DE60315843T2 - Antidepressive indolalkylderivate von heterozyklisch-kondensierten benzodioxanmethylaminen - Google Patents

Antidepressive indolalkylderivate von heterozyklisch-kondensierten benzodioxanmethylaminen Download PDF

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Description

  • Die schwere Depression ist ein ernstes Gesundheitsproblem, unter dem mehr als 5% der Bevölkerung mit einer Lebenszeitprävalenz von 15 bis 20% leiden.
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sind bei der Behandlung von Depression und damit zusammenhängenden Krankheiten erfolgreich und gehören zu den am meisten verordneten Arzneistoffen. Sie zeigen indessen eine langsam einsetzende Wirkung, die häufig mehrere Wochen benötigt, um ihren vollen therapeutischen Effekt zu erzielen. Außerdem sind sie bei weniger als zwei Drittel der Patienten wirksam.
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind als Wirkstoffe zur Behandlung von Depression und anderen Zuständen wohlbekannt. SSRI wirken durch die Blockierung der neuronalen Wiederaufnahme von Serotonin, wodurch die Konzentration von Serotonin im synaptischen Raum erhöht und damit die Aktivierung der postsynaptischen Serotoninrezeptoren gesteigert wird.
  • Obwohl eine einzige Dosis eines SSRI den neuronalen Serotonintransporter hemmen kann, von dem erwartet wird, dass er das synaptische Serotonin erhöht, ist eine langfristige Behandlung dennoch erforderlich, bevor eine klinische Besserung erzielt wird.
  • Es wurde vermutet, dass die SSRI die Serotoninspiegel in der Nachbarschaft von serotonergen Zellkörpern erhöhen und dass ein Überschuss an Serotonin die somatodendritischen Autorezeptoren, die 5HT1A-Rezeptoren, aktiviert, wodurch eine Abnahme der Serotoninfreisetzung in wichtigen Vorderhirngebieten verursacht wird. Diese negative Rückkopplung begrenzt die Zunahme des synaptischen Serotonins, die durch Antidepressiva induziert werden kann.
  • Ein 5HT1A-Antagonist würde die negative Rückkopplung begrenzen und dürfte die Wirksamkeit des Serotonin-Wiederaufnahmemechanismus verbessern (Perez, V. et al., The Lancet [Die Lanzette] 349: 1594–1597 (1997)). Von einer solchen Kombinationstherapie würde man erwarten, dass sie den Effekt des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers beschleunigt.
  • Das Dokument EP-A-771800 legt 1,4-Dioxino-Derivate zur Verwendung bei der Behandlung von Depression und damit zusammenhängenden Krankheiten offen.
  • Es ist also hochwünschenswert, verbesserte Verbindungen vorzuschlagen, die sowohl die Serotonin-Wiederaufnahme hemmen als auch Antagonisten des 5HT1A-Rezeptors sind.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Nach vorliegender Erfindung wird eine Gruppe neuartiger Verbindungen nach der Formal I vorgeschlagen:
    Figure 00030001
    wobei
    Figure 00030002
    X O, N=CH, CR7=CH oder CR7=N ist, wobei R7 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist;
    Z O, S oder NR8 ist, wobei R8 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist;
    R1, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halo, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs C-Atomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 C-Atomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 6 C-Atome besitzt, Alkanamido mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkansulfonyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 C-Atomen sind;
    R2 Wasserstoff, Halo, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 6 C-Atome besitzt, oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist;
    R3 und R4 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen sind;
    n 1, 2 oder 3 ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • R1 ist bevorzugt Wasserstoff, Halo, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen. Bevorzugter ist R1 Wasserstoff, Halo oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen. Bei noch bevorzugteren erfindungsgemäßen Ausführungen ist R1 Wasserstoff.
  • R2 ist bevorzugt Wasserstoff, Amino oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen. Bevorzugter ist R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen.
  • R3, R4, R7 und R8 sind bevorzugt unabhängig aus Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen ausgewählt. Bevorzugter ist R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und R4 Wasserstoff.
  • R5 und R6 sind bevorzugt unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxy, Halo, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen ausgewählt. Bei noch mehr bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungen sind R5 und R6 vorzugsweise unabhängig aus Wasserstoff, Cyano oder Halogen ausgewählt.
  • X ist bevorzugt O oder CR7=CH. Wenn X CR7=CH ist, ist R7 bevorzugt Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen.
  • Z ist bevorzugt NR8. Wenn Z NR8 ist, ist R8 bevorzugt Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen.
  • n ist bevorzugt 2 oder 3.
  • Bei weiteren erfindungsgemäßen Ausführungen werden Verbindungen der Formel Ia vorgeschlagen:
    Figure 00050001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, n und Y wie oben beschrieben sind.
  • Bei noch weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungen werden Verbindungen der Formel Ib vorgeschlagen:
    Figure 00050002
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, n und Y wie oben beschrieben sind.
  • Diese Erfindung bezieht sich auf R- und S-Stereoisomere der Aminomethyl-2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinoline, -chinazoline, -chinoxaline und Aminomethyl-7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazole sowie auf Mixturen der R- und S-Stereoisomere. In der gesamten Anmeldung beinhaltet der Name des erfindungsgemäßen Produkts, wobei die absolute Konfiguration der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht angegeben ist, auch die einzelnen R- und S-Enantiomere sowie Mixturen von beiden. Bei einigen Ausführungen der vorliegenden Erfindung ist das S-Enantiomer bevorzugt. Einige der Verbindungen dieser Erfindung (d. h. R4 ist Alkyl) enthalten zwei stereogene Zentren und können somit als Diastereomere existieren. Diese Erfindung bezieht sich sowohl auf Diastereomere, als auch auf Mixturen von Diastereomeren.
  • Wird ein Stereoisomer bevorzugt, kann es in einigen Ausführungen im Wesentlichen frei vom entsprechenden Enantiomer vorgeschlagen sein. So bezieht sich ein vom entsprechenden Enantiomer im Wesentlichen freies Stereoisomer auf eine Verbindung, die mittels Trenntechniken isoliert oder getrennt oder frei vom entsprechenden Enantiomer zubereitet wurde. Der Begriff "im Wesentlichen frei" bedeutet, wie er hier verwendet wird, dass die Verbindung aus einer signifikant größeren Proportion eines Stereoisomers besteht. Bei bevorzugten Ausführungen ist die Verbindung aus wenigstens etwa 90 Gew.-% eines bevorzugten Stereoisomers hergestellt. Bei anderen erfindungsgemäßen Ausführungen besteht die Verbindung aus wenigstens etwa 99 Gew.-% eines bevorzugten Stereoisomers. Bevorzugte Stereoisomere können aus racemischen Mixturen isoliert werden mittels irgendeiner den Fachleuten der Technologie bekannten Methode, einschließlich der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) und der Bildung und Kristallisation von chiralen Salzen, oder mittels der hier beschriebenen Methoden zubereitet werden. Siehe zum Beispiel Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions [Enantiomere, Racemate und Auflösungen] (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen S. H. et al., Tetrahedron [Tetraeder] 33: 2725 (1977); Eliel E. L., Stereochemistry of Carbon Verbindungen [Stereochemie der Kohlenstoffverbindungen] (McGraw-Rill, NY, 1962); Wilen S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions [Tabellen der Lösemittel und optischen Lösungen] S. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
  • "Alkyl", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette und schließt gerade und verzweigte Ketten wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl und Isohexyl ein. Ein niedrigeres Alkyl bezieht sich auf ein Alkyl, das 1 bis 3 C-Atome besitzt.
  • "Alkanamido", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-C(=O)-NH-, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist.
  • "Alkanoyl", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-C(=O)-, wobei R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist.
  • "Alkanoyloxy", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-C(=O)-O-, wobei R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist.
  • "Alkansulfonamido", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-S(O)2-NH-, wobei R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
  • "Alkansulfonyl", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-S(O)2-, wobei R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
  • "Alkoxy", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-O-, wobei R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
  • "Carboxamido", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe NH2-C(=O)-.
  • "Carboalkoxy", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf die Gruppe R-O-C(=O)-, wobei R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist.
  • "Halogen" (oder "Halo"), wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor und Iod.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze sind solche, die von organischen und anorganischen Säuren wie der Essig-, Milch-, Zitronen-, Zimt-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Apfel-, Oxal-, Propion-, Salz-, Bromwasserstoff, Phosphor-, Stickstoff-, Schwefel-, Glycol-, Pyruvin-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Toluensulfon-, Salicyl-, Benzoe- und ähnlich bekannten annehmbaren Säuren abgeleitet sind.
  • Spezifische Beispiele von Verbindungen der Formel I sind:
    N-[2-(5-Methoxy-1H-Indol-3-yl)-Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[2-(5-Chlor-1H-Indol-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[2-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Ethyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(7-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[4-(1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Butan-2-Amin,
    N-[3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]Amin,
    N-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methylamin,
    N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[2-(1-Benzofuran-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(1-Benzofuran-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(7-Methoxy-1-Benzofuran-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[2-(1-Benzothien-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amin,
    N-Ethyl-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[4-(1-Benzofuran-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
    3-{3-[(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
    3-{3-[Methyl-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
    3-{3-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
    [3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    [3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    [4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    Ethyl-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amin,
    1-Methyl-3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
    [4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    3-{4-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
    1-Methyl-3-{3-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril,
    3-{4-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}-1H-IndoI-5-Carbonitril,
    [3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    [4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    [4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    [3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Propylamin,
    [3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    [4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    [3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin,
    N-[4[(5-Chlor-1-Benzothien-3-yl)Butyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}-Amin,
    N-[3-(5-Chlor-1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin,
    N-[3-(5-Fluor-1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
    oder
    N-[4-(1-Benzofuran-3-yl)Butyl]-N-Ethyl-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
  • Erfindungsgemäße Verbindungen werden in Übereinstimmung mit folgender allgemeinen Beschreibung und den spezifischen Beispielen zubereitet. Verwendete Variablen sind wie für die Formel I definiert, wenn nichts Anderes erwähnt ist. Die 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethylamine, bei denen R2 H ist, werden wie in untenstehendem Schema 1 dargestellt zubereitet. Spezifisch wird das auf geeignete Weise substituierte Nitroguaiacol (1) mit Allylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid alkyliert und dann durch ein Reagens wie Natriumhydroxid demethyliert. Das resultierende 4-Nitro-2-Allyloxyphenol (3) wird dann mit Glycidyltosylat oder einem Epihalohydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid alkyliert und in einem hochsiedenden Lösemittel wie Mesitylen oder Xylen erhitzt, um sowohl die Umlagerung der Allyl-Gruppe als auch die Zyklisierung des Dioxanrings zu bewirken. Der resultierende primäre Alkohol (5) wird durch Reaktion mit p- Toluensulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins oder Pyridins in das Tosylat oder alternativ durch Reaktion mit Kohlenstofftetrabromid oder Kohlenstofftetrachlorid in Kombination mit Triphenylphosphin in ein Halid umgewandelt. Die Allylseitenkette wird dann durch Behandlung mit katalytischem Bisacetonitrilpalladium(II)-Chlorid in refluxierendem Methylenchlorid oder Benzol isomerisiert. Die allyle Oxidation von 6 mit Selendioxid in refluxierendem Dioxan/Wasser ergibt das o-Nitrocinnamaldehyd, das nach Reduktion mit Eisen in Essigsäure zum 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-Methyltosylat (7) oder -halid zyklisiert. Der Ersatz des Tosylats oder Halids durch das auf geeignete Weise substituierte Indolalkylamin in etwas hochsiedendem Lösemittel wie Dimethylsulfoxid ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
  • Figure 00140001
    Schema 1
  • Die erfindungsgemäßen 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethylamine, wobei R2 Alkyl ist, können aus dem oben beschriebenen Nitroolefin auf folgende Weise (Schema 2) zubereitet werden. Das umgelagerte Olefin (6) wird nacheinander mit Ozon und einem tertiären Amin oder mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat behandelt, um das o-Nitrobenzaldehyd (8) zu ergeben. Die Kondensation mit dem geeigneten Triphenylphosphoryliden keton unter Wittig-Bedingungen ergibt das o-Nitrocinnamylketon (9), das nach Reduktion durch Eisen in Essigsäure zum entsprechenden 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-Methyltosylat (10) zyklisiert. Der Ersatz des Tosylats durch auf geeignete Weise substituiertes Indolalkylamin wie oben ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen. Die Substitution des Trimethylphosphonacetats für das Triphenylphosphorylidenketon im oben erwähnten Wittig-Verfahren, gefolgt von der Reduktion der Nitro-Gruppe mit Zinn(II)-Chlorid und Zyklisierung in Säure ergibt die erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei R2 Hydroxy ist. Die Behandlung des Hydroxyderivats mit einem anorganischen Säurechlorid wie Phosphorylchlorid oder -bromid ergibt die erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei R2 Halo ist. Die Substitution des Diethylcyanmethylphosphonats für das Triphenylphosphorylidenketon im oben erwähnten Wittig-Verfahren gefolgt von der Reduktion der Nitro-Gruppe mit Zinn(II)-Chlorid und Zyklisierung in Säure ergibt die erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei R2 Amino ist.
  • Figure 00150001
    Schema 2
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, wobei R1 an die Position 6 der 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethylamine anhaftet, können alternativ zubereitet werden mittels einer Variation der Skraup-Chinolinsynthese nach untenstehendem Schema 3. Das auf geeignete Weise substituierte Benzodioxanmethyltosylat (11) wird unter Standardbedingungen mit Stickstoffsäure in einem Lösemittel wie Dichlorethan nitriert und die resultierende Stickstoffverbindung (12) durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin auf Sulfidkohlenstoff reduziert. Die Behandlung des resultierenden Anilins (13) mit Acrolein in Gegenwart von Wasserstoffchlorid und einem Oxidans wie p-Chloranil oder Naphthochinon ergibt das entsprechende 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinolin (14). Der Ersatz des Tosylats durch das auf geeignete Weise substituierte Indolalkylamin wie oben ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
  • Figure 00160001
    Schema 3
  • Die erfindungsgemäßen 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinazolin-2-ylmethylamine werden wie unten (Schema 4) dargestellt zubereitet. Das oben beschriebene o-Nitrobenzaldehyd (8) wird in das Oxim (15) umgewandelt durch Bearbeitung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart einer passenden Base wie Natriumacetat und die Nitro-Gruppe zum Amin reduziert durch Hydrieren über Palladium auf Kohlenstoff. Die Zyklisierung zum Chinazolin N-Oxid wird durch Bearbeitung bei Reflux mit dem geeigneten Orthoester nach der Methode von Ostrowski bewirkt (Heterocycles [Heterozyklen], Band 43, Nr. 2, S. 389, 1996). Das Chinazolin N-Oxid kann durch ein passendes Reduktionsmittel wie Wasserstoff über Raneynickel zum Chinazolin (16) reduziert werden. Alternativ ergibt eine verlängerte Refluxdauer des Orthoesters das reduzierte Chinazolin direkt über eine Disproportionierungsreaktion und das 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinazolin-2-Methyltosylat oder -halid kann durch Säulenchromatographie isoliert werden. Der Ersatz des Tosylats oder Halids mit dem auf geeignete Weise substituierten Indolalkylamin in etwas hochsiedendem Lösemittel wie Dimethylsulfoxid ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
  • Figure 00170001
    Schema 4
  • Die erfindungsgemäßen 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinazolin-2-ylmethylamine können alternativ aus dem oben beschriebenen umgelagerten Olefin mittels der im Schema 5 unten dargestellten Methode zubereitet werden. Das Nitroolefin (6) wird zuerst zum Anilin reduziert durch Bearbeitung mit einem passenden Reduktionsmittel wie Zinn(II)-Chloriddihydrat in refluxierendem Ethylacetat und das resultierende Amin mit dem geeigneten Acylhalid oder -anhydrid acyliert. Das Olefin (17) wird dann zum Aldehyd (18) umgewandelt durch Spaltung mit katalytischem Osmiumtetroxid in Gegenwart eines Überschusses an Natriumperiodat. Die Zyklisierung direkt zum 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinazolin-2-Methyltosylat (16) oder -halid wird bewirkt durch Bearbeitung des Amidoaldehyds (18) mit Ammoniak und der Ersatz des Tosylats oder Halids mit auf geeignete Weise substituiertem Indolalkylamin in etwas hochsiedendem Lösemittel wie Dimethylsulfoxid wie oben beschrieben ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
  • Figure 00180001
    Schema 5
  • Die erfindungsgemäßen 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinoxalin-2-ylmethylamine werden wie in Schema 6 unten dargestellt zubereitet. Das oben beschriebene o-Nitrobenzaldehyd (8) wird zur o-Nitrobenzoesäure (19) oxidiert durch ein geeignetes Oxidans wie Chromtrioxid (Jones-Oxidation) oder Natriumchlorit und die Säure zum o-Nitroanilin (20) umgewandelt mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) in Gegenwart einer tertiären Base wie Diisopropylethylamin. Die Reduzierung des resultierenden Nitroanilins zum Diamin (21) mit Wasserstoff und Palladium auf Kohlenstoff und die Zyklisierung durch Bearbeitung mit der geeigneten Dicarbonylverbindung (zum Beispiel Glyoxal, 2,3-Butandion, 3,4-Hexandion) ergeben das 2,3-Dihydro-1,4-Dioxino[2,3-f]Chinoxalin-2-Methyltosylat (22) oder -halid. Der Ersatz des Tosylats oder Halids durch das auf geeignete Weise substituierte Indolalkylamin in etwas hochsiedendem Lösemittel wie Dimethylsulfoxid ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
  • Figure 00190001
    Schema 6
  • Das bei oben beschriebener chemischer Reaktion verwandte o-Nitrobenzaldehyd (8) kann alternativ wie in Schema 7 unten dargestellt zubereitet werden. Das geeignete mono-allylierte Catechol (23) wird mit Glycidyltosylat wie oben beschrieben ausgearbeitet und in refluxierendem Mesitylen umgelagert. Die Zyklisierung zum Benzodioxanmethanol (25) wird durch Bearbeitung mit Natriumbicarbonat in Ethanol bewirkt und der Alkohol zum Tosylat (26) oder Halid wie oben beschrieben umgewandelt. Nach Umlagerung der Doppelbindung durch Bearbeitung mit katalytischem bis- Acetonitril-Palladium(II)-Chlorid in refluxierendem Methylenchlorid und Spaltung mit Ozon oder Osmiumtetroxid/Natriumperiodat wie oben beschrieben wird das resultierende Aldehyd (27) mit einer Kombination von Stickstoffsäure und Zinn(IV)-Chlorid regioselektiv nitriert.
  • Figure 00200001
    Schema 7
  • Die erfindungsgemäßen 7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethylamine werden wie in Schema 8 unten dargestellt zubereitet. Das in Schema 5 beschriebene Amidoolefin (17) wird zum entsprechenden o-Amidobenzaldehyd (18) gespalten durch Bearbeitung mit katalytischem Osmiumtetroxid in Gegenwart von Natriumperiodat. Das Aldehyd wird zum Phenol (28) umgewandelt durch Bearbeitung mit einer Metachlorperoxybenzoesäure in einer Baeyer-Villager-Reaktion und die Zyklisierung zum 7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol (29) wird durch Bearbeitung bei Reflux mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel wie einem Orthoester oder einem sauren Katalysator wie der p-Toluensulfonsäure bewirkt. Der Ersatz des Tosylats oder Halids durch auf geeignete Weise substituiertes Indolalkylamin in etwas hochsiedendem Lösemittel wie Dimethylsulfoxid ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
  • Figure 00210001
    Schema 8
  • Alternativ (Schema 9) kann das Nitroolefin (6) mit Zinn(II)-Chlorid wie oben in Schema 5 beschrieben reduziert und geschützt werden mit einer passenden Schutzgruppe wie Carbobenzoxy (Cbz), bevor das Olefin zum Aldehyd (31) durch Bearbeitung mit Osmiumtetroxid/Natriumperiodat gespalten wird und das Aldehyd zu einem Phenol (32) durch das Baeyer-Villager-Verfahren umgewandelt wird. Die Entschützung durch Bearbeitung mit Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff ergibt das o-Aminophenol (33), das zyklisiert wird zum 7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol (29) durch Bearbeitung mit geeignetem Orthoester, geeigneter Karbonsäure oder geeignetem Anhydrid. Die Bearbeitung des o-Aminophenols mit Cyanogenbromid oder -chlorid oder einem auf geeignete Weise substituierten Carbamoylchlorid führt zu erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R2 Amino ist. Die Bearbeitung des o-Aminophenols mit Carbonyldiimidazol ergibt das Oxazolon, das zu erfindungsgemäßen Verbindungen führt, in denen R2 Halo ist, über die Bearbeitung mit einem anorganischen Anhydrid wie Phosphorylchlorid oder -bromid. Der Ersatz des Tosylats durch auf geeignete Weise substituiertes Indolalkylamin wie oben beschrieben ergibt die erfindungsgemäßen Titelverbindungen.
  • Figure 00220001
    Schema 9
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei R1 Wasserstoff und R2 Alkyl ist, werden am bequemsten nach Schema 10 unten zubereitet. Das geeignete 2',3',4'-Trihydroxyacylphenon (34) wird mit Glycidyltosylat oder einem Epihalohydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat regioselektiv alkyliert, um das entsprechende 7-Acyl-8-Hydroxybenzodioxan-2-Methanol (35) zu ergeben. Nach der Umwandlung des Ketons zum Oxim (36) durch Reaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat wird die Zyklisierung zum Oxazol (37) durch Bearbeitung mit Phosphorylchlorid in dem geeigneten Dimethylalkansäureamid bewirkt. Das resultierende 7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]Naphthalen-8-Methanol wird zum Tosylat (38) umgewandelt durch Bearbeitung mit p-Toluensulfonylchlorid in Pyridin und kombiniert mit den geeigneten Indolalkylaminen wie beschrieben, um die erfindungsgemäßen Titelverbindungen zu liefern.
  • Figure 00230001
    Schema 10
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Methoden in ihre Enantiomere aufgelöst werden oder, was bevorzugt ist, die einzelnen Enantiomere können direkt durch Substitution des (2R)-(–)-Glycidyl 3-Nitrobenzolsulfonats oder -tosylats (für das S-Benzodioxanmethanamin) oder (2S)-(+)-Glycidyl 3-Nitrobenzolsulfonats oder -tosylats (für das R-Enantiomer) an Stelle des Epihalohydrins oder racemischen Glycidyltosylats in obenstehenden Verfahren zubereitet werden.
  • Bei noch einem weiteren Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem Schema 11 zubereitet werden. Die Synthese der Verbindung I umfasst Schritte, die mit der Halogenierung von 39 beginnen, wobei R' Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, mit Reagenzien wie N-Halosuccinimid in Acetonitril, um 40 zu ergeben (wobei Hal Halogen wie Br, Cl oder I ist). Das Entschützen von 40 mit Lewis-Säuren wie Bortribromid, Bortrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Eisen(III)-Chlorid oder Trimethylsilyliodid in einem passenden Lösemittel wie Methylenchlorid oder mit starken erotischen Säuren wie HBr und HCl ergibt das Salz 41. Die freie Base 41 kann durch Neutralisation mit einer Amberlyst A-21-Harzaufschlämmung in polaren Lösemitteln wie Ethanol oder Methanol erhalten werden.
  • Die Alkylierung von 41, entweder als freie Base oder als Salz, mit durch Benzyl oder substituiertes Benzyl geschützten Glycidylethern
    Figure 00240001
    wobei R'' Benzyl, substituiertes Benzyl wie 4-Brombenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2- oder 4-Nitrobenzyl oder 4-Methoxybenzyl ist) in geeigneten polaren Lösemitteln wie DMSO, DMF oder DMA in Gegenwart von Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin ergibt 42. 42 wurde dann zyklisiert unter Verwendung von Palladiumkatalysatoren wie Tris(Dibenzylidenaceton)Dipalladium, Tetrakis(Triphenylphosphin)Palladium oder Palladiumacetat mit Liganden aus der aus (±) BINAP und getrennten Enantiomeren davon, (±) Tol-BINAP und getrennten Enantiomeren davon, 1-1'-Bis(Diphenylphosphin)Ferrocen, 1,3-Bis(Diphenylphosphin)Propan und 1,2 Bis(Diphenylphosphin)Ethan bestehenden Gruppe in Gegenwart von Basen wie NaH, LiH, KH, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Titancarbonat, Caesiumcarbonat, Kalium-t-Butoxid oder tribasischem Kaliumphosphat in passendem Lösemittel wie Toluen oder alternativ mit einem Kupferkatalysator wie Kupferiodid in Gegenwart von Basen wie NaH, LiH, KH in einem geeigneten Lösemittel wie Toluen, um 43 zu erhalten.
  • Figure 00250001
    Schema 11
  • Das Entschützen des Chinolins 43 mit Lewis-Säuren wie Bortribromid, Bortrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Eisen(III)-Chlorid, Trimethylsilyliodid in einem geeigneten Lösemittel wie Methylenchlorid oder mit starken erotischen Säuren wie HBr und HCl oder unter reduktiven Spaltungsbedingungen unter Verwendung eines Pd-Katalysators und von Wasserstofftransferreagenzien wie Wasserstoff, Cyclohexen, Methylcyclohexen oder Ammoniumformat ergibt das heterozyklisch-kondensierte Benzodioxanmethanol 44. Der Hydroxylanteil von 44 kann mit einem Aryl- oder Alkylsulfonylchlorid wie p-Toluensulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid oder 2- oder 4-Brombenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Basen wie Triethylamin oder Pyridin in geeigneten Lösemitteln wie Methylenchlorid, THF oder Toluen, aktiviert werden, um 45 zu erhalten, wobei R''' ein Sulfonat wie p-Toluensulfonat, Methansulfonat, 2-, 3-, oder 4-Nitrobenzolsulfonat oder 2- oder 4-Brombenzolsulfonat ist. Die Endkopplung von 45 mit für die Erfindung geeigneten Indolalkylaminen in Gegenwart von Basen wie der Hünigs-Base (Diisopropylethylamin), Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat in polaren Lösemitteln wie THF, Dioxan, DMSO, DMF oder DMA liefert die Verbindungen der Formel I.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alternativ aus dem heterozyklisch-kondensierten Benzodioxanmethyltosylat (45) durch die in Schema 11 dargestellte Methode zubereitet werden. Das Tosylat wird mit Natriumazid in einem geeigneten Lösemittel wie DMF erhitzt, um das Azid 46 zu ergeben, das dann zum primären Amin (47) reduziert wird durch ein geeignetes Reduktionsmittel wie Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, Natriumborhydrid in Isopropanol oder Triphenylphosphin. Das primäre Amin 47 kann entweder reduktiv alkyliert werden durch Behandlung mit einem auf geeignete Weise substituierten Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanborhydrid oder alkyliert werden mit einem auf geeignete Weise substituierten Indolalkylhalid, Alkylsulfonat oder Arylsulfonat in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder der Hünigs-Base, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten, wobei R3 Wasserstoff ist. Die auf diese Weise abgeleiteten sekundären Amine können wenn erwünscht weiter alkyliert werden durch Behandlung mit dem geeigneten Alkylhalid in Gegenwart einer tertiären Base oder eines Alkanals in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanborhydrid, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten, in denen R3 Alkyl ist.
  • Figure 00270001
    Schema 12
  • Die Guaiacole, Catechole, 2',3',4'-Trihydroxyacylphenone und Benzodioxanmethyltosylate, die sich für die oben beschriebene chemische Reaktion eignen, sind bekannte Verbindungen oder können vom Fachmann der Technologie hergestellt werden. Die Indolalkylketone, Halide, Alkylsulfonate und Arylsulfonate sind bekannte Verbindungen oder können vom Fachmann der Technologie leicht zubereitet werden unter Anwendung der Verfahren, die von Smith, Yocca, Yevich und Matson im Dokument EP 464 558 A1 oder von Bathe und Tilly im Dokument WO 0035872 A1 ausgeführt wurden. Die Indolalkylamine sind bekannte Verbindungen oder können vom Fachmann der Technologie aus den Haliden oder Sulfonaten leicht zubereitet werden durch Bearbeitung mit Natriumazid oder Natriumcyanid, gefolgt von der Reduktion mit Wasserstoff über einem geeigneten Katalysator, entweder Palladium auf Kohlenstoff oder Rhodium auf Aluminiumoxid. Die Benzofuranylalkylamine und Benzothiophenylalkylamine sind bekannte Verbindungen oder können vom Fachmann der Technologie aus den bekannten Alkoholen leicht zubereitet werden zunächst durch deren Umwandlung in die Bromide durch Behandlung mit Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrabromid und dann Verdrängung des Bromids mit entweder Natriumazid oder Natriumcyanid und schließlich durch Reduktion mit Wasserstoff, wie es oben für die Indolalkylamine beschrieben ist.
  • Eine Versuchsanordnung ähnlich der von Cheetham et al. (Neuropharmacol. [Neuropharmakologie] 32: 737, 1993) angewandten wurde durchgeführt, um die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für den Serotonintransporter zu bestimmen. Die Fähigkeit der Verbindungen, 3H-Paroxetin aus frontalen kortikalen Membranen männlicher Ratten zu verdrängen, wurde unter Anwendung einer Tom Tech Filtrierungsvorrichtung ermittelt, um gebundenes vom freien 3H-Paroxetin zu trennen, und eines Wallac 1205 Beta Plate® Zählers, um die gebundene Radioaktivität quantitativ zu bestimmen. Die somit bestimmten Ki's für klinische Standardantidepressiva sind 1,96 nM für Fluoxetin, 14,2 nM für Imipramin und 67,6 nM für Zimelidin. Es hat sich eine starke Korrelation zwischen der 3H-Paroxetin-Bindung im frontalen Cortex bei Ratten und der 3H-Serotonin-Wiederaufnahmehemmung herausgestellt.
  • Die hohe Affinität für den Serotonin 5-HT1A-Rezeptor wurde durch das Testen der Fähigkeit der beanspruchten Verbindung, das [3H] 8-OHDPAT (Dipropylaminotetralin) vom 5-HT1A-Serotoninrezeptor zu verdrängen, nach einer Modifikation des Verfahrens von Hall et al., J. Neurochem. (Zeitschrift für Neurochemie] 44, 1685 (1985), das CHO-Zellen verwendet, die mit humanen 5-HT1A-Rezeptoren stabil transfiziert wurden, nachgewiesen. Die 5-HT1A-Affinitäten für die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend als Ki's bezeichnet.
  • Die Antagonistenaktivität an den 5-HT1A-Rezeptoren wurde unter Anwendung eines 35S-GTPγS-Bindungs-Assay ähnlich dem von Lazareno und Birdsall durchgeführten nachgewiesen (Br. J. Pharmacol. [Britische Zeitschrift für Pharmakologie] 109: 1120, 1993), bei welchem die Fähigkeit der Testverbindungen, die Bindung von 35S-GTPγS an Membranen, die geklonte humane 5-HT1A-Rezeptoren enthalten, zu beeinflussen, bestimmt wurde. Die Agonisten produzieren einen Anstieg der Bindung, während die Antagonisten keinen Anstieg herbeiführen, sondern eher die Wirkungen des Standardagonisten 8-OHDPAT umkehren. Die maximalen inhibitorischen Wirkungen der Testverbindungen sind mit I max dargestellt, während ihr Wirkungsvermögen mit IC 50 definiert ist.
  • Die drei experimentellen Standardtestverfahren, die in den vorstehenden drei Absätzen beschrieben sind, haben folgende Resultate ergeben:
    5-HT-Transporter-Affinität 5-HT1A-Rezeptor-Affinität 5-HT1A-Funktion
    Verbindung KI (nM) KI (nM) IC 50 (nM) (I max)
    Beispiel 1 31,00 2,03 88,6 (80,3)
    Beispiel 2 34,00 19,89 49,4 (37,0)
    Beispiel 3 0,41 0,27 10,6 (98,7)
    Beispiel 4 47,00 4,19 909,1 (58,0)
    Beispiel 5 0,96 0,64 92,5 (76,8)
    Beispiel 6 3,57 0,39 31,3 (86,6)
    Beispiel 7 0,38 3,43 73,9 (100)
    Beispiel 8 2,07 0,22 25,8 (94,1)
    Beispiel 9 4,70 0,46 23,7 (95,2)
    Beispiel 10 1,29 1,78 71,1 (61,5)
    Beispiel 11 Isomer A 1,62 1,68 27,8 (78,3)
    Isomer B 0,43 4,65
    Beispiel 12 13,00 1,55 137,6 (81,6)
  • 5-HT-Transporter-Affinität 5-HT1A-Rezeptor-Affinität 5-HT1A-Funktion
    Verbindung KI (nM) KI (nM) IC 50 (nM) (I max)
    Beispiel 13 1,05 0,32 64,6 (95,0)
    Beispiel 14 1,00 1,03 507,3 (100)
    Beispiel 15 1,60 5,16 411,8 (100)
    Beispiel 16 1,80 2,51 125,1 (100)
    Beispiel 17 46,00 0,63 52,0 (78,0)
    Beispiel 18 6,60 0,35 10,4 (59,3)
    Beispiel 19 14,60 0,20 50,1 (95,4)
    Beispiel 20 2,82 0,38 188,3 (100)
    Beispiel 21 62,00 0,60 25,9 (37,5)
    Beispiel 22 4,30 7,12 878,0 (85,5)
    Beispiel 23 1,85 0,70 19,3 (85,8)
    Beispiel 24 1,40 4,45 156,9 (100)
    Beispiel 25 0,60 5,47 43,5 (94,0)
    Beispiel 26 5,90 3,26 180,4 (90,2)
    Beispiel 27 6,70 52,85 340,6 (100)
    Beispiel 28 5,50 0,28
    Beispiel 29 0,90 1,64 55,8 (94,0)
    Beispiel 30 1,80 5,35 68,0 (73,1)
    Beispiel 31 2,40 35,30 205,4 (97,7)
    Beispiel 32 1,00 5,46 232,7 (100)
    Beispiel 33 2,20 21,21 200,1 (73,5)
    Beispiel 34 8,10 0,29 193,1 (100)
    Beispiel 35 2,40 0,56 66,6 (78,9)
    Beispiel 36 1,90 16,29 486,2 (91,9)
    Beispiel 37 2,60 1,12 21,4 (100)
    Beispiel 38 1,31 0,06 25,8 (85,5)
    Beispiel 39 0,50 0,85 263,2 (78,5)
    Beispiel 40 7,00 17,67 1980,0 (100)
    5-HT-Transporter-Affinität 5-HT1A-Rezeptor-Affinität 5-HT1A-Funktion
    Verbindung KI (nM) KI (nM) IC 50 (nM) (I max)
    Beispiel 41 0,24 20,99
    Beispiel 42 2,75 35,96
    Beispiel 43 0,50 13,09 343,7 (100)
    Beispiel 44 3,40 9,99 372,3 (100)
    Beispiel 45 1,00 108,11 1086,0 (100)
    Beispiel 46 6,70 0,05 31,4 (85,6)
    Beispiel 47 1,00 4,42 191,1 (75,2)
    Beispiel 48 4,20 24,66 500,0 (100)
    Beispiel 49 23,0 0,73 99 (33)
    Beispiel 50 9,7 0,45 69 (50)
    Beispiel 51 2,35 0,78 19 (82)
    Beispiel 52 nd 2,08 EC50 = 526 (Emax = 97)
  • Wie die Antidepressiva Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit, die Wiederaufnahme des Gehirnneurotransmitters Serotonin wirksam zu blockieren. Sie eignen sich für die Behandlung von Krankheiten, die im Allgemeinen durch Verabreichung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer(SSRI)-Antidepressiva behandelt werden, wie der Depression (einschließlich zum Beispiel der schweren depressiven Störung, kindlichen Depression und Dysthymie), Angst, Panikstörung, des posttraumatischen Stresssyndroms, der prämenstruellen dysphorischen Störung (auch bekannt als Prämenstruationssyndrom), Aufmerksamkeitsdefizitstörung (mit und ohne Hyperaktivität), obsessiven Zwangsstörung (einschließlich zum Beispiel der Trichotillomanie), obsessiver zwanghafter Spektrumsstörungen (einschließlich zum Beispiel des Autismus), der sozialen Angststörung, generalisierten Angststörung, Obesitas, Essverhaltensstörungen wie nervöse Anorexie, nervöse Bulimie, des vasomotorischen Errötens, der Kokain- und Alkoholsucht, sexuellen Dysfunktion (einschließlich zum Beispiel der Ejaculatio praecox), Inkontinenz (einschließlich zum Beispiel der fäkalen Inkontinenz, Dranginkontinenz, Overflow-Inkontinenz, passiven Inkontinenz, Reflexinkontinenz, Stressharninkontinenz, Harndruckinkontinenz und Harninkontinenz) und von Schmerzen (einschließlich zum Beispiel der Migräne, chronischer Rückenschmerzen, des Gliedmaßenphantomschmerzes, neuropathischen Schmerzes wie der diabetischen Neuropathie und postzosterischen Neuropathie) und verwandter Krankheiten. Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wirksame Affinität für die 5-HT1A-Serotoninrezeptoren im Gehirn und eine Antagonistenaktivität an diesen. Jüngste klinische Versuche, die Arzneistoffmixturen verwendeten (z. B. Fluoxetin und Pindolol), bewiesen ein schnelleres Einsetzen der antidepressiven Wirkung für eine Behandlung, die die SSRI-Aktivität und den 5-HT1A-Antagonismus vereinigt (Blier und Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M. B. Tome et al., 1997). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit äußerst interessant und nützlich für die Behandlung von depressiven Krankheiten.
  • Vorliegende Erfindung schlägt damit Verfahren zur Behandlung, Verhütung, Hemmung und Linderung einer jeden der oben aufgeführten Krankheiten beim Säugetier, vorzugsweise beim Menschen vor, wobei die Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an ein Säugetier, das ihrer bedarf, umfasst.
  • Ebenfalls von vorliegender Erfindung erfasst sind pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen zur Behandlung oder Steuerung von Krankheitszuständen oder -bedingungen des zentralen Nervensystems, die wenigstens eine Verbindung der Formel I, Mixturen davon und/oder pharmazeutische Salze davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfassen. Solche Zusammensetzungen werden nach annehmbaren pharmazeutischen Verfahren hergestellt, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences, [Remington's Pharmazeutische Wissenschaften] 17. Auflage, Ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Esston, PA (1985) beschrieben sind. Pharmazeutisch annehmbare Träger sind solche, die mit den anderen Bestandteilen in der Formulierung kompatibel und biologisch annehmbar sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral, in reiner Form oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägerstoffen verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine Substanz oder mehrere Substanzen enthalten, die auch als Geschmacksstoffe, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspendier-, Füll-, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenzerkleinerungsmittel oder als ein Einkapselungsmaterial fungieren können. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der sich in Beimengung mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil befindet. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger vermischt, der die notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen besitzt und in die gewünschte Form und Größe gepresst ist. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger umfassen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, Wachse mit niedrigem Schmelzpunkt und Ionenaustauschharze.
  • Flüssige Träger können bei der Zubereitung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixieren verwendet werden. Der erfindungsgemäße aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösemittel, einer Mixtur aus beiden oder in pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert sein. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farben, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoseregulatoren enthalten. Geeignete Beispiele flüssiger Träger für die orale und parenterale Verabreichung umfassen Wasser, (das insbesondere Zusatzstoffe wie die oben genannten enthält, zum Beispiel Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertiger und mehrwertiger Alkohole, z. B. Glykole) und ihre Derivate und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosnussöl und Erdnussöl). Für die parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in sterilen Flüssigformzusammensetzungen für die parenterale Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel zur intramuskulären, intraperitonealen oder subkutanen Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder in fester Zusammensetzungsform erfolgen.
  • Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Einheitsdarreichungsform vor, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulat oder Suppositorien. In einer solchen Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten: die Einheitsdarreichungsformen können aus abgepackten Zusammensetzungen bestehen, wie zum Beispiel aus verpackten Pulvern, Glasfläschchen, Ampullen, vorgefüllten Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltenden Beuteln. Die Einheitsdarreichungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein oder die geeignete Anzahl solcher Zusammensetzungen in verpackter Form darstellen.
  • Die einem Patienten verabreichte Menge wird variieren, je nachdem was verabreicht werden soll, ob die Verabreichung der Prophylaxe oder Therapie dient, und nach dem Zustand des Patienten, nach der Art der Verabreichung und Ähnlichem. Bei therapeutischen Applikationen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Patienten verabreicht, der bereits an einer Krankheit leidet, in einer Menge, die ausreicht, um die Symptome und ihre Komplikationen zu heilen oder wenigstens teilweise zu bessern. Eine adäquate Menge, um dieses Ziel zu erreichen, wird als eine „therapeutisch wirksame Menge" definiert. Die zur Behandlung eines spezifischen Falles anzuwendende Dosierung muss vom behandelnden Arzt subjektiv bestimmt werden. Die involvierten Variablen umfassen die spezifische Bedingung und Größe, Alter und Reaktionsmuster des Patienten. Im Allgemeinen beträgt eine Anfangsdosis etwa 5 mg pro Tag mit graduellem Anstieg der Tagesdosis bis etwa 150 mg pro Tag, um den gewünschten Dosierungsspiegel im Menschen zu erreichen.
  • Der Begriff "verabreichen" wie er hier verwendet wird bedeutet entweder die direkte Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung oder die Verabreichung einer Arzneimittelvorstufe, eines Derivats oder Analogs, die eine äquivalente Menge der aktiven Verbindung oder Substanz im Körper bilden.
  • Vorliegende Erfindung schließt Arzneimittelvorstufen der Verbindungen der Formel I, Ia und Ib mit ein. Eine Arzneimittelvorstufe bedeutet wie sie hier verwendet wird eine Verbindung, die in vivo auf dem Wege des Stoffwechsels (z. B. durch Hydrolyse) in eine Verbindung der Formel I umwandelbar ist. Verschiedene Formen von Arzneimittelvorstufen sind in der Technologie bekannt, zum Beispiel wie in Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs, [Design von Arzneimittelvorstufen] Elsevier (1985); Widder et al. (Ed.), Methods in Enzymology [Methoden der Enzymwissenschaft], Band 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen et al., (Ed). Design and Applikation of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, [Design und Applikation von Arzneimittelvorstufen, Textbuch für Arzneistoffdesign und Arzneistoffentwicklung] Kapitel 5, 113–191 (1991), Bundgaard et al., Journal of Drug Deliver Reviews [Besprechungen zur Arzneistoffverabreichung], 8: 1–38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences [Zeitschrift der Pharmazeutischen Wissenschaften], 77: 285 ff. (1988); und Higuchi und Stella (Hrg.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems [Arzneistoffvorstufen als neuartige Arzneistoffverabreichungssysteme], American Chemical Society (1975), erörtert.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Produktion repräsentativer erfindungsgerechter Verbindungen.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 1
  • 3-Allyloxy-4-Methoxynitrobenzol
  • 97,5 g (0,51 mol) des Natriumsalzes von 5-Nitroguaiacol wurden gelöst in einem Liter DMF und 1,5 Äquivalente von Allylbromid zugefügt. Die Reaktion wurde auf 65 °C für zwei Stunden erhitzt, wonach ein Großteil der dunklen Farbe verschwunden war und TLC (1:1 CH2Cl2/Hexan) den Verlust von Ausgangsmaterial anzeigte. Das Lösemittel wurde im Vakuum konzentriert und der Rest mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Filtrierung isoliert und in einem Vakuum getrocknet. Dies ergab 112 g eines blassgelben Feststoffs. Eine Probe rekristallisierte aus Methanol und ergab einen Schmelzpunkt von 93–94 °C.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 2
  • 2-Allyloxy-4-Nitrophenol
  • Zu einem Liter Dimethylsulfoxid wurden 750 ml von 2N wässrigem Natriumhydroxid zugefügt und die Mixtur wurde auf 65 °C erhitzt. Der oben zubereitete blassgelbe Feststoff 3-Allyloxy-4-Methoxynitrobenzol wurde in Portionen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugefügt und dann die Temperatur auf 95 °C erhitzt und für 3 Stunden aufrechterhalten, wonach das Ausgangsmaterial aufgebraucht war. Die Mixtur ließ man abkühlen und sie wurde in eine Mixtur aus 1 l Eis und 1 l 2N HCl gegossen. 73 g des gewünschten rohen aber (durch TLC 1:1 CH2Cl2/Hexan) homogenen Produkts wurden als hellbrauner Feststoff durch Filtrierung isoliert. Dieses Material wurde nacheinander in 1:1 Hexan/Methylenchlorid gelöst und durch Silikagel filtriert, um 68 g eines blassgelben Feststoff zu ergeben, der nachdem er aus Ethyl/Acetat/Hexan rekristallisierte, einen Schmelzpunkt von 61–62 °C ergab.
  • Die wässrigen Mutterlaugen aus der oben erwähnten anfänglichen Kristallisation wurden mit 2 l Ethylacetat extrahiert. Dies wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem dunklen Öl verdampft. Die Säulenchromatographie auf Silika mit 1:1 CH2Cl2/Hexan ergab zusätzliche 12 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. Die Flution mit 2% MeOH in CHCl3 ergab 12 g eines dunklen Öls, das im Vakuum langsam kristallisierte. Dies erwies sich als das Claisen-Produkt, 3-Allyl-4-Nitrocatechol.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 3
  • 2-(2-Allyloxy-4-Nitrophenoxymethyl)-Oxiran
  • 20 g (0,50 mol) von 60% NaH/mineralischem Öl wurden in einen Zweiliterkolben gegeben und mit 500 ml Hexan gewaschen. 1 l DMF wurde zugefügt, gefolgt von 77 g (0,40 mol) des im vorherigen Schritt zubereiteten 2-Allyloxy-4-Nitrophenol. Die Zugabe von Phenol wurde in Portionen unter Argon durchgeführt. Nach Rühren der Mixtur für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon wurden 108 g (0,48 mol) (R)-Glycidyltosylat zugefügt und die Mixtur auf 70 bis 75 °C unter Stickstoff über Nacht erhitzt. Nach Abkühlen wurde das DMF im Vakuum entfernt und durch einen Liter Methylenchlorid ersetzt. Dies wurde mit 500 ml Portionen von 2N HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Mixtur wurde filtriert, zu einem Öl im Vakuum konzentriert und der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 1:1 Hexan/Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Dies ergab 43 g des Produkts, kontaminiert mit Spuren beider Ausgangsmaterialien, gefolgt von 21 g des reinen Produkts als blassgelber Feststoff. Das unreine Material wurde aus 1,2 l von 10% Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um 34 g des reinen (auf Silikagel TLC mit 1:1 Hexan/Methylenchlorid homogenen) (R)-2-(2-Allyloxy-4-Nitrophenoxymethyl)-Oxirans zu ergeben (Schmelzpunkt 64 °C).
    Elementaranalyse für: C12H13NO5
    Errechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58
    Ergebnis: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43
  • ZWISCHENVERBINDUNG 4
  • (8-Allyl-7-Nitro-2,3-Dihydrobenzo(1,4)Dioxin-2-yl)-Methanol
  • Wie oben zubereitetes (R)-2-(2-Allyloxy-4-Nitrophenoxymethyl)-Oxiran (20 g, 80 mmol) wurde auf 155 °C in Mesitylen für 24 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Die Filtrierung des schwarzen Feststoffs, der sich bildete, ergab 1,5 g sehr polaren Materials. Die Verdampfung des Lösemittels im Vakuum gefolgt von Säulenchromatographie auf Silikagel mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel ergab 10 g wiedergewonnenen Ausgangsmaterials und 7,5 g des gewünschten umgelagerten (S)-(8-Allyl-7-Nitro-2,3-Dihydrobenzo(1,4)Dioxin-2-yl)-Methanols, das beim Stehen im Vakuum langsam kristallisierte (Schmelzpunkt 67 °C). Die Ausbeute basierend auf dem wiedergewonnenen Ausgangsmaterial beträgt 75%.
    Elementaranalyse für: C12H13NO5
    Errechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58
    Ergebnis: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35
  • ZWISCHENVERBINDUNG 5
  • Toluen-4-Sulfonsäure 8-Allyl-7-Nitro-2,3-Dihydrobenzo(1,4)Dioxin-2-ylmethylester
  • 9,55 g (38,0 mmol) von (S)-(8-Allyl-7-Nitro-2,3-Dihydrobenzo(1,4)Dioxin-2-yl)-Methanol wurden in 465 ml Pyridin gelöst, 29,0 g (152 mmol) p-Toluensulfonylchlorid zugefügt und die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Wasser wurde dann zugefügt, um das überschüssige Tosylchlorid zu löschen, und das Lösemittel im Vakuum entfernt und durch Methylenchlorid ersetzt. Diese Lösung wurde mit 2N HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrierung, Verdampfung im Vakuum und Säulenchromatographie auf Silikagel mit 1:1 Hexan/Methylenchlorid als Eluierungsmittel ergaben 12,6 g (92%) des Toluen-4-Sulfonsäure (R)-Allyl-7- Nitro-2,3-Benzo(1,4)Dioxin-2-ylmethylesters, der durch Stehen langsam zu einem dunkelgelben Feststoff kristallisierte (Schmelzpunkt 60–62 °C).
    Elementaranalyse für: C19H19NO7S
    Errechnet: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
    Ergebnis: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44
  • ZWISCHENVERBINDUNG 6
  • {7-Nitro-8-[1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 10,0 g (24,0 mmol) (R)-[8-Allyl-7-Nitro-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl]Methyl 4-Methylbenzolsulfonat in 700 ml Benzol wurden 1,03 g bis(Acetonitril)Dichlorpalladium(II) zugefügt und die Mixtur wurde unter Stickstoff für 48 Stunden auf Reflux erhitzt. Der Katalysator wurde dann durch Filtrierung entfernt und das Filtrat im Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Die Säulenchromatographie auf Silikagel mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel ergab 7,2 g der Titelverbindung als eine Mixtur aus E- und Z-Isomeren. Eine Probe von {(2R)-7-Nitro-8[(E)-1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat wurde als ein gelber Feststoff (Schmelzpunkt 105–106 °C) durch Verdampfung einer ein reines E-Isomer enthaltenden Fraktion erhalten.
    Elementaranalyse für: C19H19NO7S
    Errechnet: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
    Ergebnis: C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39
  • ZWISCHENVERBINDUNG 7
  • {7-Nitro-8-[3-Oxo-1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat
  • {(2R)-7-Nitro-8-[1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat (6,15 g, 15,2 mmol) wurde in 180 ml Dioxan gelöst. Selendioxid (4,20 g, 37,9 mmol) wurde dann zugefügt, gefolgt von 0,70 ml Wasser. Die heterogene Mixtur wurde auf Reflux unter Stickstoff für 5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Reaktion filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen dunkelgelben Feststoff zu liefern. Dieser wurde in einer minimalen Menge an Ethylacetat gelöst und der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel, um 5,75 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben (Schmelzpunkt 138–140 °C).
    Elementaranalyse für: C19H17NO8S
    Errechnet: C, 54,41; H, 4,09; N, 3,34
    Ergebnis: C, 54,10; H, 3,85; N, 3,31
  • ZWISCHENVERBINDUNG 8
  • 2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl 4-Methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von {(2R)-7-Nitro-8-[3-Oxo-1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat (3,50 g, 8,35 mmol) in 200 ml Essigsäure/Ethanol (1:1) wurden 2,35 g (42,1 mmol) Eisenpulver zugefügt und die Mixtur wurde unter Stickstoff für 8 Stunden auf Reflux erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurden 150 ml Wasser zugefügt und die Mixtur durch einen Celite-Pad filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Anwendung eine Gradientenelution beginnend mit 20% Ethylacetat/Hexan und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan, um 1,85 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): Doublett 8,8 δ (1H); Doublett 8,2 δ (1H); Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,6 δ (1H); Multiplett 7,35 δ (1H); Multiplett 7,25 δ (3H); Multiplett 4,6 δ (1H); Multiplett 4,3 bis 4,4 δ (3H); Multiplett 4,2 δ (1H); Singlett 2,4 δ (3H).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 9
  • (8-Formyl-7-Nitro-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl)Methyl 4- Methylbenzolsulfonat
  • {(2R)-7-Nitro-8-[1-Propenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat (10,5 g, 25,9 mmol) gelöst in 400 ml Methylenchlorid wurde mit einem Überschuss an Ozon bei –78 °C bearbeitet. Diisopropylethylamin (11,5 ml, 66,0 mmol) wurde dann über 30 Minuten dazugetropft und die Mixtur ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre rühren. Die Mixtur wurde dann mit Methylenchlorid auf 600 ml verdünnt, dreimal mit 100 ml Portionen von 2N HCl (aq.), zweimal mit 200 ml Portionen von gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und mit 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem rohen braunen Öl konzentriert, das der Säulenchromatographie auf Silikagel mit 10% Hexan/Methylenchlorid unterzogen wurde, um 7,52 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3): Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,62 δ (1H); Doublett 7,4 δ (2H); Doublett 7,0 δ (1H); Multiplett 4,4 bis 4,6 δ (2H); Multiplett 4,2 δ (3H); Singlett 2,4 δ (3H).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 10
  • {7-Nitro-8-[(E)-3-Oxo-1-Butenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 3,00 g (7,37 mmol) von [(2R)-8-Formyl-7-Nitro-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl]Methyl 4-Methylbenzolsulfonat in 250 ml Toluen wurden 2,90 g (9,10 mmol) von 1-Triphenylphosphoryliden-2-Propanon zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 5 Stunden gerührt, während welcher Zeit etwas Produkt aus der Lösung ausfällte. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der rohe Rest der Säulenchromatographie auf Silikagel mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel unterzogen, um 3,0 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3): Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,6 δ (1H); Doublett 7,5 δ (2H); Doublett 7,4 δ (2H); Doublett 6,95 δ (1H); Doublett 6,6 δ (1H); Multiplett 4,5 δ (1H); Doublett von Doubletten 4,0 δ (1H); Multiplett 4,2 δ (3H); Singlett 2,45 δ (3H); Singlett 2,4 δ (3H).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 11
  • (8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl)Methyl 4-Methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von {(2R)-7-Nitro-8-[(E)-3-Oxo-1-Butenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat (3,40 g, 7,83 mmol) in 200 ml Essigsäure/Ethanol (3:2) wurden 2,25 g (40,2 mmol) Eisenpulver zugefügt und die Mixtur unter Stickstoff für 8 Stunden auf Reflux erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurden 150 ml Wasser zugefügt und die Mixtur durch einen Celite-Pad filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Anwendung einer Gradientenelution beginnend mit 20% Ethylacetat/Hexan und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan, um 2,5 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): Doublett 8,1 δ (1H); Doublett 7,6 δ (2H); Doublett 7,45 δ (1H); Multiplett 7,2 δ (4H); Multiplett 4,6 δ (1H); Multiplett 4,3 δ (3H); Multiplett 4,1 δ (1H); Singlett 2,5 δ (3H); Singlett 2,4 δ (3H).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 12
  • (7-Nitro-8-[(E)-3-Oxo-1-Pentenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von 5,00 g (12,2 mmol) von [(2R)-8-Formyl-7-Nitro-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl]Methyl 4-Methylbenzolsulfonat in 200 ml Toluen wurden 5,10 g (15,3 mmol) von 1-Triphenylphosphoryliden-2-Butanon zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 5 Stunden gerührt, nach welcher Zeit das Lösemittel im Vakuum entfernt und der rohe Rest der Säulenchromatographie auf Silikagel mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel unterzogen wurde, um 5,0 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern. (Schmelzpunkt 114 °C).
    Elementaranalyse für: C17H15NO8S
    Errechnet: C, 56,37; H, 4,73; N, 3,13
    Ergebnis: C, 56,81; H, 4,60; N, 3,01
  • ZWISCHENVERBINDUNG 13
  • (8-Ethyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl)Methyl 4-Methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von {(2R)-7-Nitro-8-[(E)-3-Oxo-1-Pentenyl]-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-2-yl}Methyl 4-Methylbenzolsulfonat (1,57 g, 3,50 mmol) in 100 ml Essigsäure/Ethanol (1:1) wurden 1,00 g (17,9 mmol) Eisenpulver zugefügt und die Mixtur unter Stickstoff für 8 Stunden auf Reflux erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurden 150 ml Wasser zugefügt und die Mixtur durch einen Celite-Pad filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Anwendung einer Gradientenelution beginnend mit 20% Ethylacetat/Hexan und endend mit 70% Ethylacetat/Hexan, um 0,94 g des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): Doublett 8,2 δ (1H); Doublett 7,8 δ (2H); Doublett 7,55 δ (1H); 7,2 bis 7,3 δ (4H); Multiplett 4,6 δ (1H); Multiplett 4,2 bis 4,4 δ (3H); Multiplett 4,1 δ (1H); Quartett 3,0 δ (2H); Singlett 2,4 δ (3H); Triplett 1,4 δ (3H).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 14
  • 1-[5-Hydroxy-3-(Hydroxymethyl)-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-6-yl]-1-Ethanon
  • Zu einer Lösung von 2',3',4'-Trihydroxyacetophenon (10,6 g, 63,0 mmol) in DMF (75 ml) wurde Kaliumcarbonat (17,4 g, 126 mmol) zugefügt. Nach 5 Minuten wurde (R)-Glycidyltosylat (9,67 g, 42,3 mmol) zugefügt, dann die heterogene Mixtur auf 70 °C für 3 Stunden erhitzt. Nach Entfernung des Lösemittels im Vakuum wurde der Rest in Wasser (800 ml) aufgenommen und dann mit Ethylacetat (4 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit im Vakuum verdampft. Das so erhaltene rohe braune Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel mit 40% Hexan/Ethylacetat als Eluierungsmittel unterzogen, um das (S)-Enantiomer der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen fest wird (7,5 g, 78%). MS (ESI) m/z 223 (M–H).
    Elementaranalyse für: C11H12O5·0,10 H2O
    Errechnet: C, 58,46; H, 5,44
    Ergebnis: C, 58,02; H, 5,09
  • ZWISCHENVERBINDUNG 15
  • 1-[5-Hydroxy-3-(Hydroxymethyl)-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-6-yl]-1-Ethanon-Oxim
  • Eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (2,38 g, 34,2 mmol) in 1:1 Ethanol/Pyridin (100 ml) wurde zu einer Lösung von 1-[(3S)-5-Hydroxy-3-(Hydroxymethyl)-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-6-yl)-1-Ethanon (1,92 g, 8,57 mmol) in Ethanol (200 ml) zugefügt. Dann wurde dies unter Stickstoff für 5 Stunden auf Reflux erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Lösemittel entfernt und durch Ethylacetat ersetzt. Die Lösung wurde dann mit Wasser (200 ml) und mit 2N wässriger HCl (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft, um 1,89 g (93%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als grauen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 162 °C, MS (ESI) m/z 240 (M+H)+.
    Elementaranalyse für: C11H13NO5·0,35 H2O
    Errechnet: C, 53,81; H, 5,62; N, 5,71
    Ergebnis: C, 53,51; H, 5,30; N, 5,58
  • ZWISCHENVERBINDUNG 16
  • [2-Methyl-7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-yl]Methanol
  • 3,03 g (12,6 mmol) von 1-[(3S)-5-Hydroxy-3-(Hydroxymethyl)-2,3-Dihydro-1,4-Benzodioxin-6-yl]-1-Ethanon-Oxim wurden in einer Mixtur aus 1:3 N,N-Dimethylacetamid/Acetonitril (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eis-/Wasserbad abgekühlt und eine Lösung von Phosphoroxychlorid (1,26 ml, 35 mmol) in 1:3 N,N-Dimethylacetamid/Acetonitril (30 ml) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde unter Stickstoff über einen Zeitraum von 48 Stunden gerührt. Sie wurde dann einer eiskalten, gesättigten Lösung von Natriumacetat zugefügt, mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Das resultierende rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel mit 60% Hexan/Ethylacetat unterzogen, um Unreinheiten zu entfernen, und das Produkt eluierte mit 40% Hexan/Ethylacetat. Nach Verdampfung des Lösemittels im Vakuum wurden 2,08 g (75%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 120 °C. MS (ESI) m/z 222 (M+H)+.
    Elementaranalyse für: C11H11NO4·0,20 H2O
    Errechnet: C, 58,77; H, 5,11; N, 6,23
    Ergebnis: C, 58,93; H, 4,91; N, 6,14
  • ZWISCHENVERBINDUNG 17
  • [2-Methyl-7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-yl]Methyl 4-Methylbenzolsulfonat
  • Zu einer Lösung von [(8S)-2-Methyl-7,8-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-yl]Methanol (1,80 g, 8,14 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde p-Toluensulfonylchlorid (3,90 g, 20,4 mmol) zugefügt. Die Mixtur wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann eine Lösung von Diisopropylethylamin (3,55 ml, 20,4 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) dazugetropft, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (0,65 g, 5,30 mmol). Die Lösung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde auf 500 ml im Volumen mit Methylenchlorid verdünnt, dann mit 2N wässriger HCl (200 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (200 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelben Öl verdampft. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von Methylenchlorid zur Entfernung von Unreinheiten und 3% Methanol/Methylenchlorid, um das (R)-Enantiomer der Titelverbindung zu eluieren, die unter Vakuum zu einem weißen Feststoff (2,56 g, 84%) wird, Schmelzpunkt 123 °C. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.
    Elementaranalyse für: C18H17NO6S·0,20 H2O
    Errechnet: C, 57,04; H, 4,63; N, 3,70
    Ergebnis: C, 56,75; H, 4,62; N, 3,51
  • ZWISCHENVERBINDUNG 18
  • 5-Brom-6-Methoxy-2-Methylchinolin
  • Eine Lösung von 6-Methoxy-2-Methylchinolin (177 g, 1,02 mol) in Acetonitril (1,77 l) wurde auf 0 bis 3 °C abgekühlt, gefolgt von portionsweiser Zugabe von N-Bromsuccinimid (200 g, 1,12 mol) über einen Zeitraum von 30 Minuten, während dieselbe Temperatur beibehalten wurde. Die resultierende braune Aufschlämmung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und für weitere 6 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann durch eine 10% NaHSO3-Lösung (211 ml) gelöscht. Die Reaktionsmixtur wurde zu einem Volumen von 600 ml konzentriert, dann langsam in 0,1N NaOH (2,5 l) gegossen. Die Aufschlämmung (pH = 9) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, dann filtriert, mit Wasser (2 × 1 l) gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 253 g (98,6%) der Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben.
    Rf = 0,39 (3:7) Ethylacetat:Heptan; 1H NMR (DMSO) δ 8,30 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
    Elementaranalyse für: C11H10NOBr
    Errechnet: C 52,40 H 3,97 N 5,56
    Ergebnis: C 52,13 H 3,94 N 5,61
  • ZWISCHENVERBINDUNG 19
  • 5-Brom-2-Methyl-6-Chinolinol
  • Eine Mixtur aus 5-Brom-2-Methyl-6-Methoxychinolin (30 g, 0,12 mol) in 48% HBr (135 ml) wurde auf Reflux erhitzt für 7 Stunden, dann auf 5 °C in 1 Stunde abgekühlt, um eine braune und dicke Aufschlämmung zu erhalten. Die Aufschlämmung wurde bei 0 bis 5 °C für 1 Stunde gerührt, dann filtriert, mit Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 34,9 g (92%) des Hydrobromids der Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (DMSO) δ 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H). Eine Aufschlämmung des Hydrobromidsalzes von 5-Brom-2-Methyl-6-Chinolinol (3,4 g, 10,5 mmol) und des Amberlyst A-21 Ionenaustauschharzes (1,7 g, vorgewaschen mit MeOH, dann im Ofen getrocknet) in MeOH (35 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Mixtur wurde dann filtriert und im Vakuum konzentriert, um 2,5 g (100%) eines gelben Feststoffs zu ergeben. Rf = 0,36 (1:1) Ethylacetat:Heptan; 1H NMR (DMSO) δ 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 20
  • (2S)-1-(Benzyloxy)-3-[(5-Brom-2-Methyl-6-Chinolinyl)oxyl]-2-Propanol
  • Eine Lösung von 5-Brom-2-Methyl-6-Chinolinol (30,1 g, 126 mmol), (R)-Benzylglycidylether (24,9 g, 152 mmol) und Triethylamin (17,4 g, 172 mmol) in DMA (200 ml) wurde in einem 95 bis 98 °C Ölbad für 2 Tage erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und unter Rühren in Wasser (300 ml) gegossen. Das gebildete dunkelgelbe Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser (100 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 37 g (73%) der Titelverbindung als dunkelgelben Feststoff zu ergeben. Rf = 0,35 (Ethylacetat); 1H NMR (DMSO) δ 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 bis 7,36 (m, 5H), 5,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,22 bis 4,29 (m, 2H), 4,08 bis 4,15 (m, 1H), 3,61 bis 3,73 (m, 2H), 2,66 (s, 3H); spezifische Rotation = +6,2° (c = 1, CH3OH).
    Elementaranalyse für: C20H20BrNO3
    Errechnet: C 59,66 H 4,97 N 3,48
    Ergebnis: C 59,43 H 4,97 N 3,55
  • ZWISCHENVERBINDUNG 21
  • (2S)-2[(Benzyloxy)Methyl-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin
  • Zu einer Mixtur aus (2S)-1-(Benzyloxy)-3-[5-Brom-2-Methyl-6-Chinolinyl)oxyl]-2-Propanol (100 g, 0,249 mol) und Kupfer(I)-Iodid (47,4 g, 0,249 mol) in Toluen (2 l) wurde NaH (10,9 g, 0,45 mol) in Portionen bei 30 bis 35 °C über 20 Minuten zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde bei 35 °C für 30 Minuten gehalten, dann langsam auf 110°C erhitzt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion auf 60 °C abgekühlt, zusätzliches NaH (10,9 g, 0,45 mol) zugefügt. Dies wurde auf 110 °C für weitere 2 Stunden erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor Wasser (200 ml) tropfweise hinzugegeben wurde. Nach Rühren für 15 Minuten wurde die Mixtur durch ein Celite-Bett filtriert, dann mit Toluen (3 × 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die beiden Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml), NH4OH (100 ml), 25% NaCl (100 ml) extrahiert und im Vakuum konzentriert, um 387,6 g des rohen Produkts als braunen Sirup zu ergeben. Das rohe Produkt wurde vor der Reinigung dem Entbenzolungsschritt unterzogen.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 22
  • [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methanol
  • Zu einer Lösung von (2S)-2[(Benzyloxy)Methyl-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin (0,16 g, 0,5 mmol) in EtOH (1 ml) wurde Cyclohexen (0,5 ml), dann 10% Pd/C (0,016 g, 10 mol %) hinzugefügt. Die Mixtur wurde unter N2 für 18 Stunden auf Reflux erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Der Katalysator wurde mit Methanol gespült und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um 0,113 g (98%) des Titelalkohols als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CD3OD) δ 8,46 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38 bis 7,31 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 2,68 (s, 3H).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 23
  • [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat
  • Eine Lösung von [(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]-Methanol (4,0 g, 17,3 mmol), Brosylchlorid (4,86 g, 19,0 mmol), Dimethylaminopyridin (20 mg, 0,16 mmol) und Triethylamin (3,62 ml, 25,8 mmol) in Toluen (40 ml) wurde bei 60 °C für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann Wasser (20 ml) zugefügt. Nach 30 Minuten wurden die beiden Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit 8% NaHCO3 (20 ml) und H2O (20 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde in Isopropylalkohol (50 ml) und Toluen (10 ml) bei 80 °C gelöst, auf Raumtemperatur über 1 Stunde abgekühlt, dann filtriert, mit (5:1) IPA:Toluen (2 × 5 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, um 5,99 g (76,9%) der Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. 13C NMR (CDCl3) δ 157,9, 144,3, 138,1, 134,7, 132,9, 129,7, 129,6, 129,0, 122,4, 121,7, 121,3, 118,8, 70,7, 67,6, 64,5, 25,4.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 24
  • C-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl)-Methylamin
  • Eine Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (0,45 g, 1,0 mmol) und Natriumazid (0,33 g, 5,0 mmol) in 50 ml DMF wurde auf 60 °C unter Stickstoff für 15 Stunden erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest in 300 ml Methylenchlorid erneut gelöst und mit 300 ml Portionen von Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 0,25 g eines gelben Öls konzentriert. Das Öl wurde in 100 ml Methanol, in das 100 mg von 10% Pd/C und 0,3 ml konz. HCl zugefügt worden waren, erneut gelöst. Die Mixtur wurde mit Wasserstoff bei 50 psi in einem Parr-Apparat für 6 Stunden behandelt, dann durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Rekristallisation des Rests aus Ethanol ergab 0,18 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Dihydrochlorid. Schmelzpunkt > 250 °C.
    Elementaranalyse für: C13H14N2O2·2 HCl·H2O
    Errechnet: C, 48,61; H, 5,65; N, 8,72
    Ergebnis: C, 48,59; H, 5,51; N, 8,62
  • ZWISCHENVERBINDUNG 25
  • 3-(3-Brompropyl)Benzofuran
  • Zu einer 0 °C-Lösung von Triphenylphosphin (2,07 g, 7,90 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde Brom (0,4 ml, 7,90 mmol) tropfweise zugefügt. Zu der resultierenden trüben Mixtur wurde eine Lösung von 3-Benzofuran-3-yl-Propan-1-ol (1,16 g, 6,58 mmol) und Pyridin (1,07 ml, 13,2 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) zugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und filtriert. Die etherische Lösung wurde mit 1 M wässrigem Kaliumhydrogensulfat (50 ml), dann mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (50 ml) und schließlich mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (CH2Cl2) ergab 1,5 g (96%) der Titelverbindung: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,22 bis 7,35 (m, 2H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,25 (quint, J = 7,2 Hz, 2H).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 26
  • 3-(2-Bromethyl)-7-Methoxybenzofuran
  • Diese Verbindung wurde durch dieselbe Methode wie für die Zwischenverbindung 25 zubereitet unter Verwendung von 4,15 g (21,6 mmol) 2-(7-Methoxybenzofuran-3-yl)-Ethanol, 6,8 g (25,9 mmol) Triphenylphosphin, 1,34 ml (25,9 mmol) Brom und 3,5 ml (43,2 mmol) Pyridin in 70 ml CH2Cl2, um 2,87 g (52%) der Titelverbindung nach Lichtbogenchromatographie auf SiO2 zu erhalten (25% CH2Cl2/Hexane bis zum 100% CH2Cl2-Gradienten): MS (ESI) m/z 254 [M]+.
    Elementaranalyse für: C11H11BrO2
    Errechnet: C, 51,79; H, 4,35
    Ergebnis: C, 52,11; H, 4,07
  • ZWISCHENVERBINDUNG 27
  • 4-Benzo[b]Thiophen-3-yl-Butyronitril
  • Zu einer Lösung von 3-(3-Brompropyl)-Benzo[b]Thiophen (1,78 g, 6,97 mmol) in wasserfreiem DMF (7 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumcyanid (0,683 g, 13,9 mmol) zugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt, dann in H2O (100 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1:1 Salzlösung/H2O (2 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,27 g (91%) der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben.
  • ZWISCHENVERBINDUNG 28
  • 3-Benzofuran-3-yl-Propionitril
  • Diese Verbindung wurde zubereitet mittels derselben Methode wie für die Zwischenverbindung 27 unter Verwendung von 1,98 g (8,8 mmol) von 3-(2-Bromethyl)Benzofuran und 0,86 g (17,6 mmol) NaCN, um 1,5 g (quant.) der Titelverbindung zu erhalten: MS (ESI) m/z 171 [M]+.
    Elementaranalyse für: C11H9NO
    Errechnet: C, 77,17; H, 5,30; N, 8,18
    Ergebnis: C, 77,14; H, 5,45; N, 8,19
  • ZWISCHENVERBINDUNG 29
  • 3-(7-Methoxybenzofuran-3-yl)-Propionitril
  • Diese Verbindung wurde zubereitet mittels derselben Methode wie für die Zwischenverbindung 27 unter Verwendung von 2,87 g (11,25 mmol) von 3-(2-Bromethyl)-7-Methoxybenzofuran und 1,1 g (22,5 mmol) Natriumcyanid, um 2,2 g (97%) der Titelverbindung zu erhalten: MS (ESI) m/z 201 [M]+.
    Elementaranalyse für: C12H11NO2
    Errechnet: C, 71,63; H, 5,51; N, 6,96
    Ergebnis: C, 71,57; H, 5,33; N, 6,62
  • ZWISCHENVERBINDUNG 30
  • 3-Benzofuran-3-yl-Propylamin
  • Eine Mixtur aus 3-Benzofuran-3-yl-Propionitril (0,87 g, 5,08 mmol) und 300 mg von 5% Rhodium auf Aluminiumoxid in konzentriertem Ammoniumhydroxid (60 ml) und Ethanol (100 ml) wurde bei 50 psi über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde durch Vakuumfiltrierung durch Celite und Waschen mit einem Überschuss an Ethanol entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Ethylacetat verdünnt, die wässrige Phase entfernt und die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (1/2/97 bis 3/2/95 Methanol/2M NH3 im Methanol/CH2Cl2-Gradienten) lieferte 700 mg (85%) der Titelverbindung:
    1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz), 7,18 bis 7,30 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,85 (quint, J = 7,2 Hz, 2H).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 31
  • 4-Benzofuran-3-yl-Butylamin
  • Diese Verbindung wurde mittels derselben Methode wie für die Zwischenverbindung 30 unter Verwendung von 4-Benzofuran-3-yl-Butyronitril (1,05 g, 5,67 mmol), 420 mg von 5% Rhodium auf Aluminiumoxid, 100 ml Ammoniumhydroxid und 150 ml Ethanol zubereitet, um 770 mg (72%) der Titelverbindung nach der Chromatographie zu ergeben: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 bis 7,27 (m, 2H), 2,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,73 (quint, J = 7,9 Hz, 2H).
  • ZWISCHENVERBINDUNG 32
  • 3-(7-Methoxybenzofuran-3-yl)-Propylamin
  • Diese Verbindung wurde mittels derselben Methode wie für die Zwischenverbindung 30 unter Verwendung von 3-(7-Methoxybenzofuran-3-yl-Propionitril (1,0 g, 4,97 mmol), 400 mg von 5% Rhodium auf Aluminiumoxid, 100 ml Ammoniumhydroxid und 150 ml Ethanol zubereitet, um 770 mg (76%) der Titelverbindung nach der Chromatographie zu liefern: MS (ESI) m/z 206 [M+H]+.
    Elementaranalyse für: C12H15NO2·0,4 H2O
    Errechnet: C, 67,84; H, 7,50; N, 6,59
    Ergebnis: C, 68,06; H, 5,42; N, 6,49
  • BEISPIEL 1
  • N-[2-(5-Methoxy-1H-Indol-3-yl)-Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (0,80 g, 1,8 mmol) und 2-(5-Methoxy-1H-Indol-3-yl)-Ethylamin (1,05 g, 5,50 mmol) wurden 10 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 85 °C für 4,5 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser 5 mal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 0,87 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat, um 0,39 g der freien Base als ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethanol gelöst und einer Lösung von Oxalsäuredihydrat (0,135 g, 1,07 mmol) in Ethanol hinzugefügt. Die Filtrierung ergab 0,426 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gebrochen weißes Oxalat, Schmelzpunkt dek. > 240 °C.
    Elementaranalyse für: C24H25N3O3·C2H2O4·2/3 H2O
    Errechnet: C, 61,77; H, 5,65; N, 8,31
    Ergebnis: C, 61,85; H, 5,41; N, 8,23
  • BEISPIEL 2
  • N-[2-(5-Chlor-1H-Indol-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (0,648 g, 1,48 mmol) und 2-(5-Chlor-1H-Indol-3-yl)-Ethylamin (0,956 g, 4,14 mmol) wurden Natriumcarbonat (0,87 g, 8,2 mmol) und 10 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 85 °C für 4,5 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser 5 mal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 0,91 g rohen Materials. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat, um 0,19 g der freien Base als ein Öl zu liefern. Dieses wurde in Ethanol gelöst und einer Lösung von Oxalsäuredihydrat (0,066 g, 0,520 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,203 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gebrochen weißes Oxalat, Schmelzpunkt dek. > 240 °C.
    Elementaranalyse für: C23H22ClN3O2·C2H2O4·3/4 H2O
    Errechnet: C, 58,71; H, 5,03; N, 8,22
    Ergebnis: C, 58,71; H, 4,60; N, 7,79
  • BEISPIEL 3
  • N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (6,78 g, 15,1 mmol) und 2-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propylamin (5,48 g, 28,5 mmol) wurden Natriumcarbonat (5,07 g, 47,8 mmol) und 30 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 80 °C für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser 3 mal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 9,00 g rohen Materials. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat, um 3,77 g der freien Base als hellbraunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethanol gelöst und einer warmen Lösung der Fumarsäure (1,18 g, 10,2 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 4,22 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein weißes Fumarat, Schmelzpunkt 207–209 °C.
    Elementaranalyse für: C24H24FN3O2·C4H4O4
    Errechnet: C, 64,48; H, 5,41; N, 8,06
    Ergebnis: C, 64,37; H, 5,55; N, 7,98
  • BEISPIEL 4
  • N-[2-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (0,71 g, 1,5 mmol) und 2-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Ethylamin (1,06 g, 4,94 mmol) wurden Natriumcarbonat (1,05 g, 9,91 mmol) und 10 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 85 °C für 5 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser zweimal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 0,75 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 5% Methanol/Ethylacetat, um 0,14 g der freien Base als reines Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst und zu einer Lösung von Oxalsäuredihydrat (0,050 g, 0,40 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,135 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelbes Oxalat, Schmelzpunkt dek. > 245 °C.
    Elementaranalyse für: C23H22FN3O2·C2H2O4·6/10 H2O
    Errechnet: C, 61,00; H, 5,16; N, 8,54
    Ergebnis: C, 60,98; H, 5,24; N, 8,48
  • BEISPIEL 5
  • N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Ethyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Ethyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Toluensulfonat (0,46 g, 1,2 mmol) und 2-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Ethylamin (0,428 g, 2,23 mmol) wurden Natriumcarbonat (0,392 g, 3,70 mmol) und 1,5 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 80 °C für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde zweimal mit Wasser (250 ml), einmal mit gesättigter Salzlösung (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 0,81 g rohen Öls. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit einem Gradienten von Ethylacetat und Methanol, um 0,26 g der freien Base zu ergeben. Diese wurde in Ethanol gelöst und zu einer Lösung von Oxalsäuredihydrat (0,076 g, 0,60 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,256 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein weißes Oxalat, Schmelzpunkt dek. > 230 °C.
    Elementaranalyse für: C25H26FN3O2·C2H2O4
    Errechnet: C, 63,61; H, 5,54; N, 8,24
    Ergebnis: C, 63,31; H, 5,48; N, 8,06
  • BEISPIEL 6
  • N-[3-(1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (1,29 g, 2,86 mmol) und 2-(1H-Indol-3-yl)- Propylamin (0,97 g, 5,6 mmol) wurden Natriumcarbonat (0,96 g, 9,1 mmol) und 5 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 85 °C für 18 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur für 2 Tage stehen gelassen. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser 3 mal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 1,61 g eines dunklen Öls. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 15% Methanol in Ethylacetat. Die reinsten Fraktionen wurden vereinigt und verdampft, um 0,36 g der freien Basenverbindung als ein Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst und zu einer Lösung der Fumarsäure (0,120 g, 1,04 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,399 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein hellbraunes Fumarat, Schmelzpunkt 202–203 °C.
    Elementaranalyse für: C24H25N3O2·C4H4O4
    Errechnet: C, 66,79; H, 5,80; N, 8,34
    Ergebnis: C, 66,79; H, 5,91; N, 8,22
  • BEISPIEL 7
  • N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (1,02 g, 2,27 mmol) und [3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-Methylamin (0,54 g, 2,6 mmol) wurden Natriumcarbonat (0,30 g, 2,8 mmol) und 7 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 100 °C für 18 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser 4 mal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels ergab 2,0 g des rohen Materials. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 5% Methanol/Ethylacetat, um 0,38 g der freien Base als ein Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst und zu einer Lösung der Fumarsäure (0,1173 g, 1,011 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,374 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelbes Fumarat, Schmelzpunkt 104–120 °C.
    Elementaranalyse für: C25H26FN3O2·C4H4O4·H2O
    Errechnet: C, 62,92; H, 5,83; N, 7,59
    Ergebnis: C, 62,71; H, 5,91; N, 7,42
  • BEISPIEL 8
  • N-[3-(7-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro- [1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (1,01 g, 2,24 mmol) und 3-(7-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propylamin (0,81 g, 4,2 mmol) wurden Natriumcarbonat (0,75 g, 7,1 mmol) und 4,5 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 108 °C für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser 3 mal (250 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels ergab 1,36 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 10% Methanol/Ethylacetat, um 0,42 g der freien Base als ein Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst und zu einer Lösung der Fumarsäure (0,132 g, 1,14 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,367 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein weißes Fumarat, Schmelzpunkt 142–150 °C.
    Elementaranalyse für: C24H24FN3O2·C4H4O4·H2O
    Errechnet: C, 62,33; H, 5,60; N, 7,79
    Ergebnis: C, 62,10; H, 5,55; N, 7,83
  • BEISPIEL 9
  • N-[4-(1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (0,87 g, 1,9 mmol) und 4-(1H-Indol-3-yl)-Butylamin (0,63 g, 3,3 mmol) wurden Natriumcarbonat (0,63 g, 5,9 mmol) und 10 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 80 °C für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (250 ml) 3 mal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 1,02 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat, um 0,38 g der freien Base als ein Öl zu ergeben. Dies wurde in Ethanol gelöst und zu einer Lösung der Fumarsäure (0,115 g, 0,991 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,336 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als weißes festes Hemifumarat, Schmelzpunkt 208–210 °C.
    Elementaranalyse für: C25H27N3O2·0,5 C4H4O4·0,5 H2O
    Errechnet: C, 69,21; H, 6,45; N, 8,97
    Ergebnis: C, 69,53; H, 6,47; N, 8,83
  • BEISPIEL 10
  • N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (1,63 g, 3,62 mmol) und 4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Butylamin (1,39 g, 6,74 mmol) wurden Natriumcarbonat (1,18 g, 1,11 mmol) und 8 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 105 °C für 8 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 1,77 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 10% Methanol/Ethylacetat als Eluierungsmittel, um 0,42 g der freien Base als ein Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst und zu einer Lösung der Fumarsäure (0,197 g, 1,70 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,462 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelbes Fumarat, Schmelzpunkt 138–154 °C.
    Elementaranalyse für: C25H26FN3O2·C4H4O4·H2O
    Errechnet: C, 62,92; H, 5,83; N, 7,59
    Ergebnis: C, 62,63; H, 5,87; N, 7,42
  • BEISPIEL 11
  • N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Butan-2-Amin
  • ISOMER A
  • Zu einer Lösung von 2S-C-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl)-Methylamin (0,70 g, 3,0 mmol) und 4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Butan-2-on (0,66 g, 3,2 mmol) in 30 ml Dichlormethan wurden Essigsäure (0,35 ml, 0,37 g, 6,1 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,97 g, 4,6 mmol) zugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für einen Tag gerührt. Die Reaktionsmixtur wurde mit 30 ml von 1 M NaOH geschüttelt, Wasser (30 ml) dieser Mixtur zugefügt und dies wurde wieder geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde einmal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösemittels ergab 1,49 g eines hellbraunen Öls. Eine kleine Portion davon wurde eluiert aus einer Chiralcel AD-Säule mit 90% EtOH und 10% Hexan, die 0,1% Diethylamin enthielt, um 0,073 g des ersten zu eluierenden Diastereomers als ein Öl zu erhalten. Dieses wurde in Ethanol gelöst und einer Lösung der Fumarsäure (0,022 g, 0,19 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,073 g des Fumarats eines Diastereomers der Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 145–154 °C.
    Elementaranalyse für: C25H26FN3O2·C4H4O4·0,3 H2O
    Errechnet: C, 64,39; H, 5,70; N, 7,77
    Ergebnis: C, 64,38; H, 5,83; N, 7,51
  • ISOMER B
  • Die Trennung von Diastereomeren in der letzten Reaktion ergab 0,042 g des zweiten zu eluierenden Diastereomers ebenfalls als ein Öl. Dieses wurde in Ethanol gelöst und einer Lösung der Fumarsäure (0,013 g, 0,11 mmol) in Ethanol zugefügt. Dies ergab nach längerem Stehen überhaupt keine Kristalle. Nachdem man das Lösemittel verdampfen ließ, wurde der Rest losgekratzt, mit EtOH gerührt und filtriert, um einen Klumpen eines amorphen Feststoffs zu entfernen. Kristalle bildeten sich in der Ethanol-Lösung. Die Filtrierung ergab 0,017 g des Fumarats des zweiten Diastereomers der Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 146–156 °C.
    Elementaranalyse für: C25H26FN3O2·C4H4O4·H2O
    Errechnet: C, 62,92; H, 5,83; N, 7,59
    Ergebnis: C, 62,81; H, 5,81; N, 7,52
  • BEISPIEL 12
  • N-[3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro- [1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (2,29 g, 5,09 mmol) und 3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Propylamin (1,85 g, 8,97 mmol) wurden Natriumcarbonat (1,57 g, 14,8 mmol) und 11 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 110 °C für 7 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtrierung durch Celite und die Konzentration im Vakuum ergaben 3,7 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 10% Methanol/Ethylacetat, um 1,32 g der freien Base als ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst und einer Lösung der Fumarsäure (0,407 g, 3,51 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 1,44 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als fast weißes Fumarat, Schmelzpunkt 156–161 °C.
    Elementaranalyse für: C25H26FN3O2·C4H4O4·0,3 H2O
    Errechnet: C, 64,39; H, 5,70; N, 7,77
    Ergebnis: C, 64,38; H, 5,73; N, 7,68
  • BEISPIEL 13
  • N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (2,10 g, 4,66 mmol) und 3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)-Propylamin (1,72 g, 8,18 mmol) wurden Natriumcarbonat (1,43 g, 13,5 mmol) und 20 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 2,18 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 10% Methanol/Ethylacetat als Eluierungsmittel, um 1,35 g der freien Base als Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst und einer Lösung der Fumarsäure (0,124 g, 1,07 mmol) in Ethanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,506 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als weißes Fumarat, Schmelzpunkt 188–195 °C.
    Elementaranalyse für: C24H23F2N3O2·C4H4O4·0,5 C2H5OH
    Errechnet: C, 61,92; H, 5,37; N, 7,47
    Ergebnis: C, 61,79; H, 5,46; N, 7,39
  • BEISPIEL 14
  • N-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]Amin
  • Eine Lösung von (2R)-Toluen-4-Sulfonsäure 2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethylester (0,6 g, 1,6 mmol), 3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propylamin (0,62 g, 3,2 mmol) und Triethylamin (0,33 g, 3,2 mmol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde auf 90 °C unter Stickstoff für 9 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (5% Methanol/Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,31 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als braunes Öl zu ergeben. Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff zubereitet, Schmelzpunkt 196–199 °C.
    Elementaranalyse für: C23H22FN3O2·2 HCl·H2O
    Errechnet: C, 57,27; H, 5,43; N, 8,71
    Ergebnis: C, 57,32; H, 5,47; N, 8,48
  • BEISPIEL 15
  • N-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methylamin
  • Zu einer Lösung von (2S)-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-Amin (0,13 g, 0,33 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,26 g, 3,3 mmol) in Methanol (20 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,038 g, 0,59 mmol) und Essigsäure (0,03 g, 0,5 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt, dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht. Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (5% Methanol-Methylenchlorid) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,1 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff zubereitet (zersetzt bei 78 °C).
    Elementaranalyse für: C24H24FN3O2·2 HCl·3,25 H2O
    Errechnet: C, 53,69; H, 6,10; N, 7,83
    Ergebnis: C, 53,56; H, 6,16; N, 7,49
  • BEISPIEL 16
  • N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Lösung von N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin (0,94 g, 2,2 mmol) in 4,3 ml Methanol wurden Paraformaldehyd (0,0844 g, 2,81 mmol), 4,3 ml einer Vorratslösung Methanol/HCl (1 Tropfen konz. HCl in 16 ml Methanol) zugefügt, um den pH-Wert auf annähernd 5 anzupassen. Natriumcyanborhydrid (0,225 g, 3,58 mmol) wurde zugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Ein Tropfen konzentrierter HCl wurde zugefügt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 350 ml Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (200 ml) zweimal und mit gesättigter Salzlösung einmal gewaschen. Sie wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 1,00 g des rohen Rests. Dieser wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat, um 0,35 g der freien Base als ein Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst und zu einer Lösung überschüssiger HCl in Methanol zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,343 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt dek. > 240 °C.
    Elementaranalyse für: C25H25F2N3O2·2 HCl·0,2 H2O
    Errechnet: C, 58,42; H, 5,37; N, 8,17
    Ergebnis: C, 58,50; H, 5,44; N, 8,13
  • BEISPIEL 17
  • N-[2-(1-Benzofuran-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Benzofuran-3-yl-Ethylamin (390 mg, 2,42 mmol) in 3 ml von wasserfreiem DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (363 mg, 0,807 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde auf 50 °C über Nacht erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (3 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (5% MeOH/CH2Cl2) lieferte 252 mg (83%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Fumaratsalz wurde zubereitet mit der Ausbeute von 280 mg eines gelben Feststoffs, Schmelzpunkt 210–214 °C. MS (ESI) m/z 375 [M+H]+.
    Elementaranalyse für: C23H22N2O3·1,5 C4H4O4
    Errechnet: C, 63,50; H, 5,15; N, 5,11
    Ergebnis: C, 63,21; H, 5,19; N, 4,87
  • BEISPIEL 18
  • N-[3-(1-Benzofuran-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Benzofuran-3-yl-Propylamin (700 mg, 4,34 mmol) in 6 ml wasserfreies DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (652 mg, 1,45 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde auf 50 °C über Nacht erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (3 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (5% MeOH/CH2Cl2) lieferte 510 mg (90%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Fumaratsalz wurde zubereitet mit einer Ausbeute von 93 mg eines gelben Feststoffs, Schmelzpunkt 165–170 °C. MS (ESI) m/z 389 [M+H]+.
    Elementaranalyse für: C24H24N2O3·C4H4O4
    Errechnet: C, 66,66; H, 5,59; N, 5,55
    Ergebnis: C, 64,56; H, 5,67; N, 5,05
  • BEISPIEL 19
  • N-[3-(7-Methoxy-1-Benzofuran-3-yl)Propyl]N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-(7-Methoxybenzofuran-3-yl)-Propylamin (770 mg, 3,75 mmol) in 5 ml wasserfreies DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (563 mg, 1,25 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde auf 50 °C über Nacht erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (3 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (5% MeOH/CH2Cl2) lieferte 120 mg (23%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Fumaratsalz wurde zubereitet und ergab 132 mg eines beigefarbenen Feststoffs, Schmelzpunkt 155–160 °C. MS (ESI) m/z 419 [M+H]+.
    Elementaranalyse für: C25H26N2O4·C4H4O4·0,16 C4H8O2·0,09 H2O
    Errechnet: C, 64,7; H, 5,76; N, 5,09
    Ergebnis: C, 64,3; H, 5,55; N, 5,04
  • BEISPIEL 20
  • N-[3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Benzo[b]Thiophen-3-yl-Propylamin (382 mg, 2,0 mmol) in 1 ml wasserfreies DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (300 mg, 0,67 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde auf 40 °C für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde mit H2O (10 ml) verdünnt, in gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1:1 H2O/Salzlösung (40 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie (2 × 20 cm SiO2, CH2Cl2 zu 3% MeOH/CH2Cl2-Gradient) lieferte 221 mg (81%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als einen dicken Gummi. Das Fumaratsalz wurde zubereitet durch Bearbeitung des Amins in Ethylacetat mit einer Lösung der Fumarsäure (63 mg, 0,54 mmol) in Methanol. Das ausgefällte Salz wog 238 mg (Schmelzpunkt 185–186 °C); MS (ESI) m/z 405 [M+H]+.
    Elementaranalyse für: C24H24N2O2S·C4H4O4
    Errechnet: C, 64,60; H, 5,42; N, 5,38
    Ergebnis: C 64,29; H, 5,30; N, 5,23
  • BEISPIEL 21
  • N-[2-(1-Benzothien-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Benzo[b]Thiophen-3-yl-Ethylamin (354 mg, 2,0 mmol) in 1 ml wasserfreies DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (300 mg, 0,67 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Tage gerührt. Die Reaktion wurde mit H2O (10 ml) verdünnt, in gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (25 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1:1 H2O/Salzlösung (40 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie (2 × 20 cm SiO2, CH2Cl2 zu 3% MeOH/CH2Cl2-Gradient) lieferte 225 mg (86%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein dickes Öl. Das Fumaratsalz wurde durch Behandlung des Amins in Ethylacetat mit einer Lösung von 66 mg (0,57 mmol) der Fumarsäure in Methanol zubereitet. Das ausgefällte Salz, ein blassgelber Feststoff, wog 190 mg (Schmelzpunkt 124–127 °C); MS (ESI) m/z 391 [M+H]+.
    Elementaranalyse für: C23H22N2O2S·C4H4O4·0,50 H2O
    Errechnet: C, 62,90; H, 5,28; N, 5,43
    Ergebnis: C, 62,55; H, 5,23; N, 5,34
  • BEISPIEL 22
  • N-[3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer gerührten Lösung von N-(3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin (340 mg, 0,84 mmol) in 5 ml wasserfreies THF wurden Formaldehyd (484 μl), Essigsäure (96 μl, 1,68 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,46 g, 6,9 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Tage gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 M wässriger NaOH (10 ml) gelöscht, mit H2O (20 ml) verdünnt, basifiziert mit weiteren 1 M wässriger NaOH und mit Methylenchlorid (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (3 × 120 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (5% MeOH/CH2Cl2) ergab 270 mg (77%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Fumaratsalz wurde mit einer Ausbeute von 189 mg eines beigefarbenen Feststoffs zubereitet, Schmelzpunkt 123–127 °C; MS (ESI) m/z 419 [M+H]+.
    Elementaranalyse für: C25H26N2O2S·C4H4O4·0,75 H2O
    Errechnet: C, 63,55; H, 5,79; N, 5,11
    Ergebnis: C, 63,40; H, 5,58; N, 4,81
  • BEISPIEL 23
  • N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)Amin
  • Eine Lösung von (2R)-Toluen-4-Sulfonsäure 2-Methyl-7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]-Naphthalen-8-ylmethyl)-Ester (0,4 g, 1,1 mmol), 3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propylamin (0,41 g, 2,2 mmol) und Triethylamin (0,29 g, 2,2 mmol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde auf 90 °C unter Stickstoff für 9 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 × 80 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (5% Methanol-Methylenchlorid) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,14 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gebrochen weißer Feststoff zubereitet, Schmelzpunkt 91–93 °C.
    Elementaranalyse für: C22H22FN3O2·1,5 HCl·1,25 H2O
    Errechnet: C, 55,91; H, 5,54; N, 8,89
    Ergebnis: C, 56,04; H, 5,74; N, 8,59
  • BEISPIEL 24
  • N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Lösung von [3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(2-Methyl-7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethyl)-Amin (0,05 g, 0,13 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,1 g, 1,3 mmol) in Methanol (10 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,014 g, 0,23 mmol) und Essigsäure (0,01 g, 0,26 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt, dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht. Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (5% Methanol-Methylenchlorid) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 48 mg des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als weißer Feststoff zubereitet, Schmelzpunkt 136–139 °C.
    Elementaranalyse für: C23H24FN3O3·2 HCl·H2O
    Errechnet: C, 55,21; H, 5,64; N, 8,40
    Ergebnis: C, 55,40; H, 5,44; N, 8,29
  • BEISPIEL 25
  • N-Ethyl-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyll-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin (0,931 g, 2,30 mmol) wurde in 4,6 ml Methanol mit Hitze aufgelöst. Die Lösung wurde dann in einem Eisbad abgekühlt. Acetaldehyd (0,20 ml, 0,16 g, 3,6 mmol) wurde zugefügt. 4,6 ml einer Vorratslösung HCl/Methanol (ein Tropfen konz. HCl in 16 ml Methanol) wurden zugefügt, um den pH-Wert auf annähernd 5 anzupassen. Natriumcyanborhydrid (0,266 g, 4,23 mmol) wurde zugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt und war nach 4 Stunden abgeschlossen. Ein Tropfen konzentrierter HCl wurde zugefügt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 350 ml Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (200 ml) zweimal und gesättigter Salzlösung einmal gewaschen. Sie wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 1,00 g eines gelben Öls. Dieses wurde auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat chromatographiert, um 0,18 g der freien Base als ein klares farbloses Öl zu ergeben. Weitere 0,26 g wurden mit einer Unreinheit kontaminiert gesammelt. Die reine Portion wurde in Ethanol gelöst und ein Überschuss an EtOH/HCl zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,075 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 158–175 °C.
    Elementaranalyse für: C26H28FN3O2·2 HCl·1,5 H2O
    Errechnet: C, 58,54; H, 6,23; N, 7,88
    Ergebnis: C, 58,55; H, 5,99; N, 7,56
  • BEISPIEL 26
  • N-[3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (0,645 g, 1,43 mmol) und 3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Propylamin (1,01 g, 4,50 mmol) wurden Natriumcarbonat (0,66 g, 6,2 mmol) und 12 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei 50 °C für 21 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (300 ml) zweimal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 1,60 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 5% Methanol in Ethylacetat, um 0,83 g der freien Base als ein Öl zu ergeben. Eine 0,23 g Portion wurde in Ethanol gelöst. Gesättigte HCl/Ethanol wurde im Überschuss zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,204 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als weißes festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt dek. > 239 °C.
    Elementaranalyse für: C25H25F2N3O2·2 HCl·1/3 H2O
    Errechnet: C, 58,15; H, 5,40; N, 8,14
    Ergebnis: C, 58,09; H, 5,28; N, 8,01
  • BEISPIEL 27
  • N-[3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu 3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Propan-1-Amin (0,57 g, 1,3 mmol) wurde eine warme Suspension aus Paraformaldehyd (0,0625 g, 2,08 mmol) in 2,3 ml Methanol zugefügt. 2,3 ml einer Vorratslösung HCl/Methanol (ein Tropfen konz. HCl in 16 ml Methanol) wurden zugefügt, um den pH-Wert auf annähernd 5 anzupassen. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,48 g, 2,3 mmol) wurde zugefügt und die Mixtur bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Es war noch Ausgangsmaterial vorhanden. Ein Überschuss an HCl/Methanol (2,3 ml) wurde zugefügt. NaBH4 (0,42 g, 11 mmol) wurde langsam zugefügt. Genügend Methanol wurde zugefügt, um effizientes Rühren zu ermöglichen. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt. HCl wurde dazugetropft, bis sich kein Gas mehr entwickelte. Das Lösemittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die Ethylacetatportion wurde mit Wasser (350 ml) zweimal gewaschen. Das Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen des Lösemittels ergaben 0,65 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit einem Gradienten von Ethylacetat und Methanol, um 0,53 g der freien Base als ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst. Ein Überschuss an gesättigter HCl/Ethanol wurde zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,542 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 190–204 °C.
    Elementaranalyse für: C26H27F2N3O2·2 HCl·1,25 H2O
    Errechnet: C, 57,10; H, 5,80; N, 7,68
    Ergebnis: C, 57,05; H, 5,81; N, 7,59
  • BEISPIEL 28
  • N-[4-(1-Benzofuran-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Amin
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Benzofuran-3-yl-Butylamin (770 mg, 4,07 mmol) in 6 ml wasserfreiem DMSO wurde [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (611 mg, 1,36 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmixtur wurde auf 50 °C über Nacht erhitzt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (3 × 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf SiO2 (5% MeOH/CH2Cl2) ergab 403 mg (74%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl. Das Fumaratsalz wurde zubereitet mit einer Ausbeute von 285 mg eines beigefarbenen Feststoffs, Schmelzpunkt 127–130 °C; MS (ESI) m/z 403 [M+H]+.
    Elementaranalyse für: C25H26N2O3.0,8 C4H4O4
    Errechnet: C, 68,38; H, 5,94; N, 5,66
    Ergebnis: C, 68,06; H, 5,95; N, 6,04
  • BEISPIEL 29
  • 3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl]-1H-Indol-5-Carbonitril
  • Eine Lösung von (2R)-4-Brombenzolsulfonsäure 2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethylester (1,13 g, 2,5 mmol), 3-(5-Cyan-1H-Indol-3-yl)Propylamin (0,65 g, 3,2 mmol) und Triethylamin (0,7 ml, 5,0 mmol) in Dimethylsulfoxid (40 ml) wurde auf 90 °C unter Stickstoff für 16 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde mit 1 N Natriumhydroxid gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (10% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,54 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff zubereitet, Schmelzpunkt 170–174 °C.
    Elementaranalyse für: C25H24N4O2·2 HCl·1,75 H2O
    Errechnet: C, 58,09; H, 5,75; N, 10,84
    Ergebnis: C, 58,00; H, 5,91; N, 10,82
  • BEISPIEL 30
  • 3-{3-[(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
  • Eine Lösung von (2R)-Toluen-4-Sulfonsäure 2-Methyl-7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]-Naphthalen-8-ylmethyl)-Ester (1,0 g, 2,7 mmol), 3-(5-Cyan-1H-Indol-3-yl)Propylamin (0,7 g, 3,5 mmol) und Triethylamin (0,75 ml, 5,4 mmol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde auf 90 °C unter Stickstoff für 16 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde mit 1 N Natriumhydroxid gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (10% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,56 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als weißer Feststoff zubereitet, Schmelzpunkt 148–151 °C.
    Elementaranalyse für: C23H22N4O3·1,5 HCl·0,75 H2O
    Errechnet: C, 58,70; H, 5,35; N, 11,90
    Ergebnis: C, 58,90; H, 5,72; N, 11,77
  • BEISPIEL 31
  • 3-{3-[Methyl-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
  • Zu einer Lösung von [3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(2-Methyl-7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethyl)-Amin (0,45 g, 0,11 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,9 g, 1,1 mmol) in Methanol (20 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,13 g, 0,2 mmol) und Essigsäure (0,13 ml, 2,2 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt, dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht. Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 60 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (5% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,23 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als weißer Feststoff zubereitet, Schmelzpunkt 140 °C (d).
    Elementaranalyse für: C24H24N4O3·1,5 HCl·H2O
    Errechnet: C, 58,93; H, 5,67; N, 11,45
    Ergebnis: C, 59,20; H, 5,90; N, 11,40
  • BEISPIEL 32
  • 3-{3-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
  • Zu einer Lösung von (2S)-3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril (0,2 g, 0,48 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,39 g, 4,8 mmol) in Methanol (20 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,05 g, 0,72 mmol) und Essigsäure (0,06 ml, 0,96 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 4 Stunden gerührt, dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht. Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (5% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,18 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff zubereitet (zersetzt bei 158 °C).
    Elementaranalyse für: C26H26N4O2·2 HCl·3 H2O
    Errechnet: C, 56,42; H, 6,19; N, 10,12
    Ergebnis: C, 56,15; H, 6,09; N, 9,89
  • BEISPIEL 33
  • [3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
  • Eine Lösung von [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (0,56 g, 1,2 mmol) in 35 ml Dimethylsulfoxid und 0,35 ml Triethylamin wurde zu 3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propylamin (0,6 g, 3,1 mmol) zugefügt. Die Mixtur wurde unter Stickstoff auf 90 °C für 4 Stunden erhitzt. Die Mixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, basifiziert mit 1 N Natriumhydroxid und dann mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde mit je 300 ml Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde dann der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von zuerst 3,5 l 55% Ethylacetat/45% Hexan, um die Unreinheiten zu entfernen. Dann wurde das Produkt eluiert unter Verwendung von 5% Methanol in 95% Methylenchlorid. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden dann unter Vakuum konzentriert, um 0,83 g eines hellbraunen Öls zu ergeben, das dann in Ethylacetat gelöst und mit einem Überschuss an Salzsäure in Ether behandelt wurde, um 0,050 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellbraunes Dihydrochlorid zu erhalten, Schmelzpunkt 154–156 °C.
    Elementaranalyse für: C24H24FN3O2·3,25 H2O·2 HCl
    Errechnet: C, 53,69; H, 6,10; N, 7,83
    Ergebnis: C, 53,67; H, 5,81; N, 7,73
  • BEISPIEL 34
  • [3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
  • Eine Lösung von [3-(6-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl]-Amin (0,53 g, 1,3 mmol) in 1,05 ml Formaldehyd, 0,11 ml Essigsäure und 20 ml Methanol wurde zu 95% Natriumcyanborhydrid (0,13 g, 1,9 mmol) zugefügt. Die Mixtur ließ man bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht rühren. Die Mixtur wurde zwischen je 400 ml Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Portion wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde dann der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 55% Ethylacetat/44% Hexan/1 % Methanol als Eluierungsmittel. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das in Ethylacetat gelöst und mit einem Überschuss an HCl in Ether behandelt wurde, um 0,040 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Hydrochlorid zu ergeben, Schmelzpunkt 75,9–83,7 °C.
    Elementaranalyse für: C25H26FN3O2·0,7 H2O·3,0 HCl
    Errechnet: C, 55,31; H, 6,24; N, 7,74
    Ergebnis: C, 55,56 H, 5,95; N, 7,30
  • BEISPIEL 35
  • [4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
  • Zu einer Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (3,69 g, 8,19 mmol) und 4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Butylamin (2,21 g, 10,0 mmol) wurden Natriumcarbonat (2,47 g, 23,3 mmol) und 20 ml DMSO zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (250 ml) 3 mal gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben 3,49 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit 0 bis 10% Methanol/Ethylacetat, um 1,29 g der freien Base als ein klares farbloses Öl zu ergeben. Eine 0,49 g Portion wurde in Ethanol gelöst. Ein Überschuss an gesättigter HCl/Ethanol wurde zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,256 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 229–235 °C.
    Elementaranalyse für: C26H28FN3O2·2 HCl·0,9 H2O
    Errechnet: C, 59,75; H, 5,96; N, 8,04
    Ergebnis: C, 59,71; H, 6,17; N, 7,93
  • BEISPIEL 36
  • Ethyl-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amin
  • Zu einer Lösung von [3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(2-Methyl-7,8-Dihydro-1,6,9-Trioxa-3-Azacyclopenta[a]Naphthalen-8-ylmethyl)-Amin (0,13 g, 0,32 mmol) und Acetaldehyd (0,18 ml, 3,2 mmol) in Methanol (20 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,07 g, 0,57 mmol) und Essigsäure (0,04 ml, 0,32 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt, dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht. Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (5% Methanol-Methylenchlorid) unterzogen. Die das Produkt enthaltenen Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 145 mg des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben. Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als weißer Feststoff zubereitet, Schmelzpunkt 115 °C d.
    Elementaranalyse für: C24H24FN3O3·2 HCl·0,25 H2O
    Errechnet: C, 57,55; H, 5,73; N, 8,39
    Ergebnis: C, 57,83; H, 5,76; N, 8,28
  • BEISPIEL 37
  • 1-Methyl-3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
  • Eine Lösung von (2R)-4-Brombenzolsulfonsäure-8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl Ester (0,5 g, 1,1 mmol), 3-(5-Cyan-1-Methylindol-3-yl)Propylamin (0,33 g, 1,4 mmol) und Triethylamin (0,23 ml, 2,2 mmol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde auf 90 °C unter Stickstoff für 16 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde mit 1 N Natriumhydroxid gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (10% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,2 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff zubereitet (zersetzt bei 148 °C).
    Elementaranalyse für: C26H26N4O2·2 HCl·2,75 H2O
    Errechnet: C, 56,88; H, 6,15; N, 10,21
    Ergebnis: C, 56,72; H, 5,93; N, 10,08
  • BEISPIEL 38
  • [4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
  • Eine Lösung von [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (1,57 g, 3,5 mmol) in 105 ml Dimethylsulfoxid und 0,97 ml Triethylamin wurde zu 4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butylamin (1,8 g, 7,3 mmol) zugefügt. Die Mixtur wurde unter Stickstoff auf 90 °C für 4 Stunden erhitzt. Die Mixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 N Natriumhydroxid basifiziert und dann mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Portion wurde mit je 300 ml Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von zuerst 55% Ethylacetat/44% Hexan/1 % Methanol, um einige Unreinheiten auszuwaschen, und dann 5% Methanol/Methylenchlorid, um das Produkt aus der Säule zu eluieren. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden dann unter Vakuum konzentriert, um 0,225 g eines gelben Öls zu ergeben. Das Öl wurde in Ethylacetat gelöst und mit einem Überschuss an etherischer HCl behandelt, um 0,060 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Dihydrochlorid zu ergeben, Schmelzpunkt 122–127 °C.
    Elementaranalyse für: C25H26FN3O2·HCl·0,50 H2O
    Errechnet: C, 59,88; H, 5,83; N, 8,38
    Ergebnis: C, 59,55; H, 5,87; N, 8,05
  • BEISPIEL 39
  • 3-{4-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
  • Eine Lösung von (2R)-4-Brombenzolsulfonsäure 8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl Ester (0,84 g, 1,8 mmol), 3-(5-Cyan-1H-Indol-3-yl)Butylamin (0,6 g, 2,8 mmol) und Triethylamin (0,52 ml, 3,6 mmol) in Dimethylsulfoxid (40 ml) wurde auf 90 °C unter Stickstoff über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmixtur wurde mit 1 N Natriumhydroxid gelöscht und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (10% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,25 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff zubereitet (zersetzt bei 105 °C).
    Elementaranalyse für: C26H26N4O2·2 HCl·2,25 H2O
    Errechnet: C, 57,83; H, 6,07; N, 10,38
    Ergebnis: C, 57,81; H, 5,93; N, 10,34
  • BEISPIEL 40
  • 1-Methyl-3-{3-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril
  • Zu einer Lösung von (2S)-1-Methyl-3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril (0,1 g, 0,23 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,19 g, 2,3 mmol) in Methanol (20 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,026 g, 0,41 mmol) und Essigsäure (0,027 ml, 0,46 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 2 Stunden gerührt, dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht. Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (5% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,1 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff zubereitet (zersetzt bei 165 °C).
    Elementaranalyse für: C27H28N4O2·2 HCl·4 H2O
    Errechnet: C, 55,39; H, 6,54; N, 9,57
    Ergebnis: C, 55,51; H, 6,35; N, 9,57
  • BEISPIEL 41
  • 3-(4-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}1H-Indol-5-Carbonitril
  • Zu einer Lösung von (2S)-3-{4-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}-1H-Indol-5-Carbonitril (0,13 g, 0,30 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser, 0,24 g, 3,0 mmol) in Methanol (20 ml) wurden Natriumcyanborhydrid (0,35 g, 0,54 mmol) und Essigsäure (0,035 ml, 0,6 mmol) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 4 Stunden gerührt, dann mit 1 N NaOH (5 ml) gelöscht. Die Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel (5% Methanol-Ethylacetat) unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um 0,11 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. Das Dihydrochloridsalz wurde in Ethylacetat als gelber Feststoff zubereitet (zersetzt bei 155 °C).
    Elementaranalyse für: C27H28N4O2·2 HCl·3 H2O
    Errechnet: C, 57,14; H, 6,39; N, 9,87
    Ergebnis: C, 57,35; H, 6,37; N, 9,76
  • BEISPIEL 42
  • [3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
  • Zu einer Lösung von N-[3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin (1,05 g, 2,50 mmol) in 100 ml Methanol wurde eine wässrige 37% Formaldehyd-Lösung (2 ml, 0,8 g, 30 mmol) zugefügt. Essigsäure (0,2 ml, 0,2 g, 3 mmol) und dann Natriumcyanborhydrid (0,28 g, 4,5 mmol) wurden zugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Es blieb kein Amin-Ausgangsmaterial zurück. Ein Tropfen konzentrierter HCl wurde zugefügt. Die Mixtur ließ man für 2 Tage rühren. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen. Gesättigte Salzlösung wurde in einer zur Brechung der Emulsion notwendigen Menge zugefügt. Das Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen des Lösemittels ergaben 1,08 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution, beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat, um 0,85 g der freien Base als ein farbloses und fast reines Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst. Ein Überschuss an gesättigter HCl/Ethanol wurde zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,316 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 274–275 °C.
    Elementaranalyse für: C26H28FN3O2·2 HCl
    Errechnet: C, 61,66; H, 5,97; N, 8,30
    Ergebnis: C, 62,26; H, 5,93; N, 8,21
  • BEISPIEL 43
  • [4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
  • Zu einer Mixtur aus N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin (0,87 g, 2,1 mmol) und N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin Dihydrochlorid (0,46 g, 9,3 mmol) in 100 ml Methanol wurde eine wässrige 37% Formaldehyd-Lösung (2,39 ml, 0,964 g, 32,1 mmol) zugefügt. Essigsäure (0,1 ml, 0,1 g, 2 mmol) und dann Natriumcyanborhydrid (0,25 g, 4,0 mmol) wurden zugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (250 ml) 3 mal gewaschen. Das Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen des Lösemittels ergaben 1,64 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat, um 0,86 g der freien Base als ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst. Ein Überschuss an gesättigter HCl/Ethanol wurde zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,771 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 274–275 °C.
    Elementaranalyse für: C26H28FN3O2·2 HCl·0,5 H2O
    Errechnet: C, 60,58; H, 6,06; N, 8,15
    Ergebnis: C, 60,78; H, 5,84; N, 7,95
  • BEISPIEL 44
  • [4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
  • Zu einer Lösung von N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin (0,83 g, 2,0 mmol) in 79 ml Methanol wurde eine wässrige 37% Formaldehyd-Lösung (1,6 ml, 0,65 g, 21 mmol) zugefügt. Essigsäure (1,5 ml, 1,6 g, 26 mmol) und dann Natriumcyanborhydrid (0,22 g, 3,5 mmol) wurden zugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt. Nur eine Spur des Amin-Ausgangsmaterials blieb zurück. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen. Das Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen des Lösemittels ergaben 0,79 g Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit Ethylacetat und dann 2,5% Methanol in Ethylacetat, um 0,74 g der freien Base als Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst. Ein Überschuss an gesättigter HCl/Ethanol wurde zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,760 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 275–276 °C.
    Elementaranalyse für: C27H30FN3O2·2 HCl
    Errechnet: C, 62,31; H, 6,20; N, 8,07
    Ergebnis: C, 62,11; H, 6,04; N, 7,93
  • BEISPIEL 45
  • [3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Propylamin
  • Zu einer Lösung von N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin (0,39 g, 0,96 mmol) in 4,9 ml Methanol wurde Propionaldehyd (0,15 ml, 0,12 g, 2,1 mmol) zugefügt. 4,9 ml einer Vorratslösung von HCl/Methanol (ein Tropfen konz. HCl in 16 ml Methanol) wurden zugefügt, um den pH-Wert auf annähernd 5 anzupassen. Natriumcyanborhydrid (0,12 g, 1,9 mmol) wurde zugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt und war nach 3 Stunden abgeschlossen. Ein Tropfen konzentrierter HCl wurde zugefügt. Die Mixtur wurde über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde zwischen je 500 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (250 ml) zweimal gewaschen. Gesättigte Salzlösung wurde in einer zur Brechung der Emulsion notwendigen Menge zugefügt. Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrierung und Verdampfung des Lösemittels ergaben 0,39 g gelbes Öl. Dieses wurde chromatographiert auf Silikagel mit Gradientenelution beginnend mit 1:1 Ethylacetat/Hexan und endend mit Ethylacetat, um 0,27 g der freien Base als ein klares Öl zu ergeben. Dieses wurde in Ethanol gelöst. Ein Überschuss an gesättigter HCl/Ethanol wurde zugefügt. Die Filtrierung ergab 0,234 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 164–170 °C.
    Elementaranalyse für: C27H30FN3O2·2 HCl·2,75 H2O
    Errechnet: C, 56,89; H, 6,63; N, 7,37
    Ergebnis: C, 56,81; H, 6,35; N, 7,29
  • BEISPIEL 46
  • [3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
  • Eine Lösung von [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (1,56 g, 3,5 mmol) in 97,5 ml Dimethylsulfoxid und 0,97 ml Triethylamin wurde zu 3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propylamin (1,67 g, 8,7 mmol) hinzugefügt. Die Mixtur wurde unter Stickstoff auf 90 °C für 5 Stunden erhitzt. Die Mixtur wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 N Natriumhydroxid basifiziert und dann mit 400 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Mixtur wurde mit 300 ml Portionen von Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 70% Ethylacetat/25% Hexan/5% Methanol, um das Produkt aus der Säule zu eluieren. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden dann vereinigt und unter Vakuum konzentriert, um ein klares Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethylacetat gelöst und mit einem Überschuss an etherischer HCl behandelt, um 0,088 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als weißes Hydrochlorid zu ergeben, Schmelzpunkt 203–206 °C.
    Elementaranalyse für: C24H24FN3O2·HCl·0,25 H2O
    Errechnet: C, 53,66; H, 5,43; N, 7,45
    Ergebnis: C, 53,67; H, 5,81; N, 7,73
  • BEISPIEL 47
  • [4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
  • Eine Lösung von [4-(6-Fluorindol-1-yl)-Butyl]-[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl]-Amin (0,23 g, 0,5 mmol) in 0,45 ml Formaldehyd, 0,05 ml Essigsäure und 10 ml Methanol wurde zu 95% Natriumcyanborhydrid (0,05 g, 0,5 mmol) hinzugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 4,5 Stunden gerührt. Die Mixtur wurde zwischen je 400 ml Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Portion wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 15% Methanol in Ethylacetat als Eluierungsmittel. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Ethylacetat gelöst und mit einem Überschuss an etherischer HCl behandelt, um 0,40 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes festes Dihydrochlorid zu liefern, Schmelzpunkt 182–188 °C.
    Elementaranalyse für: C26H28FN3O2·2,0 HCl·3,0 H2O
    Errechnet: C, 55,72; H, 5,47; N, 7,50
    Ergebnis: C, 53,67; H, 6,07; N, 7,46
  • BEISPIEL 48
  • [3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin
  • Eine Lösung von [3-(4-Fluorindol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin (0,19 g, 0,5 mmol) in 0,71 ml Formaldehyd, 0,07 ml Essigsäure und 18 ml Methanol wurde zu 95% Natriumcyanborhydrid (0,09 g, 1,3 mmol) hinzugefügt. Die Mixtur wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 4 Stunden gerührt. Die Mixtur wurde auf 400 ml mit Methylenchlorid verdünnt, mit je 300 ml Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert. Der Rest wurde der Säulenchromatographie auf Silikagel unterzogen unter Verwendung von 75% Ethylacetat und 25% Hexan als Eluierungsmittel. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter Vakuum konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, und das Öl wurde in Ethylacetat gelöst und mit einem Überschuss an etherischer HCl behandelt, um 0,060 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes Dihydrochiorid zu ergeben, Schmelzpunkt 125–137 °C.
    Elementaranalyse für: C24H24FN3O2·2,0 HCl·1,0 H2O·0,2 C4H8O2
    Errechnet: C, 58,75; H, 5,98; N, 8,09
    Ergebnis: C, 58,78; H, 5,91; N, 8,04
  • BEISPIEL 49
  • N-[4[(5-Chlor-1-Benzothien-3-yl)Butyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
  • Eine Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (250 mg, 0,556 mmol) und 4-(5-Chlorbenzo[b]Thiophen-3-yl)-Butylamin (400 mg, 1,67 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde auf 40 °C für drei Tage erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf Silikagel (3/97 2M Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid) lieferte kein sauberes Produkt. Die erneute Chromatographie auf Silikagel (90/5/5 Ethylacetat/Hexan/Triethylamin) lieferte 236 mg (94%) der Titelverbindung als ein gelbes visköses Öl, das in sein Fumaratsalz als gelber Feststoff überführt wurde, Schmelzpunkt 140–144 °C. MS (ES) m/z 453 [M+H]+; [α]D –28,9° (c 1,0, DMSO).
    Elementaranalyse für: C25H25ClN2O2S·C4H4O4·0,1 C4H8O2·H2O
    Errechnet: C, 59,26; H, 5,38; N, 4,70
    Ergebnis: C, 59,05; H, 5,07; N, 4,35
  • BEISPIEL 50
  • N-[3-(5-Chlor-1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
  • Eine Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (406 mg, 0,90 mmol) und 3-(5-Chlorbenzo[b]Thiophen-3-yl)-Propylamin (610 mg, 2,7 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (4 ml) wurde auf 40 °C über Nacht erhitzt. Die abgekühlte Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (25 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf Silikagel (3/2/95 Methanol/2M Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid) lieferte 340 mg (86%) der Titelverbindung als ein gelbes visköses Öl, das in sein Fumaratsalz als gelber Feststoff überführt wurde, Schmelzpunkt 193–196 °C; MS (ES) m/z 439 [M+H]+; [α]D –26,9° (c 1,0, DMSO).
    Elementaranalyse für: C24H23ClN2O2S·C4H4O4·0,7 C4H8O2·H2O
    Errechnet: C, 58,28; H, 5,49; N, 4,41
    Ergebnis: C, 57,91; H, 5,28; N, 4,44
  • BEISPIEL 51
  • N-[3-(5-Fluor-1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
  • Eine Mixtur aus [(2R)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl 4-Brombenzolsulfonat (151 mg, 0,669 mmol) und 3-(5-Fluorbenzo[b]Thiophen-3-yl)-Propylamin (140 mg, 0,335 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (7 ml) wurde bei Umgebungstemperatur für drei Tage gerührt, ohne dass eine offenkundige Reaktion eintrat. Die Reaktion wurde dann auf 40 °C für zwei Tage erhitzt, was zur kompletten Konversion führte. Die abgekühlte Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (35 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf Silikagel (2/2/96 Methanol/2M Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid) lieferte 90 mg (63%) der Titelverbindung als ein gelbes visköses Öl, das in sein Fumaratsalz als gelber Feststoff überführt wurde, Schmelzpunkt 117–120 °C; MS (ES) m/z 423 [M+H]+; [α]D –29,1° (c 0,94, DMSO).
    Elementaranalyse für: C24H23FN2O2S·C4H4O4·0,5 H2O
    Errechnet: C, 61,41; H, 5,15; N, 5,12
    Ergebnis: C, 61,07; H, 5,03; N, 4,89
  • BEISPIEL 52
  • N-[4-(1-Benzofuran-3-yl)Butyl]-N-Ethyl-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin
  • Zu einer Lösung von N-[3-(1-Benzofuran-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin (206 mg, 0,512 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurden Acetaldehyd (206 μl, 3,67 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (445 mg, 2,1 mmol) und wasserfreie Essigsäure (41 μl, 0,716 mmol) zugefügt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, dann mit 1 M wässrigem Natriumhydroxid (5 ml) gelöscht und mit Wasser (10 ml) verdünnt. Die wässrige Mixtur wurde mit Methylenchlorid (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Lichtbogenchromatographie auf Silikagel (50/45/5 Ethylacetat/Hexan/Triethylamin) lieferte 120 mg (55%) der Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl, das in sein Fumaratsalz als brauner Feststoff überführt wurde, Schmelzpunkt 87–92 °C; MS (ES) m/z 431 [M+H]+; [α]D –8,58° (c 1,0, DMSO).
    Elementaranalyse für: C27H30N2O3·1,3 C4H4O4·0,7 H2O
    Errechnet: C, 65,10; H, 6,21; N, 4,72
    Ergebnis: C, 65,56; H, 6,43; N, 4,33
  • Wenn vorliegend für physikalische Eigenschaften, wie Molekulargewicht, oder chemische Eigenschaften, wie chemische Formeln, Bereiche genannt werden, gelten sämtliche Kombinationen und Unterkombinationen bereichenspezifischer Ausführungen als darin enthalten.

Claims (25)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00930001
    wobei
    Figure 00930002
    ist, X O, N=CH, CR7=CH oder CR7=N ist, wobei R7 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist; Z O, S oder NR5 ist, wobei R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist; R1, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halo, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs C-Atomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 C-Atomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 6 C-Atome besitzt, Alkanamido mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkansulfonyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 C-Atomen sind; R2 Wasserstoff, Halo, Amino, Mono- oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 6 C-Atome besitzt, oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist; R3 und R4 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen sind; n 1, 2 oder 3 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei X CR7=CH ist, wobei R7 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia:
    Figure 00940001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 of Formel Ib:
    Figure 00940002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 Wasserstoff, Halo, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
  6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 Wasserstoff, Halo oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
  7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 Wasserstoff ist.
  8. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 Wasserstoff, Amino oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
  9. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen ist.
  10. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R3 und R4 unabhängig aus Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen ausgewählt sind.
  11. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R4 Wasserstoff ist.
  12. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R7 und R8 unabhängig aus Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen ausgewählt sind.
  13. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R5 und R6 unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxy, Halo, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen ausgewählt sind.
  14. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R5 und R6 unabhängig aus Wasserstoff, Cyano oder Halogen ausgewählt sind.
  15. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, wobei Z NR8 ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei R8 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen ist.
  17. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 to 16, wobei n 2 oder 3 ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff, Halo, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff, Halo oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R2, R3, R7 und R8 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen sind, R4 Wasserstoff ist, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Cyano oder Halogen sind, Z NR8 und n 2 oder 3 ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, die eine der folgenden Verbindungen darstellt: N-[2-(5-Methoxy-1H-Indol-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[2-(5-Chlor-1H-Indol-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[2-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Ethyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(7-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[4-(1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)Butan-2-Amin, N-[3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]Amin, N-(2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methylamin, N-[3-(5,7-Difluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[2-(1-Benzofuran-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(1-Benzofuran-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(7-Methoxy-1-Benzofuran-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[2-(1-Benzothien-3-yl)Ethyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amin, N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amin, N-Ethyl-N-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[3-(5,7-Difluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)Propyl]-N-Methyl-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[4-(1-Benzofuran-3-yl)Butyl]-N-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, 3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril, 3-{3-[(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril, 3-{3-[Methyl-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril, 3-{3-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril, [3-(6-Fluor-Indol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, [3-(6-Fluor-Indol-1-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, [4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-IndoI-3-yl)-Butyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, Ethyl-[3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(2-Methyl-7,8-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-g][1,3]Benzoxazol-8-ylmethyl)-Amin, 1-Methyl-3-{3-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril, [4-(6-Fluor-Indol-1-yl)-Butyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, 3-{4-[(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}-1H-Indol-5-Carbonitril, 1-Methyl-3-{3-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Propyl}-1H-Indol-5-Carbonitril, 3-{4-[Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amino]-Butyl}-1H-Indol-5-Carbonitril, [3-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, [4-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, [4-(5-Fluor-1-Methyl-1H-Indol-3-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, [3-(5-Fluor-1H-Indol-3-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Propylamin, [3-(4-Fluor-Indol-1-yl)-Propyl]-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, [4-(6-Fluor-Indol-1-yl)-Butyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, [3-(4-Fluor-Indol-1-yl)-Propyl]-Methyl-(8-Methyl-2,3-Dihydro-[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-ylmethyl)-Amin, N-[4[(5-Chlor-1-Benzothien-3-yl)Butyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin, N-[3-(5-Chlor-1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]Methyl}Amin, N-[3-(5-Fluor-1-Benzothien-3-yl)Propyl]-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]ethyl}Amin oder N-[4-(1-Benzofuran-3-yl)Butyl]-N-Ethyl-N-{[(2S)-8-Methyl-2,3-Dihydro[1,4]Dioxino[2,3-f]Chinolin-2-yl]ethyl}Amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, die das vom R-Enantiomer dieser Verbindung freie S-Enantiomer ist.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Hilfsstoff umfasst.
  23. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 bei der Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung von Depression, Angst, Panikstörung, post-traumatischer Stressstörung, prämenstrueller dysphorischer Störung, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, obsessiver Zwangsstörung, sozialer Angststörung, generalisierter Angststörung, Obesitas, Essstörungen, vasomotorischem Erröten, Kokain- und Alkoholsucht und sexueller Dysfunktion.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei der Zustand eine Depression ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 23, wobei der Zustand aus der aus obsessiver Zwangsstörung, Panikstörung, generalisierter Angststörung und sozialer Angststörung bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
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