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Die
schwere Depression ist ein ernstes Gesundheitsproblem, unter dem
mehr als 5% der Bevölkerung mit
einer Lebenszeitprävalenz
von 15 bis 20% leiden.
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Selektive
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sind bei der Behandlung von Depression
und damit zusammenhängenden
Krankheiten erfolgreich und gehören
zu den am meisten verordneten Arzneistoffen. Sie zeigen indessen
eine langsam einsetzende Wirkung, die häufig mehrere Wochen benötigt, um
ihren vollen therapeutischen Effekt zu erzielen. Außerdem sind
sie bei weniger als zwei Drittel der Patienten wirksam.
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Selektive
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind als Wirkstoffe zur Behandlung
von Depression und anderen Zuständen
wohlbekannt. SSRI wirken durch die Blockierung der neuronalen Wiederaufnahme
von Serotonin, wodurch die Konzentration von Serotonin im synaptischen
Raum erhöht
und damit die Aktivierung der postsynaptischen Serotoninrezeptoren
gesteigert wird.
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Obwohl
eine einzige Dosis eines SSRI den neuronalen Serotonintransporter
hemmen kann, von dem erwartet wird, dass er das synaptische Serotonin erhöht, ist
eine langfristige Behandlung dennoch erforderlich, bevor eine klinische
Besserung erzielt wird.
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Es
wurde vermutet, dass die SSRI die Serotoninspiegel in der Nachbarschaft
von serotonergen Zellkörpern
erhöhen
und dass ein Überschuss
an Serotonin die somatodendritischen Autorezeptoren, die 5HT1A-Rezeptoren, aktiviert, wodurch eine Abnahme
der Serotoninfreisetzung in wichtigen Vorderhirngebieten verursacht
wird. Diese negative Rückkopplung
begrenzt die Zunahme des synaptischen Serotonins, die durch Antidepressiva
induziert werden kann.
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Ein
5HT1A-Antagonist würde die negative Rückkopplung
begrenzen und dürfte
die Wirksamkeit des Serotonin-Wiederaufnahmemechanismus verbessern
(Perez, V. et al., The Lancet [Die Lanzette] 349: 1594–1597 (1997)).
Von einer solchen Kombinationstherapie würde man erwarten, dass sie
den Effekt des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers beschleunigt.
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Das
Dokument
EP-A-771800 legt
1,4-Dioxino-Derivate zur Verwendung bei der Behandlung von Depression
und damit zusammenhängenden
Krankheiten offen.
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Es
ist also hochwünschenswert,
verbesserte Verbindungen vorzuschlagen, die sowohl die Serotonin-Wiederaufnahme
hemmen als auch Antagonisten des 5HT1A-Rezeptors
sind.
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Beschreibung der Erfindung
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Nach
vorliegender Erfindung wird eine Gruppe neuartiger Verbindungen
nach der Formal I vorgeschlagen:
wobei
X O,
N=CH, CR
7=CH oder CR
7=N
ist, wobei R
7 Wasserstoff oder Alkyl mit
1 bis 6 C-Atomen ist;
Z O, S oder NR
8 ist,
wobei R
8 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis
6 C-Atomen ist;
R
1, R
5 und R
6 unabhängig
Wasserstoff, Hydroxy, Halo, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit
zwei bis sechs C-Atomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen,
Alkanoyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 C-Atomen, Amino, Mono-
oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 6 C-Atome besitzt,
Alkanamido mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkansulfonyl mit 1 bis 6 C-Atomen
oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 C-Atomen sind;
R
2 Wasserstoff,
Halo, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe 1 bis
6 C-Atome besitzt, oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist;
R
3 und R
4 unabhängig Wasserstoff
oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen sind;
n 1, 2 oder 3 ist;
oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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R1 ist bevorzugt Wasserstoff, Halo, Cyano,
Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis
6 C-Atomen. Bevorzugter ist R1 Wasserstoff,
Halo oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen. Bei noch bevorzugteren erfindungsgemäßen Ausführungen
ist R1 Wasserstoff.
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R2 ist bevorzugt Wasserstoff, Amino oder Alkyl
mit 1 bis 6 C-Atomen. Bevorzugter ist R2 Wasserstoff oder
Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen.
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R3, R4, R7 und
R8 sind bevorzugt unabhängig aus Wasserstoff oder Alkyl
mit 1 bis 3 C-Atomen ausgewählt.
Bevorzugter ist R3 Wasserstoff oder Alkyl
mit 1 bis 3 C-Atomen und R4 Wasserstoff.
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R5 und R6 sind bevorzugt
unabhängig
aus Wasserstoff, Hydroxy, Halo, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit 1
bis 6 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen ausgewählt. Bei
noch mehr bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungen sind R5 und
R6 vorzugsweise unabhängig aus Wasserstoff, Cyano
oder Halogen ausgewählt.
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X
ist bevorzugt O oder CR7=CH. Wenn X CR7=CH ist, ist R7 bevorzugt
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen.
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Z
ist bevorzugt NR8. Wenn Z NR8 ist,
ist R8 bevorzugt Wasserstoff oder Alkyl
mit 1 bis 3 C-Atomen.
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n
ist bevorzugt 2 oder 3.
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Bei
weiteren erfindungsgemäßen Ausführungen
werden Verbindungen der Formel Ia vorgeschlagen:
wobei R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
n und Y wie oben beschrieben sind.
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Bei
noch weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungen werden Verbindungen
der Formel Ib vorgeschlagen:
wobei R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
n und Y wie oben beschrieben sind.
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Diese
Erfindung bezieht sich auf R- und S-Stereoisomere der Aminomethyl-2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinoline,
-chinazoline, -chinoxaline und Aminomethyl-7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazole
sowie auf Mixturen der R- und S-Stereoisomere. In der gesamten Anmeldung
beinhaltet der Name des erfindungsgemäßen Produkts, wobei die absolute
Konfiguration der erfindungsgemäßen Verbindungen
nicht angegeben ist, auch die einzelnen R- und S-Enantiomere sowie
Mixturen von beiden. Bei einigen Ausführungen der vorliegenden Erfindung
ist das S-Enantiomer bevorzugt. Einige der Verbindungen dieser Erfindung
(d. h. R4 ist Alkyl) enthalten zwei stereogene
Zentren und können
somit als Diastereomere existieren. Diese Erfindung bezieht sich
sowohl auf Diastereomere, als auch auf Mixturen von Diastereomeren.
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Wird
ein Stereoisomer bevorzugt, kann es in einigen Ausführungen
im Wesentlichen frei vom entsprechenden Enantiomer vorgeschlagen
sein. So bezieht sich ein vom entsprechenden Enantiomer im Wesentlichen
freies Stereoisomer auf eine Verbindung, die mittels Trenntechniken
isoliert oder getrennt oder frei vom entsprechenden Enantiomer zubereitet
wurde. Der Begriff "im
Wesentlichen frei" bedeutet,
wie er hier verwendet wird, dass die Verbindung aus einer signifikant
größeren Proportion
eines Stereoisomers besteht. Bei bevorzugten Ausführungen
ist die Verbindung aus wenigstens etwa 90 Gew.-% eines bevorzugten
Stereoisomers hergestellt. Bei anderen erfindungsgemäßen Ausführungen
besteht die Verbindung aus wenigstens etwa 99 Gew.-% eines bevorzugten
Stereoisomers. Bevorzugte Stereoisomere können aus racemischen Mixturen
isoliert werden mittels irgendeiner den Fachleuten der Technologie
bekannten Methode, einschließlich
der Hochleistungs-Flüssigchromatographie
(HPLC) und der Bildung und Kristallisation von chiralen Salzen,
oder mittels der hier beschriebenen Methoden zubereitet werden.
Siehe zum Beispiel Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions
[Enantiomere, Racemate und Auflösungen]
(Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen S. H. et al., Tetrahedron
[Tetraeder] 33: 2725 (1977); Eliel E. L., Stereochemistry of Carbon
Verbindungen [Stereochemie der Kohlenstoffverbindungen] (McGraw-Rill,
NY, 1962); Wilen S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions
[Tabellen der Lösemittel
und optischen Lösungen]
S. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame,
IN 1972).
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"Alkyl", wie es hier verwendet
wird, bezieht sich auf eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette
und schließt
gerade und verzweigte Ketten wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl,
n-Hexyl und Isohexyl ein. Ein niedrigeres Alkyl bezieht sich auf
ein Alkyl, das 1 bis 3 C-Atome besitzt.
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"Alkanamido", wie es hier verwendet
wird, bezieht sich auf die Gruppe R-C(=O)-NH-, wobei R eine Alkylgruppe mit 1
bis 5 C-Atomen ist.
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"Alkanoyl", wie es hier verwendet
wird, bezieht sich auf die Gruppe R-C(=O)-, wobei R eine Alkyl-Gruppe
mit 1 bis 5 C-Atomen ist.
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"Alkanoyloxy", wie es hier verwendet
wird, bezieht sich auf die Gruppe R-C(=O)-O-, wobei R eine Alkyl-Gruppe
mit 1 bis 5 C-Atomen ist.
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"Alkansulfonamido", wie es hier verwendet
wird, bezieht sich auf die Gruppe R-S(O)2-NH-, wobei
R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
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"Alkansulfonyl", wie es hier verwendet
wird, bezieht sich auf die Gruppe R-S(O)2-, wobei
R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
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"Alkoxy", wie es hier verwendet
wird, bezieht sich auf die Gruppe R-O-, wobei R eine Alkyl-Gruppe
mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
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"Carboxamido", wie es hier verwendet
wird, bezieht sich auf die Gruppe NH2-C(=O)-.
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"Carboalkoxy", wie es hier verwendet
wird, bezieht sich auf die Gruppe R-O-C(=O)-, wobei R eine Alkyl-Gruppe mit
1 bis 5 C-Atomen ist.
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"Halogen" (oder "Halo"), wie es hier verwendet
wird, bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor und Iod.
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Pharmazeutisch
annehmbare Salze sind solche, die von organischen und anorganischen
Säuren
wie der Essig-, Milch-, Zitronen-, Zimt-, Wein-, Bernstein-, Fumar-,
Malein-, Malon-, Mandel-, Apfel-, Oxal-, Propion-, Salz-, Bromwasserstoff,
Phosphor-, Stickstoff-, Schwefel-, Glycol-, Pyruvin-, Methansulfon-,
Ethansulfon-, Toluensulfon-, Salicyl-, Benzoe- und ähnlich bekannten
annehmbaren Säuren
abgeleitet sind.
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Spezifische
Beispiele von Verbindungen der Formel I sind:
N-[2-(5-Methoxy-1H-Indol-3-yl)-Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[2-(5-Chlor-1H-Indol-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[2-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Ethyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(7-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[4-(1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Butan-2-Amin,
N-[3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]Amin,
N-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methylamin,
N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[2-(1-Benzofuran-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(1-Benzofuran-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(7-Methoxy-1-Benzofuran-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[2-(1-Benzothien-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amin,
N-Ethyl-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[4-(1-Benzofuran-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
3-{3-[(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
3-{3-[Methyl-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
3-{3-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
[3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
[3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
[4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
Ethyl-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amin,
1-Methyl-3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
[4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
3-{4-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
1-Methyl-3-{3-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
3-{4-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}-1H-IndoI-5-Carbonitril,
[3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
[4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Propylamin,
[3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
[4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
[3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
N-[4[(5-Chlor-1-Benzothien-3-yl)Butyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}-Amin,
N-[3-(5-Chlor-1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin,
N-[3-(5-Fluor-1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
oder
N-[4-(1-Benzofuran-3-yl)Butyl]-N-Ethyl-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
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Erfindungsgemäße Verbindungen
werden in Übereinstimmung
mit folgender allgemeinen Beschreibung und den spezifischen Beispielen
zubereitet. Verwendete Variablen sind wie für die Formel I definiert, wenn
nichts Anderes erwähnt
ist. Die 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethylamine,
bei denen R2 H ist, werden wie in untenstehendem
Schema 1 dargestellt zubereitet. Spezifisch wird das auf geeignete
Weise substituierte Nitroguaiacol (1) mit Allylbromid in Gegenwart
einer geeigneten Base wie Natriumhydrid alkyliert und dann durch
ein Reagens wie Natriumhydroxid demethyliert. Das resultierende
4-Nitro-2-Allyloxyphenol (3) wird dann mit Glycidyltosylat oder
einem Epihalohydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid alkyliert und
in einem hochsiedenden Lösemittel
wie Mesitylen oder Xylen erhitzt, um sowohl die Umlagerung der Allyl-Gruppe
als auch die Zyklisierung des Dioxanrings zu bewirken. Der resultierende
primäre
Alkohol (5) wird durch Reaktion mit p- Toluensulfonylchlorid in Gegenwart eines
tertiären
Amins oder Pyridins in das Tosylat oder alternativ durch Reaktion
mit Kohlenstofftetrabromid oder Kohlenstofftetrachlorid in Kombination
mit Triphenylphosphin in ein Halid umgewandelt. Die Allylseitenkette
wird dann durch Behandlung mit katalytischem Bisacetonitrilpalladium(II)-Chlorid
in refluxierendem Methylenchlorid oder Benzol isomerisiert. Die
allyle Oxidation von 6 mit Selendioxid in refluxierendem Dioxan/Wasser
ergibt das o-Nitrocinnamaldehyd, das nach Reduktion mit Eisen in
Essigsäure
zum 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-Methyltosylat
(7) oder -halid zyklisiert. Der Ersatz des Tosylats oder Halids
durch das auf geeignete Weise substituierte Indolalkylamin in etwas
hochsiedendem Lösemittel
wie Dimethylsulfoxid ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
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Die
erfindungsgemäßen 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethylamine, wobei
R2 Alkyl ist, können aus dem oben beschriebenen
Nitroolefin auf folgende Weise (Schema 2) zubereitet werden. Das
umgelagerte Olefin (6) wird nacheinander mit Ozon und einem tertiären Amin
oder mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat behandelt, um das o-Nitrobenzaldehyd
(8) zu ergeben. Die Kondensation mit dem geeigneten Triphenylphosphoryliden keton
unter Wittig-Bedingungen ergibt das o-Nitrocinnamylketon (9), das
nach Reduktion durch Eisen in Essigsäure zum entsprechenden 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-Methyltosylat
(10) zyklisiert. Der Ersatz des Tosylats durch auf geeignete Weise
substituiertes Indolalkylamin wie oben ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
Die Substitution des Trimethylphosphonacetats für das Triphenylphosphorylidenketon
im oben erwähnten
Wittig-Verfahren, gefolgt von der Reduktion der Nitro-Gruppe mit Zinn(II)-Chlorid und Zyklisierung
in Säure
ergibt die erfindungsgemäßen Verbindungen,
wobei R2 Hydroxy ist. Die Behandlung des
Hydroxyderivats mit einem anorganischen Säurechlorid wie Phosphorylchlorid
oder -bromid ergibt die erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei R2 Halo ist. Die Substitution des Diethylcyanmethylphosphonats
für das
Triphenylphosphorylidenketon im oben erwähnten Wittig-Verfahren gefolgt
von der Reduktion der Nitro-Gruppe mit Zinn(II)-Chlorid und Zyklisierung
in Säure
ergibt die erfindungsgemäßen Verbindungen,
wobei R2 Amino ist.
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Erfindungsgemäße Verbindungen,
wobei R1 an die Position 6 der 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethylamine
anhaftet, können
alternativ zubereitet werden mittels einer Variation der Skraup-Chinolinsynthese
nach untenstehendem Schema 3. Das auf geeignete Weise substituierte Benzodioxanmethyltosylat (11)
wird unter Standardbedingungen mit Stickstoffsäure in einem Lösemittel
wie Dichlorethan nitriert und die resultierende Stickstoffverbindung
(12) durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie
Platin auf Sulfidkohlenstoff reduziert. Die Behandlung des resultierenden
Anilins (13) mit Acrolein in Gegenwart von Wasserstoffchlorid und
einem Oxidans wie p-Chloranil oder Naphthochinon ergibt das entsprechende
2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin (14). Der Ersatz des Tosylats
durch das auf geeignete Weise substituierte Indolalkylamin wie oben
ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
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Die
erfindungsgemäßen 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinazolin-2-ylmethylamine werden
wie unten (Schema 4) dargestellt zubereitet. Das oben beschriebene
o-Nitrobenzaldehyd (8) wird in das Oxim (15) umgewandelt durch Bearbeitung
mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart einer passenden Base wie
Natriumacetat und die Nitro-Gruppe zum Amin reduziert durch Hydrieren über Palladium
auf Kohlenstoff. Die Zyklisierung zum Chinazolin N-Oxid wird durch
Bearbeitung bei Reflux mit dem geeigneten Orthoester nach der Methode
von Ostrowski bewirkt (Heterocycles [Heterozyklen], Band 43, Nr.
2, S. 389, 1996). Das Chinazolin N-Oxid kann durch ein passendes
Reduktionsmittel wie Wasserstoff über Raneynickel zum Chinazolin
(16) reduziert werden. Alternativ ergibt eine verlängerte Refluxdauer
des Orthoesters das reduzierte Chinazolin direkt über eine
Disproportionierungsreaktion und das 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinazolin-2-Methyltosylat
oder -halid kann durch Säulenchromatographie
isoliert werden. Der Ersatz des Tosylats oder Halids mit dem auf
geeignete Weise substituierten Indolalkylamin in etwas hochsiedendem
Lösemittel
wie Dimethylsulfoxid ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
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Die
erfindungsgemäßen 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinazolin-2-ylmethylamine können alternativ aus
dem oben beschriebenen umgelagerten Olefin mittels der im Schema
5 unten dargestellten Methode zubereitet werden. Das Nitroolefin
(6) wird zuerst zum Anilin reduziert durch Bearbeitung mit einem
passenden Reduktionsmittel wie Zinn(II)-Chloriddihydrat in refluxierendem
Ethylacetat und das resultierende Amin mit dem geeigneten Acylhalid
oder -anhydrid acyliert. Das Olefin (17) wird dann zum Aldehyd (18)
umgewandelt durch Spaltung mit katalytischem Osmiumtetroxid in Gegenwart
eines Überschusses
an Natriumperiodat. Die Zyklisierung direkt zum 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinazolin-2-Methyltosylat
(16) oder -halid wird bewirkt durch Bearbeitung des Amidoaldehyds
(18) mit Ammoniak und der Ersatz des Tosylats oder Halids mit auf
geeignete Weise substituiertem Indolalkylamin in etwas hochsiedendem
Lösemittel
wie Dimethylsulfoxid wie oben beschrieben ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
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Die
erfindungsgemäßen 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinoxalin-2-ylmethylamine werden
wie in Schema 6 unten dargestellt zubereitet. Das oben beschriebene
o-Nitrobenzaldehyd (8) wird zur o-Nitrobenzoesäure (19) oxidiert durch ein
geeignetes Oxidans wie Chromtrioxid (Jones-Oxidation) oder Natriumchlorit
und die Säure
zum o-Nitroanilin (20) umgewandelt mit Diphenylphosphorylazid (DPPA)
in Gegenwart einer tertiären
Base wie Diisopropylethylamin. Die Reduzierung des resultierenden
Nitroanilins zum Diamin (21) mit Wasserstoff und Palladium auf Kohlenstoff
und die Zyklisierung durch Bearbeitung mit der geeigneten Dicarbonylverbindung
(zum Beispiel Glyoxal, 2,3-Butandion, 3,4-Hexandion) ergeben das
2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinoxalin-2-Methyltosylat
(22) oder -halid. Der Ersatz des Tosylats oder Halids durch das
auf geeignete Weise substituierte Indolalkylamin in etwas hochsiedendem
Lösemittel
wie Dimethylsulfoxid ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
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Das
bei oben beschriebener chemischer Reaktion verwandte o-Nitrobenzaldehyd
(8) kann alternativ wie in Schema 7 unten dargestellt zubereitet
werden. Das geeignete mono-allylierte Catechol (23) wird mit Glycidyltosylat
wie oben beschrieben ausgearbeitet und in refluxierendem Mesitylen
umgelagert. Die Zyklisierung zum Benzodioxanmethanol (25) wird durch
Bearbeitung mit Natriumbicarbonat in Ethanol bewirkt und der Alkohol
zum Tosylat (26) oder Halid wie oben beschrieben umgewandelt. Nach
Umlagerung der Doppelbindung durch Bearbeitung mit katalytischem
bis- Acetonitril-Palladium(II)-Chlorid
in refluxierendem Methylenchlorid und Spaltung mit Ozon oder Osmiumtetroxid/Natriumperiodat
wie oben beschrieben wird das resultierende Aldehyd (27) mit einer
Kombination von Stickstoffsäure
und Zinn(IV)-Chlorid regioselektiv nitriert.
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Die
erfindungsgemäßen 7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethylamine
werden wie in Schema 8 unten dargestellt zubereitet. Das in Schema
5 beschriebene Amidoolefin (17) wird zum entsprechenden o-Amidobenzaldehyd
(18) gespalten durch Bearbeitung mit katalytischem Osmiumtetroxid
in Gegenwart von Natriumperiodat. Das Aldehyd wird zum Phenol (28)
umgewandelt durch Bearbeitung mit einer Metachlorperoxybenzoesäure in einer
Baeyer-Villager-Reaktion und die Zyklisierung zum 7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol
(29) wird durch Bearbeitung bei Reflux mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel wie
einem Orthoester oder einem sauren Katalysator wie der p-Toluensulfonsäure bewirkt.
Der Ersatz des Tosylats oder Halids durch auf geeignete Weise substituiertes
Indolalkylamin in etwas hochsiedendem Lösemittel wie Dimethylsulfoxid
ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
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Alternativ
(Schema 9) kann das Nitroolefin (6) mit Zinn(II)-Chlorid wie oben
in Schema 5 beschrieben reduziert und geschützt werden mit einer passenden
Schutzgruppe wie Carbobenzoxy (Cbz), bevor das Olefin zum Aldehyd
(31) durch Bearbeitung mit Osmiumtetroxid/Natriumperiodat gespalten
wird und das Aldehyd zu einem Phenol (32) durch das Baeyer-Villager-Verfahren
umgewandelt wird. Die Entschützung
durch Bearbeitung mit Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff
ergibt das o-Aminophenol (33), das zyklisiert wird zum 7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol
(29) durch Bearbeitung mit geeignetem Orthoester, geeigneter Karbonsäure oder
geeignetem Anhydrid. Die Bearbeitung des o-Aminophenols mit Cyanogenbromid
oder -chlorid oder einem auf geeignete Weise substituierten Carbamoylchlorid
führt zu erfindungsgemäßen Verbindungen,
in denen R2 Amino ist. Die Bearbeitung des
o-Aminophenols mit Carbonyldiimidazol ergibt das Oxazolon, das zu
erfindungsgemäßen Verbindungen
führt,
in denen R2 Halo ist, über die Bearbeitung mit einem anorganischen
Anhydrid wie Phosphorylchlorid oder -bromid. Der Ersatz des Tosylats
durch auf geeignete Weise substituiertes Indolalkylamin wie oben
beschrieben ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen,
wobei R1 Wasserstoff und R2 Alkyl
ist, werden am bequemsten nach Schema 10 unten zubereitet. Das geeignete
2',3',4'-Trihydroxyacylphenon
(34) wird mit Glycidyltosylat oder einem Epihalohydrin in Gegenwart
einer Base wie Natriumcarbonat regioselektiv alkyliert, um das entsprechende
7-Acyl-8-Hydroxybenzodioxan-2-Methanol (35) zu ergeben. Nach der
Umwandlung des Ketons zum Oxim (36) durch Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid
und Natriumacetat wird die Zyklisierung zum Oxazol (37) durch Bearbeitung
mit Phosphorylchlorid in dem geeigneten Dimethylalkansäureamid
bewirkt. Das resultierende 7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]Naphthalen-8-Methanol
wird zum Tosylat (38) umgewandelt durch Bearbeitung mit p-Toluensulfonylchlorid
in Pyridin und kombiniert mit den geeigneten Indolalkylaminen wie
beschrieben, um die erfindungsgemäßen Titelverbindungen zu liefern.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
durch herkömmliche
Methoden in ihre Enantiomere aufgelöst werden oder, was bevorzugt
ist, die einzelnen Enantiomere können
direkt durch Substitution des (2R)-(–)-Glycidyl 3-Nitrobenzolsulfonats
oder -tosylats (für
das S-Benzodioxanmethanamin) oder (2S)-(+)-Glycidyl 3-Nitrobenzolsulfonats
oder -tosylats (für
das R-Enantiomer) an Stelle des Epihalohydrins oder racemischen
Glycidyltosylats in obenstehenden Verfahren zubereitet werden.
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Bei
noch einem weiteren Verfahren können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
nach dem Schema 11 zubereitet werden. Die Synthese der Verbindung
I umfasst Schritte, die mit der Halogenierung von 39 beginnen, wobei
R' Alkyl mit 1 bis
6 C-Atomen ist, mit Reagenzien wie N-Halosuccinimid in Acetonitril,
um 40 zu ergeben (wobei Hal Halogen wie Br, Cl oder I ist). Das
Entschützen
von 40 mit Lewis-Säuren
wie Bortribromid, Bortrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Eisen(III)-Chlorid
oder Trimethylsilyliodid in einem passenden Lösemittel wie Methylenchlorid
oder mit starken erotischen Säuren
wie HBr und HCl ergibt das Salz 41. Die freie Base 41 kann durch
Neutralisation mit einer Amberlyst A-21-Harzaufschlämmung in
polaren Lösemitteln
wie Ethanol oder Methanol erhalten werden.
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Die
Alkylierung von 41, entweder als freie Base oder als Salz, mit durch
Benzyl oder substituiertes Benzyl geschützten Glycidylethern
wobei R'' Benzyl,
substituiertes Benzyl wie 4-Brombenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2-
oder 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl ist) in geeigneten polaren
Lösemitteln
wie DMSO, DMF oder DMA in Gegenwart von Basen wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat oder Triethylamin ergibt 42. 42 wurde dann zyklisiert
unter Verwendung von Palladiumkatalysatoren wie Tris(Dibenzylidenaceton)Dipalladium,
Tetrakis(Triphenylphosphin)Palladium oder Palladiumacetat mit Liganden
aus der aus (±)
BINAP und getrennten Enantiomeren davon, (±) Tol-BINAP und getrennten
Enantiomeren davon, 1-1'-Bis(Diphenylphosphin)Ferrocen,
1,3-Bis(Diphenylphosphin)Propan und 1,2 Bis(Diphenylphosphin)Ethan
bestehenden Gruppe in Gegenwart von Basen wie NaH, LiH, KH, Kaliumcarbonat,
Natriumcarbonat, Titancarbonat, Caesiumcarbonat, Kalium-t-Butoxid
oder tribasischem Kaliumphosphat in passendem Lösemittel wie Toluen oder alternativ
mit einem Kupferkatalysator wie Kupferiodid in Gegenwart von Basen
wie NaH, LiH, KH in einem geeigneten Lösemittel wie Toluen, um 43
zu erhalten.
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Das
Entschützen
des Chinolins 43 mit Lewis-Säuren
wie Bortribromid, Bortrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Eisen(III)-Chlorid,
Trimethylsilyliodid in einem geeigneten Lösemittel wie Methylenchlorid
oder mit starken erotischen Säuren
wie HBr und HCl oder unter reduktiven Spaltungsbedingungen unter Verwendung
eines Pd-Katalysators und von Wasserstofftransferreagenzien wie
Wasserstoff, Cyclohexen, Methylcyclohexen oder Ammoniumformat ergibt
das heterozyklisch-kondensierte Benzodioxanmethanol 44. Der Hydroxylanteil
von 44 kann mit einem Aryl- oder Alkylsulfonylchlorid wie p-Toluensulfonylchlorid,
Methansulfonylchlorid, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid
oder 2- oder 4-Brombenzolsulfonylchlorid
in Gegenwart von Basen wie Triethylamin oder Pyridin in geeigneten
Lösemitteln
wie Methylenchlorid, THF oder Toluen, aktiviert werden, um 45 zu erhalten,
wobei R''' ein Sulfonat wie p-Toluensulfonat, Methansulfonat, 2-,
3-, oder 4-Nitrobenzolsulfonat oder 2- oder 4-Brombenzolsulfonat
ist. Die Endkopplung von 45 mit für die Erfindung geeigneten
Indolalkylaminen in Gegenwart von Basen wie der Hünigs-Base
(Diisopropylethylamin), Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat in polaren
Lösemitteln
wie THF, Dioxan, DMSO, DMF oder DMA liefert die Verbindungen der
Formel I.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
alternativ aus dem heterozyklisch-kondensierten Benzodioxanmethyltosylat
(45) durch die in Schema 11 dargestellte Methode zubereitet werden.
Das Tosylat wird mit Natriumazid in einem geeigneten Lösemittel
wie DMF erhitzt, um das Azid 46 zu ergeben, das dann zum primären Amin
(47) reduziert wird durch ein geeignetes Reduktionsmittel wie Wasserstoff über Palladium
auf Kohlenstoff, Natriumborhydrid in Isopropanol oder Triphenylphosphin.
Das primäre
Amin 47 kann entweder reduktiv alkyliert werden durch Behandlung
mit einem auf geeignete Weise substituierten Aldehyd oder Keton
in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanborhydrid oder
alkyliert werden mit einem auf geeignete Weise substituierten Indolalkylhalid,
Alkylsulfonat oder Arylsulfonat in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder
der Hünigs-Base,
um die erfindungsgemäßen Verbindungen
zu erhalten, wobei R3 Wasserstoff ist. Die auf
diese Weise abgeleiteten sekundären
Amine können
wenn erwünscht
weiter alkyliert werden durch Behandlung mit dem geeigneten Alkylhalid
in Gegenwart einer tertiären
Base oder eines Alkanals in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie
Natriumcyanborhydrid, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten,
in denen R3 Alkyl ist.
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Die
Guaiacole, Catechole, 2',3',4'-Trihydroxyacylphenone
und Benzodioxanmethyltosylate, die sich für die oben beschriebene chemische
Reaktion eignen, sind bekannte Verbindungen oder können vom
Fachmann der Technologie hergestellt werden. Die Indolalkylketone,
Halide, Alkylsulfonate und Arylsulfonate sind bekannte Verbindungen
oder können
vom Fachmann der Technologie leicht zubereitet werden unter Anwendung der
Verfahren, die von Smith, Yocca, Yevich und Matson im Dokument
EP 464 558 A1 oder
von Bathe und Tilly im Dokument
WO 0035872 A1 ausgeführt wurden. Die Indolalkylamine
sind bekannte Verbindungen oder können vom Fachmann der Technologie
aus den Haliden oder Sulfonaten leicht zubereitet werden durch Bearbeitung
mit Natriumazid oder Natriumcyanid, gefolgt von der Reduktion mit
Wasserstoff über
einem geeigneten Katalysator, entweder Palladium auf Kohlenstoff
oder Rhodium auf Aluminiumoxid. Die Benzofuranylalkylamine und Benzothiophenylalkylamine
sind bekannte Verbindungen oder können vom Fachmann der Technologie aus
den bekannten Alkoholen leicht zubereitet werden zunächst durch
deren Umwandlung in die Bromide durch Behandlung mit Triphenylphosphin
und Kohlenstofftetrabromid und dann Verdrängung des Bromids mit entweder
Natriumazid oder Natriumcyanid und schließlich durch Reduktion mit Wasserstoff,
wie es oben für die
Indolalkylamine beschrieben ist.
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Eine
Versuchsanordnung ähnlich
der von Cheetham et al. (Neuropharmacol. [Neuropharmakologie] 32:
737, 1993) angewandten wurde durchgeführt, um die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen
für den
Serotonintransporter zu bestimmen. Die Fähigkeit der Verbindungen, 3H-Paroxetin aus frontalen kortikalen Membranen
männlicher
Ratten zu verdrängen,
wurde unter Anwendung einer Tom Tech Filtrierungsvorrichtung ermittelt,
um gebundenes vom freien 3H-Paroxetin zu
trennen, und eines Wallac 1205 Beta Plate® Zählers, um
die gebundene Radioaktivität
quantitativ zu bestimmen. Die somit bestimmten Ki's für klinische
Standardantidepressiva sind 1,96 nM für Fluoxetin, 14,2 nM für Imipramin
und 67,6 nM für
Zimelidin. Es hat sich eine starke Korrelation zwischen der 3H-Paroxetin-Bindung im frontalen Cortex
bei Ratten und der 3H-Serotonin-Wiederaufnahmehemmung
herausgestellt.
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Die
hohe Affinität
für den
Serotonin 5-HT1A-Rezeptor wurde durch das
Testen der Fähigkeit
der beanspruchten Verbindung, das [3H] 8-OHDPAT
(Dipropylaminotetralin) vom 5-HT1A-Serotoninrezeptor
zu verdrängen,
nach einer Modifikation des Verfahrens von Hall et al., J. Neurochem.
(Zeitschrift für
Neurochemie] 44, 1685 (1985), das CHO-Zellen verwendet, die mit
humanen 5-HT1A-Rezeptoren stabil transfiziert wurden,
nachgewiesen. Die 5-HT1A-Affinitäten für die erfindungsgemäßen Verbindungen
werden nachstehend als Ki's bezeichnet.
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Die
Antagonistenaktivität
an den 5-HT1A-Rezeptoren wurde unter Anwendung
eines 35S-GTPγS-Bindungs-Assay ähnlich dem
von Lazareno und Birdsall durchgeführten nachgewiesen (Br. J.
Pharmacol. [Britische Zeitschrift für Pharmakologie] 109: 1120,
1993), bei welchem die Fähigkeit
der Testverbindungen, die Bindung von 35S-GTPγS an Membranen,
die geklonte humane 5-HT1A-Rezeptoren enthalten,
zu beeinflussen, bestimmt wurde. Die Agonisten produzieren einen
Anstieg der Bindung, während
die Antagonisten keinen Anstieg herbeiführen, sondern eher die Wirkungen
des Standardagonisten 8-OHDPAT umkehren. Die maximalen inhibitorischen
Wirkungen der Testverbindungen sind mit I max dargestellt, während ihr Wirkungsvermögen mit IC 50 definiert
ist.
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Die
drei experimentellen Standardtestverfahren, die in den vorstehenden
drei Absätzen
beschrieben sind, haben folgende Resultate ergeben:
| 5-HT-Transporter-Affinität | 5-HT1A-Rezeptor-Affinität | 5-HT1A-Funktion |
Verbindung | KI (nM) | KI (nM) | IC 50 (nM) (I max) |
Beispiel 1 | 31,00 | 2,03 | 88,6 (80,3) |
Beispiel 2 | 34,00 | 19,89 | 49,4 (37,0) |
Beispiel 3 | 0,41 | 0,27 | 10,6 (98,7) |
Beispiel 4 | 47,00 | 4,19 | 909,1 (58,0) |
Beispiel 5 | 0,96 | 0,64 | 92,5 (76,8) |
Beispiel 6 | 3,57 | 0,39 | 31,3 (86,6) |
Beispiel 7 | 0,38 | 3,43 | 73,9 (100) |
Beispiel 8 | 2,07 | 0,22 | 25,8 (94,1) |
Beispiel 9 | 4,70 | 0,46 | 23,7 (95,2) |
Beispiel 10 | 1,29 | 1,78 | 71,1 (61,5) |
Beispiel 11 | Isomer A 1,62 | 1,68 | 27,8 (78,3) |
| Isomer B 0,43 | 4,65 | |
Beispiel 12 | 13,00 | 1,55 | 137,6 (81,6) |
-
|
5-HT-Transporter-Affinität |
5-HT1A-Rezeptor-Affinität |
5-HT1A-Funktion |
Verbindung |
KI (nM) |
KI (nM) |
IC 50 (nM) (I max) |
Beispiel 13 |
1,05 |
0,32 |
64,6 (95,0) |
Beispiel 14 |
1,00 |
1,03 |
507,3 (100) |
Beispiel 15 |
1,60 |
5,16 |
411,8 (100) |
Beispiel 16 |
1,80 |
2,51 |
125,1 (100) |
Beispiel 17 |
46,00 |
0,63 |
52,0 (78,0) |
Beispiel 18 |
6,60 |
0,35 |
10,4 (59,3) |
Beispiel 19 |
14,60 |
0,20 |
50,1 (95,4) |
Beispiel 20 |
2,82 |
0,38 |
188,3 (100) |
Beispiel 21 |
62,00 |
0,60 |
25,9 (37,5) |
Beispiel 22 |
4,30 |
7,12 |
878,0 (85,5) |
Beispiel 23 |
1,85 |
0,70 |
19,3 (85,8) |
Beispiel 24 |
1,40 |
4,45 |
156,9 (100) |
Beispiel 25 |
0,60 |
5,47 |
43,5 (94,0) |
Beispiel 26 |
5,90 |
3,26 |
180,4 (90,2) |
Beispiel 27 |
6,70 |
52,85 |
340,6 (100) |
Beispiel 28 |
5,50 |
0,28 |
|
Beispiel 29 |
0,90 |
1,64 |
55,8 (94,0) |
Beispiel 30 |
1,80 |
5,35 |
68,0 (73,1) |
Beispiel 31 |
2,40 |
35,30 |
205,4 (97,7) |
Beispiel 32 |
1,00 |
5,46 |
232,7 (100) |
Beispiel 33 |
2,20 |
21,21 |
200,1 (73,5) |
Beispiel 34 |
8,10 |
0,29 |
193,1 (100) |
Beispiel 35 |
2,40 |
0,56 |
66,6 (78,9) |
Beispiel 36 |
1,90 |
16,29 |
486,2 (91,9) |
Beispiel 37 |
2,60 |
1,12 |
21,4 (100) |
Beispiel 38 |
1,31 |
0,06 |
25,8 (85,5) |
Beispiel 39 |
0,50 |
0,85 |
263,2 (78,5) |
Beispiel 40 |
7,00 |
17,67 |
1980,0 (100) |
|
5-HT-Transporter-Affinität |
5-HT1A-Rezeptor-Affinität |
5-HT1A-Funktion |
Verbindung |
KI (nM) |
KI (nM) |
IC 50 (nM) (I max) |
Beispiel 41 |
0,24 |
20,99 |
|
Beispiel 42 |
2,75 |
35,96 |
|
Beispiel 43 |
0,50 |
13,09 |
343,7 (100) |
Beispiel 44 |
3,40 |
9,99 |
372,3 (100) |
Beispiel 45 |
1,00 |
108,11 |
1086,0 (100) |
Beispiel 46 |
6,70 |
0,05 |
31,4 (85,6) |
Beispiel 47 |
1,00 |
4,42 |
191,1 (75,2) |
Beispiel 48 |
4,20 |
24,66 |
500,0 (100) |
Beispiel 49 |
23,0 |
0,73 |
99 (33) |
Beispiel 50 |
9,7 |
0,45 |
69 (50) |
Beispiel 51 |
2,35 |
0,78 |
19 (82) |
Beispiel 52 |
nd |
2,08 |
EC50 =
526 (Emax = 97) |
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Wie
die Antidepressiva Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin haben die
erfindungsgemäßen Verbindungen
die Fähigkeit,
die Wiederaufnahme des Gehirnneurotransmitters Serotonin wirksam
zu blockieren. Sie eignen sich für
die Behandlung von Krankheiten, die im Allgemeinen durch Verabreichung
von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer(SSRI)-Antidepressiva
behandelt werden, wie der Depression (einschließlich zum Beispiel der schweren
depressiven Störung,
kindlichen Depression und Dysthymie), Angst, Panikstörung, des
posttraumatischen Stresssyndroms, der prämenstruellen dysphorischen
Störung
(auch bekannt als Prämenstruationssyndrom),
Aufmerksamkeitsdefizitstörung
(mit und ohne Hyperaktivität),
obsessiven Zwangsstörung
(einschließlich
zum Beispiel der Trichotillomanie), obsessiver zwanghafter Spektrumsstörungen (einschließlich zum
Beispiel des Autismus), der sozialen Angststörung, generalisierten Angststörung, Obesitas, Essverhaltensstörungen wie
nervöse
Anorexie, nervöse
Bulimie, des vasomotorischen Errötens,
der Kokain- und Alkoholsucht, sexuellen Dysfunktion (einschließlich zum
Beispiel der Ejaculatio praecox), Inkontinenz (einschließlich zum
Beispiel der fäkalen
Inkontinenz, Dranginkontinenz, Overflow-Inkontinenz, passiven Inkontinenz,
Reflexinkontinenz, Stressharninkontinenz, Harndruckinkontinenz und
Harninkontinenz) und von Schmerzen (einschließlich zum Beispiel der Migräne, chronischer
Rückenschmerzen,
des Gliedmaßenphantomschmerzes,
neuropathischen Schmerzes wie der diabetischen Neuropathie und postzosterischen
Neuropathie) und verwandter Krankheiten. Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine wirksame Affinität
für die
5-HT1A-Serotoninrezeptoren im Gehirn und
eine Antagonistenaktivität
an diesen. Jüngste
klinische Versuche, die Arzneistoffmixturen verwendeten (z. B. Fluoxetin
und Pindolol), bewiesen ein schnelleres Einsetzen der antidepressiven
Wirkung für
eine Behandlung, die die SSRI-Aktivität und den 5-HT1A-Antagonismus
vereinigt (Blier und Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M.
B. Tome et al., 1997). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit äußerst interessant
und nützlich
für die
Behandlung von depressiven Krankheiten.
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Vorliegende
Erfindung schlägt
damit Verfahren zur Behandlung, Verhütung, Hemmung und Linderung einer
jeden der oben aufgeführten
Krankheiten beim Säugetier,
vorzugsweise beim Menschen vor, wobei die Verfahren die Verabreichung
einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an
ein Säugetier,
das ihrer bedarf, umfasst.
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Ebenfalls
von vorliegender Erfindung erfasst sind pharmazeutisch annehmbare
Zusammensetzungen zur Behandlung oder Steuerung von Krankheitszuständen oder
-bedingungen des zentralen Nervensystems, die wenigstens eine Verbindung
der Formel I, Mixturen davon und/oder pharmazeutische Salze davon
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfassen. Solche Zusammensetzungen
werden nach annehmbaren pharmazeutischen Verfahren hergestellt,
wie sie in Remington's
Pharmaceutical Sciences, [Remington's Pharmazeutische Wissenschaften] 17.
Auflage, Ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Esston,
PA (1985) beschrieben sind. Pharmazeutisch annehmbare Träger sind
solche, die mit den anderen Bestandteilen in der Formulierung kompatibel
und biologisch annehmbar sind.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
oral oder parenteral, in reiner Form oder in Kombination mit herkömmlichen
pharmazeutischen Trägerstoffen
verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine Substanz oder mehrere
Substanzen enthalten, die auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel,
Lösungsvermittler,
Suspendier-, Füll-,
Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenzerkleinerungsmittel oder
als ein Einkapselungsmaterial fungieren können. In Pulvern ist der Träger ein
fein zerteilter Feststoff, der sich in Beimengung mit dem fein zerteilten
aktiven Bestandteil befindet. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit
einem Träger
vermischt, der die notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten
Proportionen besitzt und in die gewünschte Form und Größe gepresst
ist. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des
aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger umfassen zum Beispiel Calciumphosphat,
Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine,
Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin,
Wachse mit niedrigem Schmelzpunkt und Ionenaustauschharze.
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Flüssige Träger können bei
der Zubereitung von Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixieren verwendet werden.
Der erfindungsgemäße aktive
Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie
Wasser, einem organischen Lösemittel,
einer Mixtur aus beiden oder in pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder
Fetten gelöst
oder suspendiert sein. Der flüssige
Träger
kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie Lösungsvermittler,
Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe,
Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren,
Stabilisatoren oder Osmoseregulatoren enthalten. Geeignete Beispiele
flüssiger
Träger
für die
orale und parenterale Verabreichung umfassen Wasser, (das insbesondere
Zusatzstoffe wie die oben genannten enthält, zum Beispiel Cellulosederivate,
vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertiger
und mehrwertiger Alkohole, z. B. Glykole) und ihre Derivate und Öle (z. B.
fraktioniertes Kokosnussöl
und Erdnussöl).
Für die
parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester
wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden
in sterilen Flüssigformzusammensetzungen
für die
parenterale Verabreichung verwendet.
-
Flüssige pharmazeutische
Zusammensetzungen, die sterile Lösungen
oder Suspensionen sind, können
zum Beispiel zur intramuskulären,
intraperitonealen oder subkutanen Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch
intravenös
verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder
in fester Zusammensetzungsform erfolgen.
-
Vorzugsweise
liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Einheitsdarreichungsform
vor, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen,
Granulat oder Suppositorien. In einer solchen Form ist die Zusammensetzung
in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils
enthalten: die Einheitsdarreichungsformen können aus abgepackten Zusammensetzungen
bestehen, wie zum Beispiel aus verpackten Pulvern, Glasfläschchen,
Ampullen, vorgefüllten
Spritzen oder Flüssigkeiten
enthaltenden Beuteln. Die Einheitsdarreichungsform kann zum Beispiel
eine Kapsel oder Tablette selbst sein oder die geeignete Anzahl
solcher Zusammensetzungen in verpackter Form darstellen.
-
Die
einem Patienten verabreichte Menge wird variieren, je nachdem was
verabreicht werden soll, ob die Verabreichung der Prophylaxe oder
Therapie dient, und nach dem Zustand des Patienten, nach der Art
der Verabreichung und Ähnlichem.
Bei therapeutischen Applikationen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
einem Patienten verabreicht, der bereits an einer Krankheit leidet,
in einer Menge, die ausreicht, um die Symptome und ihre Komplikationen
zu heilen oder wenigstens teilweise zu bessern. Eine adäquate Menge, um
dieses Ziel zu erreichen, wird als eine „therapeutisch wirksame Menge" definiert. Die zur
Behandlung eines spezifischen Falles anzuwendende Dosierung muss
vom behandelnden Arzt subjektiv bestimmt werden. Die involvierten
Variablen umfassen die spezifische Bedingung und Größe, Alter
und Reaktionsmuster des Patienten. Im Allgemeinen beträgt eine
Anfangsdosis etwa 5 mg pro Tag mit graduellem Anstieg der Tagesdosis
bis etwa 150 mg pro Tag, um den gewünschten Dosierungsspiegel im
Menschen zu erreichen.
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Der
Begriff "verabreichen" wie er hier verwendet
wird bedeutet entweder die direkte Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder Zusammensetzung oder die Verabreichung einer Arzneimittelvorstufe,
eines Derivats oder Analogs, die eine äquivalente Menge der aktiven
Verbindung oder Substanz im Körper bilden.
-
Vorliegende
Erfindung schließt
Arzneimittelvorstufen der Verbindungen der Formel I, Ia und Ib mit
ein. Eine Arzneimittelvorstufe bedeutet wie sie hier verwendet wird
eine Verbindung, die in vivo auf dem Wege des Stoffwechsels (z.
B. durch Hydrolyse) in eine Verbindung der Formel I umwandelbar
ist. Verschiedene Formen von Arzneimittelvorstufen sind in der Technologie
bekannt, zum Beispiel wie in Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs,
[Design von Arzneimittelvorstufen] Elsevier (1985); Widder et al.
(Ed.), Methods in Enzymology [Methoden der Enzymwissenschaft], Band
4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen et al., (Ed). Design
and Applikation of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development,
[Design und Applikation von Arzneimittelvorstufen, Textbuch für Arzneistoffdesign
und Arzneistoffentwicklung] Kapitel 5, 113–191 (1991), Bundgaard et al., Journal
of Drug Deliver Reviews [Besprechungen zur Arzneistoffverabreichung],
8: 1–38
(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences [Zeitschrift der
Pharmazeutischen Wissenschaften], 77: 285 ff. (1988); und Higuchi
und Stella (Hrg.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems [Arzneistoffvorstufen
als neuartige Arzneistoffverabreichungssysteme], American Chemical
Society (1975), erörtert.
-
Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die Produktion repräsentativer
erfindungsgerechter Verbindungen.
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ZWISCHENVERBINDUNG 1
-
3-Allyloxy-4-Methoxynitrobenzol
-
97,5
g (0,51 mol) des Natriumsalzes von 5-Nitroguaiacol wurden gelöst in einem
Liter DMF und 1,5 Äquivalente
von Allylbromid zugefügt.
Die Reaktion wurde auf 65 °C
für zwei
Stunden erhitzt, wonach ein Großteil
der dunklen Farbe verschwunden war und TLC (1:1 CH2Cl2/Hexan) den Verlust von Ausgangsmaterial anzeigte.
Das Lösemittel
wurde im Vakuum konzentriert und der Rest mit Wasser gewaschen.
Das Produkt wurde durch Filtrierung isoliert und in einem Vakuum
getrocknet. Dies ergab 112 g eines blassgelben Feststoffs. Eine
Probe rekristallisierte aus Methanol und ergab einen Schmelzpunkt
von 93–94 °C.
-
ZWISCHENVERBINDUNG 2
-
2-Allyloxy-4-Nitrophenol
-
Zu
einem Liter Dimethylsulfoxid wurden 750 ml von 2N wässrigem
Natriumhydroxid zugefügt
und die Mixtur wurde auf 65 °C
erhitzt. Der oben zubereitete blassgelbe Feststoff 3-Allyloxy-4-Methoxynitrobenzol
wurde in Portionen über
einen Zeitraum von 30 Minuten zugefügt und dann die Temperatur
auf 95 °C
erhitzt und für
3 Stunden aufrechterhalten, wonach das Ausgangsmaterial aufgebraucht
war. Die Mixtur ließ man
abkühlen
und sie wurde in eine Mixtur aus 1 l Eis und 1 l 2N HCl gegossen.
73 g des gewünschten
rohen aber (durch TLC 1:1 CH2Cl2/Hexan)
homogenen Produkts wurden als hellbrauner Feststoff durch Filtrierung
isoliert. Dieses Material wurde nacheinander in 1:1 Hexan/Methylenchlorid
gelöst
und durch Silikagel filtriert, um 68 g eines blassgelben Feststoff
zu ergeben, der nachdem er aus Ethyl/Acetat/Hexan rekristallisierte,
einen Schmelzpunkt von 61–62 °C ergab.
-
Die
wässrigen
Mutterlaugen aus der oben erwähnten
anfänglichen
Kristallisation wurden mit 2 l Ethylacetat extrahiert. Dies wurde über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem dunklen Öl verdampft. Die Säulenchromatographie
auf Silika mit 1:1 CH2Cl2/Hexan
ergab zusätzliche
12 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. Die Flution mit 2%
MeOH in CHCl3 ergab 12 g eines dunklen Öls, das
im Vakuum langsam kristallisierte. Dies erwies sich als das Claisen-Produkt,
3-Allyl-4-Nitrocatechol.
-
ZWISCHENVERBINDUNG 3
-
2-(2-Allyloxy-4-Nitrophenoxymethyl)-Oxiran
-
20
g (0,50 mol) von 60% NaH/mineralischem Öl wurden in einen Zweiliterkolben
gegeben und mit 500 ml Hexan gewaschen. 1 l DMF wurde zugefügt, gefolgt
von 77 g (0,40 mol) des im vorherigen Schritt zubereiteten 2-Allyloxy-4-Nitrophenol.
Die Zugabe von Phenol wurde in Portionen unter Argon durchgeführt. Nach Rühren der
Mixtur für
30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon wurden 108 g (0,48 mol)
(R)-Glycidyltosylat zugefügt
und die Mixtur auf 70 bis 75 °C
unter Stickstoff über
Nacht erhitzt. Nach Abkühlen
wurde das DMF im Vakuum entfernt und durch einen Liter Methylenchlorid
ersetzt. Dies wurde mit 500 ml Portionen von 2N HCl, gesättigtem
Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Die Mixtur wurde filtriert, zu einem Öl im Vakuum
konzentriert und der Säulenchromatographie
auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 1:1 Hexan/Methylenchlorid
als Eluierungsmittel. Dies ergab 43 g des Produkts, kontaminiert
mit Spuren beider Ausgangsmaterialien, gefolgt von 21 g des reinen
Produkts als blassgelber Feststoff. Das unreine Material wurde aus
1,2 l von 10% Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um 34 g des reinen (auf
Silikagel TLC mit 1:1 Hexan/Methylenchlorid homogenen) (R)-2-(2-Allyloxy-4-Nitrophenoxymethyl)-Oxirans
zu ergeben (Schmelzpunkt 64 °C).
Elementaranalyse
für: C12H13NO5
Errechnet:
C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58
Ergebnis: C, 57,50; H, 5,21; N,
5,43
-
ZWISCHENVERBINDUNG 4
-
(8-Allyl-7-Nitro-2,3-Dihydrobenzo(1,4)Dioxin-2-yl)-Methanol
-
Wie
oben zubereitetes (R)-2-(2-Allyloxy-4-Nitrophenoxymethyl)-Oxiran
(20 g, 80 mmol) wurde auf 155 °C
in Mesitylen für
24 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Die Filtrierung des schwarzen
Feststoffs, der sich bildete, ergab 1,5 g sehr polaren Materials.
Die Verdampfung des Lösemittels
im Vakuum gefolgt von Säulenchromatographie
auf Silikagel mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel ergab 10
g wiedergewonnenen Ausgangsmaterials und 7,5 g des gewünschten
umgelagerten (S)-(8-Allyl-7-Nitro-2,3-Dihydrobenzo(1,4)Dioxin-2-yl)-Methanols,
das beim Stehen im Vakuum langsam kristallisierte (Schmelzpunkt
67 °C).
Die Ausbeute basierend auf dem wiedergewonnenen Ausgangsmaterial
beträgt
75%.
Elementaranalyse für:
C12H13NO5
Errechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58
Ergebnis:
C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35
-
ZWISCHENVERBINDUNG 5
-
Toluen-4-Sulfonsäure 8-Allyl-7-Nitro-2,3-Dihydrobenzo(1,4)Dioxin-2-ylmethylester
-
9,55
g (38,0 mmol) von (S)-(8-Allyl-7-Nitro-2,3-Dihydrobenzo(1,4)Dioxin-2-yl)-Methanol
wurden in 465 ml Pyridin gelöst,
29,0 g (152 mmol) p-Toluensulfonylchlorid zugefügt und die Mixtur wurde bei
Raumtemperatur unter Stickstoff über
Nacht gerührt.
Wasser wurde dann zugefügt,
um das überschüssige Tosylchlorid
zu löschen,
und das Lösemittel
im Vakuum entfernt und durch Methylenchlorid ersetzt. Diese Lösung wurde
mit 2N HCl, gesättigtem
Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung
gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrierung, Verdampfung im Vakuum und
Säulenchromatographie
auf Silikagel mit 1:1 Hexan/Methylenchlorid als Eluierungsmittel
ergaben 12,6 g (92%) des Toluen-4-Sulfonsäure (R)-Allyl-7- Nitro-2,3-Benzo(1,4)Dioxin-2-ylmethylesters,
der durch Stehen langsam zu einem dunkelgelben Feststoff kristallisierte (Schmelzpunkt
60–62 °C).
Elementaranalyse
für: C19H19NO7S
Errechnet:
C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
Ergebnis: C, 56,13; H, 4,58; N,
3,44
-
ZWISCHENVERBINDUNG 6
-
{7-Nitro-8-[1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl
4-Methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
von 10,0 g (24,0 mmol) (R)-[8-Allyl-7-Nitro-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl]Methyl 4-Methylbenzolsulfonat
in 700 ml Benzol wurden 1,03 g bis(Acetonitril)Dichlorpalladium(II)
zugefügt
und die Mixtur wurde unter Stickstoff für 48 Stunden auf Reflux erhitzt.
Der Katalysator wurde dann durch Filtrierung entfernt und das Filtrat
im Vakuum zu einem braunen Öl
konzentriert. Die Säulenchromatographie
auf Silikagel mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel ergab 7,2
g der Titelverbindung als eine Mixtur aus E- und Z-Isomeren. Eine Probe
von {(2R)-7-Nitro-8[(E)-1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl
4-Methylbenzolsulfonat wurde als ein gelber Feststoff (Schmelzpunkt
105–106 °C) durch
Verdampfung einer ein reines E-Isomer enthaltenden Fraktion erhalten.
Elementaranalyse
für: C19H19NO7S
Errechnet:
C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
Ergebnis: C, 56,12; H, 4,64; N,
3,39
-
ZWISCHENVERBINDUNG 7
-
{7-Nitro-8-[3-Oxo-1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl
4-Methylbenzolsulfonat
-
{(2R)-7-Nitro-8-[1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl
4-Methylbenzolsulfonat
(6,15 g, 15,2 mmol) wurde in 180 ml Dioxan gelöst. Selendioxid (4,20 g, 37,9
mmol) wurde dann zugefügt,
gefolgt von 0,70 ml Wasser. Die heterogene Mixtur wurde auf Reflux
unter Stickstoff für
5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde
die Reaktion filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen dunkelgelben
Feststoff zu liefern. Dieser wurde in einer minimalen Menge an Ethylacetat
gelöst
und der Säulenchromatographie
auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 30% Ethylacetat in
Hexan als Eluierungsmittel, um 5,75 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung
als hellgelben Feststoff zu ergeben (Schmelzpunkt 138–140 °C).
Elementaranalyse
für: C19H17NO8S
Errechnet:
C, 54,41; H, 4,09; N, 3,34
Ergebnis: C, 54,10; H, 3,85; N,
3,31
-
ZWISCHENVERBINDUNG 8
-
2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl
4-Methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
von {(2R)-7-Nitro-8-[3-Oxo-1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat
(3,50 g, 8,35 mmol) in 200 ml Essigsäure/Ethanol (1:1) wurden 2,35
g (42,1 mmol) Eisenpulver zugefügt
und die Mixtur wurde unter Stickstoff für 8 Stunden auf Reflux erhitzt.
Nachdem die Reaktion vollständig
war, wurden 150 ml Wasser zugefügt
und die Mixtur durch einen Celite-Pad filtriert. Das Filtrat wurde
mit gesättigtem
Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde der
Säulenchromatographie auf
Silikagel unterzogen unter Anwendung eine Gradientenelution beginnend
mit 20% Ethylacetat/Hexan und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan,
um 1,85 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
1H-NMR (CDCl3): Doublett
8,8 δ (1H);
Doublett 8,2 δ (1H);
Doublett 7,8 δ (2H);
Doublett 7,6 δ (1H);
Multiplett 7,35 δ (1H);
Multiplett 7,25 δ (3H);
Multiplett 4,6 δ (1H);
Multiplett 4,3 bis 4,4 δ (3H);
Multiplett 4,2 δ (1H);
Singlett 2,4 δ (3H).
-
ZWISCHENVERBINDUNG 9
-
(8-Formyl-7-Nitro-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl)Methyl
4- Methylbenzolsulfonat
-
{(2R)-7-Nitro-8-[1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl
4-Methylbenzolsulfonat
(10,5 g, 25,9 mmol) gelöst
in 400 ml Methylenchlorid wurde mit einem Überschuss an Ozon bei –78 °C bearbeitet.
Diisopropylethylamin (11,5 ml, 66,0 mmol) wurde dann über 30 Minuten
dazugetropft und die Mixtur ließ man
auf Raumtemperatur abkühlen
und über
Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre rühren. Die Mixtur wurde dann
mit Methylenchlorid auf 600 ml verdünnt, dreimal mit 100 ml Portionen
von 2N HCl (aq.), zweimal mit 200 ml Portionen von gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat und mit 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen.
Die Lösung
wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem rohen
braunen Öl
konzentriert, das der Säulenchromatographie
auf Silikagel mit 10% Hexan/Methylenchlorid unterzogen wurde, um
7,52 g des (R)-Enantiomers
der Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern.
1H-NMR (CDCl3): Doublett
7,8 δ (2H);
Doublett 7,62 δ (1H);
Doublett 7,4 δ (2H);
Doublett 7,0 δ (1H);
Multiplett 4,4 bis 4,6 δ (2H);
Multiplett 4,2 δ (3H);
Singlett 2,4 δ (3H).
-
ZWISCHENVERBINDUNG 10
-
{7-Nitro-8-[(E)-3-Oxo-1-Butenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl
4-Methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
von 3,00 g (7,37 mmol) von [(2R)-8-Formyl-7-Nitro-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl]Methyl
4-Methylbenzolsulfonat in 250 ml Toluen wurden 2,90 g (9,10 mmol)
von 1-Triphenylphosphoryliden-2-Propanon zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff für
5 Stunden gerührt, während welcher
Zeit etwas Produkt aus der Lösung
ausfällte.
Das Lösemittel
wurde im Vakuum entfernt und der rohe Rest der Säulenchromatographie auf Silikagel
mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel unterzogen, um 3,0 g des
(R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern.
1H-NMR (CDCl3): Doublett
7,8 δ (2H);
Doublett 7,6 δ (1H);
Doublett 7,5 δ (2H);
Doublett 7,4 δ (2H);
Doublett 6,95 δ (1H);
Doublett 6,6 δ (1H);
Multiplett 4,5 δ (1H);
Doublett von Doubletten 4,0 δ (1H);
Multiplett 4,2 δ (3H); Singlett
2,45 δ (3H);
Singlett 2,4 δ (3H).
-
ZWISCHENVERBINDUNG 11
-
(8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl)Methyl
4-Methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
von {(2R)-7-Nitro-8-[(E)-3-Oxo-1-Butenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat
(3,40 g, 7,83 mmol) in 200 ml Essigsäure/Ethanol (3:2) wurden 2,25
g (40,2 mmol) Eisenpulver zugefügt
und die Mixtur unter Stickstoff für 8 Stunden auf Reflux erhitzt.
Nachdem die Reaktion vollständig
war, wurden 150 ml Wasser zugefügt
und die Mixtur durch einen Celite-Pad filtriert. Das Filtrat wurde mit
gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Der
Rest wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel unterzogen unter Anwendung einer Gradientenelution
beginnend mit 20% Ethylacetat/Hexan und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan,
um 2,5 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
1H-NMR (CDCl3): Doublett
8,1 δ (1H);
Doublett 7,6 δ (2H);
Doublett 7,45 δ (1H);
Multiplett 7,2 δ (4H);
Multiplett 4,6 δ (1H);
Multiplett 4,3 δ (3H);
Multiplett 4,1 δ (1H);
Singlett 2,5 δ (3H);
Singlett 2,4 δ (3H).
-
ZWISCHENVERBINDUNG 12
-
(7-Nitro-8-[(E)-3-Oxo-1-Pentenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl
4-Methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
von 5,00 g (12,2 mmol) von [(2R)-8-Formyl-7-Nitro-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl]Methyl
4-Methylbenzolsulfonat in 200 ml Toluen wurden 5,10 g (15,3 mmol)
von 1-Triphenylphosphoryliden-2-Butanon zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff für
5 Stunden gerührt,
nach welcher Zeit das Lösemittel
im Vakuum entfernt und der rohe Rest der Säulenchromatographie auf Silikagel mit
Methylenchlorid als Eluierungsmittel unterzogen wurde, um 5,0 g
des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu
liefern. (Schmelzpunkt 114 °C).
Elementaranalyse
für: C17H15NO8S
Errechnet:
C, 56,37; H, 4,73; N, 3,13
Ergebnis: C, 56,81; H, 4,60; N,
3,01
-
ZWISCHENVERBINDUNG 13
-
(8-Ethyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl)Methyl
4-Methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
von {(2R)-7-Nitro-8-[(E)-3-Oxo-1-Pentenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat
(1,57 g, 3,50 mmol) in 100 ml Essigsäure/Ethanol (1:1) wurden 1,00
g (17,9 mmol) Eisenpulver zugefügt
und die Mixtur unter Stickstoff für 8 Stunden auf Reflux erhitzt.
Nachdem die Reaktion vollständig
war, wurden 150 ml Wasser zugefügt
und die Mixtur durch einen Celite-Pad filtriert. Das Filtrat wurde mit
gesättigtem
wässrigen
Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Der
Rest wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel unterzogen unter Anwendung einer Gradientenelution
beginnend mit 20% Ethylacetat/Hexan und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan,
um 0,94 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
1H-NMR (CDCl3): Doublett
8,2 δ (1H);
Doublett 7,8 δ (2H);
Doublett 7,55 δ (1H);
7,2 bis 7,3 δ (4H);
Multiplett 4,6 δ (1H);
Multiplett 4,2 bis 4,4 δ (3H);
Multiplett 4,1 δ (1H);
Quartett 3,0 δ (2H);
Singlett 2,4 δ (3H);
Triplett 1,4 δ (3H).
-
ZWISCHENVERBINDUNG 14
-
1-[5-Hydroxy-3-(Hydroxymethyl)-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-6-yl]-1-Ethanon
-
Zu
einer Lösung
von 2',3',4'-Trihydroxyacetophenon
(10,6 g, 63,0 mmol) in DMF (75 ml) wurde Kaliumcarbonat (17,4 g,
126 mmol) zugefügt.
Nach 5 Minuten wurde (R)-Glycidyltosylat (9,67 g, 42,3 mmol) zugefügt, dann
die heterogene Mixtur auf 70 °C
für 3 Stunden
erhitzt. Nach Entfernung des Lösemittels
im Vakuum wurde der Rest in Wasser (800 ml) aufgenommen und dann
mit Ethylacetat (4 × 300
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit im Vakuum verdampft.
Das so erhaltene rohe braune Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel mit 40% Hexan/Ethylacetat als Eluierungsmittel unterzogen,
um das (S)-Enantiomer der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben,
das beim Stehen fest wird (7,5 g, 78%). MS (ESI) m/z 223 (M–H)–.
Elementaranalyse
für: C11H12O5·0,10 H2O
Errechnet: C, 58,46; H, 5,44
Ergebnis:
C, 58,02; H, 5,09
-
ZWISCHENVERBINDUNG 15
-
1-[5-Hydroxy-3-(Hydroxymethyl)-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-6-yl]-1-Ethanon-Oxim
-
Eine
Lösung
von Hydroxylaminhydrochlorid (2,38 g, 34,2 mmol) in 1:1 Ethanol/Pyridin
(100 ml) wurde zu einer Lösung
von 1-[(3S)-5-Hydroxy-3-(Hydroxymethyl)-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-6-yl)-1-Ethanon
(1,92 g, 8,57 mmol) in Ethanol (200 ml) zugefügt. Dann wurde dies unter Stickstoff
für 5 Stunden
auf Reflux erhitzt. Nach Abkühlung
wurde das Lösemittel
entfernt und durch Ethylacetat ersetzt. Die Lösung wurde dann mit Wasser
(200 ml) und mit 2N wässriger
HCl (100 ml) gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft, um
1,89 g (93%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als grauen
Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 162 °C, MS (ESI) m/z 240 (M+H)+.
Elementaranalyse für: C11H13NO5·0,35 H2O
Errechnet: C, 53,81; H, 5,62; N,
5,71
Ergebnis: C, 53,51; H, 5,30; N, 5,58
-
ZWISCHENVERBINDUNG 16
-
[2-Methyl-7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-yl]Methanol
-
3,03
g (12,6 mmol) von 1-[(3S)-5-Hydroxy-3-(Hydroxymethyl)-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-6-yl]-1-Ethanon-Oxim
wurden in einer Mixtur aus 1:3 N,N-Dimethylacetamid/Acetonitril (100 ml)
gelöst.
Die Lösung
wurde in einem Eis-/Wasserbad
abgekühlt
und eine Lösung
von Phosphoroxychlorid (1,26 ml, 35 mmol) in 1:3 N,N-Dimethylacetamid/Acetonitril
(30 ml) zugefügt.
Die Reaktionsmixtur wurde unter Stickstoff über einen Zeitraum von 48 Stunden
gerührt.
Sie wurde dann einer eiskalten, gesättigten Lösung von Natriumacetat zugefügt, mit
Ethylacetat extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Das
resultierende rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel mit 60% Hexan/Ethylacetat unterzogen, um Unreinheiten
zu entfernen, und das Produkt eluierte mit 40% Hexan/Ethylacetat.
Nach Verdampfung des Lösemittels
im Vakuum wurden 2,08 g (75%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 120 °C. MS (ESI) m/z 222 (M+H)+.
Elementaranalyse für: C11H11NO4·0,20 H2O
Errechnet: C, 58,77; H, 5,11; N,
6,23
Ergebnis: C, 58,93; H, 4,91; N, 6,14
-
ZWISCHENVERBINDUNG 17
-
[2-Methyl-7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-yl]Methyl
4-Methylbenzolsulfonat
-
Zu
einer Lösung
von [(8S)-2-Methyl-7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-yl]Methanol (1,80
g, 8,14 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde p-Toluensulfonylchlorid
(3,90 g, 20,4 mmol) zugefügt. Die
Mixtur wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann eine Lösung von
Diisopropylethylamin (3,55 ml, 20,4 mmol) in Methylenchlorid (20
ml) dazugetropft, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (0,65 g, 5,30
mmol). Die Lösung
ließ man
sich auf Raumtemperatur erwärmen
und wurde unter Stickstoff über
Nacht gerührt.
Die Reaktion wurde auf 500 ml im Volumen mit Methylenchlorid verdünnt, dann
mit 2N wässriger
HCl (200 ml), gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat (200 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum zu einem gelben Öl verdampft. Das rohe Öl wurde
der Säulenchromatographie
auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von Methylenchlorid zur
Entfernung von Unreinheiten und 3% Methanol/Methylenchlorid, um
das (R)-Enantiomer der Titelverbindung zu eluieren, die unter Vakuum
zu einem weißen
Feststoff (2,56 g, 84%) wird, Schmelzpunkt 123 °C. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.
Elementaranalyse für: C18H17NO6S·0,20 H2O
Errechnet: C, 57,04; H, 4,63; N,
3,70
Ergebnis: C, 56,75; H, 4,62; N, 3,51
-
ZWISCHENVERBINDUNG 18
-
5-Brom-6-Methoxy-2-Methylchinolin
-
Eine
Lösung
von 6-Methoxy-2-Methylchinolin (177 g, 1,02 mol) in Acetonitril
(1,77 l) wurde auf 0 bis 3 °C
abgekühlt,
gefolgt von portionsweiser Zugabe von N-Bromsuccinimid (200 g, 1,12
mol) über
einen Zeitraum von 30 Minuten, während
dieselbe Temperatur beibehalten wurde. Die resultierende braune
Aufschlämmung wurde
auf Umgebungstemperatur erwärmt
und für
weitere 6 Stunden gerührt.
Die Reaktion wurde dann durch eine 10% NaHSO3-Lösung (211
ml) gelöscht.
Die Reaktionsmixtur wurde zu einem Volumen von 600 ml konzentriert,
dann langsam in 0,1N NaOH (2,5 l) gegossen. Die Aufschlämmung (pH
= 9) wurde bei Raumtemperatur für
1 Stunde gerührt,
dann filtriert, mit Wasser (2 × 1
l) gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 253 g (98,6%)
der Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben.
Rf = 0,39 (3:7) Ethylacetat:Heptan; 1H NMR (DMSO) δ 8,30 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,98
(d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,5
Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
Elementaranalyse für: C11H10NOBr
Errechnet:
C 52,40 H 3,97 N 5,56
Ergebnis: C 52,13 H 3,94 N 5,61
-
ZWISCHENVERBINDUNG 19
-
5-Brom-2-Methyl-6-Chinolinol
-
Eine
Mixtur aus 5-Brom-2-Methyl-6-Methoxychinolin (30 g, 0,12 mol) in
48% HBr (135 ml) wurde auf Reflux erhitzt für 7 Stunden, dann auf 5 °C in 1 Stunde
abgekühlt,
um eine braune und dicke Aufschlämmung zu
erhalten. Die Aufschlämmung
wurde bei 0 bis 5 °C
für 1 Stunde
gerührt,
dann filtriert, mit Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen und in einem
Vakuumofen getrocknet, um 34,9 g (92%) des Hydrobromids der Titelverbindung
als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H
NMR (DMSO) δ 8,26
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,1
Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H). Eine Aufschlämmung des
Hydrobromidsalzes von 5-Brom-2-Methyl-6-Chinolinol (3,4 g, 10,5
mmol) und des Amberlyst A-21 Ionenaustauschharzes (1,7 g, vorgewaschen
mit MeOH, dann im Ofen getrocknet) in MeOH (35 ml) wurde bei Raumtemperatur
für 3 Stunden
gerührt.
Die Mixtur wurde dann filtriert und im Vakuum konzentriert, um 2,5
g (100%) eines gelben Feststoffs zu ergeben. Rf =
0,36 (1:1) Ethylacetat:Heptan; 1H NMR (DMSO) δ 8,26 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 9,1 Hz,
2H), 2,66 (s, 3H).
-
ZWISCHENVERBINDUNG 20
-
(2S)-1-(Benzyloxy)-3-[(5-Brom-2-Methyl-6-Chinolinyl)oxyl]-2-Propanol
-
Eine
Lösung
von 5-Brom-2-Methyl-6-Chinolinol (30,1 g, 126 mmol), (R)-Benzylglycidylether
(24,9 g, 152 mmol) und Triethylamin (17,4 g, 172 mmol) in DMA (200
ml) wurde in einem 95 bis 98 °C Ölbad für 2 Tage erhitzt.
Die Lösung
wurde abgekühlt
und unter Rühren
in Wasser (300 ml) gegossen. Das gebildete dunkelgelbe Präzipitat
wurde filtriert, mit Wasser (100 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen
getrocknet, um 37 g (73%) der Titelverbindung als dunkelgelben Feststoff
zu ergeben. Rf = 0,35 (Ethylacetat); 1H NMR (DMSO) δ 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,25 bis 7,36 (m, 5H), 5,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,56 (s,
2H), 4,22 bis 4,29 (m, 2H), 4,08 bis 4,15 (m, 1H), 3,61 bis 3,73 (m,
2H), 2,66 (s, 3H); spezifische Rotation = +6,2° (c = 1, CH3OH).
Elementaranalyse
für: C20H20BrNO3
Errechnet: C 59,66 H 4,97 N 3,48
Ergebnis:
C 59,43 H 4,97 N 3,55
-
ZWISCHENVERBINDUNG 21
-
(2S)-2[(Benzyloxy)Methyl-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin
-
Zu
einer Mixtur aus (2S)-1-(Benzyloxy)-3-[5-Brom-2-Methyl-6-Chinolinyl)oxyl]-2-Propanol (100 g, 0,249
mol) und Kupfer(I)-Iodid (47,4 g, 0,249 mol) in Toluen (2 l) wurde
NaH (10,9 g, 0,45 mol) in Portionen bei 30 bis 35 °C über 20 Minuten
zugefügt.
Die Reaktionsmixtur wurde bei 35 °C
für 30
Minuten gehalten, dann langsam auf 110°C erhitzt. Nach 30 Minuten wurde
die Reaktion auf 60 °C
abgekühlt,
zusätzliches
NaH (10,9 g, 0,45 mol) zugefügt.
Dies wurde auf 110 °C
für weitere
2 Stunden erwärmt,
dann auf Raumtemperatur abgekühlt,
bevor Wasser (200 ml) tropfweise hinzugegeben wurde. Nach Rühren für 15 Minuten
wurde die Mixtur durch ein Celite-Bett filtriert, dann mit Toluen
(3 × 50
ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die beiden Schichten wurden getrennt.
Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml), NH4OH
(100 ml), 25% NaCl (100 ml) extrahiert und im Vakuum konzentriert,
um 387,6 g des rohen Produkts als braunen Sirup zu ergeben. Das
rohe Produkt wurde vor der Reinigung dem Entbenzolungsschritt unterzogen.
-
ZWISCHENVERBINDUNG 22
-
[(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methanol
-
Zu
einer Lösung
von (2S)-2[(Benzyloxy)Methyl-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin (0,16 g,
0,5 mmol) in EtOH (1 ml) wurde Cyclohexen (0,5 ml), dann 10% Pd/C
(0,016 g, 10 mol %) hinzugefügt.
Die Mixtur wurde unter N2 für
18 Stunden auf Reflux erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Der Katalysator
wurde mit Methanol gespült
und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um 0,113 g (98%) des Titelalkohols
als gebrochen weißen
Feststoff zu ergeben.
1H NMR (CD3OD) δ 8,46
(m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38 bis 7,31 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,36
(m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 2,68 (s, 3H).
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ZWISCHENVERBINDUNG 23
-
[(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl
4-Brombenzolsulfonat
-
Eine
Lösung
von [(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]-Methanol (4,0 g,
17,3 mmol), Brosylchlorid (4,86 g, 19,0 mmol), Dimethylaminopyridin
(20 mg, 0,16 mmol) und Triethylamin (3,62 ml, 25,8 mmol) in Toluen
(40 ml) wurde bei 60 °C
für 6 Stunden
gerührt.
Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann
Wasser (20 ml) zugefügt.
Nach 30 Minuten wurden die beiden Schichten getrennt. Die organische
Schicht wurde mit 8% NaHCO3 (20 ml) und
H2O (20 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
Der erhaltene Feststoff wurde in Isopropylalkohol (50 ml) und Toluen
(10 ml) bei 80 °C
gelöst,
auf Raumtemperatur über
1 Stunde abgekühlt,
dann filtriert, mit (5:1) IPA:Toluen (2 × 5 ml) gewaschen und in einem
Vakuumofen getrocknet, um 5,99 g (76,9%) der Titelverbindung als
gebrochen weißen Feststoff
zu ergeben. 13C NMR (CDCl3) δ 157,9, 144,3,
138,1, 134,7, 132,9, 129,7, 129,6, 129,0, 122,4, 121,7, 121,3, 118,8,
70,7, 67,6, 64,5, 25,4.
-
ZWISCHENVERBINDUNG 24
-
C-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl)-Methylamin
-
Eine
Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(0,45 g, 1,0 mmol) und Natriumazid (0,33 g, 5,0 mmol) in 50 ml DMF
wurde auf 60 °C
unter Stickstoff für 15
Stunden erhitzt. Das Lösemittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rest in 300 ml Methylenchlorid
erneut gelöst
und mit 300 ml Portionen von Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum zu 0,25 g eines gelben Öls konzentriert. Das Öl wurde
in 100 ml Methanol, in das 100 mg von 10% Pd/C und 0,3 ml konz.
HCl zugefügt
worden waren, erneut gelöst.
Die Mixtur wurde mit Wasserstoff bei 50 psi in einem Parr-Apparat
für 6 Stunden
behandelt, dann durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert.
Die Rekristallisation des Rests aus Ethanol ergab 0,18 g des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als gelbes Dihydrochlorid. Schmelzpunkt > 250 °C.
Elementaranalyse
für: C13H14N2O2·2
HCl·H2O
Errechnet: C, 48,61; H, 5,65; N,
8,72
Ergebnis: C, 48,59; H, 5,51; N, 8,62
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ZWISCHENVERBINDUNG 25
-
3-(3-Brompropyl)Benzofuran
-
Zu
einer 0 °C-Lösung von
Triphenylphosphin (2,07 g, 7,90 mmol) in Methylenchlorid (20 ml)
wurde Brom (0,4 ml, 7,90 mmol) tropfweise zugefügt. Zu der resultierenden trüben Mixtur
wurde eine Lösung
von 3-Benzofuran-3-yl-Propan-1-ol
(1,16 g, 6,58 mmol) und Pyridin (1,07 ml, 13,2 mmol) in Methylenchlorid
(10 ml) zugefügt.
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann
mit Diethylether (100 ml) verdünnt
und filtriert. Die etherische Lösung
wurde mit 1 M wässrigem
Kaliumhydrogensulfat (50 ml), dann mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (50
ml) und schließlich
mit Salzlösung
(50 ml) gewaschen, dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (CH2Cl2) ergab 1,5 g
(96%) der Titelverbindung: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,22 bis 7,35 (m, 2H), 3,45 (t,
J = 6,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,25 (quint, J = 7,2
Hz, 2H).
-
ZWISCHENVERBINDUNG 26
-
3-(2-Bromethyl)-7-Methoxybenzofuran
-
Diese
Verbindung wurde durch dieselbe Methode wie für die Zwischenverbindung 25
zubereitet unter Verwendung von 4,15 g (21,6 mmol) 2-(7-Methoxybenzofuran-3-yl)-Ethanol,
6,8 g (25,9 mmol) Triphenylphosphin, 1,34 ml (25,9 mmol) Brom und
3,5 ml (43,2 mmol) Pyridin in 70 ml CH2Cl2, um 2,87 g (52%) der Titelverbindung nach
Lichtbogenchromatographie auf SiO2 zu erhalten
(25% CH2Cl2/Hexane
bis zum 100% CH2Cl2-Gradienten):
MS (ESI) m/z 254 [M]+.
Elementaranalyse
für: C11H11BrO2
Errechnet:
C, 51,79; H, 4,35
Ergebnis: C, 52,11; H, 4,07
-
ZWISCHENVERBINDUNG 27
-
4-Benzo[b]Thiophen-3-yl-Butyronitril
-
Zu
einer Lösung
von 3-(3-Brompropyl)-Benzo[b]Thiophen (1,78 g, 6,97 mmol) in wasserfreiem
DMF (7 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumcyanid (0,683
g, 13,9 mmol) zugefügt.
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt, dann
in H2O (100 ml) gegossen und mit Diethylether
(3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
1:1 Salzlösung/H2O (2 × 100
ml) und Salzlösung (100
ml) gewaschen, dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
konzentriert, um 1,27 g (91%) der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
-
ZWISCHENVERBINDUNG 28
-
3-Benzofuran-3-yl-Propionitril
-
Diese
Verbindung wurde zubereitet mittels derselben Methode wie für die Zwischenverbindung
27 unter Verwendung von 1,98 g (8,8 mmol) von 3-(2-Bromethyl)Benzofuran
und 0,86 g (17,6 mmol) NaCN, um 1,5 g (quant.) der Titelverbindung
zu erhalten: MS (ESI) m/z 171 [M]+.
Elementaranalyse
für: C11H9NO
Errechnet:
C, 77,17; H, 5,30; N, 8,18
Ergebnis: C, 77,14; H, 5,45; N,
8,19
-
ZWISCHENVERBINDUNG 29
-
3-(7-Methoxybenzofuran-3-yl)-Propionitril
-
Diese
Verbindung wurde zubereitet mittels derselben Methode wie für die Zwischenverbindung
27 unter Verwendung von 2,87 g (11,25 mmol) von 3-(2-Bromethyl)-7-Methoxybenzofuran
und 1,1 g (22,5 mmol) Natriumcyanid, um 2,2 g (97%) der Titelverbindung
zu erhalten: MS (ESI) m/z 201 [M]+.
Elementaranalyse
für: C12H11NO2
Errechnet:
C, 71,63; H, 5,51; N, 6,96
Ergebnis: C, 71,57; H, 5,33; N,
6,62
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ZWISCHENVERBINDUNG 30
-
3-Benzofuran-3-yl-Propylamin
-
Eine
Mixtur aus 3-Benzofuran-3-yl-Propionitril (0,87 g, 5,08 mmol) und
300 mg von 5% Rhodium auf Aluminiumoxid in konzentriertem Ammoniumhydroxid
(60 ml) und Ethanol (100 ml) wurde bei 50 psi über Nacht hydriert. Der Katalysator
wurde durch Vakuumfiltrierung durch Celite und Waschen mit einem Überschuss
an Ethanol entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der
Rest wurde mit Ethylacetat verdünnt,
die wässrige
Phase entfernt und die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, dann filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie
auf SiO2 (1/2/97 bis 3/2/95 Methanol/2M
NH3 im Methanol/CH2Cl2-Gradienten) lieferte 700 mg (85%) der Titelverbindung:
1H NMR (CDCl3, 400
MHz): δ 7,53
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz), 7,18 bis 7,30 (m, 2H),
2,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,85 (quint,
J = 7,2 Hz, 2H).
-
ZWISCHENVERBINDUNG 31
-
4-Benzofuran-3-yl-Butylamin
-
Diese
Verbindung wurde mittels derselben Methode wie für die Zwischenverbindung 30
unter Verwendung von 4-Benzofuran-3-yl-Butyronitril (1,05 g, 5,67
mmol), 420 mg von 5% Rhodium auf Aluminiumoxid, 100 ml Ammoniumhydroxid
und 150 ml Ethanol zubereitet, um 770 mg (72%) der Titelverbindung
nach der Chromatographie zu ergeben: 1H
NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 bis 7,27 (m, 2H), 2,72 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,73 (quint, J = 7,9
Hz, 2H).
-
ZWISCHENVERBINDUNG 32
-
3-(7-Methoxybenzofuran-3-yl)-Propylamin
-
Diese
Verbindung wurde mittels derselben Methode wie für die Zwischenverbindung 30
unter Verwendung von 3-(7-Methoxybenzofuran-3-yl-Propionitril (1,0 g, 4,97 mmol), 400
mg von 5% Rhodium auf Aluminiumoxid, 100 ml Ammoniumhydroxid und
150 ml Ethanol zubereitet, um 770 mg (76%) der Titelverbindung nach der
Chromatographie zu liefern: MS (ESI) m/z 206 [M+H]+.
Elementaranalyse
für: C12H15NO2·0,4 H2O
Errechnet: C, 67,84; H, 7,50; N,
6,59
Ergebnis: C, 68,06; H, 5,42; N, 6,49
-
BEISPIEL 1
-
N-[2-(5-Methoxy-1H-Indol-3-yl)-Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(0,80 g, 1,8 mmol) und 2-(5-Methoxy-1H-Indol-3-yl)-Ethylamin (1,05 g, 5,50 mmol)
wurden 10 ml DMSO zugefügt.
Die Mixtur wurde bei 85 °C
für 4,5
Stunden gerührt.
Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser
5 mal (250 ml) gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration
im Vakuum ergaben 0,87 g Öl.
Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution
beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat,
um 0,39 g der freien Base als ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde
in Ethanol gelöst
und einer Lösung
von Oxalsäuredihydrat
(0,135 g, 1,07 mmol) in Ethanol hinzugefügt. Die Filtrierung ergab 0,426
g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gebrochen weißes Oxalat,
Schmelzpunkt dek. > 240 °C.
Elementaranalyse
für: C24H25N3O3·C2H2O4·2/3 H2O
Errechnet: C, 61,77; H, 5,65; N,
8,31
Ergebnis: C, 61,85; H, 5,41; N, 8,23
-
BEISPIEL 2
-
N-[2-(5-Chlor-1H-Indol-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(0,648 g, 1,48 mmol) und 2-(5-Chlor-1H-Indol-3-yl)-Ethylamin (0,956 g, 4,14 mmol)
wurden Natriumcarbonat (0,87 g, 8,2 mmol) und 10 ml DMSO zugefügt. Die
Mixtur wurde bei 85 °C
für 4,5
Stunden gerührt. Das
Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser
5 mal (250 ml) gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration
im Vakuum ergaben 0,91 g rohen Materials. Dieses wurde chromatographiert
auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan
und endend mit Ethylacetat, um 0,19 g der freien Base als ein Öl zu liefern.
Dieses wurde in Ethanol gelöst
und einer Lösung
von Oxalsäuredihydrat
(0,066 g, 0,520 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,203
g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gebrochen weißes Oxalat,
Schmelzpunkt dek. > 240 °C.
Elementaranalyse
für: C23H22ClN3O2·C2H2O4·3/4 H2O
Errechnet: C, 58,71; H, 5,03; N,
8,22
Ergebnis: C, 58,71; H, 4,60; N, 7,79
-
BEISPIEL 3
-
N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(6,78 g, 15,1 mmol) und 2-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propylamin (5,48 g, 28,5 mmol) wurden
Natriumcarbonat (5,07 g, 47,8 mmol) und 30 ml DMSO zugefügt. Die
Mixtur wurde bei 80 °C
für 18
Stunden gerührt.
Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser 3 mal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 9,00
g rohen Materials. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel
mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend
mit Ethylacetat, um 3,77 g der freien Base als hellbraunes Öl zu ergeben.
Das Öl
wurde in Ethanol gelöst
und einer warmen Lösung
der Fumarsäure
(1,18 g, 10,2 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 4,22
g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein weißes Fumarat,
Schmelzpunkt 207–209 °C.
Elementaranalyse
für: C24H24FN3O2·C4H4O4
Errechnet:
C, 64,48; H, 5,41; N, 8,06
Ergebnis: C, 64,37; H, 5,55; N,
7,98
-
BEISPIEL 4
-
N-[2-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(0,71 g, 1,5 mmol) und 2-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Ethylamin (1,06 g, 4,94 mmol) wurden
Natriumcarbonat (1,05 g, 9,91 mmol) und 10 ml DMSO zugefügt. Die
Mixtur wurde bei 85 °C
für 5 Stunden
gerührt.
Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser zweimal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 0,75
g Öl. Dieses
wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 5% Methanol/Ethylacetat,
um 0,14 g der freien Base als reines Öl zu ergeben. Dieses wurde
in Ethanol gelöst
und zu einer Lösung
von Oxalsäuredihydrat
(0,050 g, 0,40 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,135
g des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als hellgelbes Oxalat, Schmelzpunkt dek. > 245 °C.
Elementaranalyse
für: C23H22FN3O2·C2H2O4·6/10 H2O
Errechnet: C, 61,00; H, 5,16; N,
8,54
Ergebnis: C, 60,98; H, 5,24; N, 8,48
-
BEISPIEL 5
-
N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Ethyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Ethyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Toluensulfonat (0,46
g, 1,2 mmol) und 2-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Ethylamin (0,428 g, 2,23 mmol) wurden
Natriumcarbonat (0,392 g, 3,70 mmol) und 1,5 ml DMSO zugefügt. Die
Mixtur wurde bei 80 °C
für 18
Stunden gerührt.
Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde zweimal mit Wasser (250 ml), einmal mit gesättigter
Salzlösung
(250 ml) gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration
im Vakuum ergaben 0,81 g rohen Öls.
Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit einem Gradienten
von Ethylacetat und Methanol, um 0,26 g der freien Base zu ergeben.
Diese wurde in Ethanol gelöst
und zu einer Lösung
von Oxalsäuredihydrat
(0,076 g, 0,60 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,256
g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein weißes Oxalat,
Schmelzpunkt dek. > 230 °C.
Elementaranalyse
für: C25H26FN3O2·C2H2O4
Errechnet:
C, 63,61; H, 5,54; N, 8,24
Ergebnis: C, 63,31; H, 5,48; N,
8,06
-
BEISPIEL 6
-
N-[3-(1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(1,29 g, 2,86 mmol) und 2-(1H-Indol-3-yl)- Propylamin (0,97 g, 5,6 mmol) wurden
Natriumcarbonat (0,96 g, 9,1 mmol) und 5 ml DMSO zugefügt. Die
Mixtur wurde bei 85 °C
für 18
Stunden gerührt
und dann bei Raumtemperatur für
2 Tage stehen gelassen. Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser 3 mal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 1,61
g eines dunklen Öls.
Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 15% Methanol in
Ethylacetat. Die reinsten Fraktionen wurden vereinigt und verdampft,
um 0,36 g der freien Basenverbindung als ein Öl zu ergeben. Dieses wurde
in Ethanol gelöst
und zu einer Lösung
der Fumarsäure
(0,120 g, 1,04 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,399
g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein hellbraunes Fumarat,
Schmelzpunkt 202–203 °C.
Elementaranalyse
für: C24H25N3O2·C4H4O4
Errechnet:
C, 66,79; H, 5,80; N, 8,34
Ergebnis: C, 66,79; H, 5,91; N,
8,22
-
BEISPIEL 7
-
N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(1,02 g, 2,27 mmol) und [3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-Methylamin (0,54 g, 2,6
mmol) wurden Natriumcarbonat (0,30 g, 2,8 mmol) und 7 ml DMSO zugefügt. Die
Mixtur wurde bei 100 °C
für 18
Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das
Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser 4 mal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels ergab 2,0 g des rohen
Materials. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis
5% Methanol/Ethylacetat, um 0,38 g der freien Base als ein Öl zu ergeben.
Dieses wurde in Ethanol gelöst
und zu einer Lösung
der Fumarsäure
(0,1173 g, 1,011 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,374
g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelbes Fumarat,
Schmelzpunkt 104–120 °C.
Elementaranalyse
für: C25H26FN3O2·C4H4O4·H2O
Errechnet: C, 62,92; H, 5,83; N,
7,59
Ergebnis: C, 62,71; H, 5,91; N, 7,42
-
BEISPIEL 8
-
N-[3-(7-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro- [1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(1,01 g, 2,24 mmol) und 3-(7-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propylamin (0,81 g, 4,2 mmol) wurden
Natriumcarbonat (0,75 g, 7,1 mmol) und 4,5 ml DMSO zugefügt. Die
Mixtur wurde bei 108 °C
für 18
Stunden gerührt.
Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser 3 mal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels ergab 1,36 g Öl. Dieses
wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 10% Methanol/Ethylacetat,
um 0,42 g der freien Base als ein Öl zu ergeben. Dieses wurde
in Ethanol gelöst
und zu einer Lösung
der Fumarsäure
(0,132 g, 1,14 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,367
g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein weißes Fumarat,
Schmelzpunkt 142–150 °C.
Elementaranalyse
für: C24H24FN3O2·C4H4O4·H2O
Errechnet: C, 62,33; H, 5,60; N,
7,79
Ergebnis: C, 62,10; H, 5,55; N, 7,83
-
BEISPIEL 9
-
N-[4-(1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(0,87 g, 1,9 mmol) und 4-(1H-Indol-3-yl)-Butylamin (0,63 g, 3,3 mmol) wurden
Natriumcarbonat (0,63 g, 5,9 mmol) und 10 ml DMSO zugefügt. Die
Mixtur wurde bei 80 °C
für 18
Stunden gerührt.
Das Lösemittel wurde
bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500
ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde
mit Wasser (250 ml) 3 mal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 1,02 g Öl. Dieses
wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend
mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat, um 0,38 g der
freien Base als ein Öl
zu ergeben. Dies wurde in Ethanol gelöst und zu einer Lösung der
Fumarsäure
(0,115 g, 0,991 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,336
g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als weißes festes
Hemifumarat, Schmelzpunkt 208–210 °C.
Elementaranalyse
für: C25H27N3O2·0,5
C4H4O4·0,5 H2O
Errechnet: C, 69,21; H, 6,45; N,
8,97
Ergebnis: C, 69,53; H, 6,47; N, 8,83
-
BEISPIEL 10
-
N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(1,63 g, 3,62 mmol) und 4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Butylamin (1,39 g, 6,74 mmol) wurden
Natriumcarbonat (1,18 g, 1,11 mmol) und 8 ml DMSO zugefügt. Die
Mixtur wurde bei 105 °C
für 8 Stunden
gerührt.
Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde
mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 1,77
g Öl. Dieses
wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 10% Methanol/Ethylacetat
als Eluierungsmittel, um 0,42 g der freien Base als ein Öl zu ergeben.
Dieses wurde in Ethanol gelöst
und zu einer Lösung
der Fumarsäure
(0,197 g, 1,70 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,462
g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelbes Fumarat,
Schmelzpunkt 138–154 °C.
Elementaranalyse
für: C25H26FN3O2·C4H4O4·H2O
Errechnet: C, 62,92; H, 5,83; N,
7,59
Ergebnis: C, 62,63; H, 5,87; N, 7,42
-
BEISPIEL 11
-
N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Butan-2-Amin
-
ISOMER A
-
Zu
einer Lösung
von 2S-C-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl)-Methylamin (0,70
g, 3,0 mmol) und 4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Butan-2-on (0,66 g, 3,2
mmol) in 30 ml Dichlormethan wurden Essigsäure (0,35 ml, 0,37 g, 6,1 mmol)
und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,97 g, 4,6 mmol) zugefügt. Die
Reaktion wurde bei Raumtemperatur für einen Tag gerührt. Die
Reaktionsmixtur wurde mit 30 ml von 1 M NaOH geschüttelt, Wasser
(30 ml) dieser Mixtur zugefügt
und dies wurde wieder geschüttelt.
Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde einmal
mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden
vereinigt und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels
ergab 1,49 g eines hellbraunen Öls.
Eine kleine Portion davon wurde eluiert aus einer Chiralcel AD-Säule mit
90% EtOH und 10% Hexan, die 0,1% Diethylamin enthielt, um 0,073
g des ersten zu eluierenden Diastereomers als ein Öl zu erhalten.
Dieses wurde in Ethanol gelöst
und einer Lösung
der Fumarsäure
(0,022 g, 0,19 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,073
g des Fumarats eines Diastereomers der Titelverbindung als weißen Feststoff,
Schmelzpunkt 145–154 °C.
Elementaranalyse
für: C25H26FN3O2·C4H4O4·0,3 H2O
Errechnet: C, 64,39; H, 5,70; N,
7,77
Ergebnis: C, 64,38; H, 5,83; N, 7,51
-
ISOMER B
-
Die
Trennung von Diastereomeren in der letzten Reaktion ergab 0,042
g des zweiten zu eluierenden Diastereomers ebenfalls als ein Öl. Dieses
wurde in Ethanol gelöst
und einer Lösung
der Fumarsäure
(0,013 g, 0,11 mmol) in Ethanol zugefügt. Dies ergab nach längerem Stehen überhaupt
keine Kristalle. Nachdem man das Lösemittel verdampfen ließ, wurde
der Rest losgekratzt, mit EtOH gerührt und filtriert, um einen
Klumpen eines amorphen Feststoffs zu entfernen. Kristalle bildeten
sich in der Ethanol-Lösung.
Die Filtrierung ergab 0,017 g des Fumarats des zweiten Diastereomers
der Titelverbindung als weißen
Feststoff, Schmelzpunkt 146–156 °C.
Elementaranalyse
für: C25H26FN3O2·C4H4O4·H2O
Errechnet: C, 62,92; H, 5,83; N,
7,59
Ergebnis: C, 62,81; H, 5,81; N, 7,52
-
BEISPIEL 12
-
N-[3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro- [1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(2,29 g, 5,09 mmol) und 3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Propylamin (1,85 g, 8,97
mmol) wurden Natriumcarbonat (1,57 g, 14,8 mmol) und 11 ml DMSO
zugefügt.
Die Mixtur wurde bei 110 °C
für 7 Stunden und
dann bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Filtrierung durch Celite und die Konzentration im
Vakuum ergaben 3,7 g Öl.
Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 10% Methanol/Ethylacetat,
um 1,32 g der freien Base als ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde
in Ethanol gelöst
und einer Lösung
der Fumarsäure
(0,407 g, 3,51 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 1,44
g des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als fast weißes Fumarat, Schmelzpunkt 156–161 °C.
Elementaranalyse
für: C25H26FN3O2·C4H4O4·0,3 H2O
Errechnet: C, 64,39; H, 5,70; N,
7,77
Ergebnis: C, 64,38; H, 5,73; N, 7,68
-
BEISPIEL 13
-
N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(2,10 g, 4,66 mmol) und 3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)-Propylamin (1,72 g, 8,18 mmol)
wurden Natriumcarbonat (1,43 g, 13,5 mmol) und 20 ml DMSO zugefügt. Die
Mixtur wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Das
Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 2,18
g Öl. Dieses wurde
chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 10% Methanol/Ethylacetat
als Eluierungsmittel, um 1,35 g der freien Base als Öl zu ergeben.
Dieses wurde in Ethanol gelöst
und einer Lösung
der Fumarsäure
(0,124 g, 1,07 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,506
g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als weißes Fumarat,
Schmelzpunkt 188–195 °C.
Elementaranalyse
für: C24H23F2N3O2·C4H4O4·0,5 C2H5OH
Errechnet:
C, 61,92; H, 5,37; N, 7,47
Ergebnis: C, 61,79; H, 5,46; N,
7,39
-
BEISPIEL 14
-
N-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]Amin
-
Eine
Lösung
von (2R)-Toluen-4-Sulfonsäure
2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethylester (0,6
g, 1,6 mmol), 3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propylamin (0,62 g, 3,2 mmol) und
Triethylamin (0,33 g, 3,2 mmol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde
auf 90 °C
unter Stickstoff für
9 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde in Wasser (100 ml)
gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (3 × 150
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter
Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (5% Methanol/Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,31 g
des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als braunes Öl zu ergeben.
Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff
zubereitet, Schmelzpunkt 196–199 °C.
Elementaranalyse
für: C23H22FN3O2·2
HCl·H2O
Errechnet: C, 57,27; H, 5,43; N,
8,71
Ergebnis: C, 57,32; H, 5,47; N, 8,48
-
BEISPIEL 15
-
N-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methylamin
-
Zu
einer Lösung
von (2S)-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-Amin
(0,13 g, 0,33 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,26 g,
3,3 mmol) in Methanol (20 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,038
g, 0,59 mmol) und Essigsäure
(0,03 g, 0,5 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff über
Nacht gerührt,
dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht.
Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (3 × 50
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel
unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (5% Methanol-Methylenchlorid) unterzogen. Die das
Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um
0,1 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff
zubereitet (zersetzt bei 78 °C).
Elementaranalyse
für: C24H24FN3O2·2
HCl·3,25
H2O
Errechnet: C, 53,69; H, 6,10; N,
7,83
Ergebnis: C, 53,56; H, 6,16; N, 7,49
-
BEISPIEL 16
-
N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Lösung
von N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
(0,94 g, 2,2 mmol) in 4,3 ml Methanol wurden Paraformaldehyd (0,0844
g, 2,81 mmol), 4,3 ml einer Vorratslösung Methanol/HCl (1 Tropfen
konz. HCl in 16 ml Methanol) zugefügt, um den pH-Wert auf annähernd 5
anzupassen. Natriumcyanborhydrid (0,225 g, 3,58 mmol) wurde zugefügt. Die Reaktion
wurde bei Raumtemperatur für
18 Stunden gerührt.
Ein Tropfen konzentrierter HCl wurde zugefügt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem
Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 350 ml Ethylacetat und gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser
(200 ml) zweimal und mit gesättigter
Salzlösung
einmal gewaschen. Sie wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration
im Vakuum ergaben 1,00 g des rohen Rests. Dieser wurde chromatographiert
auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan
und endend mit Ethylacetat, um 0,35 g der freien Base als ein Öl zu ergeben.
Dieses wurde in Ethanol gelöst
und zu einer Lösung überschüssiger HCl
in Methanol zugefügt.
Die Filtrierung ergab 0,343 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als gelbes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt dek. > 240 °C.
Elementaranalyse
für: C25H25F2N3O2·2 HCl·0,2 H2O
Errechnet: C, 58,42; H, 5,37; N,
8,17
Ergebnis: C, 58,50; H, 5,44; N, 8,13
-
BEISPIEL 17
-
N-[2-(1-Benzofuran-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von 2-Benzofuran-3-yl-Ethylamin (390 mg, 2,42 mmol) in 3 ml von
wasserfreiem DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl
4-Brombenzolsulfonat (363 mg, 0,807 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde
auf 50 °C über Nacht
erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (10
ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (3 × 10
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
Salzlösung
(3 × 30
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (5%
MeOH/CH2Cl2) lieferte
252 mg (83%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Fumaratsalz wurde
zubereitet mit der Ausbeute von 280 mg eines gelben Feststoffs,
Schmelzpunkt 210–214 °C. MS (ESI) m/z
375 [M+H]+.
Elementaranalyse für: C23H22N2O3·1,5
C4H4O4
Errechnet:
C, 63,50; H, 5,15; N, 5,11
Ergebnis: C, 63,21; H, 5,19; N,
4,87
-
BEISPIEL 18
-
N-[3-(1-Benzofuran-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von 3-Benzofuran-3-yl-Propylamin (700 mg, 4,34 mmol) in 6 ml wasserfreies
DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl
4-Brombenzolsulfonat (652 mg, 1,45 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde
auf 50 °C über Nacht
erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (10
ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (3 × 10
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
Salzlösung
(3 × 30
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (5%
MeOH/CH2Cl2) lieferte
510 mg (90%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Fumaratsalz wurde
zubereitet mit einer Ausbeute von 93 mg eines gelben Feststoffs,
Schmelzpunkt 165–170 °C. MS (ESI) m/z
389 [M+H]+.
Elementaranalyse für: C24H24N2O3·C4H4O4
Errechnet:
C, 66,66; H, 5,59; N, 5,55
Ergebnis: C, 64,56; H, 5,67; N,
5,05
-
BEISPIEL 19
-
N-[3-(7-Methoxy-1-Benzofuran-3-yl)Propyl]N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von 3-(7-Methoxybenzofuran-3-yl)-Propylamin (770 mg, 3,75 mmol)
in 5 ml wasserfreies DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl
4-Brombenzolsulfonat (563 mg, 1,25 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde
auf 50 °C über Nacht
erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (10
ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (3 × 10
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
Salzlösung
(3 × 30
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (5%
MeOH/CH2Cl2) lieferte
120 mg (23%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Fumaratsalz
wurde zubereitet und ergab 132 mg eines beigefarbenen Feststoffs,
Schmelzpunkt 155–160 °C. MS (ESI)
m/z 419 [M+H]+.
Elementaranalyse für: C25H26N2O4·C4H4O4·0,16 C4H8O2·0,09 H2O
Errechnet: C, 64,7; H, 5,76; N, 5,09
Ergebnis:
C, 64,3; H, 5,55; N, 5,04
-
BEISPIEL 20
-
N-[3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von 3-Benzo[b]Thiophen-3-yl-Propylamin (382 mg, 2,0 mmol) in 1 ml
wasserfreies DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl
4-Brombenzolsulfonat (300 mg, 0,67 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde
auf 40 °C
für 18
Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde mit H2O
(10 ml) verdünnt,
in gesättigtes
wässriges
Natriumbicarbonat (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 25 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1:1
H2O/Salzlösung (40 ml) und Salzlösung (40
ml) gewaschen, dann über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
Die Lichtbogenchromatographie (2 × 20 cm SiO2,
CH2Cl2 zu 3% MeOH/CH2Cl2-Gradient) lieferte
221 mg (81%) des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als einen dicken Gummi. Das Fumaratsalz wurde
zubereitet durch Bearbeitung des Amins in Ethylacetat mit einer
Lösung
der Fumarsäure
(63 mg, 0,54 mmol) in Methanol. Das ausgefällte Salz wog 238 mg (Schmelzpunkt
185–186 °C); MS (ESI)
m/z 405 [M+H]+.
Elementaranalyse für: C24H24N2O2S·C4H4O4
Errechnet:
C, 64,60; H, 5,42; N, 5,38
Ergebnis: C 64,29; H, 5,30; N, 5,23
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BEISPIEL 21
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N-[2-(1-Benzothien-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von 2-Benzo[b]Thiophen-3-yl-Ethylamin (354 mg, 2,0 mmol) in 1 ml
wasserfreies DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl
4-Brombenzolsulfonat (300 mg, 0,67 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde
bei Umgebungstemperatur für
4 Tage gerührt. Die
Reaktion wurde mit H2O (10 ml) verdünnt, in
gesättigtes
wässriges
Natriumbicarbonat (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 25 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1:1
H2O/Salzlösung (40 ml) und Salzlösung (40
ml) gewaschen, dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie (2 × 20 cm SiO2,
CH2Cl2 zu 3% MeOH/CH2Cl2-Gradient) lieferte
225 mg (86%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein dickes Öl. Das Fumaratsalz
wurde durch Behandlung des Amins in Ethylacetat mit einer Lösung von
66 mg (0,57 mmol) der Fumarsäure
in Methanol zubereitet. Das ausgefällte Salz, ein blassgelber
Feststoff, wog 190 mg (Schmelzpunkt 124–127 °C); MS (ESI) m/z 391 [M+H]+.
Elementaranalyse für: C23H22N2O2S·C4H4O4·0,50 H2O
Errechnet: C, 62,90; H, 5,28; N,
5,43
Ergebnis: C, 62,55; H, 5,23; N, 5,34
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BEISPIEL 22
-
N-[3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von N-(3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
(340 mg, 0,84 mmol) in 5 ml wasserfreies THF wurden Formaldehyd (484 μl), Essigsäure (96 μl, 1,68 mmol)
und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,46 g, 6,9 mmol) zugefügt. Die
Reaktionsmixtur wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Tage gerührt. Die Reaktion
wurde mit 1 M wässriger NaOH
(10 ml) gelöscht,
mit H2O (20 ml) verdünnt, basifiziert mit weiteren
1 M wässriger
NaOH und mit Methylenchlorid (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Salzlösung (3 × 120 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie
auf SiO2 (5% MeOH/CH2Cl2) ergab 270 mg (77%) des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Fumaratsalz wurde mit
einer Ausbeute von 189 mg eines beigefarbenen Feststoffs zubereitet, Schmelzpunkt
123–127 °C; MS (ESI)
m/z 419 [M+H]+.
Elementaranalyse für: C25H26N2O2S·C4H4O4·0,75 H2O
Errechnet: C, 63,55; H, 5,79; N,
5,11
Ergebnis: C, 63,40; H, 5,58; N, 4,81
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BEISPIEL 23
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N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)Amin
-
Eine
Lösung
von (2R)-Toluen-4-Sulfonsäure
2-Methyl-7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]-Naphthalen-8-ylmethyl)-Ester
(0,4 g, 1,1 mmol), 3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propylamin
(0,41 g, 2,2 mmol) und Triethylamin (0,29 g, 2,2 mmol) in Dimethylsulfoxid
(20 ml) wurde auf 90 °C
unter Stickstoff für
9 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde in Wasser (100 ml)
gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 80 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (3 × 100
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel
unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (5% Methanol-Methylenchlorid) unterzogen. Die das
Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um
0,14 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
Das Hydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gebrochen weißer Feststoff
zubereitet, Schmelzpunkt 91–93 °C.
Elementaranalyse
für: C22H22FN3O2·1,5
HCl·1,25
H2O
Errechnet: C, 55,91; H, 5,54; N,
8,89
Ergebnis: C, 56,04; H, 5,74; N, 8,59
-
BEISPIEL 24
-
N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Lösung
von [3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(2-Methyl-7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethyl)-Amin
(0,05 g, 0,13 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,1 g, 1,3
mmol) in Methanol (10 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,014 g,
0,23 mmol) und Essigsäure
(0,01 g, 0,26 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff über
Nacht gerührt,
dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht.
Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 40 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (3 × 30
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel
unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (5% Methanol-Methylenchlorid) unterzogen. Die das
Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um
48 mg des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als weißer Feststoff
zubereitet, Schmelzpunkt 136–139 °C.
Elementaranalyse
für: C23H24FN3O3·2
HCl·H2O
Errechnet: C, 55,21; H, 5,64; N,
8,40
Ergebnis: C, 55,40; H, 5,44; N, 8,29
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BEISPIEL 25
-
N-Ethyl-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyll-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
(0,931 g, 2,30 mmol) wurde in 4,6 ml Methanol mit Hitze aufgelöst. Die
Lösung
wurde dann in einem Eisbad abgekühlt.
Acetaldehyd (0,20 ml, 0,16 g, 3,6 mmol) wurde zugefügt. 4,6
ml einer Vorratslösung
HCl/Methanol (ein Tropfen konz. HCl in 16 ml Methanol) wurden zugefügt, um den
pH-Wert auf annähernd
5 anzupassen. Natriumcyanborhydrid (0,266 g, 4,23 mmol) wurde zugefügt. Die
Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt und war nach 4 Stunden
abgeschlossen. Ein Tropfen konzentrierter HCl wurde zugefügt. Das
Lösemittel wurde
bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 350
ml Ethylacetat und gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser
(200 ml) zweimal und gesättigter Salzlösung einmal
gewaschen. Sie wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration
im Vakuum ergaben 1,00 g eines gelben Öls. Dieses wurde auf Silikagel
mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend
mit Ethylacetat chromatographiert, um 0,18 g der freien Base als
ein klares farbloses Öl
zu ergeben. Weitere 0,26 g wurden mit einer Unreinheit kontaminiert
gesammelt. Die reine Portion wurde in Ethanol gelöst und ein Überschuss
an EtOH/HCl zugefügt.
Die Filtrierung ergab 0,075 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als ein gelbes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 158–175 °C.
Elementaranalyse für: C26H28FN3O2·2
HCl·1,5
H2O
Errechnet: C, 58,54; H, 6,23; N,
7,88
Ergebnis: C, 58,55; H, 5,99; N, 7,56
-
BEISPIEL 26
-
N-[3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(0,645 g, 1,43 mmol) und 3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Propylamin (1,01
g, 4,50 mmol) wurden Natriumcarbonat (0,66 g, 6,2 mmol) und 12 ml
DMSO zugefügt.
Die Mixtur wurde bei 50 °C
für 21
Stunden gerührt.
Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser (300 ml) zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 1,60
g Öl. Dieses wurde
chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 5% Methanol in Ethylacetat,
um 0,83 g der freien Base als ein Öl zu ergeben. Eine 0,23 g Portion
wurde in Ethanol gelöst.
Gesättigte
HCl/Ethanol wurde im Überschuss
zugefügt.
Die Filtrierung ergab 0,204 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als
weißes
festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt dek. > 239 °C.
Elementaranalyse
für: C25H25F2N3O2·2 HCl·1/3 H2O
Errechnet: C, 58,15; H, 5,40; N,
8,14
Ergebnis: C, 58,09; H, 5,28; N, 8,01
-
BEISPIEL 27
-
N-[3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Propan-1-Amin
(0,57 g, 1,3 mmol) wurde eine warme Suspension aus Paraformaldehyd (0,0625
g, 2,08 mmol) in 2,3 ml Methanol zugefügt. 2,3 ml einer Vorratslösung HCl/Methanol
(ein Tropfen konz. HCl in 16 ml Methanol) wurden zugefügt, um den
pH-Wert auf annähernd
5 anzupassen. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,48 g, 2,3 mmol) wurde
zugefügt
und die Mixtur bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung
aufhörte.
Es war noch Ausgangsmaterial vorhanden. Ein Überschuss an HCl/Methanol (2,3
ml) wurde zugefügt.
NaBH4 (0,42 g, 11 mmol) wurde langsam zugefügt. Genügend Methanol
wurde zugefügt,
um effizientes Rühren
zu ermöglichen.
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt. HCl wurde dazugetropft, bis
sich kein Gas mehr entwickelte. Das Lösemittel wurde im Vakuum verdampft.
Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Ethylacetatportion wurde mit Wasser
(350 ml) zweimal gewaschen. Das Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren
und Verdampfen des Lösemittels
ergaben 0,65 g Öl.
Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit einem Gradienten
von Ethylacetat und Methanol, um 0,53 g der freien Base als ein
farbloses Öl
zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst. Ein Überschuss an gesättigter
HCl/Ethanol wurde zugefügt.
Die Filtrierung ergab 0,542 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als
gelbes festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 190–204 °C.
Elementaranalyse für: C26H27F2N3O2·2 HCl·1,25 H2O
Errechnet: C, 57,10; H, 5,80; N,
7,68
Ergebnis: C, 57,05; H, 5,81; N, 7,59
-
BEISPIEL 28
-
N-[4-(1-Benzofuran-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
-
Zu
einer gerührten
Lösung
von 4-Benzofuran-3-yl-Butylamin (770 mg, 4,07 mmol) in 6 ml wasserfreiem
DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl
4-Brombenzolsulfonat (611 mg, 1,36 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde
auf 50 °C über Nacht
erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (10
ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (3 × 10
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
Salzlösung
(3 × 30
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (5%
MeOH/CH2Cl2) ergab
403 mg (74%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Fumaratsalz wurde
zubereitet mit einer Ausbeute von 285 mg eines beigefarbenen Feststoffs,
Schmelzpunkt 127–130 °C; MS (ESI)
m/z 403 [M+H]+.
Elementaranalyse für: C25H26N2O3.0,8 C4H4O4
Errechnet:
C, 68,38; H, 5,94; N, 5,66
Ergebnis: C, 68,06; H, 5,95; N,
6,04
-
BEISPIEL 29
-
3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl]-1H-Indol-5-Carbonitril
-
Eine
Lösung
von (2R)-4-Brombenzolsulfonsäure
2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethylester
(1,13 g, 2,5 mmol), 3-(5-Cyan-1H-Indol-3-yl)Propylamin (0,65 g, 3,2 mmol) und
Triethylamin (0,7 ml, 5,0 mmol) in Dimethylsulfoxid (40 ml) wurde
auf 90 °C
unter Stickstoff für
16 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde mit 1 N Natriumhydroxid
gelöscht
und mit Methylenchlorid (3 × 100
ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 150 ml)
gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel
unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (10% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,54 g
des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff
zubereitet, Schmelzpunkt 170–174 °C.
Elementaranalyse
für: C25H24N4O2·2
HCl·1,75
H2O
Errechnet: C, 58,09; H, 5,75; N,
10,84
Ergebnis: C, 58,00; H, 5,91; N, 10,82
-
BEISPIEL 30
-
3-{3-[(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
-
Eine
Lösung
von (2R)-Toluen-4-Sulfonsäure
2-Methyl-7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]-Naphthalen-8-ylmethyl)-Ester
(1,0 g, 2,7 mmol), 3-(5-Cyan-1H-Indol-3-yl)Propylamin
(0,7 g, 3,5 mmol) und Triethylamin (0,75 ml, 5,4 mmol) in Dimethylsulfoxid
(20 ml) wurde auf 90 °C
unter Stickstoff für
16 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde mit 1 N Natriumhydroxid
gelöscht
und mit Methylenchlorid (3 × 100
ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 150 ml)
gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel
unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie auf
Silikagel (10% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,56 g
des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
Das Hydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als weißer Feststoff
zubereitet, Schmelzpunkt 148–151 °C.
Elementaranalyse
für: C23H22N4O3·1,5
HCl·0,75
H2O
Errechnet: C, 58,70; H, 5,35; N,
11,90
Ergebnis: C, 58,90; H, 5,72; N, 11,77
-
BEISPIEL 31
-
3-{3-[Methyl-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
-
Zu
einer Lösung
von [3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(2-Methyl-7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethyl)-Amin
(0,45 g, 0,11 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,9 g, 1,1
mmol) in Methanol (20 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,13 g, 0,2
mmol) und Essigsäure
(0,13 ml, 2,2 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff über
Nacht gerührt,
dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht.
Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 60 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (3 × 60
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel
unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (5% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,23 g
des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
Das Hydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als weißer Feststoff
zubereitet, Schmelzpunkt 140 °C
(d).
Elementaranalyse für:
C24H24N4O3·1,5
HCl·H2O
Errechnet: C, 58,93; H, 5,67; N,
11,45
Ergebnis: C, 59,20; H, 5,90; N, 11,40
-
BEISPIEL 32
-
3-{3-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
-
Zu
einer Lösung
von (2S)-3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
(0,2 g, 0,48 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,39 g,
4,8 mmol) in Methanol (20 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,05
g, 0,72 mmol) und Essigsäure
(0,06 ml, 0,96 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff für
4 Stunden gerührt,
dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht.
Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 60 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (3 × 50
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel
unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (5% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,18 g
des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff
zubereitet (zersetzt bei 158 °C).
Elementaranalyse
für: C26H26N4O2·2
HCl·3
H2O
Errechnet: C, 56,42; H, 6,19; N,
10,12
Ergebnis: C, 56,15; H, 6,09; N, 9,89
-
BEISPIEL 33
-
[3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
-
Eine
Lösung
von [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(0,56 g, 1,2 mmol) in 35 ml Dimethylsulfoxid und 0,35 ml Triethylamin
wurde zu 3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propylamin (0,6 g, 3,1 mmol) zugefügt. Die
Mixtur wurde unter Stickstoff auf 90 °C für 4 Stunden erhitzt. Die Mixtur wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt,
basifiziert mit 1 N Natriumhydroxid und dann mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridphase wurde mit je 300 ml Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde
dann der Säulenchromatographie
auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von zuerst 3,5 l 55% Ethylacetat/45%
Hexan, um die Unreinheiten zu entfernen. Dann wurde das Produkt
eluiert unter Verwendung von 5% Methanol in 95% Methylenchlorid.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden dann unter Vakuum
konzentriert, um 0,83 g eines hellbraunen Öls zu ergeben, das dann in
Ethylacetat gelöst
und mit einem Überschuss
an Salzsäure
in Ether behandelt wurde, um 0,050 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als
hellbraunes Dihydrochlorid zu erhalten, Schmelzpunkt 154–156 °C.
Elementaranalyse
für: C24H24FN3O2·3,25
H2O·2
HCl
Errechnet: C, 53,69; H, 6,10; N, 7,83
Ergebnis: C,
53,67; H, 5,81; N, 7,73
-
BEISPIEL 34
-
[3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
-
Eine
Lösung
von [3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl]-Amin
(0,53 g, 1,3 mmol) in 1,05 ml Formaldehyd, 0,11 ml Essigsäure und
20 ml Methanol wurde zu 95% Natriumcyanborhydrid (0,13 g, 1,9 mmol)
zugefügt.
Die Mixtur ließ man
bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht rühren. Die Mixtur wurde zwischen
je 400 ml Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische
Portion wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
Der Rest wurde dann der Säulenchromatographie
auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 55% Ethylacetat/44%
Hexan/1 % Methanol als Eluierungsmittel. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen
wurden unter Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das in Ethylacetat
gelöst
und mit einem Überschuss
an HCl in Ether behandelt wurde, um 0,040 g des (S)-Enantiomers
der Titelverbindung als gelbes Hydrochlorid zu ergeben, Schmelzpunkt
75,9–83,7 °C.
Elementaranalyse
für: C25H26FN3O2·0,7
H2O·3,0
HCl
Errechnet: C, 55,31; H, 6,24; N, 7,74
Ergebnis: C,
55,56 H, 5,95; N, 7,30
-
BEISPIEL 35
-
[4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
-
Zu
einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(3,69 g, 8,19 mmol) und 4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Butylamin (2,21 g, 10,0
mmol) wurden Natriumcarbonat (2,47 g, 23,3 mmol) und 20 ml DMSO
zugefügt.
Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Das
Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser (250 ml) 3 mal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 3,49
g Öl. Dieses wurde
chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 10% Methanol/Ethylacetat,
um 1,29 g der freien Base als ein klares farbloses Öl zu ergeben.
Eine 0,49 g Portion wurde in Ethanol gelöst. Ein Überschuss an gesättigter HCl/Ethanol
wurde zugefügt.
Die Filtrierung ergab 0,256 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als ein gelbes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 229–235 °C.
Elementaranalyse für: C26H28FN3O2·2
HCl·0,9
H2O
Errechnet: C, 59,75; H, 5,96; N,
8,04
Ergebnis: C, 59,71; H, 6,17; N, 7,93
-
BEISPIEL 36
-
Ethyl-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amin
-
Zu
einer Lösung
von [3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(2-Methyl-7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethyl)-Amin
(0,13 g, 0,32 mmol) und Acetaldehyd (0,18 ml, 3,2 mmol) in Methanol (20
ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,07 g, 0,57 mmol) und Essigsäure (0,04
ml, 0,32 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff über
Nacht gerührt,
dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht.
Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (3 × 50
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter
Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (5% Methanol-Methylenchlorid) unterzogen. Die das
Produkt enthaltenen Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um
145 mg des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als weißer Feststoff
zubereitet, Schmelzpunkt 115 °C
d.
Elementaranalyse für:
C24H24FN3O3·2 HCl·0,25 H2O
Errechnet: C, 57,55; H, 5,73; N,
8,39
Ergebnis: C, 57,83; H, 5,76; N, 8,28
-
BEISPIEL 37
-
1-Methyl-3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
-
Eine
Lösung
von (2R)-4-Brombenzolsulfonsäure-8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl
Ester (0,5 g, 1,1 mmol), 3-(5-Cyan-1-Methylindol-3-yl)Propylamin (0,33 g,
1,4 mmol) und Triethylamin (0,23 ml, 2,2 mmol) in Dimethylsulfoxid
(20 ml) wurde auf 90 °C
unter Stickstoff für
16 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde mit 1 N Natriumhydroxid
gelöscht
und mit Methylenchlorid (3 × 100
ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 150 ml)
gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel
unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (10% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,2 g
des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff
zubereitet (zersetzt bei 148 °C).
Elementaranalyse
für: C26H26N4O2·2
HCl·2,75
H2O
Errechnet: C, 56,88; H, 6,15; N,
10,21
Ergebnis: C, 56,72; H, 5,93; N, 10,08
-
BEISPIEL 38
-
[4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
-
Eine
Lösung
von [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(1,57 g, 3,5 mmol) in 105 ml Dimethylsulfoxid und 0,97 ml Triethylamin
wurde zu 4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butylamin (1,8 g, 7,3 mmol) zugefügt. Die
Mixtur wurde unter Stickstoff auf 90 °C für 4 Stunden erhitzt. Die Mixtur wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit 1 N Natriumhydroxid basifiziert und dann mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Portion wurde mit je 300 ml Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde
der Säulenchromatographie auf
Silikagel unterzogen unter Verwendung von zuerst 55% Ethylacetat/44%
Hexan/1 % Methanol, um einige Unreinheiten auszuwaschen, und dann
5% Methanol/Methylenchlorid, um das Produkt aus der Säule zu eluieren.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden dann unter Vakuum
konzentriert, um 0,225 g eines gelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde
in Ethylacetat gelöst
und mit einem Überschuss
an etherischer HCl behandelt, um 0,060 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als
gelbes Dihydrochlorid zu ergeben, Schmelzpunkt 122–127 °C.
Elementaranalyse
für: C25H26FN3O2·HCl·0,50 H2O
Errechnet: C, 59,88; H, 5,83; N,
8,38
Ergebnis: C, 59,55; H, 5,87; N, 8,05
-
BEISPIEL 39
-
3-{4-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
-
Eine
Lösung
von (2R)-4-Brombenzolsulfonsäure
8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl
Ester (0,84 g, 1,8 mmol), 3-(5-Cyan-1H-Indol-3-yl)Butylamin (0,6 g, 2,8 mmol)
und Triethylamin (0,52 ml, 3,6 mmol) in Dimethylsulfoxid (40 ml)
wurde auf 90 °C
unter Stickstoff über
Nacht erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde mit 1 N Natriumhydroxid
gelöscht
und mit Methylenchlorid (3 × 100
ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 150 ml)
gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel
unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (10% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,25 g
des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff
zubereitet (zersetzt bei 105 °C).
Elementaranalyse
für: C26H26N4O2·2
HCl·2,25
H2O
Errechnet: C, 57,83; H, 6,07; N,
10,38
Ergebnis: C, 57,81; H, 5,93; N, 10,34
-
BEISPIEL 40
-
1-Methyl-3-{3-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
-
Zu
einer Lösung
von (2S)-1-Methyl-3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
(0,1 g, 0,23 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,19 g, 2,3
mmol) in Methanol (20 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,026 g,
0,41 mmol) und Essigsäure
(0,027 ml, 0,46 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff für
2 Stunden gerührt,
dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht.
Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (3 × 50
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel
unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (5% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,1 g
des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff
zubereitet (zersetzt bei 165 °C).
Elementaranalyse
für: C27H28N4O2·2
HCl·4
H2O
Errechnet: C, 55,39; H, 6,54; N,
9,57
Ergebnis: C, 55,51; H, 6,35; N, 9,57
-
BEISPIEL 41
-
3-(4-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}1H-Indol-5-Carbonitril
-
Zu
einer Lösung
von (2S)-3-{4-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
(0,13 g, 0,30 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,24 g,
3,0 mmol) in Methanol (20 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,35
g, 0,54 mmol) und Essigsäure
(0,035 ml, 0,6 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff für
4 Stunden gerührt,
dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht.
Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser (3 × 50
ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel
unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl
wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel (5% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,11 g
des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff
zubereitet (zersetzt bei 155 °C).
Elementaranalyse
für: C27H28N4O2·2
HCl·3
H2O
Errechnet: C, 57,14; H, 6,39; N,
9,87
Ergebnis: C, 57,35; H, 6,37; N, 9,76
-
BEISPIEL 42
-
[3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
-
Zu
einer Lösung
von N-[3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
(1,05 g, 2,50 mmol) in 100 ml Methanol wurde eine wässrige 37%
Formaldehyd-Lösung
(2 ml, 0,8 g, 30 mmol) zugefügt.
Essigsäure
(0,2 ml, 0,2 g, 3 mmol) und dann Natriumcyanborhydrid (0,28 g, 4,5
mmol) wurden zugefügt.
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Es
blieb kein Amin-Ausgangsmaterial
zurück.
Ein Tropfen konzentrierter HCl wurde zugefügt. Die Mixtur ließ man für 2 Tage
rühren.
Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen. Gesättigte Salzlösung wurde
in einer zur Brechung der Emulsion notwendigen Menge zugefügt. Das
Trocknen über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen des Lösemittels
ergaben 1,08 g Öl.
Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution,
beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat,
um 0,85 g der freien Base als ein farbloses und fast reines Öl zu ergeben.
Dieses wurde in Ethanol gelöst.
Ein Überschuss
an gesättigter
HCl/Ethanol wurde zugefügt.
Die Filtrierung ergab 0,316 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als gelbes festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 274–275 °C.
Elementaranalyse
für: C26H28FN3O2·2
HCl
Errechnet: C, 61,66; H, 5,97; N, 8,30
Ergebnis: C,
62,26; H, 5,93; N, 8,21
-
BEISPIEL 43
-
[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
-
Zu
einer Mixtur aus N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
(0,87 g, 2,1 mmol) und N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
Dihydrochlorid (0,46 g, 9,3 mmol) in 100 ml Methanol wurde eine
wässrige
37% Formaldehyd-Lösung
(2,39 ml, 0,964 g, 32,1 mmol) zugefügt. Essigsäure (0,1 ml, 0,1 g, 2 mmol)
und dann Natriumcyanborhydrid (0,25 g, 4,0 mmol) wurden zugefügt. Die
Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das
Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser (250 ml) 3 mal gewaschen. Das Trocknen über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen des Lösemittels ergaben 1,64 g Öl. Dieses
wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend mit
1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat, um 0,86 g der
freien Base als ein farbloses Öl
zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst. Ein Überschuss an gesättigter
HCl/Ethanol wurde zugefügt.
Die Filtrierung ergab 0,771 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als gelbes festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 274–275 °C.
Elementaranalyse
für: C26H28FN3O2·2
HCl·0,5
H2O
Errechnet: C, 60,58; H, 6,06; N,
8,15
Ergebnis: C, 60,78; H, 5,84; N, 7,95
-
BEISPIEL 44
-
[4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
-
Zu
einer Lösung
von N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
(0,83 g, 2,0 mmol) in 79 ml Methanol wurde eine wässrige 37%
Formaldehyd-Lösung
(1,6 ml, 0,65 g, 21 mmol) zugefügt.
Essigsäure
(1,5 ml, 1,6 g, 26 mmol) und dann Natriumcyanborhydrid (0,22 g,
3,5 mmol) wurden zugefügt.
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt. Nur
eine Spur des Amin-Ausgangsmaterials
blieb zurück.
Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen. Das Trocknen über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen des Lösemittels ergaben 0,79 g Öl. Dieses
wurde chromatographiert auf Silikagel mit Ethylacetat und dann 2,5%
Methanol in Ethylacetat, um 0,74 g der freien Base als Öl zu ergeben.
Dieses wurde in Ethanol gelöst.
Ein Überschuss
an gesättigter
HCl/Ethanol wurde zugefügt.
Die Filtrierung ergab 0,760 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung
als gelbes festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 275–276 °C.
Elementaranalyse
für: C27H30FN3O2·2
HCl
Errechnet: C, 62,31; H, 6,20; N, 8,07
Ergebnis: C,
62,11; H, 6,04; N, 7,93
-
BEISPIEL 45
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[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Propylamin
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Zu
einer Lösung
von N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
(0,39 g, 0,96 mmol) in 4,9 ml Methanol wurde Propionaldehyd (0,15
ml, 0,12 g, 2,1 mmol) zugefügt.
4,9 ml einer Vorratslösung
von HCl/Methanol (ein Tropfen konz. HCl in 16 ml Methanol) wurden
zugefügt,
um den pH-Wert auf annähernd
5 anzupassen. Natriumcyanborhydrid (0,12 g, 1,9 mmol) wurde zugefügt. Die
Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt und war nach 3 Stunden
abgeschlossen. Ein Tropfen konzentrierter HCl wurde zugefügt. Die
Mixtur wurde über
Nacht gerührt.
Das Lösemittel
wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je
500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen. Gesättigte Salzlösung wurde
in einer zur Brechung der Emulsion notwendigen Menge zugefügt. Trocknung über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, Filtrierung und Verdampfung des Lösemittels
ergaben 0,39 g gelbes Öl.
Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution
beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat,
um 0,27 g der freien Base als ein klares Öl zu ergeben. Dieses wurde
in Ethanol gelöst.
Ein Überschuss
an gesättigter
HCl/Ethanol wurde zugefügt.
Die Filtrierung ergab 0,234 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als
gelbes festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 164–170 °C.
Elementaranalyse für: C27H30FN3O2·2
HCl·2,75
H2O
Errechnet: C, 56,89; H, 6,63; N,
7,37
Ergebnis: C, 56,81; H, 6,35; N, 7,29
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BEISPIEL 46
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[3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
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Eine
Lösung
von [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(1,56 g, 3,5 mmol) in 97,5 ml Dimethylsulfoxid und 0,97 ml Triethylamin
wurde zu 3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propylamin (1,67 g, 8,7 mmol) hinzugefügt. Die
Mixtur wurde unter Stickstoff auf 90 °C für 5 Stunden erhitzt. Die Mixtur
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit 1 N Natriumhydroxid basifiziert und dann mit 400 ml Methylenchlorid
verdünnt.
Die Mixtur wurde mit 300 ml Portionen von Wasser und gesättigter
Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde
der Säulenchromatographie
auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 70% Ethylacetat/25%
Hexan/5% Methanol, um das Produkt aus der Säule zu eluieren. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden dann vereinigt und unter Vakuum konzentriert,
um ein klares Öl
zu ergeben. Das Öl
wurde in Ethylacetat gelöst
und mit einem Überschuss
an etherischer HCl behandelt, um 0,088 g des (S)-Enantiomers der
Titelverbindung als weißes
Hydrochlorid zu ergeben, Schmelzpunkt 203–206 °C.
Elementaranalyse für: C24H24FN3O2·HCl·0,25 H2O
Errechnet: C, 53,66; H, 5,43; N,
7,45
Ergebnis: C, 53,67; H, 5,81; N, 7,73
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BEISPIEL 47
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[4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
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Eine
Lösung
von [4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butyl]-[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl]-Amin
(0,23 g, 0,5 mmol) in 0,45 ml Formaldehyd, 0,05 ml Essigsäure und
10 ml Methanol wurde zu 95% Natriumcyanborhydrid (0,05 g, 0,5 mmol)
hinzugefügt.
Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 4,5 Stunden
gerührt.
Die Mixtur wurde zwischen je 400 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt.
Die organische Portion wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde
der Säulenchromatographie
auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 15% Methanol in Ethylacetat
als Eluierungsmittel. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter
Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde
in Ethylacetat gelöst
und mit einem Überschuss
an etherischer HCl behandelt, um 0,40 g des (S)-Enantiomers der
Titelverbindung als gelbes festes Dihydrochlorid zu liefern, Schmelzpunkt
182–188 °C.
Elementaranalyse
für: C26H28FN3O2·2,0
HCl·3,0
H2O
Errechnet: C, 55,72; H, 5,47; N,
7,50
Ergebnis: C, 53,67; H, 6,07; N, 7,46
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BEISPIEL 48
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[3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
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Eine
Lösung
von [3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
(0,19 g, 0,5 mmol) in 0,71 ml Formaldehyd, 0,07 ml Essigsäure und
18 ml Methanol wurde zu 95% Natriumcyanborhydrid (0,09 g, 1,3 mmol)
hinzugefügt.
Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 4 Stunden
gerührt.
Die Mixtur wurde auf 400 ml mit Methylenchlorid verdünnt, mit
je 300 ml Wasser und gesättigter
Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert.
Der Rest wurde der Säulenchromatographie
auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 75% Ethylacetat und
25% Hexan als Eluierungsmittel. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen
wurden unter Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, und das Öl wurde
in Ethylacetat gelöst
und mit einem Überschuss
an etherischer HCl behandelt, um 0,060 g des (S)-Enantiomers der
Titelverbindung als ein gelbes Dihydrochiorid zu ergeben, Schmelzpunkt
125–137 °C.
Elementaranalyse
für: C24H24FN3O2·2,0
HCl·1,0
H2O·0,2
C4H8O2
Errechnet:
C, 58,75; H, 5,98; N, 8,09
Ergebnis: C, 58,78; H, 5,91; N,
8,04
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BEISPIEL 49
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N-[4[(5-Chlor-1-Benzothien-3-yl)Butyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
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Eine
Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(250 mg, 0,556 mmol) und 4-(5-Chlorbenzo[b]Thiophen-3-yl)-Butylamin
(400 mg, 1,67 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde
auf 40 °C
für drei
Tage erhitzt. Die abgekühlte Reaktion
wurde mit gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat (20 ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (3 × 20
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
Salzlösung
(30 ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
Die Lichtbogenchromatographie auf Silikagel (3/97 2M Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid)
lieferte kein sauberes Produkt. Die erneute Chromatographie auf
Silikagel (90/5/5 Ethylacetat/Hexan/Triethylamin) lieferte 236 mg
(94%) der Titelverbindung als ein gelbes visköses Öl, das in sein Fumaratsalz
als gelber Feststoff überführt wurde,
Schmelzpunkt 140–144 °C. MS (ES)
m/z 453 [M+H]+; [α]D –28,9° (c 1,0,
DMSO).
Elementaranalyse für:
C25H25ClN2O2S·C4H4O4·0,1 C4H8O2·H2O
Errechnet: C, 59,26; H, 5,38; N,
4,70
Ergebnis: C, 59,05; H, 5,07; N, 4,35
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BEISPIEL 50
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N-[3-(5-Chlor-1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
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Eine
Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(406 mg, 0,90 mmol) und 3-(5-Chlorbenzo[b]Thiophen-3-yl)-Propylamin
(610 mg, 2,7 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (4 ml) wurde
auf 40 °C über Nacht
erhitzt. Die abgekühlte
Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem
Natriumbicarbonat (25 ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (3 × 25
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
Salzlösung
(40 ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
Die Lichtbogenchromatographie auf Silikagel (3/2/95 Methanol/2M
Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid) lieferte 340 mg (86%) der
Titelverbindung als ein gelbes visköses Öl, das in sein Fumaratsalz
als gelber Feststoff überführt wurde,
Schmelzpunkt 193–196 °C; MS (ES)
m/z 439 [M+H]+; [α]D –26,9° (c 1,0,
DMSO).
Elementaranalyse für:
C24H23ClN2O2S·C4H4O4·0,7 C4H8O2·H2O
Errechnet: C, 58,28; H, 5,49; N,
4,41
Ergebnis: C, 57,91; H, 5,28; N, 4,44
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BEISPIEL 51
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N-[3-(5-Fluor-1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
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Eine
Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
(151 mg, 0,669 mmol) und 3-(5-Fluorbenzo[b]Thiophen-3-yl)-Propylamin
(140 mg, 0,335 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (7 ml) wurde
bei Umgebungstemperatur für
drei Tage gerührt,
ohne dass eine offenkundige Reaktion eintrat. Die Reaktion wurde
dann auf 40 °C
für zwei
Tage erhitzt, was zur kompletten Konversion führte. Die abgekühlte Reaktion
wurde mit gesättigtem
wässrigem
Natriumbicarbonat (35 ml) verdünnt und
mit Ethylacetat (3 × 35
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
Salzlösung
(40 ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
Die Lichtbogenchromatographie auf Silikagel (2/2/96 Methanol/2M
Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid) lieferte 90 mg (63%) der Titelverbindung
als ein gelbes visköses Öl, das in
sein Fumaratsalz als gelber Feststoff überführt wurde, Schmelzpunkt 117–120 °C; MS (ES)
m/z 423 [M+H]+; [α]D –29,1° (c 0,94,
DMSO).
Elementaranalyse für:
C24H23FN2O2S·C4H4O4·0,5 H2O
Errechnet: C, 61,41; H, 5,15; N,
5,12
Ergebnis: C, 61,07; H, 5,03; N, 4,89
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BEISPIEL 52
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N-[4-(1-Benzofuran-3-yl)Butyl]-N-Ethyl-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
-
Zu
einer Lösung
von N-[3-(1-Benzofuran-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
(206 mg, 0,512 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurden
Acetaldehyd (206 μl,
3,67 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (445 mg, 2,1 mmol) und wasserfreie
Essigsäure
(41 μl,
0,716 mmol) zugefügt.
Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, dann
mit 1 M wässrigem
Natriumhydroxid (5 ml) gelöscht
und mit Wasser (10 ml) verdünnt.
Die wässrige
Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert.
Die Lichtbogenchromatographie auf Silikagel (50/45/5 Ethylacetat/Hexan/Triethylamin)
lieferte 120 mg (55%) der Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl, das in
sein Fumaratsalz als brauner Feststoff überführt wurde, Schmelzpunkt 87–92 °C; MS (ES)
m/z 431 [M+H]+; [α]D –8,58° (c 1,0,
DMSO).
Elementaranalyse für:
C27H30N2O3·1,3
C4H4O4·0,7 H2O
Errechnet: C, 65,10; H, 6,21; N,
4,72
Ergebnis: C, 65,56; H, 6,43; N, 4,33
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Wenn
vorliegend für
physikalische Eigenschaften, wie Molekulargewicht, oder chemische
Eigenschaften, wie chemische Formeln, Bereiche genannt werden, gelten
sämtliche
Kombinationen und Unterkombinationen bereichenspezifischer Ausführungen
als darin enthalten.