KR20050042176A - 헤테로고리-접합된 벤조디옥산 메틸아민의 항울성 인돌알킬유도체 - Google Patents

헤테로고리-접합된 벤조디옥산 메틸아민의 항울성 인돌알킬유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우울증(주 우울성 장애, 아동 우울증 및 감정부전 장애(dysthimia)를 포함하나 이에 한정되지 않음), 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애(월경전 증후군으로 더 잘 알려져 있음), 주의력 결핍 장애(과민성 및 비과민성), 강박장애, 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증과 같은 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애 및 관련 질병의 치료에 효능이 있는 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물을 제공한다.

Description

헤테로고리-접합된 벤조디옥산 메틸아민의 항울성 인돌알킬 유도체{Antidepressant Indolealkyl Derivatives of Heterocycle-Fused Benzodioxan Methylamines}
관련 출원과의 상호 참조
본 발명은 2002년 9월 12일에 출원된 미국특허출원 제60/410,347호의 CIP(continuation-in-part) 출원으로 출원된 것이며, 여기서 개시된 내용은 본 발명의 명세서 전체에서 참조로 할 것이다.
발명의 배경
주 우울증(major depression)은 사람 수명의 15-20% 동안, 전체 인구의 5% 이상이 겪고 있는 심각한 질환이다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor)는 우울증과 관련 질환에 효과과 있으며, 가장 많이 사용되는 치료제이다. 그렇지만, 이들 치료제는 작용 효과가 늦으며, 때로는 완전한 치료 효과를 보는 데 까지 수주일이 걸리기도 한다. 더욱이, 이들은 환자의 3분의 2 이하에 대해서만 효과가 있다.
세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRIs)는 우울증이나 다른 상태에 대한 치료제로서 잘 알려져 있다. SSRI는 세로토닌의 신경 단위의 재흡수를 방지함으로써, 시냅틱 공간(synaptic space)의 세로토닌 농도를 증가시키고, 시냅스 후부의 세로토닌 수용체의 활성을 증가시킨다.
그러나, SSRI 단독 투약으로는 시냅틱 세로토닌을 증가시킬 것으로 기대되는 신경 세로토닌 운반체를 억제할 수 있다고 하더라도, 의학적으로 병세가 호전되는데 까지는 장기간의 투약을 필요로 한다.
SSRI는 세로토닌 세포체에 인접한 세로토닌 레벨을 증대시키고 과잉 세로토닌은 인체의 자기수용체, 5HT1A 수용체를 활성화 시켜 주 전뇌 영역에서의 세레토닌 방출을 감소시키는 것으로 제안되어 왔다. 이러한 네거티브 피드백은 항울제에 의해 유도된 시냅틱 세로토닌이 증가되는 데 제한을 준다.
5HT1A 대항제는 상기 네거티브 피드백을 제한할 것이고 세로토닌 재흡수 매커니즘의 효율을 향상시켜야 한다(Perez 외, The Lancet, 349: 1594-1597, 1997). 이러한 복합적 치료는 세로토닌 재흡수 억제제의 효능 속도를 증가시킬 것으로 기대된다.
따라서, 세로토닌 재흡수를 억제하고 5HT1A 수용체의 대항제가 되는 개선된 화합물이 요구되고 있다.
발명의 구체예에 대한 상세한 설명
본 발명에 따라, 하기 화학식 1의 신규 화합물 그룹이 제공된다:
[화학식 1]
여기서 Y는 또는 이고,
X는 O, N=CH, CR7=CH 또는 CR7=N, 여기서 R7은 탄소수 1 내지 6의 수소 또는 알킬기이다;
Z는 O, S 또는 NR8, 여기서 R8은 탄소수 1 내지 6의 수소 또는 알킬기이다;
R1, R5 및 R6은 독립적으로, 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카복알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 알칸아미도, 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도이다;
R2는 수소, 할로, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다;
n은 1, 2 또는 3 이다;
또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염이다.
R1은 바람직하게 수소, 할로, 사이아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이다. 더욱 바람직하게, R1은 수소, 할로 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이다. 본 발명의 구체예에서, 보다 더욱 바람직하게, R1은 수소이다.
R2는 바람직하게 수소, 아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다. 더욱 바람직하게, R2는 수도 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.
R3, R4 , R7 및 R8은 바람직하게, 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알콜로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, R3은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R4는 수소이다.
R5 및 R6은 바람직하게, 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로부터 선택된다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, R5 및 R6은 바람직하게, 독립적으로 수소, 사이아노 또는 할로겐으로부터 선택된다.
X는 바람직하게 O 또는 OCR7=CH이다. X가 OCR7=CH일 때, R7은 바람직하게 수도 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.
Z는 바람직하게 NR8이다. Z가 NR8일 때, R8은 바람직하게 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.
n은 바람직하게 2 또는 3이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 다음 화학식 1a의 화합물이 제공된다:
[화학식 1a]
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, 및 Y는 상술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 다음 화학식 1b의 호합물이 제공된다.
[화학식 1b]
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, 및 Y는 상술한 바와 같다.
본 발명은 아미노메틸-2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린, -퀴나졸린, 퀴노잘린 및 아미노메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸의 R 및 S 입체이성질체와 R 및 S 입체이성질체의 혼합물 모두와 관련이 있다. 본 발명에서, 본 발명의 생성물 이름은, 특별히 절대적인 구조를 지칭하지 않더라도, 각 R 및 S 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 해석된다. 본 발명의 몇몇 구체예에서는 S 거울상이성질체가 바람직하다. 본 발명의 어느 화합물(예를 들어 R4는 알킬) 두 가지 입체 중심을 가지고, 따라서 부분입체이성질체(diastereomer)로 존재할 수 있다. 본 발명은 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물 모두와 관련이 있다.
입체 이성질체가 바람직한 경우, 몇몇 구체예에서는 대응하는 거울상이성질체가 본질적으로 존재하지 않는다. 따라서, 대응하는 거울상 이성질체가 본질적으로 존재하지 않는 거울상이성질체란 분리 공정을 통해 분리 또는 분리되거나 대응하는 거울상이성질체가 존재하지 않도록 제조되는 화합물을 말한다. 여기서, "본질적으로 존재하지 않는"은 그 화합물이 하나의 입체이성질체가 매우 큰 비율로 구성되어 있음을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 그러한 화합물은 최소한 약 90 중량% 이상의 바람직한 입체이성질체로 이루어진다. 본 발명의 다른 구체예에서는, 해당 화합물은 최소한 약 99 중량% 이상의 바람직한 입체이성질체로 이루어진다. 바람직한 입체이성질체는 본 발명의 당업자에게 잘 알려진 방법, 예컨대 고속액체크로마토그래피(HPLC) 및 키랄염의 생성 및 결정화에 의하여 라세미 화합물로부터 분리될 수 있거나, 여기서 설명하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques 외, "Enantiomer, Racemates and Resolutions" (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H. 외, "Tetrahedron", 33:2725 (1977); Eliel, E.L., "Stereochemistry of Carbon Compounds" (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H., "Tables of Resolving Agents and Optical Resolution", p.168 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, 1972)를 참조하라.
본 발명에서, "알킬"이란 지방족 탄화수소 사슬을 말하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 및 이소헥실과 같은 직선 또는 분지형 사슬을 포함한다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 3의 알킬을 말한다.
본 발명에서, "알칸아미도"는 R-C(=O)-NH-, 여기서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 지칭한다.
본 발명에서, "알카노일"은 R-C(=O)-, 여기서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 말한다.
본 발명에서, "알카노일옥시"는 R-C(=O)-O-, R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 말한다.
본 발명에서, "알칸설폰아미도"는 R-S(O)2-NH-, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 말한다.
본 발명에서, "알칸설폰일"은 R-S(O)2-, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 말한다.
본 발명에서, "알콕시"는 R-O-, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.
본 발명에서, "카복사미노"는 NH2-C(=O)-를 말한다.
본 발명에서, "카르보알콕시"는 R-O-C(=O), R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이다.
본 발명에서, "할로겐"(또는 "할로")은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 말한다.
약학적으로 수용 가능한 염은 아세틱(acetic), 락틱(lactic), 시트릭(citiric), 시나믹(cinamic), 타르타릭(tartaric), 석시닉(succinic), 퓨마릭(fumaric), 말레익(maleic), 말로닉(malonic), 만델릭(mandelic), 말릭(malic), 옥살릭(oxalic), 프로피오닉(propionic), 하이드로클로릭(hydrochloric), 하이드로브로믹(hydrobromic), 포스포릭(phosphoric), 니트릭(nitric), 술퍼릭(sulfuric), 글라이콜릭(glycolic), 파이루빅(pyruvic), 메탄설포닉(methanesulfonic), 에탄설포닉(ethansulfonic), 톨루엔설포닉(toluenesulfonic), 살리실릭(salicyclic), 벤조익(benzoic), 및 유사하게 알려진 수용 가능한 산과 같은 유기 및 무기산으로부터 유도된 것이다.
화학식 1의 구체적인 예는 다음과 같다:
N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민;
N-[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-에틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[4-(1H-인돌-3-일)부틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)부탄-2-아민;
N-[3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아민;
N-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸아민;
N-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[2-(1-벤조퓨란-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(1-벤조퓨란-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(7-메톡시-1-벤조퓨란-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[2-(1-벤조티엔-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸)아민;
N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸)아민;
N-에틸-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(5,7-디플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[3-(5,7-디플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
N-[4-(1-벤조퓨란-3-일)부틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민;
3-{3-[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴;
3-{3-[(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸)아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴;
3-{3-[메틸-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸)아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴;
3-{3-[메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴;
[3-(6-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민;
[3-(6-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민;
[4-(5-플루오로-인돌-3-일)-프로필]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민;
에틸-[3-(5-플루오로-인돌-3-일)-프로필]-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸)-아민;
1-메틸-3-{3-[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴;
[4-(6-플루오로-인돌-1-일)-부틸]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민;
3-{4-[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-부틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-메틸-3-{3-[메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴;
3-{4-[메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-부틸}-1H-인돌-5-카로보니트릴;
[3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로필]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민;
[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부틸]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민;
[4-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-부틸]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민;
[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-프로필-아민;
[3-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민;
[4-(6-플루오로-인돌-1-일)-부틸]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민;
[3-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민;
N-[4[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)부틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸};
N-[3[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민;
N-[3[(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민; 및
N-[4-(1-벤조퓨란-3-일)부틸]-N-에틸-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민.
본 발명에 따른 화합물은 다음의 일반적인 설명 및 특정 실시예에 따라 제조된다. 사용된 변수는 특별히 언급이 없으면 화학식 1에 따르는 것으로 한다. 상기 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸아민, 여기서 R2는 H인 경우, 이는 하기 반응식 1에 의해 제조된다. 특히, 적절하게 치환된 니트로구아이아콜(1)은 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 알릴 브로마이드와 알킬화된 다음, 수산화나트륨과 같은 시약에 의해 디메틸화된다. 그 결과로 생성되는 4-니트로-2-알릴옥시페놀(3)은 글리시elf 토실레이트 또는 에피할로하이드린과 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 알킬화되고나서, 메시틸렌 또는 자일렌과 같은 고비점 용매 내에서 가열되어 알릴기의 재배열과 디옥산 고리의 고리화에 영향을 준다. 그 결과로 생성되는 1차 알콜(5)은 3차 아민 또는 피리딘의 존재 하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 토실레이트로 변화되거나, 택일적으로 트리테닐포스파인과의 결합 하에서 카본 테트라브로마이드 또는 카본 테트라클로라이드와의 반응에 의해 할로겐 화합물로 변화된다. 그 다음, 알릴측 사슬은 환류성 메틸렌 클로라이드나 벤젠 하에 비스-아세토니트릴 팔라듐(II)의 촉매 처리에 의해 이성질화된다. 환류성 디옥산/물 내의 셀레늄 디옥사이드 6의 알릴 산화에 의해 o-니트로시나말데하이드가 생성되는데, 이는 아세트산 내의 철과 환원될 때, 상기 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-메틸도실레이트(7) 또는 할로겐 화합물로 고리화한다. 디메틸 술폭사이드와 같은 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할로겐 화합물을 적절히 치환된 인돌알킬아민으로 치환함으로써 본 발명의 주요 화합물을 얻는다.
[반응식 1]
R2는 알킬의 경우 본 발명에 따른 상기 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸아민은 하기의 방법(반응식 2)에 의해서, 상술한 니트로 올레핀으로부터 제조될 수 있다. 재배열된 올레핀(6)은 오존 및 3차 아민과 또는 오스뮴 테드록사이드 및 소디움 페리오데이트와 함께 연속적으로 처리되어 o-니트로벤잘데하이드(8)를 생성한다. Wittig 조건 하에서 적절한 트리페닐포스포릴리덴 케톤과의 응축에 의해 o-니트로시나밀 케톤(9)이 생성되는데, 이는 아세트산의 철에 의해 환원될 때 대응하는 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-메틸토실레이트(10)으로 고리화한다. 상기와 같이 토실레이트를 적절하게 치환된 인돌알킬아민으로 대체함으로써 본 발명의 화합물이 생성된다. 틴(II) 클로라이드와 니트로기의 환원에 뒤이어 상술한 Wittig 과정에서 트리메틸 포스포노아세테이트를 트리페닐포스포릴리덴으로 케톤으로의 치환과 산의 존재하 고리화에 의해 R2가 하이드록시인 본 발명의 화합물을 얻는다. 포스포릴 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 무기산 클로라이드와 하이드록시 유도체의 처리에 의해 R2가 할로인 본 발명의 화합물을 얻는다. 틴(II) 클로라이드와 니트로기의 환원에 뒤이어 상술한 Wittig 과정에서 디에틸 사이아노포스포네이트를 트리페닐포스포릴리덴 케톤으로의 치환과 산의 존재하 고리화에 의해 R2가 아미노인 본 발명의 화합물을 얻는다.
[반응식 2]
2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸아민의 6번 위치에 R1이 첨가된 본 발명의 화합물은 하기 반응식 3에 따른 Skraup 퀴놀린 합성의 변화에 의해 택일적으로 제조될 수 있다. 적절하게 치환된 벤조디옥산 메틸토실레이트(11)는 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 질산과 표준 조건 하에서 질산화되고, 생성된 니트로화합물(12)은 백금과 같은 촉매의 존재 하에서 설파이트 카본과 수소와의 처리에 의해 환원된다. 염화수소 및 p-클로라닐 또는 나프토퀴논과 같은 산화제의 존재 하에서 생성된 아닐린(13)과 아크롤레인과의 처리에 의해 대응하는 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린(14)을 얻는다. 상술한 바와 같이 토실레이트를 적절하게 치환된 인돌알킬아민으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.
[반응식 3]
본 발명에 따른 2-3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-일메틸아민은 하기 반응식 4에 따라 제조된다. 상술한 o-니트로벤잘데히드(8)는 소디움 아세테이트와 같은 적절한 염기의 존재 하에서 히드록실아민 하이드로클로라이드와의 처리에 의해 옥심(15)으로 변화되고, 니트로기는 탄소상 팔라듐의 수소화에 의해 아민으로 환원된다. 퀴나졸린 N-옥사이드로의 고리화는 Ostrowski 방법에 따른 적절한 오소 에테르와의 환류에서 처리에 의해 영향을 받는다(Heterocycles, vol. 43, No. 2, p.389, 1996). 퀴나졸린 N-옥사이드는 Raney-nickel에 따라 수소와 같은 적절한 환원제에 의해 귀나졸린(16)으로 환원된다. 택일적으로, 오소 에테르 내에서 환류의 확장된 시간에 의해 불균형 반응을 통해 직접 환원된 퀴나졸린을 얻고, 2-3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-메틸토실레이트 또는 할라이드는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 디메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 인돌알킬아민으로 대체함으로써 본 발명에 따른 화합물을 얻는다.
[반응식 4]
본 발명의 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-일메틸아민은 하기 반응식 5에 나타낸 방법에 의해 상술한 재배열된 올레핀으로부터 택일적으로 제조될 수 있다. 니트로 올레핀(6)은 우선 환류성 에틸 아세테이트 내에서 주석 클로라이드 디하이드레이트와 같은 적절한 환원제와의 처리에 의해 아닐린으로 환원된다. 그 다음, 올레핀(17)은 과잉 소디움 페리오데이트의 존재 하에서 오스뮴 테트록사이드 촉매와 분해에 의해 알데히드(18)로 변화된다. 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-메틸토실레이트(16) 또는 할라이드로의 고리화는 암모니아와 아미도 알데히드(18)와의 처리에 의해 직접 영향을 받고, 상술한 바와 같이 디메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 인돌알킬아민으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.
[반응식 5]
본 발명의 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴녹살린-2-일메틸아민은 하기 반응식 6에 나타낸 것과 같이 제조된다. 상술한 o-니트로벤잘데히드(8)는 크로뮴 트리옥사이드(Jones' 산화법) 또는 소디움 클로라이트와 같은 적절한 산화제에 의해 o-니트로벤조익산으로 산화되고, 산은 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 염기의 존재 하에서 디페닐포스포릴 아자이드(DPPA)와 o-니트로아닐린(20)으로 변화된다. 생성된 니트로아닐린을 탄소상 수소 및 팔라듐과의 아민(21)으로 환원과, 적절한 디카르보닐 화합물(예를 들어, 글리옥살, 2,3-부탄디온, 3,4-헥사디온)과의 처리에 의한 고리화함으로써 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴녹살린-2-메틸토실레이트(22) 또는 할라이드를 얻는다. 디메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 인돌알킬아민으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.
[반응식 6]
상술한 바와 같이, 화학에서 사용되는 o-니트로벤잘데하이드는 하기 반응식 7에 나타낸 것과 같이 택일적으로 제조될 수 있다. 적절한 모노-알릴레이트 카테콜(23)은 상술한 바와 같이 클리시딜 토실레이트와 함께 제조되고, 환류성 메시틸렌 내에서 재배열된다. 벤조디옥산 메탄올(25)으로의 고리화는 에탄올 내의 소디움 비카보네이트와의 처리에 의해 영향을 받으며, 알콜은 상술한 것처럼 토실레이트(26)나 할라이드로 변화된다. 상술한 것처럼 환류성 메틸렌 클로라이드 내의 비스-아세토니트릴 팔라듐(II) 촉매와의 처리 및 오존 또는 오스뮴 테트록사이드/소디움 페리오데이트와의 분해에 의해 이중 결합이 재배열된 다음, 생성된 알데히드(27)는 질산 및 틴(IV) 클로라이드의 결합에 의해 선택적으로 질산화한다.
[반응식 7]
본 발명의 7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸아민은 하기 반응식 8에 도시된 바와 같이 제조된다. 반응식 5에 나타낸 아미도 올레핀(17)은 소디움 페리오데이트의 존재 하에서 오스뮴 테트록사이드 촉매와의 처리에 의해 대응하는 o-아미도벤잘데히드로 분해된다. 알데히드는 Baeyer-Villager 반응에서 메타-클로로페록시벤조익산과의 처리에 의해 페놀(28)로 변화되고, 7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸(29)은 오소 에테르와 같은 적절한 탈수소화제 또는 p-톨루엔설포닉산과 같은 산촉매와의 환류에서 처리에 의해 영향을 받는다. 디메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 인돌알킬아민으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.
[반응식 8]
택일적으로(반응식 9), 올레핀이 오스뮴 테트록사이드/소디움 페리오데이트와 처리함으로써 알데히드(31)로 분해되기 전에 니트로 올레핀(6)은 상술한 반응식 5에서 나타낸 바와 같이 틴(II) 클로라이드와 환원 및 카르보벤조옥시(Cbz)와 같은 적절한 보호기와 함께 보호될 수 있고, 알데히드는 Baeyer-Villager 과정에 의해 페놀(32)로 변화될 수 있다. 탄소상 팔라듐의 수소 처리에 의한 디프로텍션(deprotection)에 의해 o-아미노페놀(33)을 얻는데, 이는 적절한 오소 에테르, 카복시산 또는 무수화물과의 처리에 의해 7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸(29)로 고리화된다. o-아미노페놀과 사이아노겐 브로마이드나 클로라이드 또는 적절하게 치환된 카르바모일 클로라이드와의 처리로 R2가 아미노인 본 발명의 화합물을 제조한다. o-아미노페놀과 카르보닐 디이미다졸의 처리에 의해 포스포릴 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 무기 무수화물과의 처리에 의한 R2가 할로인 본 발명의 화합물을 제조하는 옥사졸론을 얻는다. 상술한 토실레이트와 적절하게 치환된 인돌알킬아민과의 대체에 의하여 본 발명의 화합물을 얻는다.
[반응식 9]
R1이 수소이고 R2가 알킬인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 10에 따라 가장 용이하게 제조된다. 적절한 2',3',4'-트리하이드로아실페논(34)은 대응하는 7-아실-8-하이드록시벤조디옥산-2-메탄올(35)을 제조하기 위해 소디움 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에서 글리시딜 토실레이트 또는 에피할로하이드린과 선택적으로 알킬화된다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 소디움 아세테이트의 반응에 의한 케톤에서 옥심(36)으로의 변환에 이어서, 옥사졸(37)로의 고리화는 적절한 디메틸알카노익산 아미드 내의 포스포릴 클로라이드와의 처리에 의해 영향을 받는다. 생성된 7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-사이클로펜타[아]나프탈렌-8-메탄올은 피리딘 내의 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 처리에 의해 토실레이트(38)로 변화되고, 상술한 바와 같이 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 적절한 인돌알킬아민과 결합된다.
[반응식 10]
본 발명의 화합물은 종래의 방법에 의해 자신의 거울상 이성질체로 용해될 수 있거나, 바람직하게, 각각의 거울상 이성질체는 상술한 과정에서 에피할로하이드린이나 라세믹 글리시딜 토실레이트 대신에 (2R)-(-)-글리시딜 3-니트로벤젠-설포네이트 또는 토실레이트(S 벤조디옥산 메탄아민에 대해) 또는 (2S)-(+)-글리시딜 3-니트로벤젠-설포네이트 또는 토실레이트(R 거울상 이성질체에 대해)의 치환에 의해 직접 제조될 수 있다.
또 다른 방법으로, 본 발명의 화합물은 반응식 11에 따라 제조될 수 있다. 화합물 I의 합성은 40(여기서, Hal은 Br, Cl 또는 I와 같은 할로겐)을 생성하기 위해 아세토니트릴 내의 N-할로석시니미드와 같은 시약을 사용하여 R'이 탄소수 1-6의 알킬인 39의 할로겐화로부터 출발하는 단계들로 구성된다. 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 내의 보론 트리브로마이드, 보론 트리클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드, 페릭 클로라이드, 또는 트리메티실일 요오드와 같은 루이스 산과, 또는 HBr al HCl과 같은 강산과 40의 디프로텍팅에 의해 염 41을 얻는다. 자유 염기 41은 에탄올이나 메탄올과 같은 극성 용매 내에서 Amberlyst A-21 수지 슬러리와의 중화에 의해 얻을 수 있다.
소디움 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 DMSO, DMF, 또는 DMA와 같은 적절한 극성 용매 내에서, 벤질 또는 글리시딜 에테르(, 여기서 R"은 벤질, 4-브로모벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2- 또는 4-니트로벤질, 또는 4-메톡시벤질과 같은 치환된 벤질)와 자유 염기 또는 염으로서 41의 알킬화에 의해 42를 얻는다. 그리고 나서, 42는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐, 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매를 (ㅁ) BINAP 및 그것의 분리 거울상 이성질체, (ㅁ) Tol-BINAP 및 그것의 분리 거울상 이성질체; 1-1'-비스(디페닐포스피노) 페로센, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 및 1,2비스(디페닐-포스피노)에탄으로 이루어지는 군으로부터의 리간드와 NaH, LiH, KH, 포타슘 카보네이트, 소디움 카보네이트, 티타늄 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 t-부톡사이드 또는 포타슘 포스페이트 트리베이식과 같은 염기의 존재 하에서 톨루엔, 또는 택일적으로, NaH, LiH, KH와 같은 염기의 존재 하에 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서 요오드화 구리와 같은 촉매와 함께, 적절한 용매 내에서 사용함으로써 고리화된다.
[반응식 11]
수소, 사이클로헥센, 메틸 사이클로헥센, 또는 암모늄 포르메이트와 같은 수소 전이 시약을 사용하여 보론 트리브로마이드, 보론 트리클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드, 페릭 트리클로라이드, 트리메틸실릴 요오드와 같은 루이스 산과, 또는 HBr 및 HCl과 같은 강 수소산과 함께, 또는 Pb 촉매 및 수소, 사이클로헥센, 메틸 사이클로헥센, 또는 암모늄 포르메이트와 같은 수소 전이 시약을 사용한 환원 분해 조건 하에서, 퀴놀린 43과의 디프로텍션에 의해 헤테로고리-접합된 벤조디옥산메탄올 44를 얻는다. 44의 하이드록시 일부분은 메틸렌 클로라이드, THF, 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 2-, 3- 또는 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 또는 2- 또는 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드와 같은 아릴- 또는 알킬설포닐 클로라이드와 활성화될 수 있다. 그리하여, R"'이 p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 2-, 3-, 또는 4-니트로벤젠설포네이트, 또는 2- 또는 4-브로모벤젠설포네이트와 같은 설포네이트인 45를 얻는다. THF, 디옥산, DMSO, DMF, 또는 DMA와 같은 극성 용매 내에서 Hunig 염기(디이소프로필 에틸아민), 포타슘 카르보네이트, 또는 소디움 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 본 발명에 적합한 인돌알킬아민과 45의 최종 결합에 의해 화학식 1의 화합물을 얻는다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 11에 나타낸 방법에 의해 헤테로고라-접합된 벤조디옥산 메틸토실레이트(45)로부터 택일적으로 제조될 수 있다. 토실레이트는 DMF와 같은 적절한 용매 내에서 아자이드 46을 생성하기 위해 소디움 아자이드와 가열된다. 그 다음, 소디움 아자이드는 이소프로판올 또는 트리페닐포스파인 내의 탄소상 팔라듐의 수소, 소디움 보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제에 의해 1차 아민(47)으로 환원된다. 1차 아민(47)은 소디움 사이아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 적절하게 치환된 알데히드 또는 케톤과의 처리에 의해 환원되어 알킬화되거나, 또는 트리메틸아민 또는 Hunig 염기와 같은 염기의 존재 하에서 적절하게 치환된 인돌알킬 할라이드, 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트와 알킬화되어 R3이 수소인 본 발명의 화합물을 생성한다. 그 결과 유도된 2차 아민은 소디움 사이아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 3차 염기 또는 알칸알의 존재 하에 적절한 알킬 할라이드와 함께 처리됨으로써 바람직하게 더 알킬화되어 R3이 알킬인 본 발명의 화합물을 얻는다.
[반응식 12]
상기 화학식에 적합한 구아이아콜, 카테콜, 2',3',4-트리하이드록시아실페논 및 벤조디옥산 메틸토실레이트는 잘 알려진 화합물이거나 또는 당업자에 의해 제조될 수 있다. 인돌 알킬 케톤, 할라이드, 알킬설포네이트 및 아릴설포네이트는 잘 알려진 것이거나 Smith, Yocca, Yevich 및 Matson의 EP 464 558 A1에 또는 Bathe와 Tilly의 WO 0035872 A1에 의해 개시된 절차를 사용함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 인돌알킬아민은 잘 알려진 화합물이거나 또는 소디움 아자이드나 소디움 시아나이드와 함께 처리함으로써 탄소상 팔라듐 또는 알루미나상 로듐과 같은 적절한 촉매 상에서 수소와 환원되어 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 벤조퓨라닐알킬아민 및 벤조티오페닐알킬아민은 잘 알려진 화합물이거나 또는 잘 알려진 알콜로부터, 이들을 먼저 트리페닐포스파인 및 카본 테트라브로마이드와 처리함으로써 브롬으로 변화시키고 나서, 이 브롬을 소디움 아자이드나 소디움 시아나이드로 대체하고 마지막으로 인돌알킬아민에 대해 상술한 바와 같이 수소로 환원시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다.
Cheetham 외(Neuropharmacol. 32:737)에 의해 사용된 것과 유사한 규약이 세로토닌 운반체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하기 위해 사용되었다. 수컷 쥐의 전두골 외피막으로부터 3H-패록세틴을 치환하는 화합물의 효능은 Tom Tech 여과 장치를 사용하여 자유 3H-패록세틴과 Wallac 1205 베타 플레이트®로부터 양적 경계 방사성에 대항되도록 측정된다. 따라서, 표준 임상용 항울제로 결정되는 Kj'는 플루옥세틴에 대하여 1.96 nM, 이미프라민에 대하여 14.2 nM 그리고 지멜리딘에 대하여 67.6 nM이다. 쥐의 전두골 외피 내에 결합된 3H-패록세틴과 3H-세로세틴 흡수 억제제를 분리하기 위해 측정되었다.
세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 높은 친화도는 Hall 외, J. Neurochem. 44, 1685 (1985)의 과정을 변화시킨 CHO 셀을 인간 5-HT1A 수용체와 안정적으로 감염시키는데 사용되는 방법으로 5-HT1A 세로토닌 수용체로부터 [3H] 8-OHDPAT(디프로필아미노테트랄린)을 치환하는 청구항 발명의 능력을 테스트함으로써 측정된다.
5-HT1A 수용체에서 대항 작용은 Lazareno 및 Birdsall(Br. J. Pharmacol. 109: 1120, 1993)에 의하여 사용되는 것과 유사한 35S-GTPγS 결합 실험에 의해 측정되는데, 그 시험 화합물에서 복제 인간 5-HT1A 수용체에 포함된 격막에 대해 35S-GTPγS의 결합에 영향을 미치는 능력이 측정된다. 대항제는 결합에 있어서는 증가하고, 반면 대항제는 표준 물질 8-OHDPAT의 효과에는 역행하며 증가하지 않는다. 시험 화합물의 최대 억제 효과는 Imax로 나타내며, 반면 그 효능은 IC 50 으로 정의된다.
3가지 표준 실험 과정의 결과는 하기에 나타내었다:
5-HT 운반체 친화도 5-HT1A 수용체 친화도 5-HT1A 기능
화합물 KI (nM) KI (nM) IC 50 (nM) (Imax)
실시예 1 31.00 2.03 88.6 (80.3)
실시예 2 34.00 19.89 49.4 (37.0)
실시예 3 0.41 0.27 10.6 (98.7)
실시예 4 47.00 4.19 909.1 (58.0)
실시예 5 0.96 0.64 92.5 (76.8)
실시예 6 3.57 0.39 31.3 (86.6)
실시예 7 0.38 3.43 73.9 (100)
실시예 8 2.07 0.22 25.8 (94.1)
실시예 9 4.70 0.46 23.7 (95.2)
실시예 10 1.29 1.78 71.1 (61.5)
실시예 11 이성질체 A 1.62 1.68 27.8 (78.3)
이성질체 B 0.43 4.65
실시예 12 13.00 1.55 137.6 (81.6)
실시예 13 1.05 0.32 64.6 (95.0)
실시예 14 1.00 1.03 507.3 (100)
실시예 15 1.60 5.16 411.8 (100)
실시예 16 1.80 2.51 125.1 (100)
실시예 17 46.00 0.63 52.0 (78.0)
실시예 18 6.60 0.35 10.4 (59.3)
실시예 19 14.60 0.20 50.1 (95.4)
실시예 20 2.82 0.38 188.3 (100)
실시예 21 62.00 0.60 25.9 (37.5)
실시예 22 4.30 7.12 878.0 (85.5)
실시예 23 1.85 0.70 19.3 (85.8)
실시예 24 1.40 4.45 156.9 (100)
실시예 25 0.60 5.47 43.5 (94.0)
실시예 26 5.90 3.26 180.4 (90.2)
실시예 27 6.70 52.85 340.6 (100)
실시예 28 5.50 0.28
실시예 29 0.90 1.64 55.8 (94.0)
실시예 30 1.80 5.35 68.0 (73.1)
실시예 31 2.40 35.30 205.4 (97.7)
실시예 32 1.00 5.46 232.7 (100)
실시예 33 2.20 21.21 200.1 (73.5)
실시예 34 8.10 0.29 193.1 (100)
실시예 35 2.40 0.56 66.6 (78.9)
실시예 36 1.90 16.29 486.2 (91.9)
실시예 37 2.60 1.12 21.4 (100)
실시예 38 1.31 0.06 25.8 (85.5)
실시예 39 0.50 0.85 263.2 (78.5)
실시예 40 7.00 17.7 1980.0 (100)
실시예 41 0.24 20.99
실시예 42 2.75 35.96
실시예 43 0.50 13.09 343.7 (100)
실시예 44 3.40 9.99 372.3 (100)
실시예 45 1.00 108.11 1086.0 (100)
실시예 46 6.70 0.05 31.4 (85.6)
실시예 47 1.00 4.42 191.1 (75.2)
실시예 48 4.20 24.66 500.0 (100)
실시예 49 23.0 0.73 99 (33)
실시예 50 9.7 0.45 69 (50)
실시예 51 2.35 0.78 19 (82)
실시예 52 nd 2.08 EC50=526 (Emax=97)
항울제 플루옥세틴, 패록세틴 및 세르트랄린과 같이, 본 발명의 화합물은 뇌 신경전달물질 세로토닌의 재흡수를 잠재적으로 차단하는 능력을 갖는다. 따라서, 본 발명은 우울(주 우울성 장애, 아동 우울증 및 감정부전 장애(dysthimia)를 포함하나 이에 한정되지 않음), 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애(월경전 증후군으로 더 잘 알려져 있음), 주의력 결핍 장애(과민성 및 비과민성), 강박관념 장애(발모벽을 포함하나 이에 한정되지 않음), 강박장애(자폐증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증과 같은 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애(조루증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 실금(변실금, 급성 실금, 실금, 일출성 실금, 수동적 실금, 반사적 요실금, 스트레스성 요실금, 운동성 요실금 및 요실금을 포함하되 이에 한정되지 않음), 및 통증(편두통, 만성 요통, 환상지통, 신경병증과 같은 신경통, 및 헤르페스 후유 신경통을 포함하되 이에 한정되지 않음) 및 관련된 질병과 같이 통상적으로 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI) 항울제로 치료하는 질병의 치료에 유용하다
따라서, 본 발명은 포유 동물, 바람직하게는 인간의 상기에 나열한 각 질병의 치료, 예방, 억제 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 필요로 하는 포유 동물에게 약학적으로 효과적인 양을 제공하는 것으로 구성된다.
또한, 본 발명은 최소한 하나의 화학식 1의 화합물, 이들의 혼합물, 및 또는 이들의 약제염, 및 약학적으로 수용 가능한 캐리어로 이루어진 중추신경계의 질병 상태나 조건을 치료하거나 제어하기 위한 약제 조성물을 포함한다. 그러한 조성물은 Remington's Pharmaceutical Science, 17판, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)에서와 같은 수용 가능한 약제 과정에 따라 제조될 수 있다. 약학적으로 수용 가능한 캐리어는 계통에서의 다른 성분과 동일하고 생물학적으로 수용 가능하다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로, 단일 또는 종래의 약제 캐리어와 함께 투여될 수 있다. 또한, 적절한 고체 캐리어는 착향료, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충진제, 유동화제, 압축 보조제(compression aids), 결합제 또는 정제-분해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말 내에서, 캐리어는 미세하게 분해된 활성 성분과의 혼합물 내의 미세하게 분해된 고체이다. 정제 내에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 압축 성질을 갖는 캐리어와 혼합되고 원하는 형태와 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게 활성 성분을 99%까지 함유하고 있다. 예를 들어, 적절한 고체 캐리어는 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토오스, 텍스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소디움 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 캐리어는 용액, 현탁액, 에멀전, 시럽 및 연금약액을 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약학적으로 수용 가능한 기름 또는 지방과 같은 약학적으로 수용 가능한 액체 캐리어 내에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 캐리어는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 착향제, 현탁제, 농후제, 착색제, 점성 완화제, 안정제 또는 오스모-조절제(osmo-regulator)와 같은 다른 적절한 약제 첨가물을 함유할 수 있다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 캐리어의 적절한 예로는 물(예를 들어 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 소디움 카복시메틸 셀룰로오스 용액과 같은 상술한 첨가제를 특히 함유하는), 알콜(모노하이드릭 알콜 및 글라이콜과 같은 폴리하이드릭 알콜을 포함) 및 그 유도체, 오일(예를 들어, 분별된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 들 수 있다. 비경구 투여를 위하여 상기 캐리어는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 마이리스테이트(myristate)와 같은 오일 에스테르일 수 있다. 무균 액체 캐리어는 비경구 투여를 위한 무균 액체 형태 조성물에도 사용된다.
무균 용액 또는 현탁액인 액체 약제 조성물은 예를 들어, 근육 내, 복막 내 또는 피하 주입에 의해 투여될 수 있다. 무균 용액은 또한 정맥으로 주입될 수도 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 화합물 형태든 가능하다.
바람직하게 약제 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀전, 그래뉼, 또는 좌약과 같은 형태로 투여된다. 이러한 형태에서, 화합물은 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투약 형태로 분리되는데; 단위 투약 형태는 패키지된 화합물, 예를 들어 패킷 파우더, 물약병, 앰플, 미리 주입된 주사기 또는 액체를 포함하는 작은 봉지이다. 단위 투약 형태는 예컨대, 캡슐 또는 정제 자체일 수 있으며, 또한 적절한 수의 패키지 형태 화합물일 수 있다.
환자에게 제공되는 양은 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등과 같이 투여 대상, 투여 목적에 따라 달라진다. 치료상 적용에 있어서, 본 발명의 화합물은 적절한 만큼의 양으로 치료 또는 최소한 부분적으로 질병과 그 합병증을 완화할 수 있도록 이미 질병을 앓고 있는 환자에게 제공된다. 이를 위한 적절한 양을 "치료 효능량"이라 정의한다. 특정의 경우에 사용되는 투약은 내과 의사의 관여에 의해 객관적으로 결정되어야 한다. 관련된 변화 요건은 특정 조건 및 크기, 나이 및 환자의 응답 패턴을 포함한다. 일반적으로, 사람에게 적절한 투약 수준으로 제공하기 위해 최초 투약은 하루 5 mg으로 하여, 점차적으로 하루 약 150 mg까지 투약량을 늘려나간다.
여기서 사용되는 "제공한다"라는 의미는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접적으로 투여하거나, 프로드러그(prodrug), 유도체 또는 체내에서 동일한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성하는 유사체를 투여하는 것을 말한다.
본 발명은 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 여기서 사용되는 "프로드러그"는 대사 수단(예컨대, 하이드롤리시스)에 의해 vivo 내에서 화학식 1의 화합물로 변화될 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드러그는 당업자에게 잘 알려져 있는데, 예를 들어, Bundagaard, (ed,) Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et, al. (ed.), Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, 5장, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Science, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)에 논의된 바와 같다.
하기의 실시예에서는 본 발명의 대표적인 화합물을 제조하는 방법을 설명한다.
중간체 1: 3-알릴옥시-4-메톡시니트로벤젠
5-니트로구아이아콜의 나트륨 염 97.5 g (0.51 몰)을 1 리터의 DMF 용액 내에 용해하고, 1.5 상당량의 알릴 브로마이드를 부가하였다. 반응은 방출된 어두운 색과 출발 물질의 감소를 나타내는 tlc(1:1 CH2Cl2/헥센)가 다량이 된 후에, 2시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 진공에서 용매를 농축하였고 잔여물을 물로 세척하였다. 생성물은 필터링하여 분리시켰고, 진공에서 건조하였다. 그 결과 112 g의 엷은 노란색의 고체를 얻었다. 시료는 메탄올로 재결정화 하였고, 녹는점은 93∼94 ℃였다.
중간체 2: 2-알릴옥시-4-니트로페놀
750 ml의 2 N 수용액상의 소디움 하이드록사이드를 1 리터의 디메틸 설폭사이드에 첨가하여 그 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 출발 물질이 소비된 다음에, 상기에서 제조된 엷은 노란색의 고체 3-알릴옥시-4-메톡시니트로벤젠을 30분 간격으로 양적으로 부가하여, 온도를 95 ℃로 상승시키고, 3시간 동안 유지하였다. 혼합물을 냉각시켜 1 L의 얼음과 1L의 2N HCL의 혼합물에 부었다. 73 그램의 원물질이지만 균일한(tlc 1:1 CH2Cl2/헥센) 생성물을 가벼운 갈색의 고체로서 필터링에 의해 분리시켰다. 이 물질을 계속하여 1:1 헥센/메틸렌 클로라이드 내에 용해시켰고, 실리카겔을 통해 여과하여 68 g의 엷은 노란색 고체를 얻었다. 이 고체는 에틸/아세테이트/헥산으로부터 재결정화된 것이고, 녹는점은 61∼62 ℃였다. 상술한 초기 결정화에서의 수용성 모용액(aqueous mother liquor)은 2 L의 에틸 아세테이트와 함께 추출되었다. 이를 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 어두운 오일을 얻었다. 1:1 CH2Cl2/헥센과 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 노란색 고체의 본 발명 화합물 12 g을 추가적으로 얻었다. CHCl3 내의 2% MeOH와 용리에 의해 진공 내에서 느리게 결정화되는 12 g의 어두운 오일을 얻었다. 이는 Claisen 생성물, 3-알릴-4-니트로카타콜로 파악되었다.
중간체 3: 2-(2-알릴록시-4-니토로 페녹시메틸)-옥시란
20 g (0.50 몰)의 60% NaH/미네랄 오일을 2 리터의 플라스크 내에 넣고 500 mL의 헥산으로 세척하였다. 상술한 단계에서 제조된 77 g(0.40 몰)의 2-알릴옥시-4-니트로페놀에 이어, 1 L의 DMF를 부가하였다. 페놀의 첨가는 아르곤 하에서 양적으로 수행되었다. 아르곤 하에서 상온에서 30 분간 혼합물을 교반한 다음, 108 g(0.48 몰)의 (R)-글리시딜 토실레이트를 부가하여, 혼합물을 70∼75 ℃로 질소 하에 밤새도록 가열하였다. 냉각 시에, DMF를 진공에서 제거하였고, 1 리터의 메틸렌 클로라이드로 대체하였다. 이를 500 mL 양의 2 N HCl, 포화 소디움 바이카보네이트 및 포화 함수(brine)로 세척하였고, 소디움 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 진공에서 오일로 농축하여 1:1 헥산/메틸렌 클로라이트를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 그 결과 21 g의 순수 생성물이 엷은 노란색 고체로서 얻은 다음, 두 가지 출발 물질의 흔적에 의해 오염된 43 g의 생성물을 얻었다. 그 불순 물질을 1.2 L의 10% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 34 g의 순수한(1:1 헥산/메틸렌 클로라이드와 실리카겔 tlc 상에서 균일한) (R)-2-(2-알릴옥시-4-니트로페녹시메틸)-옥시란(녹는점 64℃)을 얻었다.
원소 분석: C12H13NO5
계산값: C, 57.37; H, 5.21; N, 5.58
실측값: C, 57.50; H, 5.21; N. 5.43
중간체 4: 8-알릴-4-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올
상술한 바에 의해 제조된 (R)-2-(2-알릴옥시-4-니트로페녹시메틸)-옥시란 (20 g, 80 mmol)을 수소 하에서 24 시간동안 메시틸렌 내에서 155℃로 가열하였다. 형성된 검은색 고체를 여과하여 1.5 g의 극성(very polar) 물질을 얻었다. 용리제로 메틸렌 클로라이드와 함께 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 행하여 진공에서 용매를 증발시킴으로써 10 g의 회수된 출발 물질과 7.5 g의 원하는 재배열된 물질이고, 진공에서 고정되어 천천히 결정화된 (S)-(8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올을 얻었다(녹는점 67℃). 회수된 출발 물질을 기반으로한 수율은 75 %이었다.
원소 분석: C12H13NO5
계산값: C, 57.37; H, 5.21; N, 5.58
실측값: C, 57.26; H, 5.20; N. 5.35
중간체 5: 톨루엔-4-설포닉 산 8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일메틸 에스테르
9.55 g (38.0 mmol)의 (S)-(8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올을 465 mL의 피리딘에 용해시켜, 29.0 g(152 mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하였고, 혼합물을 밤새도록 질소 하 상온에서 교반하였다. 그 다음, 과잉 토실 클로라이드를 냉각시키기 위해 물을 부가하였고, 용매를 진공에서 제거하여 메틸렌 클로라이드로 대체하였다. 이 용액을 포화 소디움 바이카보네이트와 포화 함수와 2 N HCl로 세척하여, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과, 진공 내의 증발 및 1:1 헥산/메틸렌 클로라이드와 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 12.6 g (92%)의 톨루엔-4-설포닉 산 (R)-알릴-7-니트로-2,3-벤조(1,4)디옥신-2-일메틸 에스테르를 얻고, 이를 고정상에서 탠 고체(녹는점 60∼62℃)로 천천히 결정화하였다.
원소 분석: C19H19NO7S
계산값: C, 56.29; H, 4.72; N, 3.45
실측값: C, 56.13; H, 4.58; N. 3.44
중간체 6: {7-니트로-8-[1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트
1.03 g의 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II)을 10.0 g (24.0 mmol)의 (R)-[8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 용액 700 mL에 첨가한 다음, 혼합물을 48 시간동안 수소 하에서 환류시켰다. 그리고 나서, 촉매는 여과에 의해 제거하였고 브라운 오일에 대해 진공에서 여과 농축하였다. 메틸렌 클로라이드를 용리제로 하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 E 및 Z 이성질체로서의 본 발명의 화합물 7.2 g을 얻었다. {(2R)-7-니트로-8[(E)-1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 순수 E 이성질체-함유 증류의 증발에 의해 노란색 고체로서 얻었다(녹는점 105∼106℃).
원소 분석: C19H19NO7S
계산값: C, 56.29; H, 4.72; N, 3.45
실측값: C, 56.12; H, 4.64; N. 3.39
중간체 7: {7-니트로-8[3-옥소-1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트
{(2R)-7-니트로-8[1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (6.15 g, 15.2 mmol)를 180 mL의 디옥센에 용해시켰다. 그 다음, 0.70 mL의 물에 의해 셀레니움 디옥사이드 (4,20 g, 37,9 mmol)를 첨가하였다. 이 이종화합물을 5 시간동안 질소 하에서 환류시키면서 가열하였다. 냉각 시에, 반응으로 인해 진공에서 여과 및 농축되어 어두운 노란색 고체를 생성되었다. 이를 극소 에틸 아세테이트에 용해시켜 헥산 용리제 내의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 하여 밝은 노란색 고체의 본 발명 화합물의 (R)-거울상 이성질체 5.75 g을 얻었다(녹는점 138∼140℃).
원소 분석: C19H17NO8S
계산값: C, 54.41; H, 4.09; N, 3.34
실측값: C, 54.10; H, 3.85; N. 3.31
중간체 8: 2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트
200 mL의 아세트 산/에탄올 (1:1) 내의 {(2R)-7-니트로-8-[3-옥소-1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 용액(3.50 g, 8.35 mmol)에 2.35 g(42.1 mmol)의 철 분말을 첨가하여, 혼합물을 8 시간동안 수소 하에서 환류하면서 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 150 mL의 물을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 시작하여 70% 에틸 아세테이트/헨산으로 종료하는 점진적인 용리제를 사용한 실리카겔 상에서 잔여물로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 1.85 g의 노란색 오일로서의 본 발명 화합물인 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 이중항 8.8 δ (1 H); 이중항 8.2 δ (1 H); 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.6 δ (1 H); 다중항 7.35 δ (1 H); 다중항 7.25 δ (3 H); 다중항 4.6 δ (1 H); 다중항 4.3-4.4 δ (3 H); 다중항 4.2 δ (1 H); 단일항 2.4 δ (3 H).
중간체 9: (8-포르밀-7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
400 mL 메틸렌 클로라이드 내의 {(2R)-7-니트로-8-[1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (10.5 g, 25.9 mmol)를 -78℃에서 과잉 오존으로 처리하였다. 그 다음, 디이소프로필에틸아민 (11.5 mL, 66.0 mmol)을 30분 동안 방울로 첨가하여, 혼합물을 상온에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하도록 하였다. 그리고 나서, 혼합물을 600 mL의 메틸렌 클로라이드에 희석하고, 100 mL 양의 2N HCL(aq)로 3번, 200 mL 양의 포화 수용액 소디움 바이카보네이트로 2번, 그리고 200 mL의 포화 함수로 세척하였다. 용액을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 원 갈색 오일로 여과 및 농축하고, 10% 헥산/메틸렌으로 실리카겔 상에 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 노란색 고체의 본 발명 화합물인 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.62 δ (1 H); 이중항 7.4 δ (2 H); 이중항 7.0 δ (1 H); 다중항 4.4-4.6 δ (2 H); 다중항 4.2 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).
중간체 10: {7-니트로-8-[(E)-3-옥소-1-부테닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트
250 mL 톨루엔 내의 3.00 g (7.37 mmol)의 [(2R)-8-포르밀-7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트에 2.90 g (9.10 mmol)의 1-드리페닐포스포릴리덴-2-프로파논을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간동안 질소 하에 상온에서 용액으로부터 어떤 생성물이 침전되는 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 원 잔여물로 메틸렌 클로라이드 용리제와 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 고체의 본 발명에 따른 3.0 g의 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.6 δ (1 H); 이중항 7.5 δ (2 H); 이중항 7.4 δ (2 H); 이중항 6.95 δ (1 H); 이중항 6.6 δ (1 H); 다중항 4.5 δ (1 H); 이중항의 이중항 4.0 δ (1 H); 다중항 4.2 δ (3 H); 단일항 2.45 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).
중간체 11: (8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
200 mL의 아세트산/에탄올 (3:2) 내의 {(2R)-7-니트로-8-[(E)-3-옥소-1-부테닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (3.40 g, 7.83 mmol) 용액에 2.25 g (40.2 mmol)의 철 분말을 첨가하고 혼합물을 8 시간동안 질소 하에 환류시켜 가열하였다. 반응이 종료된 후에, 150 mL의 물을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 포화 수용액 소디움 바이카보네이트와 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 시작하여 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 종료하는 점진적 용리제를 사용하여 실리카겔 상에서 잔여물로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 오일인 본 발명의 화합물 (R)-거울상 이성질체 2.5 g을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 이중항 8.1 δ (1 H); 이중항 7.6 δ (2 H); 이중항 7.45 δ (1 H); 다중항 7.2 δ (4 H); 다중항 4.6 δ (1 H); 다중항 4.3 δ (3 H); 다중항 4.1 δ (1 H); 단일항 2.5 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).
중간체 12: {7-니트로-8-[(E)-3-옥소-1-펜테닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트
200 mL의 톨루엔 내의 5.00 g (12.2 mmol)의 [(2R)-8-포르밀-7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트에 5.10 g (15.3 mmol)의 1-트리페닐포스포릴리덴-2-부타논을 첨가하였다. 용매가 진공에서 제거된 후에 5 시간동안 질소하에 상온에서 상기 혼합물을 교반시켰고, 메틸렌 클로라이드 용리제와 실리카겔 상에서 원 잔여물로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 고체인 본 발명 화합물 (R)-거울상 이성질체 5.0 g을 얻었다(녹는점 114 ℃).
원소 분석: C17H15NO8S
계산값: C, 56.37; H, 4.73; N, 3.13
실측값: C, 56.81; H, 4.60; N. 3.01
중간체 13: (8-에틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
100 mL의 아세트산/에탄올 (1:1) 내의 {(2R)-7-니트로-8-[(E)-3-옥소-1-펜테닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (1.57 g, 3.50 mmol)에 1.00 g(17.9 mmol)의 철 분말을 첨가하여 혼합물을 8 시간동안 질소 하에 환류시키며 가열하였다. 반응이 종료된 후에, 150 mL의 물을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 포화 수용액 소디움 바이카보네이트로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조시켰고, 진공에서 여과 및 증발시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 시작하여 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 종료하는 점진적 용리제를 사용하여 실리카겔 상에서 잔여물로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 노란색 오일인 본 발명의 화합물 (R)-거울상 이성질체 0.94 g을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 이중항 8.2 δ (1 H); 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.55 δ (1 H); 7.2-7.3 δ (4 H); 다중항 4.6 δ (1 H); 다중항 4.2-4.4 δ (3 H); 다중항 4.1 δ (1 H); 사중항 3.0 δ (2 H); 단일항 2.4 δ (3 H); 삼중항 1.4 δ (3 H).
중간체 14: 1-[5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논
DMF (75 mL) 내의 2',3',4'-트리하이드록시아세토페논 (10.6 g, 63.0 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (17.4 g, 126 mmol)를 첨가하였다. 5 분 경과후, (R)-글리시딜 토실레이트 (9.67 g, 42.3 mmol)를 첨가한 다음, 이 이종 혼합물을 3 시간동안 70 ℃로 가열하였다. 진공에서 용매가 제거된 후, 잔여물을 물 (800 mL)에 집어넣고 에틸 아세테이트 (4 x 300 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 건조되도록 증발시켰다. 40% 헥산/에틸 아세테이트 용리제로서 실리카겔 상에서 그 결과 얻은 원 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피하여 고정상으로 고화하는 노란색 오일인 본 발명 화합물 (S)-거울상 이성질체를 얻었다. MS (ESI) m/z 223 (M-H)-.
원소 분석: C11H12O5·0.10 H2O
계산값: C, 58.46; H, 5.44
실측값: C, 58.02; H, 5.09
중간체 15: 1-[5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논 옥심
1:1 에탄올/피리딘 (100 mL) 내의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.38 g, 34.2 mmol) 용액에 에탄올 (200 mL) 내의 1-[(3S)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논 (1.92 g, 8.57 mmol) 용액을 첨가하였다. 그리고 나서 5 시간동안 질소 하에 환류시켜 가열하였다. 냉각 시에, 용매는 제거되어 에틸 아세테이트로 대체되었다. 용액을 그 다음에 물 (200 mL)과 수용액 2N HCl (100 mL)로 세척시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켜, 회색 고체의 본 발명 화합물 (S)-거울상 이성질체 1.89 g (93%)을 얻었다. 녹는점은 162 ℃이다. MS (ESI) m/z 240 (M+H)+.
원소 분석: C11H13NO5·0.35 H2O
계산값: C, 53.81; H, 5.62; N, 5.71
실측값: C, 53.51; H, 5.30; N, 5.58
중간체 16: [2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일]메탄올
3.03 g (12.6 mmol)의 1-[(3S)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논 옥심을 1:3 N,N-디메틸아세트아미드/아세토니트릴 (100 mL) 혼합물에 용해시켰다. 용액을 얼음/물 수조에서 냉각시켜 1:3 N,N-디메틸아세트아미드/아세토니트릴 (30 mL) 내의 포스포러스 옥시클로라이드 (1.26 mL, 35 mmol) 용액을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 48 시간의 주기로 질소 하에 교반시켰다. 그 다음, 소디움 아세테이트의 얼음 냉기 포화 용액에 첨가시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켰다. 그 결과 생성된 원 오일을 60% 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 하여 불순물을 제거하였고, 생성물은 40% 헥산/에틸 아세테이트로 용리하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 후, 본 발명의 (S)-거울상 이성질체 2.08 g (75%)를 흰색 고체로서 얻었고, 녹는점은 120℃였다. MS (ESI) m/z 222 (M+H)+.
원소 분석: C11H11NO4·0.20 H2O
계산값: C, 58.77; H, 5.11; N, 6.23
실측값: C, 58.93; H, 4.91; N, 6.14
중간체 17: [2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
메틸렌 클로라이드 (100 mL) 내의 [(8S)-2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일]메탄올 (1.80 g, 8.14 mmol) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (3.90 g, 20.4 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (3.55 mL, 20.4 mmol) 용액을 방울로, 이후 4-디메틸아미노피리딘 (0.65 g, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 따뜻하게 하여 밤새도록 질소 하에서 교반시켰다. 반응물을 500 mL 부피의 메틸렌 클로라이드와 희석시키고, 수용액 2 N HCl (200 mL)와, 포화 수용액 소디움 바이카보네이트 (200 mL)와, 그리고 함수 (150 mL)와 세척시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 원 오일은 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 하여 불순물과 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 제거하여 본 발명의 (R)-거울상 이성질체를 용리시켰는데, 이는 진공 하에서 흰색 고체로 되었다 (2.56 g, 84%). 녹는점 123℃. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.
원소 분석: C18H17NO6S·0.20 H2O
계산값: C, 57.04; H, 4.63; N, 3.70
실측값: C, 56.75; H, 4.62; N, 3.51
중간체 18: 5-브로모-6-메톡시-2-메틸퀴놀린
아세토니트릴 내의 6-메톡시-2-메틸퀴놀린 (177 g, 1.02 mol) 용액을 0-3℃로 냉각시키고, 동일한 온도를 유지하여 30 분 주기로 N-브로모-석시니미드 (200 g, 1.12 mol)을 양적으로 부가하였다. 생성된 갈색 슬러리를 주위 온도로 가열시키고, 추가로 6 시간동안 교반시켰다. 그 다음 반응물을 10% NaHSO3 용액 (211 mL)으로 냉각시켰다. 상기 슬러리 (pH=9)를 시간동안 상온에서 교반하고 여과시켜, 물 (2 x 1 L)로 세척하여 진공 오븐에서 건조시켜 갈색 고체의 본 발명 화합물 253 g (98.6%)을 얻었다. Rf=0.39 (3:7) 에틸 아세테이트:헵탄; 1H-NMR (DMSO) δ 8.30 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);
원소 분석: C11H10NOBr
계산값: C 52.40 H 3.97 N 5.56
실측값: C 52.13; H 3.94 N 5.61
중간체 19: 5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리놀
48% HBr (135 mL) 내의 5-브로모-2-메틸-6-메톡시퀴놀린 (30 g, 0.12 mol) 혼합물을 7 시간동안 가열하여 환류시켜 1 시간동안 5℃로 냉각시켜, 갈색의 짙은 슬러리를 얻었다. 이 슬러리를 1 시간동안 0-5℃에서 교반하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 34.9 g (92%)의 갈색 고체인 본 발명 하이드로브로마이드를 얻었다. 1H-NMR (DMSO) δ 8.26 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). MeOH (35 mL) 내에서 5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리놀의 하이드로브로마이드염의 슬러리 (3.4 g, 10.5 mmol)와 Amberlyst A-21 이온-교환 수지 (1.7 g, MeOH로 미리 세척하여 오븐에서 건조시킨)를 3 시간동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 여과 및 농축하여 노란색 고체 2.5 g (100%)를 얻었다. Rf=0.36 (1:1) 에틸 아세테이트:헵탄; 1H-NMR (DMSO) δ 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=9.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H).
중간체 20: (2S)-1-(벤질옥시)-3-[(5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리닐)옥시]-2-프로판올
DMA (200 mL) 내의 5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리놀 (30.1 g, 126 mmol), (R)-벤질 글리시딜 에테르 (24.9 g, 152 mmol) 및 트리에틸아민 (17.4 g, 172 mmol)을 2 일간 95-98℃ 오일 수조 내에서 가열하였다. 용액을 냉각시켜 교반 하면서 물 (300 mL)에 부었다. 형성된 탠 침전물을 여과시키고, 물 (100 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 탠 고체인 본 발명 화합물 37 g (73%)을 얻었다. Rf=0.35 (에틸 아세테이트); 1H-NMR (DMSO) δ 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 5.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.61-3.73 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); 비회전(specific rotation)=+6.2°(c=1, CH3OH);
원소 분석: C20H20BrNO3
계산값: C 59.66 H 4.97 N 3.48
실측값: C 59.43; H 4.97 N 3.55
중간체 21: (2S)-2[(벤질옥시)메틸-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린
톨루엔 (2 L) 내의 (2S)-1-(벤질옥시)-3-[5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리닐)옥실]-2-프로판올 (100 g, 0.249 mol) 및 요오드화 구리(I) (47.4 g, 0.249 mol)의 혼합물에 NaH (10.9 g, 0.45 mol)을 30-35℃에서 20 분간 양적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 30℃로 유지하여 110℃로 천천히 가열하였다. 30 분 후, 반응물을 60℃로 냉각시키고 NaH (10.9 g, 0.45 mol)을 부가적으로 첨가하였다. 이를 추가 2 시간동안 110℃로 가열하고 물 (200 mL)을 방울로 첨가하기 전에 rt로 냉각시켰다. 15분간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시키고 톨루엔 (3 x 50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 2개 층이 분리되었는데 유기 층은 물 (100 mL), NH4OH (100 mL), 25% NaCl (100 mL)로 추출하고 진공에서 농축시켜 갈색 시럽인 원 생성물 387.6 g을 얻었다. 이 원 생성물은 정화하기 전에 디벤질레이션을 통해 생성된 것이다.
중간체 22: [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메탄올
EtOH (1 mL) 내의 (2S)-2[(벤질옥시)메틸-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린 (0.16 g, 0.5 mmol) 용액에 사이클로헥센 (0.5 mL)을 첨가한 후, 10% Pd/C (0.016 g, 10 mol %)를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간동안 N2 하에 가열시켜 환류되도록 하고, 냉각 및 여과시켰다. 촉매는 메탄올로 씻어 내고 여과물은 진공에서 농축하여 회색빛을 띠는 흰색 고체인 본 발명 알콜 0.113 g (98%)를 얻었다. 1H-NMR (CD3OD) δ 8.46 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.68 (s, 3H).
중간체 23: [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트
톨루엔 (40 mL) 내의 [(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]-메탄올 (4.0 g, 17.3 mmol), 브로실 클로라이드 (4.86 g, 19.0 mmol), 디메틸아미노 피리딘 (20 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (3.62 mL, 25.8 mmol) 용액을 6 시간동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 냉각시켜 물 (20 mL)을 첨가하였다. 30분 후, 두 층이 분리되었다. 유기 층을 8% NaHCO3 (20 mL) 및 H2O (20 mL)로 추출하여, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하였다. 생성된 고체를 80℃에서 이소프로필알콜 (50 mL)와 톨루엔 (10 mL) 내에 용해시켜, 1 시간 넘게 상온으로 냉각시키고, (5:1) IPA:톨루엔 (2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 회색빛을 띠는 흰색 고체인 본 발명 화합물 5.99 g (76.9%)을 얻었다. Rf=0.39 (3:7) 에틸 아세테이트:헵탄; 13C-NMR (CDCl) δ 157.9, 144.3, 138.1, 134.7, 132.9, 129.7, 129.6, 129.0, 122.4, 121.7, 121.3, 118.8, 70.7, 67.6, 64.5, 25.4
중간체 24: C-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일)-메틸아민
50 mL의 DMF 내에 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸-4-브로모벤젠설포네이트 (0.45 g, 1.0 mmol) 및 소디움 아자이드 (0.33 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 15 시간동안 질소하에 60℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 30 mL의 메틸렌 클로라이드에 재용해시키고 300 mL 양의 물과 포화 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 0.25 g의 노란색 오일로 농축시켰다. 에탄올에서 잔여물을 재결정화하여 노란색 디하이드로클로라이드인 본발명 화합물 (S)-거울상 이성질체 0.18 g을 얻었다. 녹는점>250℃.
원소 분석: C13H14N2O2·2HCl·H2O
계산값: C, 48.61; H, 5.65; N, 8.72
실측값: C, 48.59; H, 5.51; N, 8.62
중간체 25: 3-(3-브로모프로필)벤조퓨란
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 내의 트리페닐포스파인 (2.07 g, 7.90 mmol) 0℃ 용액에 브로마인 (0.4 mL, 7.90 mmol)을 방울로 첨가하였다. 생성된 흐린 혼합물에 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 내의 3-벤조퓨란-3-일-프로판-1-올 (1.16 g, 6.58 mmol) 및 피리딘 (1.07 mL, 13.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 4 시간동안 상온에서 교반하여, 디에틸에테르 (100 mL)로 희석하고 여과하였다. 에테레알 용액을 1 M 수용엑 포타슘 하이드로젠 설페이트 (50 mL)로, 포화 수용액 소디움 바이카보네이트 (50 mL)로, 그리고 최종적으로 함수 (50 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. SiO2 (CH2Cl2)의 고속 크로마토그래피를 통해 본 발명 화합물 1.5 g (96%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.7.22-7.35 (m, 2H), 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.25 (오중항, J=7.2 Hz, 2H).
중간체 26: 3-(2-브로모에틸)-7-메톡시벤조퓨란
이 화합물은 중간체 25와 같은 방법으로 제조되는데, 70 mL의 CH2Cl2 내에서 4.15 g (21.6 mmol)의 2-(7-메톡시벤조퓨란-3-일)-에탄올, 6.8 g (25.9 mmol)의 트리페닐포스파인, 1.34 mL (25.9 mmol)의 브로마인, 및 3.5 mL (43.2 mmol)의 피리딘을 사용하여 SiO2 (25% CH2Cl2/헥산을 점차 100% CH2Cl2로) 상의 고속 크로마토그래피를 통해 본 발명 화합물 2.87 g (52%)을 얻었다: MS (ESI) m/z 254 [M]+.
원소 분석: C11H11BrO2
계산값: C, 51.79; H, 4.35
실측값: C, 52.11; H, 4.07
중간체 27: 4-벤조[b]티오펜-3-일-부티로니트릴
질소 분위기 하에서 무수 DMF (7 mL) 내의 3-(3-브로모프로필)-벤조[b]티오펜 (1.78 g, 6.97 mmol) 용액에 소디움 시아나이드 (0.683 g, 13.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 일간 주위 온도에서 교반시키고, H2O (100 mL)에 부어 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층은 1:1 함수/H2O (2 x 100 mL) 및 함수 (100 mL)로 세척하여 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하여 노란색 오일인 본 발명 화합물 1.27 g (91%)을 얻었다.
중간체 28: 3-벤조퓨란-3-일-프로피오니트릴
이 화합물은 중간체 27의 방법과 동일하게 제조되는데, 1.98 g (8.8 mmol)의 3-(2-브로모에틸)벤조퓨란 및 0.86 g (17.6 mmol)의 NaCN을 사용하여 본 발명 화합물 1.5 g (양)을 얻었다: MS (ESI) m/z 171 [M]+.
원소 분석: C11H9NO
계산값: C, 77.17; H, 5.30; N, 8.18
실측값: C, 77.14; H, 5.45; N, 8.19
중간체 29: 3-(7-메톡시벤조퓨란-3-일)-프로피오니트릴
이 화합물은 중간체 27의 방법과 동일하게 제조되는데, 2.87 g (11.25 mmol)의 3-(2-브로모에틸)-7-메톡시벤조퓨란 및 1.1 g (22.5 mmol)의 소디움 시아나이드를 사용하여, 본 발명 화합물 2.2 g (97%)을 얻었다: MS (ESI) m/z 201 [M]+.
원소 분석: C12H11NO2
계산값: C, 71.63; H, 5.51; N, 6.96
실측값: C, 71.57; H, 5.33; N, 6.62
중간체 30: 3-벤조퓨란-3-일-프로필아민
농축 암모니움 하이드록사이드 (60 mL)와 에탄올 (100 ml) 내의 3-벤조퓨란-3-일-프로피오니트릴 (0.87 g, 0.58 mmol) 및 300 mg의 5% 알루미나상 로듐을 50 psi에서 밤새도록 수소화하였다. 촉매는 셀라이트를 통해 진공 여과하여 제거하고, 과잉 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농촉하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수용액상을 제거하고, 그리고 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켜, 여과 및 진공에서 농축하였다. SiO2 (메탄올/CH2Cl2 내에서 점차 1/2/97에서 3/2/95 메탄올 / 2M NH3) 상의 고속 크로마토그래피를 통해 본 발명 화합물 700 mg (85%)를 얻었다: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz), 7.18-7.30 (m, 2H), 2.78 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.85 (오중항, J=7.2 Hz, 2H).
중간체 31: 4-벤조퓨란-3-일-부틸아민
이 화합물은 중간체 30과 같은 방법으로 제조되는데, 4-벤조퓨란-3-일-부티로니트릴 (1.05 g, 5.67 mmol), 420 mg의 5% 알루미나상 로듐, 100 mL의 암모늄 하이드록사이드, 및 150 mL의 에탄올을 사용하여, 크로마토그래피를 통해 본 발명 화합물 770 mg (72%)를 얻었다: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 2.72 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.73 (오중항, J=7.9 Hz, 2H).
중간체 32: 3-(7-메톡시벤조퓨란-3-일)-프로필아민
이 화합물은 중간체 30과 동일한 방법으로 제조되는데, 3-(7-메톡시벤조퓨란-3-일-프로피오니트릴 (1.0 g, 4.97 mmol), 400 mg의 5% 알루미나상 로듐, 100 mL의 암모늄 하이드록사이드, 및 150 mL의 에탄올을 사용하여, 크로마토그래피 후, 770 mg (76%)의 본 발명 화합물을 얻었다: MS(ESI) m/2 206 [M+H]+.
원소 분석: C12H15NO2·0.4H2O
계산값: C, 67.84; H, 7.50; N, 6.59
실측값: C, 68.06; H, 5.42; N, 6.49
실시예 1: N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸)-아민
[(2R)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트 (0.80 g, 1.8 mmol) 및 2-(5-메톡시-1H-인돌-3- 일)-에틸아민 (1.05 g, 5.50 mmol)의 혼합물에 10 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 4.5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 5회 물(250 mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 진공 하에서 여과 및 농축하여 0.87 g의 오일을 얻었다. 이를 전개용매 1: 1 에틸아세테이트/헥산 용액에서 에틸아세테이트로 기울기 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여 오일상으로 0.39g의 유리염기를 얻었다. 상기 오일을 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 옥살산 디하이드레이트 용액(0.135 g, 1.07mmol)에 가하였다. 여과 후 0.426 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 회백색 옥살레이트로 얻었다. m. p. dec >240℃.
원소 분석: C24H25N3O3·C2H2O4·2/3 H2O
계산값: C, 61.77 ; H, 5.65 ; N, 8.31
실측값: C, 61.85 ; H, 5.41 ; N, 8.23
실시예 2: N-[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2, 3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2, 3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트 (0.648 g, 1.48 mmol) 및 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-에틸아민 (0.956 g, 4.14 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(0.87 g, 8.2 mmol)과 10 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 4.5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 5회 물(250 mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 진공 하에서 여과 및 농축하여 0.91 g의 조물질(粗物質)을 얻었다. 이를 전개용매 1: 1 에틸아세테이트/헥산 용액에서 에틸아세테이트로 기울기 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여 오일상으로 0.19g의 유리염기를 얻었다. 상기 오일을 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 옥살산 디하이드레이트 용액(0.066 g, 0.520 mmol)에 가하였다. 여과 후 0.203 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 회백색 옥살레이트로 얻었다. m. p. dec >240 ℃.
원소 분석: C23H22ClN3O2·C2H2O4·3/4 H2O
계산값 : C, 58.71 ; H, 5.03 ; N, 8.22
실측값: C, 58.71 ; H, 4.60 ; N, 7.79
실시예 3: N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2, 3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2, 3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트 (6.78 g, 15.1 mmol) 및 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필아민 (5.48 g, 28.5 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(5.07 g, 47.8 mmol)과 30 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 3 회 물(250 mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 진공 하에서 여과 및 농축하여 9.00 g의 조물질(粗物質)을 얻었다. 이를 전개용매 1: 1 에틸아세테이트/헥산 용액에서 에틸아세테이트로 기울기 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여 연한 황갈색 오일로 3.77 g의 유리염기를 얻었다. 상기 오일을 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 푸마르산(1.18 g, 10.2 mmol)의 따뜻한 용액에 가하였다. 여과 후 4.22 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 백색 푸마레이트로 얻었다. m. p. 207-209 ℃.
원소 분석: C24H24FN3O2·C4H4O4
계산값 : C, 64.48 ; H, 5.41 ; N, 8.06
실측값: C, 64.37 ; H, 5.55 ; N, 7.98
실시예 4: N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2, 3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2, 3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(0.71 g, 1.5 mmol) 및 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸아민(1.06 g, 4.94 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(1.05 g, 9.91 mmol)과 10 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 2 회 물(250 mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 진공 하에서 여과 및 농축하여 0.75 g의 오일을 얻었다. 이를 전개용매 0-5% 메탄올/에틸아세테이트로 실리카겔 크로마토그래피를 하여 순수 오일로 0.14 g의 유리염기를 얻었다. 이를 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 옥살산 디하이드레이트 용액 (0.050 g, 0.40 mmol)에 가하였다. 여과 후 0.135 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 연노란색 옥살레이트로 얻었다. m. p. dec. > 245 ℃.
원소 분석: C23H22FN3O2·C2H2O4·6/10 H2O
계산값 : C, 61.00 ; H, 5.16 ; N, 8.54
실측값: C, 60.98 ; H, 5.24 ; N, 8.48
실시예 5: N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-에틸-2, 3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2, 3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-에틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-톨루엔설포네이트(0.46 g, 1.2 mmol) 및 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸아민(0.428 g, 2.23 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(0.392 g, 3.70 mmol)과 1.5 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)과 포화염수(250 mL)로 2회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 진공 하에서 여과 및 농축하여 0.81 g의 조(粗)오일을 얻었다. 이를 에틸아세테이트와 메탄올로 기울기 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여 0.26 g의 유리염기를 얻었다. 이를 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 옥살산 디하이드레이트 용액 (0.076 g, 0.60mmol)에 가하였다. 여과 후 0.256 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 백색 옥살레이트로 얻었다. m. p. dec. > 230 ℃.
원소 분석: C25H26FN3O2·C2H2O4
계산값 : C, 63.61 ; H, 5.54 ; N, 8.24
실측값: C, 63.31 ; H, 5.48 ; N, 8.06
실시예 6: N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2, 3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(1.29 g, 2.86 mmol) 및 2-(1H-인돌-3-일)-프로필아민(0.97 g, 5.6 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(0.96 g, 9.1 mmol)과 5 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 18 시간동안 교반하고 상온에서 2일 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)로 3회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 진공 하에서 여과 및 농축하여 1.61 g의 거무스름한 오일을 얻었다. 이를 에틸아세테이트에 용해된 15 % 메탄올로 실리카겔 크로마토그래피를 하였다. 가장 맑은 부분을 모아 증발하여 0.36 g의 유리염기 화합물을 오일상으로 얻었다. 이를 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 푸마르산 용액 (0.120 g, 1.04 mmol)에 가하였다. 여과 후 0.399 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황갈색 푸마레이트로 얻었다. m. p. 202-203 ℃.
원소 분석: C24H25FN3O2·C4H4O4
계산값 : C, 66.79 ; H, 5.80 ; N, 8.34
실측값: C, 66,79 ; H, 5.91 ; N, 8.22
실시예 7: N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(8-메틸-2, 3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2, 3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(1.02 g, 2.27 mmol) 및 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-메틸-아민(0.54 g, 2.6 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(0.30 g, 2.8 mmol)과 7 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)로 4회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 2.0 g의 조(粗)물질을 얻었다. 이를 전개용매 0-5% 메탄올/에틸아세테이트로 실리카겔 크로마토그래피를 하여 오일상으로 0.38 g의 유리염기를 얻었다. 이를 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 푸마르산 용액 (0.1173 g, 1.011 mmol)에 가하였다. 여과 후 0.374 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 담황색 푸마레이트로 얻었다. m. p. 104-120 ℃.
원소 분석: C25H26FN3O2·C4H4O4·H2O
계산값 : C, 62.92 ; H, 5.83 ; N, 7.59
실측값: C, 62.71 ; H, 5.91 ; N, 7,42
실시예 8: N-[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2, 3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2, 3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(1.01 g, 2.24 mmol) 및 3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필아민(0.81 g, 4.2 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(0.75 g, 7.1 mmol)과 4.5 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 108 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)로 3회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 1.36 g의 오일을 얻었다. 이를 전개용매 0-10% 메탄올/에틸아세테이트로 실리카겔 크로마토그래피를 하여 오일상으로 0.42 g의 유리염기를 얻었다. 이를 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 푸마르산 용액 (0.132 g, 1.14 mmol)에 가하였다. 여과 후 0.367 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 백색 푸마레이트로 얻었다. m. p. 142-150 ℃.
원소분석: C24H24FN3O2·C4H4O4·H2O
계산값 : C, 62.33 ; H, 5.60 ; N, 7.79
실측값: C, 62.10 ; H, 5.55 ; N, 7,83
실시예 9: N-[4-(1H-인돌-3-일)부틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2, 3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(0.87 g, 1.9 mmol) 및 4-(1H-인돌-3-일)-부틸아민(0.63 g, 3.3 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(0.63 g, 5.9 mmol)과 10 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)로 3회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 진공 하에서 여과 및 농축하여 1.02 g의 오일을 얻었다. 이를 전개용매 1:1 에틸아세테이트/헥산 용액에서 에틸아세테이트로 기울기 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여 오일상으로 0.38g의 유리염기를 얻었다. 이를 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 푸마르산 용액 (0.115 g, 0.991 mmol)에 가하였다. 여과 후 0.336 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 백색 고체상의 헤미푸마레이트로 얻었다. m.p. 208-210 ℃.
원소분석: C25H27N3O2·0.5C4H4O4·0.5H2O
계산값 : 69.21 ; H, 6.45 ; N, 8.97
실측값: C, 69.53 ; H, 6.47 ; N, 8.83
실시예 10: N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(1.63 g, 3.62 mmol) 및 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부틸아민(1.39 g, 6.74 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(1.18 g, 1.11 mmol)과 8 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 105 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)로 2회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 진공 하에서 여과 및 농축하여 1.77 g의 오일을 얻었다. 이를 0-10% 메탄올/에틸아세테이트 용리액으로 실리카겔 크로마토그래피를 하여 오일상으로 0.42 g의 유리염기를 얻었다. 이를 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 푸마르산 용액 (0.197 g, 1.70 mmol)에 가하였다. 여과 후 0.462 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 담황색의 푸마레이트로 얻었다. m.p. 138-154 ℃.
원소분석: C25H26FN3O2·C4H4O4·H2O
계산값 : C, 62.92 ; H, 5.83 ; N, 7.59
실측값: C, 62.63 ; H, 5.87 ; N, 7.42
실시예 11: N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)부탄-2-아민
이성질체 A
2S-C-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일)-메틸아민(0.70 g, 3.0 mmol) 및 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄-2-온(0.66 g, 3.2 mmol)의 디클로로메틴 30 mL 용액에 아세트산(0.35 mL, 0.37 g, 6.1 mmol)과 트리아세톡시붕수소화나트륨(0.97 g, 4.6 mmol)을 가하였다. 실온에서 하룻동안 교반하여 반응을 진행시켰다. 반응혼합물을 30 mL의 1M NaOH 와 함께 흔들었다. 상기 혼합물에 물 30mL을 가하여 다시 흔들었다. 층으로 나뉘었으며, 100mL의 메틸렌 클로라이드로 수용액 층을 한번 추출했다. 유기 층은 모아놓고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 1.49g의 황갈색 오일을 얻었다. 이중 소량을 취해 Chiralcel AD 컬럼으로부터 0.1% 디에틸아민을 함유한 10% 헥산 및 90% EtOH 로 용리하여 오일상으로 0.073 g의 용리할 제1 부분입체이성질체를 얻었다. 이를 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 푸마르산 용액 (0.022 g, 0.19 mmol)에 가하였다. 여과 후 0.073 g의 표기 화합물의 하나의 부분입체이성질체를 백색 고상의 푸마레이트로 얻었다. m.p. 145-154 ℃.
원소분석: C25H26FN3O2·C4H4O4·0.3H2O
계산값 : C, 64.39 ; H, 5.70 ; N, 7.77
실측값: C, 64.38 ; H, 5.83 ; N, 7.51
이성질체 B
최종 반응에서 부분입체이성질체들의 분리로 0.042 g의 오일상의 제2 부분입체이성질체를 얻었다. 이를 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 푸마르산 용액 (0.013 g, 0.11 mmol)에 가하였다. 이는 장시간 경과후에도 결정이 형성되지 않는다. 용매 증발후 남은 잔사를 scraped loose하고, EtOH와 교반한 다음 무정형 고체 덩어리를 제거하기 위해 여과하였다. 에탄올 용액에서 결정이 형성되었다. 여과 후 0.017 g의 표기 화합물의 제2 부분입체이성질체를 백색 고상의 푸마레이트로 얻었다. m.p. 146-156 ℃.
원소 분석: C25H26FN3O2·C4H4O4·H2O
계산값 : C, 62.92 ; H, 5.83 ; N, 7.59
실측값: C, 62.81 ; H, 5.81 ; N, 7.52
실시예 12: N-[3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(2.29 g, 5.09 mmol) 및 3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로필아민(1.85 g, 8.97 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(1.57 g, 14.8 mmol)과 11 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 110 ℃에서 7 시간 그리고 실온에서 하룻밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)로 2회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. Celite로 여과하고 진공 하에서 농축하여 3.7g의 오일을 얻었다. 이를 0-10% 메탄올/에틸아세테이트 용리액으로 실리카겔 크로마토그래피를 하여 황색 오일상으로 1.32 g의 유리염기를 얻었다. 이를 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 푸마르산 용액 (0.407 g, 3.51 mmol)에 가하였다. 여과 후 1.44 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 백색에 가까운 푸마레이트로 얻었다. m.p. 156-161 ℃.
원소분석: C25H26FN3O2·C4H4O4·0.3H2O
계산값 : C, 64.39 ; H, 5.70 ; N, 7.77
실측값: C, 64.38 ; H, 5.73 ; N, 7.68
실시예 13: N-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(2.10 g, 4.66 mmol) 및 3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필아민(1.72 g, 8.18 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(1.43 g, 13.5 mmol)과 20 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)로 2회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 농축하여 2.18 g의 오일을 얻었다. 이를 0-10% 메탄올/에틸아세테이트 용리액으로 실리카겔 크로마토그래피를 하여 오일상으로 1.35 g의 유리염기를 얻었다. 이를 에탄올에서 용해시킨 후, 에탄올에 용해된 푸마르산 용액 (0.124 g, 1.07 mmol)에 가하였다. 여과 후 0.506 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 백색 푸마레이트로 얻었다. m.p. 188-195 ℃.
원소분석: C24H23F2N3O2·C4H4O4·0.5C2H5OH
계산값 : C, 61.92 ; H, 5.37 ; N, 7.47
실측값: C, 61.79 ; H, 5.46 ; N, 7.39
실시예 14: N-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
디메틸술폭사이드(20mL)에 용해된 (2R)-톨루엔-4-설폰산 2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일 메틸 에스테르(0.6 g, 1.6 mmol), 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필아민(0.62 g, 3.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.33 g, 3.2 mmol)의 용액을 90 ℃ 질소 하에서 9시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 메틸렌클로라이드(3×100 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×150 mL)로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 크로마토그래피를 하였다(5% 메탄올/에틸아세테이트). 생성물 함유 부분은 진공하에서 농축시켜 0.31 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 갈색 오일로 얻었다. 상기 디하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 황색 고체로 제조하였다. m.p. 196-199 ℃ .
원소분석: C23H22FN3O2·2HCl·H2O
계산값 : C, 57.27 ; H, 5.43 ; N, 8.71
실측값: C, 57.32 ; H, 5.47 ; N, 8.48
실시예 15: N-(2,3-디하이드로로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸아민
메탄올(20mL)에 용해된 포름알데하이드(37 wt% 수용액, 0.26 g, 3.3 mmol) 및 (2S)-(2,3-디하이드로-[1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일 메틸)-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-아민(0.13 g, 0.33 mmol) 용액에 사이아노수소화붕소 나트륨(0.038 g, 0.59 mmol) 및 아세트산(0.03g, 0.5 mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소존재하 하룻밤새 교반시키고 1 N의 NaOH (5 mL)로 급냉시켰다. 상기 혼합물은 메틸렌클로라이드(3×50 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×50 mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 크로마토그래피를 하였다(5% 메탄올-메틸렌클로라이드). 생성물 함유 부분은 진공하에서 농축시켜 0.1 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 갈색 오일로 얻었다. 상기 디하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 황색 고체로 제조하였다(78℃에서 분해).
원소분석: C24H24FN3O2·2HCl·3.25H2O
계산값 : C, 53.69 ; H, 6.10 ; N, 7.83
실측값: C, 53.56 ; H, 6. 16 ; N, 7.49
실시예 16: N-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
4.3 mL의 메탄올에 용해된 N-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸}아민(0.94 g, 2.2 mmol) 용액에 파라포름알데하이드(0.0844 g, 2.81 mmol)을 가하였다. 메탄올/HCl(16 mL 메탄올에 conc HCl 1 적)의 4.3 mL 저장용액을 가하여 pH를 5 정도로 조절하였다. 사이아노수소화붕소 나트륨(0.225 g, 3.58 mmol)을 가하였다. 실온에서 18시간 교반하여 반응시켰다. 농후 HCl 1방울을 가하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사는 350 mL의 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(200 mL)로 2회, 포화 염수로 1회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 및 진공 하에서 농축하여 1.00 g의 잔류물을 얻었다. 이를 전개용매 1:1 에틸아세테이트/헥산 용액에서 에틸아세테이트로 기울기 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여 오일상으로 0.35g의 유리염기를 얻었다. 상기 오일을 에탄올에서 용해시킨 후, 메탄올에 용해된 과잉 HCl 용액에 가하였다. 여과하여 0.343 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. dec >240 ℃.
원소분석: C25H25F2N3O2·2HCl·0.2 H2O
계산값 : C, 58.42 ; H, 5.37 ; N, 8.17
실측값: C, 58.50 ; H, 5.44 ; N, 8.13
실시예 17: N-[2-(1-벤조퓨란-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
3 mL의 무수 DMSO에 용해된 2-벤조퓨란-3-일-에틸아민(390 mg, 2.42 mmol) 교반용액에 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4]디옥시노[2,3f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(363 mg, 0.807 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 50 ℃까지 밤새 가열하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액(10mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수(3×30 mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공하에서 농축하였다. SiO2(5% MeOH/CH2CI2)상 플래쉬 크로마토그래피를 하여 252 mg(83%)의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 오일로 얻었다. 상기 푸마레이트 염은 280 mg의 황색 고체로 제조되었다. m.p. 210-214 ℃, MS(ESI) m/z 375 [M+H]+.
원소분석: C23H22N2O3·1.5C4H4O4
계산값 : C, 63.50 ; H, 5.15 ; N, 5.11
실측값: C, 63.21 ; H, 5.19 ; N, 4.87
실시예 18: N-[3-(1-벤조퓨란-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
6 mL의 무수 DMSO에 용해된 3-벤조퓨란-3-일-프로필아민(700 mg, 4.34 mmol) 교반용액에 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4]디옥시노[2,3f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(652 mg, 1.45 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 50 ℃까지 밤새 가열하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수(3×30 mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. SiO2(5% MeOH/CH2CI2)상 플래쉬 크로마토그래피를 하여 510 mg(90%)의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 오일로 얻었다. 상기 푸마레이트 염은 93 mg의 황색 고체로 제조되었다. m.p. 165-170 ℃, MS(ESI) m/z 389 [M+H]+.
원소분석: C24H24N2O3·C4H4O4
계산값: C, 66.66 ; H, 5.59 ; N, 5.55
실측값: C, 64.56 ; H, 5.67 ; N, 5.05
실시예 19: N-[3-(7-메톡시-1-벤조퓨란-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
5 mL의 무수 DMSO에 용해된 3-(7-메톡시-벤조퓨란-3-일)-프로필아민(770 mg, 3.75 mmol) 교반용액에 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4]디옥시노[2,3f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(563 mg, 1.25 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 50 ℃까지 밤새 가열하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수(3×30 mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. SiO2(5% MeOH/CH2CI2)상 플래쉬 크로마토그래피를 하여 120 mg(23%)의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 오일로 얻었다. 상기 푸마레이트 염은 132 mg의 베이지색 고체로 제조되었다. m.p. 155-160 ×, MS(ESI) m/z 419 [M+H]+.
원소분석: C25H26N2O4·C4H4O4·0.16C4H8O2·0.09H2O
계산값: C, 64.7 ; H, 5.76 ; N, 5.09
실측값: C, 64.3 ; H, 5.55 ; N, 5.04
실시예 20: N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
1 mL의 무수 DMSO에 용해된 3-벤조[b]티오펜-3-일-프로필아민(382 mg, 2.0 mmol) 교반용액에 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4]디옥시노[2,3f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모-벤젠설포네이트(300 mg, 0.67 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 40 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응을 H2O(10mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(25 mL)에 부은 다음, 에틸아세테이트(3×25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 1:1 H2O/염수(40 mL) 및 염수(40mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(2×20cm SiO2, CH2CI2에서 3% MeOH/CH2CI2로 기울기)를 하여 221 mg(81%)의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 걸죽한 고무질 형태로 얻었다. 상기 푸마레이트 염은 에틸아세테이트에 용해된 아민을 메탄올에 용해된 푸마르산 용액(63 mg, 0.54 mmol)으로 처리하여 제조하였다. 침전된 염의 무게는 238 mg(m.p.185-186℃); MS(ESI) m/z 405 [M+H]+.
원소분석: C24H24N2O2S·C4H4O4
계산값: C, 64.60 ; H, 5.42 ; N, 5.38
실측값: C 64.29 ; H, 5.30 ; N, 5.23
실시예 21: N-[2-(1-벤조티엔-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
1 mL의 무수 DMSO에 용해된 2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸아민(354 mg, 2.0 mmol) 교반용액에 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4]디옥시노[2,3f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모-벤젠설포네이트(300 mg, 0.67 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 4 일동안 가열하였다. 반응을 H2O(10mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(25 mL)에 부은 다음, 에틸아세테이트(3×25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 1:1 H2O/염수(40 mL) 및 염수(40mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(2×20 cm SiO2, CH2CI2에서 3% MeOH/CH2CI2로 기울기)를 하여 225 mg(86%)의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 걸죽한 오일로 얻었다. 상기 푸마레이트 염은 에틸아세테이트에 용해된 아민을 메탄올에 용해된 푸마르산 용액(66 mg, 0.57 mmol)으로 처리하여 제조하였다. 침전된 염은 옅은 노란색 고체이며, 무게는 190 mg(m.p.124-127℃); MS(ESI) m/z 391 [M+H]+.
원소분석: C23H22N2O2S·C4H4O4·0.50H2O
계산값: C, 62.90 ; H, 5.28 ; N, 5.43
실측값: C, 62.55 ; H, 5.23 ; N, 5.34
실시예 22: N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-메틸-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
5 mL의 무수 THF에 용해된 N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4]디옥시노[2,3f] 퀴놀린-2-일]메틸}아민(340 mg, 0.84 mmol) 교반용액에 포름알데하이드(484 ㎕), 아세트산(96 ㎕. 1.68 mmol), 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(1.46 g, 6.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 3 일동안 가열하였다. 1 M의 NaOH 수용액(10 mL)로 급냉하고, H2O(20 mL)로 희석한 다음, 1 M의 NaOH 수용액으로 염기화하고, 메틸렌클로라이드(3×40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수(3×120 mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(5% MeOH/CH2CI2)를 하여 270mg(77%)의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 오일로 얻었다. 상기 푸마레이트 염은 189 mg의 베이지색 고체로 제조되었다. m.p. 123-127℃; MS(ESI) m/z 419 [M+H]+.
원소분석: C25H26N2O2S·C4H4O4·0.75H2O
계산값: C, 63.55 ; H, 5.79 ; N, 5.11
실측값: C, 63.40 ; H, 5.58 ; N, 4.81
실시예 23: N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일 메틸)아민
디메틸술폭사이드(20mL)에 용해된 (2R)-톨루엔-4-설폰산 2-메틸-7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-사이클로펜타[a]-나프탈렌-8-일메틸)-에스테르(0.4 g, 1.1 mmol), 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필아민(0.41 g, 2.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.29 g, 2.2 mmol)의 용액을 90 ℃ 질소 하에서 9시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 메틸렌클로라이드(3×80 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×100 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 크로마토그래피를 하였다(5% 메탄올-메틸렌클로라이드). 생성물 함유 부분은 진공 농축시켜 0.14 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 오일로 얻었다. 상기 하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 회백색 고체로 제조하였다. m.p. 91-93 ℃.
원소분석: C22H22FN3O2·1.5 HCl·1.25 H2O
계산값 : C, 55.91 ; H, 5.54 ; N, 8.89
실측값: C, 56.04 ; H, 5.74 ; N, 8.59
실시예 24: N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일메틸)아민
메탄올(10mL)에 용해된 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(2-메틸-7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-사이클로펜타[a]-나프탈렌-8-일메틸)-아민(0.05 g, 0.13 mmol) 및 포름알데히드(37 wt% 수용액, 0.1 g, 1.3 mmol) 용액에 사이아노수소화붕소나트륨(0.014 g, 0.23 mmol) 및 아세트산(0.01g, 0.26 mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소하에서 하룻밤새 교반하고, 1 N의 NaOH(5 mL)로 급냉하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드(3×40 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×30 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 크로마토그래피를 하였다(5% 메탄올-메틸렌클로라이드). 생성물 함유 부분은 진공 농축시켜 48 mg의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 갈색 오일로 얻었다. 상기 디하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 백색 고체로 제조하였다. m.p. 136-139 ℃.
원소분석: C23H24FN3O3·2 HCl·H2O
계산값 : C, 55.21 ; H, 5.64 ; N, 8.40
실측값: C, 55.40 ; H, 5.44 ; N, 8.29
실시예 25: N-에틸-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민
N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민(0.931 g, 2.30 mmol)을 4.6 mL의 메탄올에 열을 가해 용해시키고, 상기 용액을 냉각조에서 냉각시켰다. 아세트알데하이드(0.20 mL, 0.16 g, 3.6mmol)를 가하였다. HCI/메탄올(16 mL 메탄올에 conc HCl 1 적)의 4.6 mL 저장용액을 가하여 pH를 5 정도로 조절하였다. 사이아노수소화붕소 나트륨(0.266 g, 4.23 mmol)을 가하였다. 실온에서 교반하여 반응시키고 4시간후 반응을 종료시켰다. 농후 HCl 1방울을 가하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사는 350 mL의 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(200 mL)로 2회, 포화 염수로 1회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 및 진공 농축하여 1.00 g의 황색오일을 얻었다. 이를 전개용매 1:1 에틸아세테이트/헥산 용액에서 에틸아세테이트로 기울기 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여 투명한 무색 오일로 0.18g의 유리염기를 얻었다. 불순물로 오염된 부분은 0.26 g로 얻었다. 상기 투명한 부분은 에탄올에 용해시켜 과잉 EtOH/HCl를 가했다. 여과하여 0.075 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 158-175 ℃.
원소분석: C26H28FN3O2·2HCl·1.5 H2O
계산값 : C, 58.54 ; H, 6.23 ; N, 7.88
실측값: C, 58.55 ; H, 5.99 ; N, 7.56
실시예26: N-[3-(5,7-디플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(0.645 g, 1.43 mmol) 및 3-(5,7-디플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로필아민(1.01 g, 4.50 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(0.66 g, 6.2 mmol)과 12 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 21 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(300 mL)로 2회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 및 진공 농축하여 1.60 g의 오일을 얻었다. 이를 0-5% 메탄올/에틸아세테이트로 실리카겔 크로마토그래피를 하여 오일상으로 0.83 g의 유리염기를 얻었다. 이중 0.23 g은 에탄올에서 용해시켰다. 포화 HCl/에탄올을 과잉으로 가하였다. 여과 후 0.204 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 백색 고상의 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. > 239 ℃.
원소분석: C25H25F2N3O2·2HCl·1/3 H2O
계산값 : C, 58.15 ; H, 5.40 ; N, 8.14
실측값 : C, 58.09 ; H, 5.28 ; N, 8.01
실시예 27: N-[3-(5,7-디플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
3-(5,7-디플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}프로판-1-아민(0.57 g, 1.3 mmol)에 2.3 mL의 메탄올에 용해된 파라포름알데하이드(0.0625 g, 2.08 mmol)의 따뜻한 현탁액을 가하였다. HCI/메탄올(16 mL 메탄올에 conc HCl 1 적)의 2.3 mL 저장용액을 가하여 pH를 5 정도로 조절하였다. 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(0.48 g, 2.3 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 가스발산이 멈출때 까지 교반하였다. 반응물이 아직 잔존하였다. 과잉 HCl/메탄올(2.3 mL)을 가하였다. NaBH4 (0.42 g, 11 mmol)을 천천히 가하였다. 충분한 메탄올을 가해 교반이 원활히 되도록 하였다. 반응은 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 가스가 더 이상 나올지 않을 때까지 HCI을 적하하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 부분은 물(350 mL)로 2회 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 용매를 증발시켜 0.65 g의 오일을 얻었다. 이를 에틸아세테이트와 메탄올로 기울기 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여 무색 오일로 0.53 g의 유리염기를 얻었다. 이를 에탄올에 용해시켰다. 포화 HCl/에탄올을 과잉으로 가하였다. 여과 후 0.542 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 고상의 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 190-204 ℃.
원소분석: C26H27F2N3O2·2HCl·1.25 H2O
계산값 : C, 57.10 ; H, 5.80 ; N, 7.68
실측값: C, 57.05 ; H, 5.81 ; N, 7.59
실시예 28: N-[4-(1-벤조퓨란-3-일)부틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
6 mL의 무수 DMSO에 용해된 4-벤조퓨란-3-일-부틸아민(770 mg, 4.07 mmol) 교반용액에 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4]디옥시노[2,3f] 퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(611 mg, 1.36 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물은 50 ℃까지 밤새 가열하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액(10 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수(3×30 mL)로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. SiO2(5% MeOH/CH2CI2)상 플래쉬 크로마토그래피를 하여 403 mg(74 %)의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 오일로 얻었다. 상기 푸마레이트 염은 285 mg의 베이지색 고체로 제조되었다. m.p. 127-130 ℃, MS(ESI) m/z 403 [M+H]+.
원소분석: C25H26N2O3·0.8 C4H4O4
계산값: C,68. 38 ; H, 5.94 ; N, 5.66
실측값: C, 68.06 ; H, 5.95 ; N, 6.04
실시예 29: 3-{3-[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴
디메틸술폭사이드(40 mL)에 용해된 (2R)-4-브로모벤젠설폰산 2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸 에스테르(1.13 g, 2.5 mmol), 3-(5-사이아노-1H-인돌-3-일)프로필아민(0.65 g, 3.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.7 mL, 5.0 mmol)의 용액을 90 ℃ 질소 하에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N의 수산화나트륨으로 급냉하고, 메틸렌클로라이드(3×100 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×150 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 크로마토그래피를 하였다(10% 메탄올-에틸아세테이트). 생성물 함유 부분은 진공 농축시켜 0.54 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 갈색 오일로 얻었다. 상기 하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 황색 고체로 제조하였다. m.p. 170-174 ℃.
원소분석: C25H24N4O2·2 HCl·1.75 H2O
계산값 : C, 58.09 ; H, 5.75 ; N, 10.84
실측값: C, 58.00 ; H, 5.91 ; N, 10.82
실시예 30: 3-{3-[(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴
디메틸술폭사이드(20 mL)에 용해된 (2R)-톨루엔-4-설폰산 2-메틸-7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-시클로펜타[a]-나프탈렌-8-일메틸)-에스테르(1.0 g, 2.7 mmol), 3-(5-사이아노-1H-인돌-3-일)프로필아민(0.7 g, 3.5 mmol) 및 트리에틸아민(0.75 mL, 5.4 mmol)의 용액을 90 ℃ 질소 하에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N의 수산화나트륨으로 급냉하고, 메틸렌클로라이드(3×100 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×150 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 크로마토그래피를 하였다(10% 메탄올-에틸아세테이트). 생성물 함유 부분은 진공 농축시켜 0.56 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 갈색 오일로 얻었다. 상기 하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 백색 고체로 제조하였다. m.p. 148-151 ℃.
원소분석: C23H22N4O3·1.5 HCl·0.75 H2O
계산값 : C, 58.70 ; H, 5.35 ; N, 11.90
실측값: C, 58.90 ; H, 5.72 ; N, 11.77
실시예 31: 3-{3-[메틸-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴
메탄올(20 mL)에 용해된 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(2-메틸-7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-시클로펜타[a]-나프탈렌-8-일메틸)-아민(0.45 g, 0.11 mmol) 및 포름알데하이드(37 wt% 수용액, 0.9 g, 1.1 mmol)에 사이아노수소화붕소나트륨(0.13 g, 0.2 mmol) 및 아세트산(0.13 mL, 2.2 mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소존재하 하룻 밤새 교반하고, 1 N의 NaOH(5 mL)로 급냉하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드(3×60 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×60 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 크로마토그래피를 하였다(5% 메탄올-에틸아세테이트). 생성물 함유 부분은 진공 농축시켜 0.23 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 갈색 오일로 얻었다. 상기 하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 백색 고체로 제조하였다. m.p. 140 ℃(d).
원소분석: C24H24N4O3·1.5 HCl·H2O
계산값 : C, 58.93 ; H, 5.67 ; N, 11.45
실측값: C, 59.20 ; H, 5.90 ; N, 11.40
실시예 32: 3-{3-[메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴
메탄올(20 mL)에 용해된 (2S)-3-{3-[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴(0.2 g, 0.48 mmol) 및 포름알데하이드(37 wt% 수용액, 0.39 g, 4.8 mmol)에 사이아노수소화붕소나트륨(0.05 g, 0.72 mmol) 및 아세트산(0.06 mL, 0.96 mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소하 4 시간동안 교반하고, 1 N의 NaOH(5 mL)로 급냉하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드(3×60 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×50 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 크로마토그래피를 하였다(5% 메탄올-에틸아세테이트). 생성물 함유 부분은 진공 농축시켜 0.18 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 갈색 오일로 얻었다. 상기 디하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 황색 고체로 제조하였다(158℃에서 분해).
원소분석: C26H26N4O2·2 HCl·3 H2O
계산값 : C, 56.42 ; H, 6.19 ; N, 10.12
실측값 : C, 56. 15 ; H, 6.09 ; N, 9.89
실시예 33: [3-(6-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
35 mL의 디메틸술폭사이드에 용해된 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3f]퀴놀린-2-일]메틸4-브로모벤젠설포네이트(0.56 g, 1.2 mmol) 및 0.35 mL의 트리에틸아민 용액을 3-(6-플루오로-인돌-1-일)-프로필아민(0.6 g, 3.1 mmol)에 가하였다. 상기 혼합물을 질소존재하 90 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1 N의 수산화나트륨으로 염기화하고, 400 mL의 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 상기 메틸렌클로라이드상은 각각 300 mL의 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피하여 처음에는 55 % 에틸아세테이트/45% 헥산을 사용하여 불순물을 제거하였다. 다음에 생성물을 95%메틸렌클로라이드에 용해된 5 %메탄올을 사용하여 용리하였다. 생성물 함유 부분은 진공 농축하여 0.83 g의 밝은 갈색 오일을 얻었다. 이를 에틸아세테이트에 용해시키고, 에테르에 용해된 과잉 염산으로 처리하여 0.050 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황갈색 고상의 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 154-156℃.
원소분석: C24H24FN3O2·3.25 H2O·2HCl
계산값: C, 53.69 ; H, 6.10 ; N, 7.83
실측값: C,53. 67 ; H, 5.81 ; N, 7.73
실시예 34: [3-(6-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
1.05 mL의 포름알데하이드에 용해된 [3-(6-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-[(2S)-8-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸]-아민(0.53 g, 1.3 mmol), 0.11 mL의 아세트산 및 20 mL의 메탄올을 95 % 사이아노 수소화붕소 나트륨(0.13 g, 1.9 mmol)에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 존재하 하룻밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 400 mL의 메틸렌클로라이드 및 물로 분배하였다. 유기 부분은 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 55 % 에틸아세테이트/44% 헥산/1 %메탄올을 용리액으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 부분은 진공 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이를 에틸아세테이트에 용해시키고, 에테르에 용해된 과잉 염산으로 처리하여 0.040 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 75.9-83.7 ℃.
원소분석: C25H26FN3O2·0.7 H2O·3.0 HCl
계산값: C, 55.31 ; H, 6.24 ; N, 7.74
실측값: C, 55.56 H, 5.95 ; N, 7.30
실시예 35: [4-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-부틸]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일 메틸)아민
[(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸4-브로모벤젠설포네이트(3.69 g, 8.19 mmol) 및 4-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일_-부틸아민(2.21 g, 10.0 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(2.47 g, 23.3 mmol) 및 20 mL의 DMSO를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 일동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트 및 물로 분배하였다. 상기 에틸 아세테이트 층은 물(250 mL)로 3 회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 및 진공 농축하여 3.49 g의 오일을 얻었다. 이를 0-10 % 메탄올/에틸아세테이트로 실리카겔 크로마토그래피하여 투명한 무색 오일상으로 1.29 g의 유리염기를 얻었다. 이중 0.49 g를 에탄올에 용해시키고, 과잉의 포화 HCl/에탄올을 가하였다. 여과하여 0.256 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 229-235 ℃.
원소분석: C26H28FN3O2·2 HCl·0.9 H2O
계산값: 59.75 ; H, 5.96 ; N, 8.04
실측값: C, 59.71 ; H, 6.17 ; N, 7.93
실시예 36: 에틸-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8일메틸)-아민
메탄올(20 mL)에 용해된 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(2-메틸-7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-8-일메틸)-아민(0.13 g, 0.32 mmol) 및 아세트알데하이드(0.18 mL, 3.2 mmol)에 사이아노수소화붕소나트륨(0.07 g, 0.57 mmol) 및 아세트산(0.04 mL, 0.32 mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 존재하 밤새 교반하고, 1 N의 NaOH(5 mL)로 급냉하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드(3×50 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×50 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 크로마토그래피를 하였다(5% 메탄올-메틸렌클로라이드). 생성물 함유 부분은 진공 농축시켜 145 mg의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 오일로 얻었다. 상기 디하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 백색 고체로 제조하였다. m.p. 115 ℃ d.
원소분석: C24H24FN3O3·2 HCl·0.25 H2O
계산값 : C, 57.55 ; H, 5.73 ; N, 8.39
실측값 : C, 57.83 ; H, 5.76 ; N, 8.28
실시예 37: 1-메틸-3-{3-[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-8-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴
디메틸술폭사이드(20 mL)에 용해된 (2R)-4-브로모벤젠설폰산-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸 에스테르(0.5 g, 1.1 mmol), 3-(5-사이아노-1-메틸-인돌-3-일)프로필아민(0.33 g, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민(0.23 mL, 2.2 mmol)의 용액을 90 ℃ 질소 하에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N의 수산화나트륨으로 급냉하고, 메틸렌클로라이드(3×100 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×150 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 하였다(10% 메탄올-에틸아세테이트). 생성물 함유 부분은 진공 농축시켜 0.2 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 갈색 오일로 얻었다. 상기 디하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 황색 고체로 제조하였다(148 ℃에서 분해).
원소분석: C26H26N4O3·2 HCl·2.75 H2O
계산값 : C, 56.88 ; H, 6.15 ; N, 10.21
실측값 : C, 56.72 ; H, 5.93 ; N, 10.08
실시예 38: [4-(6-플루오로-인돌-1-일)-부틸]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2일메틸)-아민
105 mL의 디메틸술폭사이드에 용해된 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(1.57 g, 3.5 mmol) 용액과 0.97 mL의 트리에틸아민을 4-(6-플루오로-인돌-1-일)-부틸아민(1.8 g, 7.3 mmol)에 가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃ 질소 하에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1 N의 수산화나트륨으로 염기화한 다음, 400 mL의 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 상기 유기 부분은 각각 300 mL의 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 처음에는 55 % 에틸아세테이트/44% 헥산/1 % 메탄올을 사용하여 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피하여 불순물을 제거한 다음, 생성물을 5 %메탄올/95%메틸렌클로라이드로 용리하였다. 생성물 함유 부분은 진공 농축하여 0.225 g의 황색 오일을 얻었다. 이를 에틸아세테이트에 용해시키고, 과잉의 에테르성 염산으로 처리하여 0.060 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 122-127 ℃.
원소분석: C25H26FN3O2·2 HCl·0.50 H2O
계산값 : C, 59.88 ; H, 5.83 ; N, 8.38
실측값: C, 59.55 ; H, 5.87 ; N, 8.05
실시예 39: 3-{4-[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-부틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴
디메틸술폭사이드(40 mL)에 용해된 (2R)-4-브로모벤젠설폰산-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸 에스테르(0.84 g, 1.8 mmol), 3-(5-사이아노-1H-인돌-3일)부틸아민(0.6 g, 2.8 mmol) 및 트리에틸아민(0.52 mL, 3.6 mmol)의 용액을 90 ℃ 질소 하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N의 수산화나트륨으로 급냉하고, 메틸렌클로라이드(3×100 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×150 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 증발시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 하였다(10% 메탄올-에틸아세테이트). 생성물 함유 부분은 진공 농축시켜 0.25 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 갈색 오일로 얻었다. 상기 디하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 황색 고체로 제조하였다(105 ℃에서 분해).
원소분석: C26H26N4O2·2 HCl·2.25 H2O
계산값 : C, 57.83 ; H, 6.07 ; N, 10.38
실측값 : C, 57.81 ; H, 5.93 ; N, 10.34
실시예 40: 1-메틸-3-{3-[메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴
메탄올(20 mL)에 용해된 (2S)-1-메틸-3-{3[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴(0.1 g, 0.23 mmol) 및 포름알데하이드(37 wt% 수용액, 0.19 g, 2.3 mmol) 용액에 사이아노수소화붕소나트륨(0.026 g, 0.41 mmol) 및 아세트산(0.027 mL, 0.46 mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 존재하 2 시간동안 교반하고, 1 N의 NaOH(5 mL)로 급냉하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드(3×50 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×50 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 제거시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 하였다(5% 메탄올-에틸아세테이트). 생성물 함유 부분은 진공 농축시켜 0.1 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 갈색 오일로 얻었다. 상기 디하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 황색 고체로 제조하였다(165 ℃에서 분해).
원소분석: C27H28N4O2·2 HCl·4 H2O
계산값 : C, 55.39 ; H, 6.54 ; N, 9.57
실측값: C, 55.51 ; H, 6.35 ; N, 9.57
실시예 41: 3-{4-[메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-부틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴
메탄올(20 mL)에 용해된 (2S)-3-{4-[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-부틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴(0.13 g, 0.30 mmol) 및 포름알데하이드(37 wt% 수용액, 0.24 g, 3.0 mmol) 용액에 사이아노수소화붕소나트륨(0.35 g, 0.54 mmol) 및 아세트산(0.035 mL, 0.6 mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소 존재하 4 시간동안 교반하고, 1 N의 NaOH(5 mL)로 급냉하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드(3×50 mL)로 추출하였다. 유기 층은 물(3×50 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후 진공 하에서 용매를 제거시켰다. 조(粗)오일은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 하였다(5% 메탄올-에틸아세테이트). 생성물 함유 부분은 진공 농축시켜 0.11 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 갈색 오일로 얻었다. 상기 디하이드로클로라이드 염은 에틸아세테이트에서 황색 고체로 제조하였다(155 ℃에서 분해).
원소분석: C27H28N4O2·2 HCl·3 H2O
계산값 : C, 57.14 ; H, 6.39 ; N, 9.87
실측값 : C, 57.35 ; H, 6.37 ; N, 9.76
실시예 42: [3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필}-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민
100 mL의 메탄올에 용해된 N-[3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민(1.05 g, 2.50 mmol)에 37 wt% 포름알데하이드 수용액(2 mL, 0.8 g, 30 mmol)을 가하였다. 아세트산(0.2 mL, 0.2 g, 3 mmol)을 가한 후, 사이아노수소화붕소 나트륨(0.28 g, 4.5 mmol)을 가하였다. 실온에서 3 시간동안 교반하여 반응시켜 아민 반응물이 잔존하지 않도록 하였다. 농후 HCl 1방울을 가하였다. 상기 혼합물은 2 일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)로 2회 세정하였다. 포화 염수를 가해 에멀젼을 파괴하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 용매를 증발시켜 1.08 g 의 오일을 얻었다. 이를 전개용매 1:1 에틸아세테이트/헥산 용액에서 에틸아세테이트로 기울기 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여 무색의 순수에 가까운 오일로 0.85 g의 유리염기를 얻었다. 이를 에탄올에 용해시켜 과잉 포화 HCl/에탄올을 가했다. 여과하여 0.316 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 고상의 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 274-275℃.
원소분석: C26H28FN3O2·2 HCl
계산값 : 61.66; H, 5.97; N, 8.30
실측값 : C, 62.26; H, 5.93; N, 8.21
실시예 43: [4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민
100 mL의 메탄올에 용해된 N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민(0.87 g, 2.1 mmol) 및 N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 디하이드로클로라이드(0.46 g, 9.3 mmol)의 혼합물에 37 wt% 포름알데하이드 수용액(2.39 mL, 0.964 g, 32.1 mmol)을 가하였다. 아세트산(0.1 mL, 0.1 g, 2 mmol)을 가한 후, 사이아노수소화붕소 나트륨(0.25 g, 4.0 mmol)을 가하였다. 실온에서 18 시간동안 교반하여 반응시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)로 3 회 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 용매를 증발시켜 1.64 g 의 오일을 얻었다. 이를 전개용매 1:1 에틸아세테이트/헥산 용액에서 에틸아세테이트로 기울기 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여 무색 오일로 0.86 g의 유리염기를 얻었다. 이를 에탄올에 용해시켜 과잉의 포화 HCl/에탄올을 가했다. 여과하여 0.771 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 고상의 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 274-275 ℃.
원소분석: C26H28FN3O2·2 HCl·0.5H2O
계산값 : C, 60.58; H, 6.06; N, 8.15
실측값 : C, 60.78; H, 5.84; N, 7.95
실시예 44: [4-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)부틸]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민
79 mL의 메탄올에 용해된 N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민(0.83 g, 2.0 mmol) 용액에 37 wt% 포름알데하이드 수용액(1.6 mL, 0.65 g, 21 mmol)을 가하였다. 아세트산(1.5 mL, 1.6 g, 26 mmol)을 가한 후, 사이아노수소화붕소나트륨(0.22 g, 3.5 mmol)을 가하였다. 실온에서 5 일동안 교반하여 반응시켰다. 극소량의 아민 반응물이 잔존하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)로 2회 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 용매를 증발시켜 0.79 g 의 오일을 얻었다. 이를 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트에 용해된 2.5 %메탄올로 실리카겔 크로마토그래피하여 0.74 g의 유리염기를 오일상으로 얻었다. 이를 에탄올에 용해시켰다. 과잉의 포화 HCl/에탄올을 가했다. 여과하여 0.760 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 고상의 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 275-276 ℃.
원소분석: C27H30FN3O2·2 HCl
계산값 : C, 62.31; H, 6.20; N, 8.07
실측값 : C, 62.11; H, 6.04; N, 7.93
실시예 45: [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-프로필-아민
4.9 mL의 메탄올에 용해된 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민(0.39 g, 0.96 mmol) 용액에 프로피온알데하이드(0.15 mL, 0.12 g, 2.1 mmol)을 가하였다. HCI/메탄올(16 mL 메탄올에 conc HCl 1 적)의 4.9 mL 저장용액을 가하여 pH를 5 정도로 조절하였다. 사이아노수소화붕소나트륨(0.12 g, 1.9 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 교반하고 3 시간후 종료하였다. 농후 HCl 1방울을 가하였다. 혼합물을 하룻밤새 교반하였다. 용매는 감압하에서 증발시켰다. 잔사는 500 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 상기 에틸아세테이트 층은 물(250 mL)로 2회 세정하였다. 포화 염수를 가하여 에멀젼을 파괴하였다. 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 및 용매를 증발시켜 0.39 g의 황색 오일을 얻었다. 이를 전개용매 1:1 에틸아세테이트/헥산 용액에서 에틸아세테이트로 기울기 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 하여 0.27 g의 유리염기를 맑은 오일로 얻었다. 이를 에탄올에 용해시켰다. 포화 HCl/에탄올을 과잉으로 가하였다. 여과 후 0.234 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 고상의 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 164-170 ℃.
원소분석: C27H30FN3O2·2 HCl·2.75 H2O
계산값 : C, 56.89; H, 6.63; N, 7.37
실측값 : C, 56.81; H, 6.35; N, 7.29
실시예 46: [3-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민
97.5 mL의 디메틸술폭사이드에 용해된 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(1.56 g, 3.5 mmol) 용액과 0.97 mL의 트리에틸아민을 3-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로필아민(1.67 g, 8.7 mmol)에 가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃ 질소 하에서 5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1 N의 수산화나트륨으로 염기화한 다음, 400 mL의 메틸렌클로라이드로 희석하였다. 상기 혼합물은 각각 300 mL의 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔사를 70 % 에틸아세테이트/25 % 헥산/5 % 메탄올을 사용하여 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피하여 생성물을 용리하였다. 생성물 함유 부분을 모아 진공 농축하여 맑은 오일을 얻었다. 상기 오일을 에틸아세테이트에 용해시키고, 과잉의 에테르성 염산으로 처리하여 0.088 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 백색 하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 203-206 ℃.
원소분석: C24H24FN3O2·HCl·0.25 H2O
계산값 : C, 53.66; H, 5.43; N, 7.45
실측값 : C, 53.67; H, 5.81; N, 7.73
실시예 47: [4-(6-플루오로-인돌-1-일)부틸]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민
0.45 mL의 포름알데히드에 용해된 [4-(6-플루오로-인돌-1-일)부틸]-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸]-아민(0.23 g, 0.5 mmol) 용액, 0.05 mL의 아세트산 및 10 mL의 메탄올을 95 % 사이아노수소화붕소나트륨(0.05 g, 0.5 mmol)에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소존재하 4.5 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물은 400 mL의 에틸아세테이트와 물로 분배했다. 유기 부분은 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공농축하였다. 잔사는 에틸아세테이트에 용해된 15 %메탄올로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 상기 생성물 함유 부분은 진공 농축하여 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 에틸아세테이트에 용해시키고, 과잉의 에테르성 염산으로 처리하여 0.40 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 고상의 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 182-188 ℃.
원소분석: C26H28FN3O2·2.0 HCl·3.0 H2O
계산값 : C, 55.72; H, 5.47; N, 7.50.
실측값 : C, 53.67; H, 6.07; N, 7.46
실시예 48 : [3-(4-플루오로-인돌-1-일)프로필]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민
0.71 mL의 포름알데히드에 용해된 [3-(4-플루오로-인돌-1-일)프로필]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민(0.19 g, 0.5 mmol) 용액, 0.07 mL의 아세트산 및 18 mL의 메탄올을 95 % 사이아노수소화붕소나트륨(0.09 g, 1.3 mmol)에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 질소존재하 4 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸렌클로라이드로 400 mL로 희석하고, 각각 300 mL의 물 및 포화염수로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공농축하여 황색 오일을 얻었다. 잔사는 75 % 에틸아세테이트와 25 % 헥산을 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 상기 생성물 함유 부분은 진공 농축하여 황색 오일을 얻었으며, 상기 오일을 에틸아세테이트에 용해시키고, 과잉의 에테르성 HCl로 처리하여 0.060 g의 표기 화합물의 (S)-광학이성질체를 황색 디하이드로클로라이드로 얻었다. m.p. 125-137 ℃.
원소분석: C24H24FN3O2·2.0 HCl·1.0 H2O·0.2 C4H8O2
계산값 : C, 58.75; H, 5.98; N, 8.09
실측값 : C, 58.78; H, 5.91; N, 8.04
실시예 49 : N-[4[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)-부틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민
무수 디메틸술폭사이드(3 mL)에 용해된 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(250 mg, 0.556 mmol) 및 4-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)부틸아민(400 mg, 1.67 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 3 일 동안 가열하였다. 냉각된 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액(20 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수(30 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 실리카겔(3/97 메탄올에 용해된 2 M 암모니아/메틸렌클로라이드) 플래쉬 크로마토그래피를 하였으나 순수 생성물을 얻지 못하였다. 실리카겔(90/5/5 에틸아세테이트/헥산/트리에틸아민) Re-크로마토그래피를 하여 236 mg(94%)의 표기 화합물을 황색 점성 오일로 얻었으며, 이를 황색 고체의 푸마레이트 염으로 전환했다. m.p. 140-144 ℃; MS (ES) m/z 453 [M+H]+ ; [α]D -28.9° (c 1.0, DMSO).
원소분석: C25H25ClN2O2S·C4H4O4·0.1 C4H8O2·H2O
계산값 : C, 59.26; H, 5.38; N, 4.70
실측값: C, 59.05; H, 5.07; N, 4.35
실시예 50 : N-[3-(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)-프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민
무수 디메틸술폭사이드(4 mL)에 용해된 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(406 mg, 0.90 mmol) 및 3-(5-클로로-벤조[b]티오펜-3-일)프로필아민(610 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액(25 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수(40 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 실리카겔(3/2/95 메탄올/메탄올에 용해된 2 M 암모니아/메틸렌클로라이드) 플래쉬 크로마토그래피를 하여 340 mg(86%)의 표기 화합물을 황색 점성 오일로 얻었으며, 이를 황색 고체의 푸마레이트 염으로 전환했다. m.p. 193-196 ℃; MS (ES) m/z 439 [M+H]+ ; [α]D -28.9° (c 1.0, DMSO).
원소분석: C24H23ClN2O2S·C4H4O4·0.7 C4H8O2·H2O
계산값 : C, 58.28; H, 5.49; N, 4.41.
실측값: C, 57.91; H, 5.28; N, 4.44
실시예 51: N-[3-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)-프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민
무수 디메틸술폭사이드(7 mL)에 용해된 [(2R)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트(151 mg, 0.669 mmol) 및 3-(5-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)프로필아민(140 mg, 0.335 mmol)의 혼합물을 상온에서 3 일 동안 교반하였으나, 별다른 반응이 일어나지 않았다. 상기 반응물을 40 ℃에서 2 일 동안 가열하자 완전한 전환이 일어났다. 냉각된 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액(35 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×35 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수(40 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 실리카겔(2/2/96 메탄올/메탄올에 용해된 2 M 암모니아/메틸렌클로라이드) 플래쉬 크로마토그래피를 하여 90 mg(63%)의 표기 화합물을 황색 점성 오일로 얻었으며, 이를 황색 고체의 푸마레이트 염으로 전환했다. m.p. 117-120 ℃; MS (ES) m/z 423 [M+H]+ ; [α]D -29.1° (c 0.94, DMSO).
원소분석: C24H23FN2O2S·C4H4O4·0.5 H2O
계산값 : C, 61.41; H, 5.15; N, 5.12
실측값 : C, 61.07; H, 5.03; N, 4.89
실시예 52: N-[4-(1-벤조퓨란-3-일)-부틸]-N-에틸-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민
무수 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해된 N-[3-(1-벤조퓨란-3-일)프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민(206 mg, 0.512 mmol) 용액에 아세트알데하이드(206 ㎕, 3.67 mmol), 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(445 mg, 2.1 mmol) 및 빙초산(41 ㎕, 0.716 mmol)을 가하였다. 반응은 상온에서 밤새 교반하고, 1 M의 수산화나트륨 수용액(5 mL)로 급냉한 다음, 물(10 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물 수용액을 메틸렌클로라이드(3×25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수(50 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(50/45/5 에틸아세테이트/헥산/트리에틸아민)를 하여 120 mg(55%)의 표기 화합물을 오렌지색 오일로 얻었으며, 이를 갈색 고체의 푸마레이트 염으로 전환했다. m.p. 87-92 ℃; MS (ES) m/z 431 [M+H]+ ; [α]D -8.58° (c 1.0, DMSO).
원소분석: C27H30N2O3·1.3 C4H4O4·0.7 H2O
계산값 : C, 65.10; H, 6.21; N, 4.72
실측값: C, 65.56; H, 6.43; N, 4.33
본 발명에서 분자량과 같은 물리적 성질 또는 화학적 구조와 같은 화학적 성질에서 사용된 범위는 해당 범위의 모든 조합 및 세부 조합을 포함한다.
본 발명에서 인용 또는 언급된 특허, 특허출원 및 공개문헌은 참고로서 포함한다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야에 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (79)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:
    [화학식 1]
    상기 Y는 또는 이고,
    X는 O, N=CH, CR7=CH 또는 CR7=N, 여기서 R7은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고;
    Z는 O, S 또는 NR8, 여기서 R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며;
    R1, R5 및 R6은 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카복알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알칸올, 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 알칸아미도, 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도이고;
    R2는 수소, 할로, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3 이며;
  2. 제1항에 있어서, 상기 X는 CR7=CH 이고, R7은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기인 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:
    [화학식 1a]
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:
    [화학식 1b]
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 수소, 할로, 사이아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 수소, 할로 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 수소, 아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콜시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 사이아노 또는 할로겐으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z는 바람직하게 NR8인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소, 할로, 사이아노, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소, 할로 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이고, R2, R3, R7 및 R8은 수소, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R4은 수소, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 사이아노 또는 할로겐이고, Z는 NR8 그리고 n은 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-에틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[4-(1H-인돌-3-일)부틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)부탄-2-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[2-(1-벤조퓨란-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(1-벤조퓨란-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(7-메톡시-1-벤조퓨란-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[2-(1-벤조티엔-3-일)에틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-에틸-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(5,7-디플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(5,7-디플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-메틸-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[4-(1-벤조퓨란-3-일)부틸]-N-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 3-{3-[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 3-{3-[(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸)아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 3-{3-[메틸-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸)아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 3-{3-[메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [3-(6-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [3-(6-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [4-(5-플루오로-인돌-3-일)-프로필]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 에틸-[3-(5-플루오로-인돌-3-일)-프로필]-(2-메틸-7,8-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 1-메틸-3-{3-[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [4-(6-플루오로-인돌-1-일)-부틸]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 3-{4-[(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-부틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 1-메틸-3-{3-[메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-프로필}-1H-인돌-5-카르보니트릴 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 3-{4-[메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-부틸}-1H-인돌-5-카로보니트릴 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로필]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부틸]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [4-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-부틸]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-프로필-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [3-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [4-(6-플루오로-인돌-1-일)-부틸]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 [3-(4-플루오로-인돌-1-일)-프로필]-메틸-(8-메틸-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸)-아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[4[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)부틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸} 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3[(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  71. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[4-(1-벤조퓨란-3-일)부틸]-N-에틸-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 실질적으로 상기 화합물의 R 광학 이성질체가 유리된 S 광학이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  73. 우울증, 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애, 주의력 결핍 장애, 강박장애, 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애로 선택되는 질환의 환자에게 제1항 내지 제72항중 어느 한 항의 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염을 치료에 효과적인 양으로 투여하여 치료하는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 질환은 우울증인 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제73항에 있어서, 상기 질환은 강박장애, 공황발작, 범불안 장애 및 사회적 불안 장애로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제1항 내지 제72항중 어느 한 항의 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염 및 약학적으로 수용 가능한 부형제 또는 첨가제를 포함하는 제약 조성물.
  77. 우울증, 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애, 주의력 결핍 장애, 강박장애, 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 제1항 내지 제72항중 어느 한 항의 화합물을 사용하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 질환은 우울증인 것을 특징으로 하는 사용하는 방법.
  79. 제77항에 있어서, 상기 질환은 강박장애, 공황발작, 범불안 장애 및 사회적 불안 장애로 선택되는 것을 특징으로 하는 사용하는 방법.
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