KR20050042192A

KR20050042192A - 헤테로고리-접합된 벤조디옥산의 항울성 피페리딘 유도체

Info

Publication number: KR20050042192A
Application number: KR1020057004124A
Authority: KR
Inventors: 마이클 바이론 웹; 게리 파울 스텍; 마그다 아세린; 데보라 앤 이브라드
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2002-09-12
Filing date: 2003-09-11
Publication date: 2005-05-04
Also published as: AU2003270559A1; CN1681820A; US20040147523A1; CN101230066A; US7479500B2; BR0314431A; ECSP055657A; US20050228009A1; US20090042895A1; MXPA05002830A; NO20051617D0; JP2006510594A; ZA200502042B; EP1537120A1; RU2005107588A; WO2004024733A1; NO20051617L; CN100351256C; US6939877B2

Abstract

본 발명은 우울증(주 우울성 장애, 아동 우울증 및 감정부전 장애(dysthimia)를 포함하나 이에 한정되지 않음), 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애(월경전 증후군으로 더 잘 알려져 있음), 주의력 결핍 장애(과민성 및 비과민성), 강박관념 장애, 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증과 같은 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애 및 관련 질병의 치료에 효능이 있는 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.

Description

헤테로고리-접합된 벤조디옥산의 항울성 피페리딘 유도체{Antidepressant Piperidine Derivatives of Heterocycle-Fused Benzodioxans}

관련 출원과의 상호 참조

본 발명은 2002년 9월 12일에 출원된 미국특허출원 제60/410,033호로 출원된 것이며, 이 출원에서 개시된 내용은 본 발명의 명세서 전체에서 포함되는 것으로서 참조할 것이다.

발명의 배경

주 우울증(major depression)은 사람 수명의 15-20% 동안, 전체 인구의 5% 이상이 겪고 있는 심각한 질환이다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor)는 우울증과 관련 질환에 효과과 있으며, 가장 많이 사용되는 치료제이다. 그렇지만, 이들 치료제는 작용 효과가 늦으며, 때로는 완전한 치료 효과를 보는 데 까지 수주일이 걸리기도 한다. 더욱이, 이들은 환자의 3분의 2 이하에 대해서만 효과가 있다.

세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRIs)는 우울증이나 다른 상태에 대한 치료제로서 잘 알려져 있다. SSRI는 세로토닌의 신경 단위의 재흡수를 방지함으로써, 시냅틱 공간(synaptic space)의 세로토닌 농도를 증가시키고, 시냅스 후부의 세로토닌 수용체의 활성을 증가시킨다.

그러나, SSRI 단독 투약으로는 시냅틱 세로토닌을 증가시킬 것으로 기대되는 신경 세로토닌 운반체를 억제할 수 있다고 하더라도, 의학적으로 병세가 호전되는데 까지는 장기간의 투약을 필요로 한다.

SSRI는 세로토닌 세포체에 인접한 세로토닌 레벨을 증대시키고 과잉 세로토닌은 인체의 자기수용체, 5HT_1A수용체를 활성화시켜 주 전뇌 영역에서의 세레토닌 방출을 감소시키는 것으로 제안되어 왔다. 이러한 네거티브 피드백은 항울제에 의해 유도된 시냅틱 세로토닌이 증가되는 데 제한을 준다.

5HT_1A대항제는 상기 네거티브 피드백을 제한할 것이고 세로토닌 재흡수 매커니즘의 효율을 향상시켜야 한다(Perez 외, The Lancet, 349: 1594-1597, 1997). 이러한 복합적 치료는 세로토닌 재흡수 억제제의 효능 속도를 증가시킬 것으로 기대된다.

따라서, 세로토닌 재흡수를 억제하고 5HT_1A수용체의 대항제가 되는 개선된 화합물이 요구되고 있다.

발명의 구체예에 대한 상세한 설명

본 발명에 따라, 하기 화학식 1의 신규 화합물 그룹이 제공된다:

[화학식 1]

여기서 R¹, R², 및 R³는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카보알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 알카노일록시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소수 1 내지 6인 알칸설폰아미도;

X 및 Y는, 독립적으로, 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카보알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 알카노일록시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도, 또는 X 및 Y는 함께 채택되어 -N=C(R⁴)-C(R⁵)=N-, -N=C(R⁴)-C(R⁶)=CH-, -N=C(R⁴)-N=CH-, -N=C(R⁴)-O-, -NH-C(R⁷)=N- 또는 -NH-C(R⁸)=CH-를 형성하고;

R⁴ 및 R⁵는, 독립적으로, 수소, 할로, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬;

R⁶은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬;

R⁷은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬;

R⁸은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬;

상기 점선은 부가적인 이중결합을 나타내고;

Z는 산소 또는 황;

Q는 탄소 또는 질소;

n은 0 또는 1;

또는 이들의 약학적으로 수용가능한 염이다.

R¹은 바람직하게 수소, 할로, 사이아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이다. 더욱 바람직하게, R¹은 수소, 할로 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이다. 본 발명의 보다 더 바람직한 구체예에서, R¹은 수소이다.

R²및 R³은 바람직하게 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로부터 선택된다. 본 발명의 보다 더욱 바람직한 구체예에서, R²및 R³은 바람직하게 독립적으로 수소, 사이아노 또는 할로겐으로부터 선택된다.

R⁴및 R⁵는 바람직하게 독립적으로 수소, 아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다. 더욱 바람직하게, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.

R⁷및 R⁸은 바람직하게 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다. 더욱 바람직하게, R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.

R⁶은 바람직하게 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, Z는 바람직하게 황이며, Q는 바람직하게 탄소이고, n은 바람직하게 0이고 점선은 이중결합을 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 1a의 화합물이 제공된다.

[화학식 1a]

여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁶은 상술한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 1b의 화합물이 제공된다.

[화학식 1b]

여기서 R¹, R², R³ 및 R⁸은 상술한 바와 같다.

본 발명은 벤조디옥산 메틸아민의 R 및 S 입체이성질체 뿐만 아니라 R 및 S 입체이성질체의 혼합물과 관련된다. 본 출원 명세서 전체에서, 본 발명 화합물의 절대적 구조를 나타내지 않고 사용한 본 발명 생성물의 명칭은 각 R 및 S 거울상 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 해석된다. 본 발명의 몇몇 구체예에서는 S 거울상 이성질체가 바람직하다. 본 발명의 어느 화합물에 대해서는(예컨대, 이미다졸을 형성하는 X 및 Y), 호변체(tautomer)의 형태가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에서는 본 발명의 모든 호변체 형태를 모두 포함한다.

입체이성질체가 바람직한 경우에, 몇몇 구체예에서는 대응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 수 있다. 따라서, 대응하는 거울상 이성질체가 없는 거울상 이성질체는 분리 기술을 통해 분리되거나 고립된 화합물 또는 대응하는 거울상 이성질체가 없이 제조된 화합물을 말한다. 여기서, "실질적으로 없는"이란 하나의 입체이성질체의 비율이 매우 큰 화합물을 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 최소한 약 90 중량%의 바람직한 입체이성질체로 이루어진다. 본 발명의 다른 구체예에서, 상기 화합물은 99 중량%의 바람직한 입체이성질체로 이루어진다. 바람직한 입체이성질체는 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 및 키랄염의 생성 및 결정화와 같은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의하여 라세미 화합물로부터 분리될 수 있고, 다음에서 기술된 방법에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들어, Jacques 외, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H 외, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

본 발명에서, "알킬"이란 지방족 탄화수소 사슬을 말하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 및 이소헥실과 같은 직선 또는 분지형 사슬을 포함한다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 3의 알킬을 말한다.

본 발명에서, "알칸아미도"는 R-C(=O)-NH-기, 여기서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 지칭한다.

본 발명에서, "알카노일"은 R-C(=O)-기, 여기서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 말한다.

본 발명에서, "알카노일록시"는 R-C(=O)-O-기, R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 말한다.

본 발명에서, "알칸설폰아미도"는 R-S(O)₂-NH-기, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 말한다.

본 발명에서, "알칸설포닐"은 R-S(O)₂-기, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 말한다.

본 발명에서, "알콕시"는 R-O-기, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.

본 발명에서, "카복사미도"는 NH₂-C(=O)-기를 말한다.

본 발명에서, "카보알콕시"는 R-O-C(=O), R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이다.

본 발명에서, "할로겐"(또는 "할로")은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 말한다.

약학적으로 수용 가능한 염은 아세틱(acetic), 락틱(lactic), 시트릭(citiric), 시나믹(cinamic), 타르타릭(tartaric), 석시닉(succinic), 퓨마릭(fumaric), 말레익(maleic), 말로닉(malonic), 만델릭(mandelic), 말릭(malic), 옥살릭(oxalic), 프로피오닉(propionic), 하이드로클로릭(hydrochloric), 하이드로브로믹(hydrobromic), 포스포릭(phosphoric), 니트릭(nitric), 설퍼릭(sulfuric), 글라이콜릭(glycolic), 파이루빅(pyruvic), 메탄술포닉(methanesulfonic), 에탄술포닉(ethansulfonic), 톨루엔술포닉(toluenesulfonic), 살리실릭(salicyclic), 벤조익(benzoic), 및 유사하게 알려진 수용 가능한 산과 같은 유기 및 무기산으로부터 유도된 것이다.

화학식 1의 구체적인 예는 다음과 같다:

2-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-[4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-[4-(7-메톡시-벤조퓨란-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-[4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-e]인돌;

2-[4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-e]인돌;

8-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸;

2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-(4-벤조퓨란-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-(4-벤조퓨란-2-일-피페리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-[4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-(4-벤조옥사졸-2-일-피페리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린;

본 발명의 화합물은 다음이 일반적인 설명과 특정 실시예에 따라 제조된다. 사용된 변수는 특별히 언급이 없으면 화학식 1에 따르는 것으로 한 다. 구체적으로(반응식 1), 적절하게 치환된 피페리딘(2)은 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 내에 적합하게 치환된 벤조디옥산 메틸토실레이트 또는 브롬(1)과 결합되고, 하기 설명하는 바와 같이 수 시간동안 70-100℃의 온도로 가열된다. 택일적으로, 상기 적절하게 치환된 피페리딘은 적합하게 치환된 벤조디옥산 카복실릭산 클로라이드와 알킬화될 수 있고, 그 결과 생성된 아미드는 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보란/THF와 같은 적합한 환원제로 아민으로 환원된다. 상기 피페리딘은 소디움 사이아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 적합하게 치환된 벤조디옥산 카복살데히드와 결합할 수 있다.

[반응식 1]

택일적으로(반응식 2), 적절하게 치환된 피리딘(3)은 피리디늄 이온(4)을 생성하도록 디메틸 설폭사이드와 같은 고비점 극성 용매 내에서 상기 혼합물을 가열함으로써 적합하게 치환된 벤조디옥산 메틸토실레이트 또는 브롬과 알킬화될 수 있다. 상기 피리디늄 이온은 에탄올 내의 소디움 보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제와의 처리에 의해 테트라하이드로피리딘으로, 또는 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매로 수소와 처리함으로써 직접 피페리딘으로 환원될 수 있다.

[반응식 2]

상기 벤조디옥산 메틸토실레이트 및 할라이드(1)는 알려진 화합물이거나 하기 반응식 3에 나타낸 방법(a)에 의해 적절하게 치환된 살리실알데하이드로부터 제조될 수 있다. 상기 살리실알데하이드(5)는 적절한 염기의 존재 하에서 에피할로하이드린 또는 글리시딜과 알킬화된다. 그 다음, 상기 알데하이드의 일부분은 Baeyer-Villager 과정 및 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 처리에 의해 영향받는 벤조디옥산 메탄올(7)로의 고리화에 의해 페놀로 변화된다. 알콜로부터 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 3차 아민 염기와의 처리에 의해 토실레이트(1)가, 또는 처리에 의해 브롬이 생성된다. 택일적으로(b), 치환된 살리실알데하이드(8)는 벤질과 같은 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있고, 알데하이드(9)는 상술한 바와 같이 페놀(10)로 변화한다. 에피할로하이드린 또는 글리시딜 아릴설포네이트와의 처리에 의해 페놀로부터 글리시딜 에테르(11)를 얻은 다음, 소디움 바이카보네이트의 존재 하에서 전달 수소화(transfer hydrogenation)를 통한 하나의 단계에서 디프로텍션과 고리화가 영향을 받는다. 브롬 또는 토실레이트는 상술한 바와 같이 제조된다. 또는, 벤조디옥산 메틸브로마이드는 적합하게 치환된 구아이아콜(12)로부터 상기의 과정(c)에 의해 제조될 수 있다. 상기 구아이아콜은 상술한 것과 같이 글리시딜 아릴설포네이트 또는 에피할로하이드린과 알킬화된다. 그 다음, 상기 메틸 에테르(13)는 48% HBr로 처리되어 쪼개지고; 또한 이것에 의해 에폭사이드를 브로모하이드린(14)으로 변화시킨다. 벤조디옥산 메틸브로마이드(1)로의 직접적인 고리화는 Mitsonobu 과정에 의해 영향을 받는다.

[반응식 3]

본 발명의 R⁴가 H인 상기 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸아민은 택일적으로 반응식 4에서 나타낸 바와 같이 제조된다. 구체적으로, 적절하게 치환된 니트로구아이아콜(15)은 소디움 하이드라이드와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 알릴 브로마이드와 알킬화되고, 소디움 하이드록사이드와 같은 시약에 의해 디메틸레이트된다. 그 결과 생성된 4-니트로-2-알릴록시페놀(17)은 소디움 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에 글리시딜 토실레이트 또는 에피할로하이드린과 알킬화되고 메시틸렌 또는 자일렌과 같은 고비점 용매 내에서 가열되어 알릴기 및 디옥산 고리의 고리화의 재배열 모두에 영향을 미친다. 그 결과 생성된 1차 알콜(19)은 3차 아민 또는 피리딘의 존재 하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 토실레이트로, 또는 택일적으로 트리페닐포스파인과 결합하여 카본 테트라브로마이드 또는 카본 테트라클로라이드와의 반응에 의해 할라이드로 변화된다. 상기 알릴 측 사슬은 환류성 메틸렌 클로라이드 또는 벤젠 네에서 비스-아세토니트릴 팔라듐(II) 촉매와의 처리에 의해 이성질화 한다. 환류성 디옥산/물 내에서 셀레늄 디옥사이드와 20의 알릴 산화로 인해 o-니트로시나말데히드가 생성되는데, 이는 아세트 산 내의 철과의 환원 시에 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-메틸토실레이트(21) 또는 할라이드로 고리화한다. 토실레이트 또는 할라이드를 디메틸 설폭사이드와 같은 고비점 용매 내에서 적절하게 치환된 피페리딘으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 4]

본 발명의 R⁴가 알킬인 상기 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸아민은 다음의 방법(반응식 5)에 의해 상술한 니트로 올레핀으로부터 제조될 수 있다. 재배열된 올레핀(20)은 o-니트로벤잘데히드(22)를 생성하기 위해 오존 및 3차 아민과, 또는 오스뮴 테트록사이드 및 소디움 페리오데이트와 함께 연속적으로 처리된다. Wittig 조건 하에서 적절한 트리페닐포스포릴리덴 케톤과 응축함으로써 o-니트로시나밀 케톤(23)을 얻는데, 이는 아세트산 내에서 철에 의한 환원 시, 대응하는 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-메틸토실레이트(24)로 고리화한다. 토실레이트를 적절하게 치환된 피페리딘으로 상기와 같이 대체함으로써, 본 발명의 화합물을 얻는다. 상술한 Wittig 과정에서 트리메틸 포스포노아세테이트가 트리페닐포스포릴리덴 케톤으로 치환됨으로써, 니트로기의 틴(II) 클로라이드로의 환원과 산 내의 고리화가 뒤따르고, R⁴가 하이드록시인 본 발명의 화합물 얻는다. 하이드록시 유도체를 포스포릴 클로라이드나 브로마이드와 같은 무기산으로 처리함으로써 R⁴가 할로인 본 발명의 화합물을 얻는다. 상술한 Wittig 과정에서 디에틸 사이아노메틸포스포네이트를 트리페닐포스포릴리덴 케톤으로 치환함으로써, 니트로기의 틴(II) 클로라이드로의 환원과 산 내의 고리화가 뒤따르고, R⁴가 아미노인 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 5]

R¹이 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸아민의 6번 위치에 붙은 본 발명의 화합물은 하기 반응식 6에 따른 Skraup 퀴놀린 합성을 변화시켜 택일적으로 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 벤조디옥산 메틸토실레이트(25)는 표준 조건 하에서 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 질산과 함께 질소화되고, 그 결과 생성된 질소 화합물(26)은 설파이드 카본 상의 백금과 같은 촉매의 존재 하에서 수소와의 처리에 의해 환원된다. 그 결과 생성되는 아닐린(27)을 염화수소 및 p-클로라닐 또는 나프토퀴논과 같은 산화제의 존재 하에서 아크롤레인으로 처리함으로써 대응하는 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린(28)을 얻는다. 상술한 바와 같이 토실레이트를 적절하게 치환된 피페리딘으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 6]

본 발명의 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-일메틸아민은 하기에 나타낸(반응식 7) 바와 같이 제조된다. 상술한 o-니트로벤잘데히드(22)는 소디움 아세테이트와 같은 적절한 염기와 탄소상 팔라듐으로 수소화됨으로써 아민으로 환원된 니트로기의 존재 하에 하이드록실아민을 하이드로클로라이드로 처리함으로써 옥심(29)으로 변화된다. 퀴나졸린 N-옥사이드로의 고리화는 Ostrowski법에 따른 적절한 오소 에스테르와의 환류 상에서의 처리에 의해 영향을 받는다(Heterocycles, vol.43, No. 2, p. 389, 1996). 상기 퀴나졸린 N-옥사이드는 Raney-nickel의 수소와 같은 적절한 환원제에 의하여 퀴나졸린(30)으로 환원될 수 있다. 택일적으로, 오소 에스테르 내의 환류 시간을 늘림으로써 불균일화 반응(disproportionation reaction)을 통해 직접 환원된 퀴나졸린을 얻으며, 상기 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-메틸토실레이트 또는 할라이드는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리된다. 토실레이트 또는 할라이드를 디메틸 설폭사이드와 같은 고비점 용매 내에서 적절하게 치환된 피페리딘으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 7]

본 발명의 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-일메틸아민은 하기 반응식 8에 제시된 방법에 의해 재배열된 올레핀으로부터 택일적으로 제조될 수 있다. 니트로 올레핀(20)은 우선 환류성 에틸 아세테이트 내의 주석 클로라이드 디하이드레이트와 같은 적절한 환원제 및 그 결과 생성된 적절한 아실 할라이드나 무수물로 알킬화된 아민으로 처리함으로써 아닐린으로 환원된다. 그 다음, 올레핀(31)은 과잉 소디움 페리오데이트의 존재 하에 오스뮴 테트록사이드 촉매와 쪼개짐으로써 알데하이드(32)로 변화된다. 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-메틸토실레이트(30)나 할라이드로 직접적으로 고리화하는 것은 아미도 알데하이드(32)를 암모니아로 처리하는 것에 의하여 영향을 받으며, 토실레이트나 할라이드를 상술한 바와 같이 디메틸 설폭사이드와 같은 고비점 용매 내에서 적절하게 치환된 피페리딘으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 8]

본 발명의 상기 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴녹살린-2-일메틸아민은 하기 반응식 9에서 나타낸 것과 같이 제조될 수 있다. 상술한 o-니트로벤잘데히드(22)는 크로뮴 트리옥사이드(Jones 산화법)나 소디움 클로라이트와 같은 적절한 산화제, 및 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 염기의 존재 하에 디페닐포스포릴 아자이드(DPPA)와 함께 o-니트로아닐린으로 변화된 산에 의해 o-니트로벤조익 산(33)으로 산화된다. 그 결과 생성된 니트로아닐린을 수소 및 탄소상 팔라듐과 함께 디아민(35)으로 환원하는 것과, 적절한 디카보닐 화합물(예컨대, 글리옥살, 2,3-부탄디온, 3,4-헥산디온)로의 처리하는 것에 의해 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴녹살린-2-메틸토실레이트(36)를 얻는다. 토실레이트나 할라이드를 디메틸 설폭사이드와 같은 고비점 용매 내에서 적절하게 치환된 피페리딘으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 9]

상술한 바와 같이 화학에서 사용되는 o-니트로벤잘데히드(22)는 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 택일적으로 제조될 수 있다. 적절한 모노-알릴화 카테콜(37)은 상술한 바와 같이 글리시딜 토실레이트로 생성되고, 환류성 메시틸렌 내에서 재배열된다. 벤조디옥산 메탄올(39)로의 고리화는 에탄올 내의 소디움 바이카보네이트와의 처리에 의해 영향을 받으며, 알콜은 상술한 것처럼 토실레이트(40)나 할라이드로 변화된다.

환류성 메틸렌 클로라이드 내의 비스-아세토니트릴 팔라듐(II) 클로라이드와의 처리에 의한 이중결합의 재배열과, 상술한 것과 같이 오존 또는 오스뮴 테트록사이드/소디움 페리오데이트와 쪼개짐 이후에, 생성된 알데하이드(41)는 질산과 틴(IV) 클로라이드의 결합과 함께 선택적으로(regioselectively) 질소화된다.

[화학식 10]

본 발명의 7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일메틸아민은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조된다. 반응식 8의 아미도 올레핀(31)은 소디움 페리오데이트의 존재 하에서 오스뮴 테트록사이드 촉매로 처리하여 대응하는 o-아미도벤잘데히드(32)로 쪼개진다. 알데하이드는 Baeyer-Villager 반응에서 클로로페록시벤조익 산과의 처리에 의해 페놀(42)로 변화되고 7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸(43)에의 고리화는 오소 에스테르와 같은 적절한 탈수소화제 또는 p-톨루엔설포닉 산과 같은 산촉매와의 환류 처리에 의해 영향을 받는다. 토실레이트나 할라이드를 디메틸 설폭사이드와 같은 고비점 용매 내에서 적절하게 치환된 피페리딘으로 대체하여 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 11]

택일적으로(반응식 12), 니트로 올레핀(20)은 상기 반응식 8에서와 같이 틴(II) 클로라이드와 환원될 수 있으며, 오스뮴 테트록사이드/소디움 페리오데이트 및 Baeyer-Villager 과정에 의해 페놀(46)로 변화된 알데하이드와의 처리에 의해 알데하이드(45)로 쪼개지기 전에 카보벤족시(Cbz)와 같은 적절한 보호기로 보호될 수 있다. 탄소상 팔라듐으로 수소 처리에 의한 디프로텍션(deprotection)에 의해 o-아미노페놀을 얻으며(47), 이는 적절한 오소 에스테르, 카복실릭 산 또는 무수물과의 처리에 의해 7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸(43)에 고리화된다. o-아미노페놀을 사이아노겐 브로마이드나 클로라이드 또는 적절하게 치환된 카바모일 클로라이드로 처리함으로써 R⁴가 아미노인 본 발명 화합물을 얻는다. o-아미노페놀을 카보닐 디이미다졸로 처리함으로써 포스포릴 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 무기 무수화물 처리를 통해 R⁴가 할로인 본 발명 화합물을 생성하는 옥사졸론을 얻는다. 토실레이트를 상술한 것과 같이 적절하게 치환된 피페리딘으로 대체함으로써 본 발명 화합물을 얻는다.

[반응식 12]

R¹이 수소이고 R⁴가 알킬인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 13에 따라 가장 용이하게 제조될 수 있다. 적절한 2',3',4'-트리하이드록시아실페논(48)은 소디움 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에서 글리시딜 토실레이트나 에피할로하이드린과 선택적으로 알킬화하여 대응하는 7-아실-8-하이드록시벤조디옥산-2-메탄올(49)을 얻는다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 소디움 아세테이트와의 반응에 의해 케톤으로부터 옥심(50)으로의 변화를 따르면서, 옥사졸(51)에의 고리화는 적절한 디메틸알카노익 산 아미드 내의 포스포릴 클로라이드와의 처리에 의해 좌우된다. 그 결과 생성된 7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-8-메탄올은 피리딘 내의 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 처리에 의해 토실레이트(52)로 변화되며, 상술한 것처럼 적절한 피페리딘과 결합하여 본 발명의 화합물이 생성된다.

[반응식 13]

본 발명의 7,8-디하이드로-3H-6,9-디옥사-1,3-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌은 하기 반응식 14에 나타낸 바와 같이 제조된다. 반응식 9에 나타낸 디아민(35)은 적절한 카복실릭 산과의 환류 처리에 의해 고리화되어 이미다졸(53)을 생성한다. 고비점 카복실릭 산 내에 디아민 디하이드로클로라이드를 환류시켜 토실레이트기를 클로라이드로 대체하도록 한다. 토실레이트나 할라이드를 디메틸 설폭사이드와 같은 고비점 용매 내에서 적절하게 치환된 피페리딘과 대체함으로써 R⁷이 수소, 퍼플루오로알킬 또는 알킬인 본 발명의 7,8-디하이드로-3H-6,8-디옥사-1,3-디아자-사이클로펜타[a]나프탈렌을 얻는다. 상술한 디아민을 사이아노겐 브로마이드나 클로라이드 또는 적절하게 치환된 카바모일 클로라이드로 처리함으로써 R⁷이 아미노인 본 발명의 화합물을 얻는다. 디아민을 카보닐 디이미다졸로 처리하여 포스포릴 클로라이드나 브로마이드와 같은 무기 무수물로의 처리를 통해 R⁷이 할로인 본 발명의 화합물을 얻는다. 토실레이트를 상술한 바와 같이 적절하게 치환된 피페리딘으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 14]

본 발명의 2,3-디하이드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-e]인돌은 하기 반응식 15에 도시된 바와 같이 제조된다. 구체적으로, 반응식 4에서 나타낸 Claisen 재배열로부터 1차 알콜(19)은 3차 아민 또는 피리딘의 존재 하에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 토실레이트(54)로, 또는 택일적으로 트리페닐포스파인과 결합하여 카본 테트라브로마이드 또는 카본 테트라 클로라이드와의 반응에 의해 할라이드로 변화된다. 그 다음, 알릴 측 사슬은 저온에서 오존과의 처리에 의해 알데하이드(55)로 조깨지는데, 디이소프로필에틸아민이나 트리에틸아민과 같은 3차 염기와의 워크업(work-up), 또는 오스뮴 테트록사이드 촉매 및 소디움 페리오데이트와의 처리가 뒤따른다. 플래티늄 옥사이드를 통해 수소와의 니트로기 환원으로 인해 직접 R⁸이 수소인 인돌(56)이 생성된다. 택일적으로, 알데하이드는 세슘 플루오라이드의 존재 하에서 적절한 알킬 그리나드(Grinard) 시약으로, 또는 트리플루오로메틸 트리메틸실란으로 처리될 수 있으며, 그리하여 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 또는 Swern 시약과 같은 적절한 산화제와 함께 케톤으로 산화되고, 플리티늄 옥사이드을 통해 수소와 함께 환원되어 R⁸이 알킬 또는 트리플루오로메틸인 인돌을 생성한다. 토실레이트나 할라이드를 디메틸 설폭사이드와 같은 고비점 용매 내에서 적절하게 치환된 피페리딘으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 15]

본 발명의 2,3-디하이드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-e]인돌은 다음의 과정(반응식 16)에 의하여 니트로알데하이드(21)로부터 택일적으로 제조될 수 있다. o-니트로벤잘데히드(22)는 적절한 염기 촉매의 존재 하에서 적절한 니트로알컨과 응축되어 대응하는 o,β-디니트로스티렌(57)을 생성한다. 탄소상 팔라듐을 통해 두 니트로기를 환원하는 것은 인돌(58)을 형성하는 고리화를 수반한다. 토실레이트를 상술한 것처럼 적절하게 치환된 피페리딘으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 16]

본 발명의 화합물은 종래의 방법에 의해 그것의 거울상 이성질체로 변화될 수 있거나, 또는 바람직하게 각 거울상 이성질체는 상기 과정에서 에피할로하이드린 또는 라세믹 글리시딜 토실레이트 대신에 (2R)-(-)-글리시딜 3-니트로벤젠-설포네이트 또는 토실레이트(S 벤조디옥산 메탄아민에 대해) 또는 (2S)-(+)-글리시딜 3-니트로벤젠-설포네이트 또는 토실레이트(R 거울상 이성질체에 대해)를 치환함으로써 직접적으로 제조될 수 있다.

또 다른 방법에서, 본 발명의 헤테로고리-접합된 벤조디옥산은 반응식 17에 따라 제조될 수 있다. 화합물 1의 합성은 아세토니트릴 내의 N-할로석시니미드와 같은 시약과 함께 R'이 탄소수 1-6인 알킬인 59의 할로겐화로 시작하는 단계로 이루어진다. 보론 트리브로마이드, 보론 트리클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드, 페릭 클로라이드와 같은 루이스 산과 함께, 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매, 또는 HBr 및 HCl과 같은 강수소산과 함께 60을 디프로텍팅함으로써 염 61을 얻는다. 자유 염기(61)는 에탄올 또는 메탄올과 같은 극성 용매 내에서 Amberlyst A-21 수지와의 중화에 의해 얻을 수 있다.

61의 알킬화에 의해, 자유 염기 또는 염으로써, 소디움 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 DMSO, DMF, 또는 DMA와 같은 적절한 극성 용매 내에서 글리시딜 에테르(, 여기서 R"은 4-브로모벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2- 또는 4-니트로벤질, 또는 4-메톡시벤질)에 의해 보호되는 벤질 또는 치환된 벤질과 함께 62를 생성한다. 그리고 나서, 62는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐, 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 (±) BINAP와 그것의 분리된 거울상 이성질체, (±) Tol-BINAP와 그것의 분리 거울상 이성질체; 1-1'-비스(디페닐포스피노) 페로센, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 및 1,2비스(디페닐-포스피노)에탄으로 이루어지는 군으로부터의 리간드와 함께 톨루엔 용매 내의 NaH, LiH, KH, 포타슘 카보네이트, 소디움 카보네이트, 티타늄 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 t-부톡사이드 또는 포타슘 포스페이트 트리베이식과 같은 염기의 존재 하에, 또는 택일적으로, 톨루엔과 같은 절절한 용매 내에서 NaH, LiH, KH와 같은 염기의 존재 하에 요오드화 구리와 같은 구리 촉매와 함께 고리화 되어 63을 생성한다.

[반응식 17]

메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 내에서 보론 트리브로마이드, 보론 트리클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드, 페릭 클로라이드, 트리메티실릴 요오드와 같은 루이스산과 함께, 또는 HBr과 HCl과 같은 강수소산과 함께, 또는 Pd 촉매와수소, 사이클로헥센, 메틸 사이클로헥센,, 또는 암모늄 포르메이트와 같은 수소 전달 시약을 사용한 환원 분해 조건 하에서, 퀴놀린(63)을 디프로텍션함으로써 헤테로고리-접합된 벤조디옥산메탄올(64)을 얻는다. 64의 하이드록실 부분체(moiety)는 메틸렌 클로라이드, THF, 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 2-, 3- 또는 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 또는 2- 또는 4-브로모벤젠설포닐 클로아이드와 같은 아릴- 또는 알킬설포닐 클로라이드와, R'"이 p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 2-, 3-, 또는 4-니트로벤젠설포네이트, 또는 2-, 3-, 또는 4-니트로벤젠설포네이트, 또는 2- 또는 4-브로모벤젠설포네이트와 같은 설포네이트인 65를 얻기 위해, 알킬화될 수 있다. 본 발명에 적합한 피페리딘과 65의 최종 결합에 의해, THF, 디옥산, DMSO, DMF, 또는 DMA와 같은 극성 용매 내에서 Hunig 염기(디이소프로필에틸아민), 포타슘 카보네이트, 또는 소디움 카보네이트의 존재 하에, 본 발명의 화합물 1을 얻는다.

상술한 화학적 성질에 적합한 페놀, 구아이아콜, 카테콜, 2',3',4'-트리하이드록시아실페논 및 벤조디옥산 메틸토실레이트는 잘 알려진 화합물이거나 또는 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 제조될 수 있다. 적절하게 치환된 피페리딘과 테트라하이드로피리딘은 잘 알려진 화합물이거나 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 제조될 수 있는데, 예를 들어 4-(7-메톡시벤조퓨란-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘에 대하여 하기 반응식 18에 나타낸 것과 같다. 적절하게 치환된 벤조퓨라논(66)은 트리플릭 무수물 및 트리에틸아민과 같은 3차 염기와의 처리에 의해 트리플레이트(67)로 변화된다. 디옥사보롤레인(68)로의 변화는 3차 염기 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 클로라이드와 같은 적절한 팔라듐 촉매의 존재 하에서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인과의 처리에 의해 좌우된다. 디옥사보롤레인(68)은 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매와 관련된 스즈키(Suzuki) 조건 하에서 적절하게 보호된 아자헤테로사이클릭 트리플레이트와 결합되어 69를 생성하는데, 이는 디프로텍션이 뒤따르고 본 발명의 한 화합물의 생성에 적합한 치환된 테트라하이드로피리딘(70)을 생성한다. 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 하의 수소화에 의한 70 내의 이중 결합의 환원으로 인해 치환된 피페리딘을 생성하는데, 이는 본 발명의 또 다른 화합물의 생성에 필요하다.

[반응식 18]

반응식 2에 적절한 치환된 피리딘은 잘 알려진 화합물이거나 하기 반응식 19에서 4-벤조[b]티오펜-7-일-피리딘에 대해 설명한 방법에 의해 본 발명의 당업자가 용이하게 제조할 수 있는 것이다. 적절하게 치환된 브로모벤조티오펜 또는 브로모벤조퓨란(71)은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체(72)를 생성하기 위해 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매와 연관된 스즈키 조건 하에서 피리딘-4-보로닉 산과 결합될 수 있다.

[반응식 19]

Cheetham 외(Neuropharmacol. 32:737)에 의해 사용된 것과 유사한 규약이 세로토닌 운반체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하기 위해 사용되었다. 수컷 쥐의 전두골 외피막으로부터 ³H-패록세틴을 치환하는 본 화합물의 효능은 Tom Tech 여과 장치를 사용하여 자유 ³H-패록세틴과 Wallac 1205 베타 플레이트^®로부터 양적 경계 방사성에 대항되도록 측정된다. 따라서, 표준 임상용 항울제로 결정되는 K_j'는 플루옥세틴에 대하여 1.96 nM, 이미프라민에 대하여 14.2 nM 그리고 지멜리딘에 대하여 67.6 nM이다. 쥐의 전두골 외피 내에 결합된 ³H-패록세틴과 ³H-세로세틴 흡수 억제제사이의 강한 상관관계를 발견하였다.

세로토닌 5-HT_1A 수용체에 대한 높은 친화도는 Hall 외, J. Neurochem. 44, 1685 (1985)의 과정을 변화시킨 CHO 셀을 인간 5-HT_1A 수용체와 안정적으로 감염시키는데 사용되는 방법으로 5-HT_1A 세로토닌 수용체로부터 [³H] 8-OHDPAT(디프로필아미노테트랄린)을 치환하는 본 청구항 발명의 효능을 테스트함으로써 측정되었다.

5-HT_1A 수용체에서 대항 작용은 Lazareno 및 Birdsall(Br. J. Pharmacol. 109: 1120, 1993)에 의하여 사용되는 것과 유사한 ³⁵S-GTPγS 결합 실험에 의해 평가되는데, 그 시험 화합물에서 복제된 인간 5-HT_1A 수용체에 포함된 격막에 대해 ³⁵S-GTPγS의 결합에 영향을 미치는 능력이 측정된다. 대항제는 결합에 있어서는 증가하고, 반면 대항제는 표준 물질 8-OHDPAT의 효과에는 역행하며 증가하지 않는다. 시험 화합물의 최대 억제 효과는 I_max로 나타내며, 반면 그 효능은 IC ₅₀ 으로 정의된다.

전술한 세 문단에서 기술한 표준 실험 과정의 결과를 하기에 나타내었다:

화합물	5-HT 운반체 친화도KI (nM)	5-HT_1A 수용체 친화도KI (nM)	5-HT_1A 기능IC ₅₀ (nM) (I_max)
실시예 1	9.25	4.89	498.5 (100)
실시예 2	78.00	21.59
실시예 3	18.50	15.88	436.6 (87.4)
실시예 4	70.00	2.66	167.3 (91.0)
실시예 5	35.00	23.43	1000.0 (30.0)
실시예 6	8.50	14.53	145.5 (100)
실시예 7	2.48	4.74	25.8 (100)
실시예 8	33.00	3.45	146.9 (100)
실시예 9	13.00	20.20	1978.0 (50.0)
실시예 10	10.00	34.87	391.9 (40.5)
실시예 11	213.00	15.71	15530.0 (70.0)
실시예 12	109.00	8.67	589.6 (100)
실시예 13	94.00	134.90	2516.0 (100)
실시예 14	17.00	19.75	166.8 (100)

항울제 플루옥세틴, 패록세틴 및 세르트랄린과 같이, 본 발명의 화합물은 뇌 신경전달물질 세로토닌의 재흡수를 잠재적으로 차단하는 능력을 갖는다. 따라서, 본 발명은 우울(주 우울성 장애, 아동 우울증 및 감정부전 장애(dysthimia)를 포함하나 이에 한정되지 않음), 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애(월경전 증후군으로 더 잘 알려져 있음), 주의력 결핍 장애(과민성 및 비과민성), 강박관념 장애(발모벽을 포함하나 이에 한정되지 않음), 강박관념 스펙트럼 장애(obsessive compulsive spectrum disorder)(자폐증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증과 같은 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애(조루증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 실금(변실금, 급성 실금, 실금, 일출성 실금, 수동적 실금, 반사적 요실금, 스트레스성 요실금, 운동성 요실금 및 요실금을 포함하되 이에 한정되지 않음) 및 관련 질병과 같이 통상적으로 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI) 항울제로 치료하는 질병의 치료에 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은 5-HT_1A 세로토닌 수용체에 대한 잠재적인 친화성과 대항 작용성을 갖는다. 약제 혼합물(예컨대, 플루옥세틴 및 핀돌올)을 사용하는 최근의 임상 시험에 의하면 SSRI 작용과 5-HT_1A 대항성을 결합한 치료의 항울 효능의 더욱 빠른 징후를 보여 주고 있다(Blier and Bergeron, 1995; F. Artigas 외, 1996; M. B. Tome 외, 1997). 본 발명의 화합물은 따라서 우울증상에 대하여 매우 유용하며 흥미롭다.

따라서, 본 발명은 포유 동물, 바람직하게는 인간의 상기에 나열한 각 질병의 치료, 예방, 억제 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 필요로 하는 포유 동물에게 약학적으로 효과적인 양을 제공하는 것으로 구성된다.

또한, 본 발명은 최소한 하나의 화학식 1의 화합물, 이들의 혼합물, 및 또는 이들의 약제염, 및 약학적으로 수용 가능한 캐리어로 이루어진 중추신경계의 질병 상태나 조건을 치료하거나 제어하기 위한 약제 조성물을 포함한다. 그러한 조성물은 Remington's Pharmaceutical Science, 17판, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)에서 기술된 바와 같은 수용 가능한 약제 과정에 따라 제조된다. 약학적으로 수용 가능한 캐리어는 계통에서의 다른 성분과 동일하고 생물학적으로 수용 가능한 것이다.

본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로, 단일 또는 종래의 약제 캐리어와 함께 투여될 수 있다. 또한, 적용 가능한 고체 캐리어는 착향제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충진제, 유동화제, 압축 보조제(compression aids), 결합제 또는 정제-분해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말 내에서, 캐리어는 미세하게 분해된 활성 성분과의 혼합물 내의 미세하게 분해된 고체이다. 정제 내에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 압축 성질을 갖는 캐리어와 혼합되고 원하는 형태와 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게 활성 성분을 99%까지 함유하고 있다. 예를 들어, 적절한 고체 캐리어는 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토오스, 텍스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.

액체 캐리어는 용액, 현탁액, 에멀전, 시럽 및 연금약액을 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약학적으로 수용 가능한 기름 또는 지방과 같은 약학적으로 수용 가능한 액체 캐리어 내에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 캐리어는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 착향제, 현탁제, 농후제, 착색제, 점성 조절제, 안정제 또는 오스모-조절제(osmo-regulator)와 같은 다른 적절한 약제 첨가물을 함유할 수 있다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 캐리어의 적절한 예로는 물(예를 들어 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 용액과 같은 상술한 첨가제를 특히 함유하는), 알콜(모노하이드릭 알콜 및 글라이콜과 같은 폴리하이드릭 알콜을 포함) 및 그 유도체, 오일(예를 들어, 분별된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 들 수 있다. 비경구 투여를 위하여 상기 캐리어는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 마이리스테이트(myristate)와 같은 오일 에스테르일 수 있다. 무균 액체 캐리어는 비경구 투여를 위한 무균 액체 형태 조성물에도 사용된다.

무균 용액 또는 현탁액인 액체 약제 조성물은 예를 들어, 근육 내, 복막 내 또는 피하 주입에 의해 투여될 수 있다. 무균 용액은 또한 정맥으로 주입될 수도 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 화합물 형태든 가능하다.

바람직하게 약제 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀전, 그래뉼, 또는 좌약과 같은 형태로 투여된다. 이러한 형태에서, 화합물은 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투약 형태로 분리되는데; 단위 투약 형태는 패키지된 화합물, 예를 들어 패킷 파우더, 물약병, 앰플, 미리 주입된 주사기 또는 액체를 포함하는 작은 봉지일 수 있다. 단위 투약 형태는 예컨대, 캡슐 또는 정제 자체일 수 있으며, 또한 적절한 수의 패키지 형태 화합물일 수 있다.

환자에게 제공되는 양은 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등과 같이 투여 대상, 투여 목적에 따라 달라진다. 치료상 적용에 있어서, 본 발명의 화합물은 적절한 만큼의 양으로 치료 또는 최소한 부분적으로 질병과 그 합병증을 완화할 수 있도록 이미 질병을 앓고 있는 환자에게 제공된다. 이를 위한 적절한 양을 "치료 효능량"이라 정의한다. 특정의 경우에 사용되는 투약은 내과 의사의 관여에 의해 객관적으로 결정되어야 한다. 관련된 변화 요건은 특정 조건 및 크기, 나이 및 환자의 응답 패턴을 포함한다. 일반적으로, 사람에게 적절한 투약 수준으로 제공하기 위해 최초 투약은 하루 5 mg으로 하여, 점차적으로 하루 약 150 mg까지 투약량을 늘려나간다.

여기서 사용되는 "제공한다"라는 의미는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접적으로 투여하거나, 프로드러그(prodrug), 유도체 또는 체내에서 동일한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성하는 유사체(analog)를 투여하는 것을 말한다.

본 발명은 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 여기서 사용되는 "프로드러그"는 대사 수단(예컨대, 가수분해)에 의해 vivo 내에서 화학식 1의 화합물로 변화될 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드러그는 당업자에게 잘 알려져 있는데, 예를 들어, Bundagaard, (ed,) Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et, al. (ed.), Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, 5장, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Science, 77:285 et seq. (1988); 및 Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)에 논의된 바와 같다.

하기의 실시예에서는 본 발명의 대표적인 화합물을 제조하는 방법을 설명한다.

중간체 1: 3-알릴옥시-4-메톡시니트로벤젠

5-니트로구아이아콜의 나트륨 염 97.5 g (0.51 몰)을 1 리터의 DMF 용액 내에 용해하고, 1.5 상당량의 알릴 브로마이드를 부가하였다. 반응은 방출된 어두운 색과 출발 물질의 감소를 나타내는 tlc(1:1 CH₂Cl₂/헥센)가 다량이 된 후에, 2시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 진공에서 용매를 농축하였고 잔여물을 물로 세척하였다. 생성물은 필터링하여 분리시켰고, 진공에서 건조하였다. 그 결과 112 g의 엷은 노란색의 고체를 얻었다. 시료는 메탄올로 재결정화 하였고, 녹는점은 93∼94 ℃였다.

중간체 2: 2-알릴옥시-4-니트로페놀

750 ml의 2 N 수용액상의 소디움 하이드록사이드를 1 리터의 디메틸 설폭사이드에 첨가하여 그 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 출발 물질이 소비된 다음에, 상기에서 제조된 엷은 노란색의 고체 3-알릴옥시-4-메톡시니트로벤젠을 30분 간격으로 양적으로 부가하여, 온도를 95 ℃로 상승시키고, 3시간 동안 유지하였다. 혼합물을 냉각시켜 1 L의 얼음과 1L의 2N HCL의 혼합물에 부었다. 73 그램의 원물질이지만 균일한(tlc 1:1 CH₂Cl₂/헥센) 생성물을 가벼운 갈색의 고체로서 필터링에 의해 분리시켰다. 이 물질을 계속하여 1:1 헥센/메틸렌 클로라이드 내에 용해시켰고, 실리카겔을 통해 여과하여 68 g의 엷은 노란색 고체를 얻었다. 이 고체는 에틸/아세테이트/헥산으로부터 재결정화된 것이고, 녹는점은 61∼62 ℃였다. 상술한 초기 결정화에서의 수용성 모용액(aqueous mother liquor)은 2 L의 에틸 아세테이트와 함께 추출되었다. 이를 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 어두운 오일을 얻었다. 1:1 CH₂Cl₂/헥센과 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 노란색 고체의 본 발명 화합물 12 g을 추가적으로 얻었다. CHCl₃ 내의 2% MeOH와 용리에 의해 진공 내에서 느리게 결정화되는 12 g의 어두운 오일을 얻었다. 이는 Claisen 생성물, 3-알릴-4-니트로카테콜로 파악되었다.

중간체 3: 2-(2-알릴록시-4-니토로페녹시메틸)-옥시란

20 g (0.50 몰)의 60% NaH/미네랄 오일을 2 리터의 플라스크 내에 넣고 500 mL의 헥산으로 세척하였다. 상술한 단계에서 제조된 77 g(0.40 몰)의 2-알릴옥시-4-니트로페놀에 이어, 1 L의 DMF를 부가하였다. 페놀의 첨가는 아르곤 하에서 양적으로 수행되었다. 아르곤 하에서 상온에서 30 분간 혼합물을 교반한 다음, 108 g(0.48 몰)의 (R)-글리시딜 토실레이트를 부가하여, 혼합물을 70∼75 ℃로 질소 하에 밤새도록 가열하였다. 냉각 시에, DMF를 진공에서 제거하였고, 1 리터의 메틸렌 클로라이드로 대체하였다. 이를 500 mL 양의 2 N HCl, 포화 소디움 바이카보네이트 및 포화 브라인(brine)으로 세척하였고, 소디움 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 진공에서 오일로 농축하여 1:1 헥산/메틸렌 클로라이트를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 그 결과 21 g의 순수 생성물이 엷은 노란색 고체로서 얻은 다음, 두 가지 출발 물질의 흔적에 의해 오염된 43 g의 생성물을 얻었다. 그 불순 물질을 1.2 L의 10% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 34 g의 순수한(1:1 헥산/메틸렌 클로라이드와 실리카겔 tlc 상에서 균일한) (R)-2-(2-알릴옥시-4-니트로페녹시메틸)-옥시란(녹는점 64℃)을 얻었다.

원소 분석: C₁₂H₁₃NO₅

계산값: C, 57.37; H, 5.21; N, 5.58

측정값: C, 57.50; H, 5.21; N. 5.43

중간체 4: 8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올

상술한 바에 의해 제조된 (R)-2-(2-알릴옥시-4-니트로페녹시메틸)-옥시란 (20 g, 80 mmol)을 질소 하에서 24 시간동안 메시틸렌 내에서 155℃로 가열하였다. 형성된 검은색 고체를 여과하여 1.5 g의 극성(very polar) 물질을 얻었다. 용리제로 메틸렌 클로라이드와 함께 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 행하여 진공에서 용매를 증발시킴으로써 10 g의 회수된 출발 물질과 7.5 g의 원하는 재배열된 물질이고, 진공에서 고정되어 천천히 결정화된 (S)-(8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올을 얻었다(녹는점 67℃). 회수된 출발 물질을 기반으로 한 수율은 75 %이었다.

원소 분석: C₁₂H₁₃NO₅

계산값: C, 57.37; H, 5.21; N, 5.58

측정값: C, 57.26; H, 5.20; N. 5.35

중간체 5: 톨루엔-4-설포닉 산 8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일메틸 에스테르

9.55 g (38.0 mmol)의 (S)-(8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올을 465 mL의 피리딘에 용해시켜, 29.0 g(152 mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하였고, 혼합물을 밤새도록 질소 하 상온에서 교반하였다. 그 다음, 과잉 토실 클로라이드를 냉각시키기 위해 물을 부가하였고, 용매를 진공에서 제거하여 메틸렌 클로라이드로 대체하였다. 이 용액을 포화 소디움 바이카보네이트와 포화 브라인과 2 N HCl로 세척하여, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과, 진공 내의 증발 및 1:1 헥산/메틸렌 클로라이드 용리제와 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 12.6 g (92%)의 톨루엔-4-설포닉 산 (R)-알릴-7-니트로-2,3-벤조(1,4)디옥신-2-일메틸 에스테르를 얻고, 이를 고정상에서 탠 고체(녹는점 60∼62℃)로 천천히 결정화하였다.

원소 분석: C₁₉H₁₉NO₇S

계산값: C, 56.29; H, 4.72; N, 3.45

측정값: C, 56.13; H, 4.58; N. 3.44

중간체 6: {7-니트로-8-[1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트

1.03 g의 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II)을 10.0 g (24.0 mmol)의 (R)-[8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 용액 700 mL에 첨가한 다음, 혼합물을 48 시간동안 수소 하에서 환류시켰다. 그리고 나서, 촉매를 여과에 의해 제거하였고 브라운 오일에 대해 진공에서 여과 농축하였다. 메틸렌 클로라이드를 용리제로 하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 E 및 Z 이성질체로서의 본 발명의 화합물 7.2 g을 얻었다. {(2R)-7-니트로-8[(E)-1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 시료를 순수 E 이성질체-함유 증류의 증발에 의해 노란색 고체로서 얻었다(녹는점 105∼106℃).

원소 분석: C₁₉H₁₉NO₇S

계산값: C, 56.29; H, 4.72; N, 3.45

측정값: C, 56.12; H, 4.64; N. 3.39

중간체 7: {7-니트로-8-[3-옥소-1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트

{(2R)-7-니트로-8[1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (6.15 g, 15.2 mmol)를 180 mL의 디옥산에 용해시켰다. 그 다음, 0.70 mL의 물에 의해 셀레니움 디옥사이드 (4,20 g, 37,9 mmol)를 첨가하였다. 이 이종화합물을 5 시간동안 질소 하에서 환류시키면서 가열하였다. 냉각 시에, 반응으로 인해 진공에서 여과 및 농축되어 어두운 노란색 고체를 생성되었다. 이를 극소 에틸 아세테이트에 용해시켜 헥산 용리제 내의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 하여 밝은 노란색 고체의 본 발명 화합물의 (R)-거울상 이성질체 5.75 g을 얻었다(녹는점 138∼140℃).

원소 분석: C₁₉H₁₇NO₈S

계산값: C, 54.41; H, 4.09; N, 3.34

측정값: C, 54.10; H, 3.85; N. 3.31

중간체 8: 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트

200 mL의 아세트 산/에탄올 (1:1) 내의 {(2R)-7-니트로-8-[3-옥소-1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 용액(3.50 g, 8.35 mmol)에 2.35 g(42.1 mmol)의 철 분말을 첨가하여, 혼합물을 8 시간동안 수소 하에서 환류하면서 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 150 mL의 물을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 시작하여 70% 에틸 아세테이트/헨산으로 종료하는 점진적인 용리제를 사용한 실리카겔 상에서 잔여물로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 1.85 g의 노란색 오일로서의 본 발명 화합물인 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. ¹H-NMR (CDCl₃): 이중항 8.8 δ (1 H); 이중항 8.2 δ (1 H); 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.6 δ (1 H); 다중항 7.35 δ (1 H); 다중항 7.25 δ (3 H); 다중항 4.6 δ (1 H); 다중항 4.3-4.4 δ (3 H); 다중항 4.2 δ (1 H); 단일항 2.4 δ (3 H).

중간체 9: (8-포르밀-7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트

400 mL 메틸렌 클로라이드 내의 {(2R)-7-니트로-8-[1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (10.5 g, 25.9 mmol)를 -78℃에서 과잉 오존으로 처리하였다. 그 다음, 디이소프로필에틸아민 (11.5 mL, 66.0 mmol)을 30분 동안 방울로 첨가하여, 혼합물을 상온에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하도록 하였다. 그리고 나서, 혼합물을 600 mL의 메틸렌 클로라이드에 희석하고, 100 mL 양의 2N HCL(aq)로 3번, 200 mL 양의 포화 수용액 소디움 바이카보네이트로 2번, 그리고 200 mL의 포화 브라인으로 세척하였다. 용액을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 원 갈색 오일로 여과 및 농축하고, 10% 헥산/메틸렌으로 실리카겔 상에 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 노란색 고체의 본 발명 화합물인 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. ¹H-NMR (CDCl₃): 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.62 δ (1 H); 이중항 7.4 δ (2 H); 이중항 7.0 δ (1 H); 다중항 4.4-4.6 δ (2 H); 다중항 4.2 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).

중간체 10: {7-니트로-8-[(E)-3-옥소-1-부테닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트

250 mL 톨루엔 내의 3.00 g (7.37 mmol)의 [(2R)-8-포르밀-7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트에 2.90 g (9.10 mmol)의 1-드리페닐포스포릴리덴-2-프로파논을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간동안 질소 하에 상온에서 용액으로부터 어떤 생성물이 침전되는 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 원 잔여물로 메틸렌 클로라이드 용리제와 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 고체의 본 발명에 따른 3.0 g의 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. ¹H-NMR (CDCl₃): 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.6 δ (1 H); 이중항 7.5 δ (2 H); 이중항 7.4 δ (2 H); 이중항 6.95 δ (1 H); 이중항 6.6 δ (1 H); 다중항 4.5 δ (1 H); 이중항의 이중항 4.0 δ (1 H); 다중항 4.2 δ (3 H); 단일항 2.45 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).

중간체 11: (8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트

200 mL의 아세트산/에탄올 (3:2) 내의 {(2R)-7-니트로-8-[(E)-3-옥소-1-부테닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (3.40 g, 7.83 mmol) 용액에 2.25 g (40.2 mmol)의 철 분말을 첨가하고 혼합물을 8 시간동안 질소 하에 환류시켜 가열하였다. 반응이 종료된 후에, 150 mL의 물을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 포화 수용액 소디움 바이카보네이트와 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 시작하여 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 종료하는 점진적 용리제를 사용하여 실리카겔 상에서 잔여물로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 오일인 본 발명의 화합물 (R)-거울상 이성질체 2.5 g을 얻었다. ¹H-NMR (CDCl₃): 이중항 8.1 δ (1 H); 이중항 7.6 δ (2 H); 이중항 7.45 δ (1 H); 다중항 7.2 δ (4 H); 다중항 4.6 δ (1 H); 다중항 4.3 δ (3 H); 다중항 4.1 δ (1 H); 단일항 2.5 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).

중간체 12: [7-니트로-8-(2-옥소에틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트

400 mL의 메틸렌 클로라이드 내의 톨루엔-4-설포닉 산 (2R)-8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일메틸 에스테르 용액 4.2 g (10 mmol)을 건조 얼음/이소프로판올 수조 내에서 냉각시켜 오존과 포화시켰다. 그 다음, 산소로 퍼즈(purge)시키고 2.6 g (20 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 유지히키고 24 시간동안 질소 하에서 교반하였다. 그리고 나서, 300 mL 양의 2 N HCl(aq), 물 및 포화 브라인(brine)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하여 본 발명의 (R)-거울상 이성질체 3.8 g을 흰색 고체 1/4 수화물로서 얻었다(녹는점 116∼120℃).

원소 분석: C₁₈H₁₇NO₈S·0.25H₂O

계산값: C, 52.49; H, 4.28; N, 3.40

측정값: C, 52.33; H, 3.92; N. 3.36

중간체 13: 2,3-디하이드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-e]인돌-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트

50 mL의 에틸 아세테이트 내의 [(2R)-7-니트로-8-(2-옥소에틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤족디옥신-2-일]메틸-4-메틸벤젠설포네이트 3.75 g (9.2 mmol) 및 플래티늄 옥사이드 3.0 g의 혼합물을 6 시간동안 Parr 수소화 장치에서 45 psi의 수소로 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물은, 초기 10% 헥산/메틸렌 클로라이드와, 그 다음에는 1% 메탄올/메틸렌 클로라이드와, 최종적으로 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드와 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 흰색 고체 1/4 수화물인 본 발명의 (R)-거울상 이성질체 1.50 g을 얻었다.

원소 분석: C₁₈H₁₇NO₅S·0.25 H₂O

계산값: C, 59.41; H, 4.85; N, 3.85

측정값: C, 59.41; H, 4.57; N, 3.72

중간체 14: 1-[5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논

DMF (75 mL) 내의 2',3',4'-트리하이드록시아세토페논 (10.6 g, 63.0 mmol)에 포타슘 카보네이트 (17.4 g, 126 mmol)를 부가하였다. 5 분 경과 후, (R)-글리시딜 토실레이트 (9.67 g, 42.3 mmol)을 부가한 다음, 이 이종혼합물을 3 시간동안 70 ℃로 가열하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔여물을 물 (800 mL)에 넣고, 에틸 아세테이트 (4 × 300 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 마그네슘 설파이트로 건조시키고, 진공에서 건조되도록 증발시켰다. 그 결과 얻은 원 갈색 오일을 40% 헥산/에틸 아세테이트 용리제로서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 노란색 오일로서 고정상으로 고화되는 본 발명의 화합물 (S)-거울상 이성질체를 얻었다(7.5 g, 78%). MS (ESI) m/z 223 (M-H)-.

원소 분석: C₁₁H₁₂O₅S·0.10 H₂O

계산값: C, 58.46; H, 5.44

측정값: C, 58.02; H, 5.09

중간체 15: 1-[5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논 옥심

1:1 에탄올/피리딘 (100 mL) 내의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.38 g, 34.2 mmol) 용액에 에탄올 (200 mL) 내의 1-[(3S)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논 (1.92 g, 8.57 mmol) 용액을 첨가하였다. 그리고 나서 5 시간동안 질소 하에 환류시켜 가열하였다. 냉각 시에, 용매는 제거되어 에틸 아세테이트로 대체되었다. 용액을 그 다음에 물 (200 mL)과 수용액 2N HCl (100 mL)로 세척시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켜, 회색 고체의 본 발명 화합물 (S)-거울상 이성질체 1.89 g (93%)을 얻었다. 녹는점은 162 ℃이다. MS (ESI) m/z 240 (M+H)+.

원소 분석: C₁₁H₁₃NO_5·0.35 H₂O

계산값: C, 53.81; H, 5.62; N, 5.71

측정값: C, 53.51; H, 5.30; N, 5.58

중간체 16: [2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일]메탄올

3.03 g (12.6 mmol)의 1-[(3S)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논 옥심을 1:3 N,N-디메틸아세트아미드/아세토니트릴 (100 mL) 혼합물에 용해시켰다. 용액을 얼음/물 수조에서 냉각시켜 1:3 N,N-디메틸아세트아미드/아세토니트릴 (30 mL) 내의 포스포러스 옥시클로라이드 (1.26 mL, 35 mmol) 용액을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 48 시간의 주기로 질소 하에 교반시켰다. 그 다음, 소디움 아세테이트의 얼음 냉기 포화 용액에 첨가시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켰다. 그 결과 생성된 원 오일을 60% 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 불순물을 제거하였고, 생성물은 40% 헥산/에틸 아세테이트로 용리하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 후, 본 발명의 (S)-거울상 이성질체 2.08 g (75%)를 흰색 고체로서 얻었고, 녹는점은 120℃였다. MS (ESI) m/z 222 (M+H)+.

원소 분석: C₁₁H₁₁NO₄·0.20 H₂O

계산값: C, 58.77; H, 5.11; N, 6.23

측정값: C, 58.93; H, 4.91; N, 6.14

중간체 17: [2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트

메틸렌 클로라이드 (100 mL) 내의 [(8S)-2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일]메탄올 (1.80 g, 8.14 mmol) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (3.90 g, 20.4 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (3.55 mL, 20.4 mmol) 용액을 방울로, 이후 4-디메틸아미노피리딘 (0.65 g, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 따뜻하게 하여 밤새도록 질소 하에서 교반시켰다. 반응물을 500 mL 부피의 메틸렌 클로라이드와 희석시키고, 수용액 2 N HCl (200 mL)와, 포화 수용액 소디움 바이카보네이트 (200 mL)와, 그리고 브라인 (150 mL)과 세척시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 원 오일은 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 하여 불순물과 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 제거하여 본 발명의 (R)-거울상 이성질체를 용리시켰는데, 이는 진공 하에서 흰색 고체로 되었다(2.56 g, 84%). 녹는점 123℃. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.

원소 분석: C₁₈H₁₇NO₆S·0.20 H₂O

계산값: C, 57.04; H, 4.63; N, 3.70

측정값: C, 56.75; H, 4.62; N, 3.51

중간체 18: 5-브로모-6-메톡시-2-메틸퀴놀린

아세토니트릴 내의 6-메톡시-2-메틸퀴놀린 (177 g, 1.02 mol) 용액을 0-3℃로 냉각시키고, 동일한 온도를 유지하여 30 분 주기로 N-브로모-석시니미드 (200 g, 1.12 mol)를 양적으로 부가하였다. 생성된 갈색 슬러리를 주위 온도로 가열시키고, 추가로 6 시간동안 교반시켰다. 그 다음 반응물을 10% NaHSO₃ 용액 (211 mL)으로 냉각시켰다. 상기 슬러리 (pH=9)를 시간동안 상온에서 교반하고 여과시켜, 물 (2 × 1 L)로 세척하여 진공 오븐에서 건조시켜 갈색 고체의 본 발명 화합물 253 g (98.6%)을 얻었다. R_f=0.39 (3:7) EtOAc:헵탄; ¹H-NMR (DMSO) δ 8.30 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);

원소 분석: C₁₁H₁₀NOBr

계산값: C 52.40 H 3.97 N 5.56

측정값: C 52.13; H 3.94 N 5.61

중간체 19: 5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리놀

48% HBr (135 mL) 내의 5-브로모-2-메틸-6-메톡시퀴놀린 (30 g, 0.12 mol) 혼합물을 7 시간동안 가열하여 환류시켜 1 시간동안 5℃로 냉각시켜, 갈색의 짙은 슬러리를 얻었다. 이 슬러리를 1 시간동안 0-5℃에서 교반하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 34.9 g (92%)의 갈색 고체인 본 발명 하이드로브로마이드를 얻었다. ¹H-NMR (DMSO) δ 8.26 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). MeOH (35 mL) 내에서 5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리놀의 하이드로브로마이드염의 슬러리 (3.4 g, 10.5 mmol)와 Amberlyst A-21 이온-교환 수지 (1.7 g, MeOH로 미리 세척하여 오븐에서 건조시킨)를 3 시간동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 여과 및 농축하여 노란색 고체 2.5 g (100%)를 얻었다. R_f=0.36 (1:1) 에틸 아세테이트:헵탄; ¹H-NMR (DMSO) δ 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=9.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H).

중간체 20: (2S)-1-(벤질옥시)-3-[(5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리닐)옥시]-2-프로판올

DMA (200 mL) 내의 5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리놀 (30.1 g, 126 mmol), (R)-벤질 글리시딜 에테르 (24.9 g, 152 mmol) 및 트리에틸아민 (17.4 g, 172 mmol)을 2 일간 95-98℃ 오일 수조 내에서 가열하였다. 용액을 냉각시켜 교반 하면서 물 (300 mL)에 부었다. 형성된 탠 침전물을 여과시키고, 물 (100 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 탠 고체인 본 발명 화합물 37 g (73%)을 얻었다. R_f=0.35 (EtOAc); ¹H-NMR (DMSO) δ 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 5.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.61-3.73 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); 비회전(specific rotation)=+6.2°(c=1, CH₃OH);

원소 분석: C₂₀H₂₀BrNO₃

계산값: C 59.66 H 4.97 N 3.48

측정값: C 59.43; H 4.97 N 3.55

중간체 21: (2S)-2[(벤질옥시)메틸-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

톨루엔 (2 L) 내의 (2S)-1-(벤질옥시)-3-[5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리닐)옥실]-2-프로판올 (100 g, 0.249 mol) 및 요오드화 구리(I) (47.4 g, 0.249 mol)의 혼합물에 NaH (10.9 g, 0.45 mol)을 30-35℃에서 20 분간 양적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 35℃로 유지하여 110℃로 천천히 가열하였다. 30 분 후, 반응물을 60℃로 냉각시키고 NaH (10.9 g, 0.45 mol)을 부가적으로 첨가하였다. 이를 추가 2 시간동안 110℃로 가열하고 물 (200 mL)을 방울로 첨가하기 전에 rt로 냉각시켰다. 15분간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시키고 톨루엔 (3 × 50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 2개 층이 분리되었는데 유기 층은 물 (100 mL), NH₄OH (100 mL), 25% NaCl (100 mL)로 추출하고 진공에서 농축시켜 갈색 시럽인 원 생성물 387.6 g을 얻었다. 이 원 생성물은 정화하기 전에 디벤질레이션을 통해 생성된 것이다.

중간체 22: [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메탄올

EtOH (1 mL) 내의 (2S)-2[(벤질옥시)메틸-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 (0.16 g, 0.5 mmol) 용액에 사이클로헥센 (0.5 mL)을 첨가한 후, 10% Pd/C (0.016 g, 10 mol %)를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간동안 N₂ 하에 가열시켜 환류되도록 하고, 냉각 및 여과시켰다. 촉매는 메탄올로 씻어 내고 여과물은 진공에서 농축하여 회색빛을 띠는 흰색 고체인 본 발명 알콜 0.113 g (98%)를 얻었다.

¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.46 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.68 (s, 3H).

중간체 23: [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트

톨루엔 (40 mL) 내의 [(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]-메탄올 (4.0 g, 17.3 mmol), 브로실 클로라이드 (4.86 g, 19.0 mmol), 디메틸아미노 피리딘 (20 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (3.62 mL, 25.8 mmol) 용액을 6 시간동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 냉각시켜 물 (20 mL)을 첨가하였다. 30분 후, 두 층이 분리되었다. 유기 층을 8% NaHCO₃ (20 mL) 및 H₂O (20 mL)로 추출하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하였다. 생성된 고체를 80℃에서 이소프로필알콜 (50 mL)과 톨루엔 (10 mL) 내에 용해시켜, 1 시간 넘게 상온으로 냉각시키고, (5:1) IPA:톨루엔 (2 × 5 mL)으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 회색빛을 띠는 흰색 고체인 본 발명 화합물 5.99 g (76.9%)을 얻었다. R_f=0.39 (3:7) 에틸 아세테이트:헵탄; ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 157.9, 144.3, 138.1, 134.7, 132.9, 129.7, 129.6, 129.0, 122.4, 121.7, 121.3, 118.8, 70.7, 67.6, 64.5, 25.4

실시예 1: 2-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-톨루엔설포네이트 (0.87 g, 2.3 mmol) 및 4-벤조[b]티오펜-3-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.48 g, 2.2 mmol)의 혼합물에 4-벤조[b]티오펜-3-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.48 g, 2.2 mmol)을 18 시간동안 97℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물은 500 mL의 각 메틸렌 클로라이드와 포화 수용액 소디움 바이카보네이트 사이에서 분리되었다. 메틸렌 클로라이드 층은 500 mL의 물로 한 번 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공에서 여과 및 농축하여 0.91 g의 오일을 얻었다. 이를 가지고 에틸 아세테이트와 헥센의 구배로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 생성물 일부분을 수집하여 0.059 g의 순, 노란색 오일인 자유 염기를 얻었다. 이를 에탄올에 용해시켜 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 여과하여 오렌지색 옥살레이트 염인 본 발명의 화합물 (S) 거울상 이성질체 0.0619 g을 얻었다. 녹는점 129-133℃.

원소 분석: C₂₆H₂₄N₂O₂S·C₂H₂O₄·2/3 H₂O

계산값: C, 63.38; H, 5.19; N, 5.28

측정값: C, 63.48; H, 4.97; N, 5.08

실시예 2: 2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-톨루엔설포네이트 (0.638 g, 1.66 mmol) 및 4-벤조[b]티오펜-2-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.46 g, 2.1 mmol)에 12 mL의 디메틸설폭사이드를 첨가하였다. 혼합물은 18 시간동안 90℃에서 교반하였다. 용매는 감압 하에서 증발되었다. 잔여물은 500 mL의 각 메틸렌 클로라이드와 포화 수용액 소디움 바이카보네이트 사이에서 분리되었다. 메틸렌 클로라이드 층은 물로 2번 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 0.98 g의 오일을 얻었다. 이를 가지고 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 구배를 주어 크로마토그래피를 수행하였다. 생성물 부분을 모아 진공에서 농축하여 거의 순수한, 밝은 노란색 오일인 본 발명 화합물 0.39 g을 얻었다. 녹는점은 174-176℃였다.

원소 분석: C₂₆H₂₄N₂O₂S·1/4 H₂O

계산값: C, 72.11; H, 5.70; N, 6.47

측정값: C, 72.01; H, 5.42; N, 6.32

실시예 3: 2-[4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-톨루엔설포네이트 (0.50 g, 1.1 mmol), 4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (0.35 g, 1.5 mmol), 21 mL의 THF 및 21 mL의 DMF의 용액에 NaHCO₃ (0.45 g, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간동안 환류시켜 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 500 mL의 각 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 분리하였다. 메틸렌 클로라이드 층은 물로 3번 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 증발시켰다. 여과 및 진공에서 농축하여 순수 밝은 노란색 오일인 자유 염기 0.12 g을 얻었다. 상기 오일은 에탄올 내에서 용해되고, 에탄올 내에 옥살릭 산 디하이드레이트 (0.0400 g, 0.317 mmol)의 용액에 첨가하였다. 여과를 통해 노란색 옥살레이트인 본 발명의 화합물 S 거울상 이성질체 0.0871 g을 얻었다. 녹는점은 197-201℃였다.

원소 분석: C₂₆H₂₃FN₂O₂S·C₂H₂O₄·2 H₂O

계산값: C, 58.73; H, 5.10; N, 4.89

측정값: C, 58.78; H, 4.46; N, 4.63

중간체 24: 트리플루오로-메탄설포닉 산 7-메톡시-벤조퓨란-3-일 에스테르

30 mL 메틸렌 클로라이드 내의 3.3 g (20 mmol)의 7-메톡시-벤조퓨라논의 차가운 용액에 8.3 mL (6.0 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 차가운 혼합물에, 메틸렌 클로라이드 20 mL 내의 트리플릭 무수물 용액 8.5 g (30 mmol)을 방울로 첨가하였다. 온도는 -20℃ 또는 1 시간동안 유지되었다. 그 다음, 반응물은 100 mL의 포화 수용액 소디움 바이카보네이트 100 mL로 냉각되었고, 메틸렌 클로라이드 (2 × 150 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 바람직한 화합물 5.6 g을 얻었다. MS (ES) m/z (상대 강도); 265 (M+H, 100);

중간체 25: 2-(7-메톡시벤조[b]퓨란-3-일0-4,4,5,5-테트라메틸-[1,2]옥사보롤란

트리에틸아민 (1 ml) 내의 트리플루오로-메탄설포닉 산 7-메톡시-벤조퓨란-3-일 에스테르 혼합물(0.660 g, 2.23 mmol)에 먼저 THF 내의 3.75 mL (3.75 mmol)의 1 N 피나콜레보란을 0.10 g의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 클로라이드/메틸렌 클로라이드 1:1 복합체에 뒤이어 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 3 분동안 150℃에서 가열하였다. 잔여물을 300 mL의 물에 흡수시키고, 에테르 (2 × 200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시켜, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 50 mL의 실리카겔을 통해 여과시켜 0.350 g의 본 발명의 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.36 (s, 12H), 4.01 (s, 3H), 6.81 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).

중간체 26: 4-(7-메톡시-벤조퓨란-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실릭 산 터셔리-부틸 에스테르

디메톡시에탄(1 mL) 내의 2-(7-메톡시벤조[b]퓨란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸[1,2]옥사보롤란 (1.10 g, 4.0 mmol) 용액에 CsCO₃ (0.650 g, 2.0 mmol), H₂O (1 mL), 4-트리플루오로메탄설포닐록시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실릭 산 터셔리-부틸 에스테리 (0.480 g, 1.45 mmol), LiCl (0.10 g, 2.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 (0) (0.06 g, 0.05 mmol)을 부가하였다. 반응물을 150℃에서 5 분동안 마이크로웨이브 내에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 300 mL의 메틸렌 클로라이드에 흡수시키고, 200 mL 양의 포화 수용액 소디움 카보네이트 와 1 N NH₄OH (aq)으로 세척하고, 무수 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하였다. 잔여물을 15% 에틸 아세테이트/헥산 용리제로 실리카겔 150 mL를 통해 여과시켜 본 발명의 화합물 0.50 g을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.5 (s, 9H), 2.51 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.12 (dd, 2H), 6.24 (br s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), MS (ES) m/z (상대 강도): 330 (M+H, 100).

중간체 27: 4-(7-메톡시-벤조퓨란-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 내의 4-(7-메톡시-벤조퓨란-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실릭 산 터셔리-부틸 에스테르 (0.50 g, 1.5 mmol)에 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 내의 TFA 용액 (1 mL)을 방울로 첨가하였다. 반응물을 1 시간동안 상온에서 교반한 다음, 250 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1N NaOH, 및 포화 브라인으로 (100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하여 본 발명의 화합물 0.30 g을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2.5 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.64 (dd, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.30 (br s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.64 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 230 (M+H, 100).

실시예 4: 2-[4-(7-메톡시-벤조퓨란-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

2 mL의 N,N-디메틸포름아미드 내의 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트 에스테르 (0.173 g, 0.38 mmol), 4-(7-메톡시벤조퓨란-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (0.10 g, 0.44 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.145 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 2 시간동안 상온에서 질소 하에서 교반하고 6 시간동안 60℃로 유지하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과시키고, 건조하여 헥산 내의 50% 에틸 아세테이트를 우선 사용하고 75% 에틸 에세테이트/헥산을 용리제로 사용하여 100 mL의 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 생성물 일부를 결합 및 농축하여 노란색 고체인 본 발명 화합물 S 거울상 이성질체 0.015 g을 얻었다.

MS (ESI) m/z 443 (M+H)+.

실시예 5: 2-[4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-톨루엔설포네이트 (0.51 g, 1.4 mmol), 4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.39 g, 1.7 mmol), 24 mL의 THF 및 24 mL의 DMF의 용액에 NaHCO₃ (0.50 g, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 18 시간동안 환류시켜 가열하였다. 용매는 진공에서 증발되었고, 잔여물은 500 mL 양의 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분리되었다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 진공에서의 농축으로 오일 0.731 g을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 사용하기에 충분한 깨끗한 일부분 만이 결합되었다. 이들을 농축하여 0.13 g의 자유염기를 오일로서 얻었다. 이를 에탄올에 용해시켰다. 에탄올 내에서 옥살릭 산과 디하이드레이트의 용액 (0.0410 g, 0.325 mmol)을 부가하였다. 여과시켜 밝은 노란색 옥살레이트인 본 발명의 화합물 S 거울상 이성질체 0.11 g을 얻었다. 녹는점 183-185℃.

원소 분석: C₂₅H₂₁FN₂O₂S·C₂H₂O₄·H₂O

계산값: C, 59.99; H, 4.66; N, 5.18

측정값: C, 60.05; H, 4.39; N, 4.97

실시예 6: 2-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

[(2R)-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 톨루엔설포네이트 (0.43 g, 1.2 mmol), 4-벤조[b]티오펜-3-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.31 g, 1.4 mmol), 21 mL의 THF 및 21 mL의 DMF의 용액에 NaHCO₃ (0.43 g, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 2 일동안 60℃로 가열하여 하루동안 상온에서 방치하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔여물은 500 mL 양의 각 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분리되었다. 에틸 아세테이트 층을 물로 4회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 진공에서의 농축으로 오일 0.24 g을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.06 g의 오일인 자유 염기를 얻었다. 이를 에탄올에 용해시키고 에탄올 내에서 옥살릭 산과 디하이드레이트의 용액 (0.021 g, 0.17 mmol)을 부가하였다. 여과시켜 밝은 노란색 옥살레이트인 본 발명의 화합물 S 거울상 이성질체 0.042 g을 얻었다. 녹는점 178-180℃.

원소 분석: C₂₅H₂₂N₂O₂S·C₂H₂O_4·1.6H₂O

계산값: C, 60.80; H, 5.14; N, 5.25

측정값: C, 60.59; H, 4.79; N, 5.00

실시예 7: 2-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-e]인돌

[(2R)-7,8-디하이드로-3H-6,9-디옥사-3-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-8-일]메틸 톨루엔-4-설포네이트 (0.6 g, 2 mmol), ), 4-벤조[b]티오펜-3-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.04 g, 0.2 mmol), 30 mL의 THF 및 25 mL의 DMF의 용액에 NaHCO₃ (0.6 g, 7 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 교반하여 70℃에서 하루동안 가열하고 3일동안 상온에서 방치하였다. 용매는 진공에서 질방시켰다. 잔여물은 500 mL의 각 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리되었다. 에틸 아세테이트 층은 물로 4번 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 진공에서 농축시켜 오일 0.86 g을 얻었다. 이는 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 크로마토그래피하여 매우 밝은 탠 오일인 자유 염기 0.25 g을 얻었다. 이를 에탄올에 용해시켰다. 에탄올 내의 옥살릭 산 디하이드레이트 용액(0.0851 g, 0.675 mmol)이 부가되었다. 여과를 통해 밝은 크림색 무정형 옥살레이트인 본 발명 화합물 S 거울상 이성질체 0.1436 g을 얻었다.

원소 분석: C₂₄H₂₂N₂O₂S·C₂H₂O₄

계산값: C, 63.36; H, 4.91; N, 5.68

측정값: C, 63.22; H, 4.86; N, 5.50

실시예 8: 2-[4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-e]인돌

[(2R)-7,8-디하이드로-3H-6,9-디옥사-3-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-8-일]메틸 4-톨루엔설포네이트 (0.67 g, 1.9 mmol), 4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.48 g, 2.1 mmol) 및 Na₂CO₃ (0.80 g, 7.5 mmol)의 혼합물에 21 mL의 디메틸설폭사이드를 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 70℃에서 18 시간동안 가열하였다. 실리카겔 상의 TLC는 많은 양의 토실레이트가 반응하지 않음을 알 수 있었다. 80℃에서 교반 및 가열을 18 시간동안 계속하였다. 용매는 감압에서 증발되었다. 잔여물은 500 mL 양의 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리되었다. 에틸 아세테이트 층은 물로 5번 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 진공에서 농축시켜 어두운 오일 0.86 g을 얻었다. 이는 실리카겔 상에서 헥산 내의 40% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 매우 밝은 탠 오일인 자유 염기 0.29 g을 얻었다. 이를 에탄올에 용해시키고 에탄올 내의 옥살릭 산 디하이드레이트 용액(0.0978 g, 0.776)에 부가하였다. 여과를 통해 밝은 회색 무정형 옥살레이트인 본 발명 화합물 S 거울상 이성질체 0.1049 g을 얻었다.

원소 분석: C₂₄H₂₁FN₂O₂S·C₂H₂O_4·0.2 H₂O

계산값: C, 60.74; H, 4.59; N, 5.45

측정값: C, 60.72; H, 4.34; N, 5.26

실시예 9: 8-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸

[(2R)-2-메틸-7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-8-일]메틸 4-톨루엔설포네이트 (0.3081 g, 0.8207 mmol), 4-벤조[b]티오펜-3-일-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.54 g, 2.5 mmol)의 혼합물에 10 mL의 디메틸설폭사이드를 첨가하였다. 이 용액을 교반하여 85℃에서 4.5 시간동안 가열하였다. 용매는 감압에서 증발되었다. 잔여물은 500 mL의 각 에틸 아세테이트와 포화 수용액 소디움 바이카보네이트 사이에서 분리되었다. 에틸 아세테이트 층은 물로 4번 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 및 용매를 증발시켜 오일 0.55 g을 얻었다. 이를 헥산 및 에틸 아세테이트와 실리카겔로부터 용리시켜 오일인 자유 염기 0.09 g을 얻었다. 이를 EtOH에 용해시키고 에탄올 내의 옥살릭 산 디하이드레이트 0.0304 g, 0.241 mmol)에 첨가하였다. 여과를 통해 미세 흰색 옥살레이트인 본 발명 화합물 S 거울상 이성질체 0.1049 g을 얻었다. 녹는점 126-129℃.

원소 분석: C₂₄H₂₂N₂O₃S·C₂H₂O₄·0.5 H₂O

계산값: C, 60.34; H, 4.87; N, 5.41

측정값: C, 60.36; H, 4.99; N, 5.26

중간체 28: 4-벤조[b]티오펜-7-일-피리딘

7-브로모-벤조[b]티오펜 (5.28 g, 24.7 mmol)에 피리딘-4-보로닉 산 (2.734 g, 22.24 mmol), K₃PO₄ (12.0 g, 56.5 mmol), 37.5 mL의 1,4-디옥산 및 3.8 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 수분 동안 진공 하에 놓고, 질소로 씻어 내렸다. 이를 5회 반복하였다. Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.909 g, 1.11 mmol), PdCl₂ (0.1994 g, 1.124 mmol) 및 1,1"-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.6234 g, 1.124 mmol)을 동일한 방법으로 고진공을 사용하여 퍼즈(purge)시켰다. 촉매를 반응 플라스크에 추가하고, 다시 3회 퍼즈시켰다. 혼합물을 질소 하에서 80℃로 교반하였다. 하루가 지나고 TLC로 많은 출발 물질이 남아 있음을 알 수 있었다. 퍼즈한 이후 추가적인 K3PO4 (2.3 g, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 질소 하에서 80℃에서 교반을 12-14 시간동안 계속하고 상온에서 다음날까지 계속하였다. 혼합물은 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분리되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 층들이 분리되었다. 유기 계층은 진공에서 농축되었다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공에서 농축하여 어두운 오일 6.06 g을 얻었다. 이를 헥산과 에틸 아세테이트의 구배로 실리카겔로부터 용리시켜 천천히 결정화하는 탠 오일인 본 발명 화합물 2.43 g을 얻었다(녹는점 71-72℃).

원소 분석: C₁₃H₉NS·1/3 H₂O

계산값: C, 71.86; H, 4.48; N, 6.45

측정값: C, 71.93; H, 4.37; N, 5.66

중간체 25: S-4-벤조[b]티오펜-7-일-1-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-피리디늄 4-브로모-벤젠설포네이트

[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트 (1.00 g, 2.22 mmol) 및 4-벤조[b]티오펜-7-일-피리딘 (0.58 g, 2.7 mmol)의 혼합물에 4 mL의 벤젠을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간동안 75℃에서 대부분의 용매가 증발된 이후에 교반하였다. 실리카겔 상의 TLC로부터 많은 양의 출발 물질이 남아 있음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 상온에서 방치하고, 수일간 대기에 개방하였다. 잔여 타르는 52℃에서 아세톤과 가루로 되어 고체를 얻었다. 고체를 부수어 그 부피는 약 20 mL가 되도록 줄였다. 여과를 통해 회색 고체인 본 발명 화합물 0.6581 g을 얻었다(dec.〉175℃).

원소 분석: C₃₂H₂₅BrN₂O₅S₂·2 H₂O

계산값: C, 55.09; H, 3.61; N, 4.02

측정값: C, 55.13; H, 3.88; N, 3.77

실시예 10: 2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

얼음-수조 내에서 냉각된 4.5 mL EtOH 내의 S-4-벤조[b]티오펜-7-일-1-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-피리디늄 4-브로모-벤젠설포네이트 ((0.5060 g, 0.7648 mmol)에 소디움 보로하이드라이드 (0.405 g, 1.2 mmol)을 부가하였다. 이를 상온 정도로 따뜻해질 때까지 교반하였다. 실리카상의 TLC는 생성물을 보여주었으며, 이는 일부 출발물질일 것으로 생각되었다. 약간 과잉의 소디움 보로하이드라이드를 혼합물에 첨가하여 0℃에서 교반하였다. 반응물은 교반되어 밤새도록 상온으로 따뜻하게 하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리되었다. 에틸 아세테이트 층을 물로 2번 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일인 자유 염기 0.1307 g을 얻었다. 이를 EtOH에 용해시키고 에탄올 내의 옥살릭 산 디하이드레이트 (0.0426 g, 0.338 mmol) 용액에 첨가하였다. 여과를 통해 0.1237 g의 흰색 고체 옥살레이트인 본 발명 화합물 S 거울상 이성질체를 얻었다. 녹는점 183-185℃.

원소 분석: C₂₆H₂₄N₂O₂S·C₂H₂O₄·1/3 H₂O

계산값: C, 64.11; H, 5.12; N, 5.34

측정값: C, 64.01; H, 5.05; N, 5.28

실시예 11: 2-(4-벤조퓨란-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

3 mL의 N,N'-디메틸포름아미드 내의 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트 에스테르 (0.18 g, 0.40 mmol), 4-벤조퓨란-2-일-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (0.15 g, 0.75 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.21 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 24 시간동안 60℃에서 질소 하에 교반하였다. 혼합물을 250 mL의 각 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분리하였다. 유기성 부분을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하였다. 잔여물로, 처음에 헥산 내의 25% 에틸 아세테이트를, 그 다음에 헥산 내의 50% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 실리카겔 50 mL 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물 부분의 결합과 농축에 의해 엷은 노란색 고체인 본 발명 화합물 S 거울상 이성질체를 얻었다. 녹는점은 149-150℃.

원소 분석: C₂₆H₂₄N₂O₃·0.5 H₂O

계산값: C, 74.09; H, 5.98; N, 6.65

측정값: C, 73.96; H, 5.89; N, 6.43

실시예 12: 2-(4-벤조퓨란-2-일-피페리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

3 mL의 N,N-디메틸포름아미드 내의 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트 에스테르 (0.18 g, 0.40 mmol), 4-벤조퓨란-2-일-피페리딘 (0.103 g, 0.51 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.21 g, 1.5 mmol)를 3일간 상온에서 질소 하에 교반하고, 6시간 동안 60℃로 유지하였다. 혼합물은 250 mL의 각 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분리되었다. 유기성 부분을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하였다. 잔여물로, 처음에 헥산 내의 25% 에틸 아세테이트를, 그 다음에 헥산 내의 50% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 실리카겔 50 mL 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물 부분의 결합과 농축에 의해 엷은 노란색 고체인 본 발명 화합물 거울상 이성질체 0.060 g을 얻었다. 녹는점은 103-104℃

원소 분석: C₂₆H₂₆N₂O₃·0.25 H₂O

계산값: C, 74.53; H, 6.37; N, 6.69

측정값: C, 74.52; H, 6.49; N, 6.63

중간체 26: 4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-피리딘

3-브로모-5-클로로-벤조[b]티오펜 (9.80 g, 39.6 mmol)에 피리딘-4-보로닉 산 (4.445 g, 36.2 mmol), K₃PO₄ (19.5 g, 91.9 mmol), 61 mL의 1.4-디옥산 및 6 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 수분동안 진공 하에 놓고 질소로 씻어 내렸다. 이를 5회 반복하였다. Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (2.71 g, 3.31 mmol), PdCl₂ (0.0563 g, 0.318 mmol) 및 1,1"-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.1747 g, 0.3151 mmol)을 동일한 방법으로 퍼즈시켰다. 촉매를 반응 플라스크에 첨가하여 질소로 3회 더 퍼즈시켰다. 혼합물을 80℃에서 22 시간동안 교반하였다(교반봉). TLC는 거의 변화가 없었다. 혼합물을 4 시간동안 80℃에서 기계적으로 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분리시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 층들을 분리하였다. 유기 층은 증발되었다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 포화 브라인을 두 번째로 첨가하여 층들을 보다 빠르게 분리하였다. 유기 용액을 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 진공에서 농축하여 블랙 오일 11.35 g을 얻었다. 이를 헥산과 에틸 아세테이트의 구배로 실리카겔로부터 크로마토그래피하여 회수된 출발 물질 3.86 g을 얻고, 밝은 갈색 크리스탈인 본 발명 화합물 4.28 g을 얻었다. 녹는점은 90-91℃.

원소 분석: C₁₃H₈CINS

계산값: C, 63.54; H, 3.28; N, 5.70

측정값: C, 63.19; H, 3.26; N, 5.46

실시예 13: 2-[4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트 에스테르 (0.92 g, 2.0 mmol) 및 4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-피리딘 (0.50 g, 2.0 mmol)의 혼합물에 8 mL의 아세톤을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간동안 환류시키고, 밤새도록 상온에서 교반한 다음, 5 시간 더 환류시켰다. 용매를 천천히 증발시키고 필요한 만큼 다시 채웠다. 상온에서 밤새 고정한 후, 크리스탈이 일부 형성되었다. 여기에 15 mL의 메틸에틸케톤을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실리카겔 상의 TLC는 출발 물질을 나타내고, 생성물은 보이지 않았다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 걸쭉한 혼합물은 고화되었다. 이는 부서지고 쪼개졌다. 여기에 12 mL의 에탄올을 첨가하였다. 이 이종 혼합물을 얼음-수조에서 교반하였다. 소디움 보로하이드라이드 (0.12 g, 3.2 mmol)를 초기에 첨가하였다. 약간의 과잉물을 피리디늄 염의 소비를 확인하기 위해 첨가하였다. 반응물을 교반하여 상온으로 밤새 따뜻하게 하였다. 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 3회 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 진공에서 농축하여 0.84 g의 어두운 오일을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일인 자유 염기 0.29 g을 얻었다. 이를 에탄올 내에 용해시키고 에탄올 내의 옥살릭 산 디하이드레이트 용액 (0.0811 g, 0.643 mmol)에 첨가하였다. 여과를 통해 흰색 옥살레이트인 본 발명의 화합물 S 거울상 이성질체 0.2659 g를 얻었다. 녹는점 203-207℃.

원소 분석: C₂₆H₂₃CIN₂O₂S·C₂H₂O₄·2/3 H₂O

계산값: C, 59.52; H, 4.70; N, 4.96

측정값: C, 59.59; H, 4.40; N, 4.74

실시예 14: 2-(4-벤족사졸-2-일-피페리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린

3 mL의 N,N-디메틸포름아미드 내의 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트 에스테르 (0.18 g, 0.40 mmol), 2-피페리딘-4-일-벤족사졸 (0.121 g, 0.59 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.21 g, 1.5 mmol)를 3일간 상온에서 질소 하에 교반한 다음, 6시간 동안 60℃로 유지하였다. 혼합물은 250 mL의 각 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분리되었다. 유기성 부분을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하였다. 잔여물로, 처음에 헥산 내의 50% 에틸 아세테이트를, 그 다음에 헥산 내의 75% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 실리카겔 50 mL 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물 부분의 결합과 농축에 의해 어두운 베이지색 고체인 본 발명 화합물 거울상 이성질체 0.040 g을 얻었다. 녹는점은 128-130℃.

원소 분석: C₂₅H₂₅N₃O₃·0.25 H₂O

계산값: C, 71.49; H, 6.12; N, 10.00

측정값: C, 71.60; H, 6.06; N, 10.19

본 발명에서 분자량과 같은 물리적 성질 또는 화학적 구조와 같은 화학적 성질에서 사용된 범위는 해당 범위의 모든 조합 및 세부 조합을 포함한다.

본 발명에서 인용 또는 언급된 특허, 특허출원 및 공개문헌은 참고로서 포함한다.

본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야에 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:

[화학식 1]

여기서, R¹, R², 및 R³는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카보알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 알카노일록시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소수 1 내지 6인 알칸설폰아미도;

X 및 Y는, 독립적으로, 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카보알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 알카노일록시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도, 또는 X 및 Y는 함께 채택되어, -N=C(R⁴)-C(R⁵)=N-, -N=C(R⁴)-C(R⁶)=CH-, -N=C(R⁴)-N=CH-, -N=C(R⁴)-O-, -NH-C(R⁷)=N- 또는 -NH-C(R⁸)=CH-를 형성함;

R⁴ 및 R⁵는, 독립적으로, 수소, 할로, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬;

R⁶은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬;

R⁷은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬;

R⁸은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬;

상기 점선은 부가적인 이중결합을 나타내고;

Z는 산소 또는 황;

Q는 탄소 또는 질소; 및

n은 0 또는 1.
제1항에 있어서, Q는 탄소이고 Z는 황인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X와 Y는 함께 채택되어 -N=C(R⁴)-C(R⁶)=CH- 또는 -NH-C(R⁸)=CH-를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 1a의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:

[화학식 1a]

.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₆은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 1b의 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:

[화학식 1b]

.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R¹은 수소, 할로, 사이아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R¹은 수소, 할로 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R¹은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R² 및 R³은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R² 및 R³은 독립적으로 수소, 사이아노 또는 할로겐으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 할로겐, 아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 할로겐 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, n은 0이고 상기 점선은 이중결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-[4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-[4-(7-메톡시-벤조퓨란-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-[4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-2,3-디하이드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-e]인돌 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-[4-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2,3-디하이드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-e]인돌 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 8-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-(4-벤조퓨란-2-일-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-(4-벤조퓨란-2-일-피페리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-[4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-(4-벤조옥사졸-2-일-피페리딘-1-일메틸)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 R 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 S 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
우울증, 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애, 주의력 결핍 장애, 강박관념 장애(obsessive compulsive disorder), 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 및 성기능 장애로부터 선택되는 상태의 질환에 대한 치료 방법에 있어서,

상기 상태의 상기 질환에 대해 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염을 치료상 효능이 있는 양으로써 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제32항에 있어서, 상기 상태는 우울증인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제32항에 있어서, 상기 상태는 강박관념 장애, 공황발작(panic disorder), 범불안 장애 및 사회적 불안 장애로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염, 및 약학적으로 수용 가능한 캐리어 또는 첨가제를 포함하는 약제 조성물.
제약 용도로 사용하기 위한 제1항 내지 제31항의 어느 한 항에 따른 화합물.
우울증, 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애, 주의력 결핍 장애, 강박관념 장애, 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 제1항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
제37항에 있어서, 상기 상태는 우울증인 것을 특징으로 하는 사용.
제37항에 있어서, 상기 상태는 강박관념 장애, 공포 장애, 범불안 장애, 및 사회적 불안 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 사용.