JP2006510595A - 複素環縮合ベンゾジオキサンメチルアミンの抗うつ作用性インドールアルキル誘導体 - Google Patents

Abstract

下記式に示された化合物は、抑うつ症（主要な抑うつ症、子供の抑うつ症および憂鬱を含むが、これらに限定されない）の治療に有用である。これには、不安症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られる）、多動症候群（機能亢進の有無を問わない）、強迫性障害、社会的不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食欲欠如・神経性食欲異常亢進のような摂食障害、血管運動フラッシング、コカインおよびアルコール嗜癖、性的機能不全および関連疾患が含まれる。
【化１】

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００２年９月１２日出願の米国特許出願第６０／４１０，３４７号の一部継続出願であり、同出願の開示は参照によって全体として本明細書中に組み込まれる。

本発明は、アミノメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン類、‐キナゾリン類、キノキサリン類およびアミノメチル‐７，８‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール類のＲおよびＳの立体異性体の両方、ならびにＲおよびＳの立体異性体の混合物に関する。

うつ病は１５〜２０％の生涯罹患率に及び、人口の５％超に影響を及ぼす深刻な健康問題である。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬はうつ病および関連疾患の治療に成功を博し、最も処方されることが多い薬の一つになった。しかし、選択的セロトニン再取り込み阻害薬は薬効を顕すのが遅く、多くの場合十分な治療効果を発揮するまで数週間を要する。さらにその上、選択的セロトニン再取り込み阻害薬は３分の２未満の患者にしか有効ではない。

セロトニン選択的再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は抑うつ症およびその他の病態の治療用によく知られている。ＳＳＲＩはセロトニンのニューロン再取り込みを妨害し、それによってシナプス空間のセロトニン濃度を増大させ、ひいてはシナプス後部セロトニン受容体の活性化を増大させることによって機能する。

しかし、ＳＳＲＩの単回投与はニューロンのセロトニントランスポーターを阻害することができ、シナプスのセロトニンを増大すると期待されるが、臨床的な改善を達成するには長期治療が必要である。

ＳＳＲＩはセロトニン作動性細胞体近傍のセロトニンレベルを高めること、および過剰なセロトニンは細胞体樹状突起自己受容体５ＨＴ_１Ａ受容体を活性化して主な前脳部領域中のセロトニン放出を減少させることが示唆された。このネガティブフィードバックによって抗うつ薬によって誘発されるシナプスセロトニンの増加には限界がある。

５ＨＴ_１Ａ拮抗薬はこのネガティブフィードバックを制限し、セロトニン再取り込み機構の有効性を改善すると考えられる（ビー・ペレス（Ｐｅｒｅｚ，Ｖ．）ら、ザ・ランセット（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ）、３４９巻、１５９４〜１５９７頁（１９９７年））。そのような併用療法によってセロトニン再取り込み阻害剤の効果を促進すると期待される。

従って、セロトニン再取り込みを阻害し、同時に５ＨＴ_１Ａ受容体の拮抗薬でもある改良された化合物を提供することが強く望まれている。

本発明によれば、式Ｉの新規な化合物群

（式中、Ｙは

または、

ＸはＯ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＲ^７＝ＣＨまたはＣＲ^７＝Ｎであり、ここでＲ^７は水素または１個から６個の炭素原子のアルキル、
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^８であり、ここでＲ^８は水素または１個から６個の炭素原子のアルキル、
Ｒ^１、Ｒ^５およびＲ^６は独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、２個から６個の炭素原子のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、１個から６個の炭素原子のアルキル、１個から６個の炭素原子のアルコキシ、２個から６個の炭素原子のアルカノイル、２個から６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が１個から６個の炭素原子を有するモノ‐またはジ‐アルキルアミノ、２個から６個の炭素原子のアルカンアミド、１個から６個の炭素原子のアルカンスルホニルまたは１個から６個の炭素原子のアルカンスルホンアミド、
Ｒ^２は水素、ハロ、アミノ、各アルキル基が１個から６個の炭素原子を有するモノ‐またはジ‐アルキルアミノ、または１個から６個の炭素原子のアルキル、
Ｒ^３およびＲ^４は独立に水素または１個から６個の炭素原子のアルキル、
ｎは１、２、または３）または医薬品として使用できるそれらの塩が提供される。

好ましくは、Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、１個から６個の炭素原子のアルキルまたは１個から６個の炭素原子のアルコキシである。より好ましくは、Ｒ^１は水素、ハロまたは１個から６個の炭素原子のアルコキシである。さらにそれらの中でより好ましい本発明の実施態様では、Ｒ^１は水素である。

好ましくは、Ｒ^２は水素、アミノまたは１個から６個の炭素原子のアルキルである。より好ましくは、Ｒ^２は水素または１個から３個の炭素原子のアルキルである。

好ましくは、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８は独立に水素または１個から３個の炭素原子のアルキルから選ばれる。より好ましくは、Ｒ^３は水素または１個から３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ^４は水素である。

好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６は独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、１個から６個の炭素原子のアルキル、または１個から６個の炭素原子のアルコキシから選ばれる。さらにそれらの中でもより好ましい本発明の実施態様では、好ましくはＲ^５およびＲ^６は独立に水素、シアノまたはハロゲンから選ばれる。

好ましくは、ＸはＯまたはＣＲ^７＝ＣＨである。ＸがＣＲ^７＝ＣＨのとき、好ましくは、Ｒ^７は水素または１個から３個の炭素原子のアルキルである。

好ましくは、ＺはＮＲ^８である。ＺがＮＲ^８のとき、好ましくは、Ｒ^８は水素または１個から３個の炭素原子のアルキルである。

好ましくは、ｎは２または３である。

本発明のその他の好ましい実施態様では、式Ｉａの化合物

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｎ、およびＹは上記と同じ）が提供される。

本発明のまた別のその他の好ましい実施態様では、式Ｉｂの化合物

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｎ、およびＹは上記と同じ）が提供される。

本発明は、アミノメチル‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン類、キナゾリン類、キノキサリン類およびアミノメチル‐７，８‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール類のＲおよびＳの立体異性体の両方、ならびにＲおよびＳの立体異性体の混合物に関する。本出願を通じ、本発明の化合物の絶対配置を示していない場合、本発明の製品の名称は個々のＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマーならびに両者の混合物を包含するものとする。本発明のいくつかの実施態様ではＳエナンチオマーが好ましい。本発明の化合物のあるもの（すなわちＲ^４はアルキルであるもの）は二つの立体中心を含み、従ってジアステレオマーとして存在することがある。本発明は両ジアステレオマーならびにジアステレオマーの混合物に関する。

立体異性体が好ましい場合、いくつかの実施態様では、対応するエナンチオマーを実質的に含まない立体異性体が提供されることがある。従って、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーとは、分離技法によって単離または分離され、あるいは対応するエナンチオマーをまったく含まずに合成された化合物を指す。本明細書中で使用される「実質的に含まない」とは、化合物が著しく大きな比率の一方の立体異性体で構成されていることを意味する。好ましい実施態様では、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましい立体異性体で構成される。本発明のその他の実施態様では、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましい立体異性体で構成される。好ましい立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩類の調製および結晶化を含む当業者に知られている任意の方法によってラセミ混合物から単離されるか、あるいは本明細書中に説明する方法によって合成することができる。例えば、ジャック（Ｊａｃｑｕｅｓ）ら著、「エナンチオマー、ラセミ化合物および分割法（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（ワイリー・インターサイエンス社（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９８１年）、エス・エイチ・ウィレン（Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．）ら著、テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、３３巻、２７２５頁（１９７７年）、イー・エル・エリール（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．）著、「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」（マグロウヒル社（ＭｃＧｒａｗ‐Ｈｉｌｌ）ニューヨーク州（ＮＹ）、１９６２年）、エス・エイチ・ウィレン著、「分割試薬および光学分割法便覧（Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、２６８頁（イー・エル・エリール編、ノートル・ダム大学出版部（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ）、インディアナ州ノートル・ダム（Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ）、１９７２年）を参照すること。

本明細書中で用いられる「アルキル」とは脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、およびイソヘキシルなど直鎖および分岐鎖を含む。低級アルキルとは１個から３個の炭素原子を有するアルキルを指す。

本明細書中で用いられる「アルカンアミド」とはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を指す。ここでＲは１個から５個の炭素原子のアルキル基である。

本明細書中で用いられる「アルカノイル」とはＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。ここでＲは１個から５個の炭素原子のアルキル基である。

本明細書中で用いられる「アルカノイルオキシ」はＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を指す。ここでＲは１個から５個の炭素原子のアルキル基である。

本明細書中で用いられる「アルカンスルホンアミド」とはＲ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−基を指す。ここでＲは１個から６個の炭素原子のアルキル基である。

本明細書中で用いられる「アルカンスルホニル」とはＲ−Ｓ（Ｏ）_２−基を指す。ここでＲは１個から６個の炭素原子のアルキル基である。

本明細書中で用いられる「アルコキシ」とはＲ−Ｏ−基を指す。ここでＲは１個から６個の炭素原子のアルキル基である。

本明細書中で用いられる「カルボキシアミド」とはＮＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。

本明細書中で用いられる「カルボアルコキシ」とはＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。ここでＲは１個から５個の炭素原子のアルキル基である。

本明細書中で用いられる「ハロゲン」（または「ハロ」）とは塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。

医薬品として許容可能な塩類とは、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に知られている使用可能な酸などの有機および無機酸から誘導される塩である。

式Ｉの化合物の特定の例は以下の通りである。すなわち、
Ｎ‐［２‐（５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［２‐（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐３−イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル−２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［２‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐エチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）ブタン‐２‐アミン、
Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］アミン、
Ｎ‐（２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）］プロピル‐Ｎ‐メチルアミン、
Ｎ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［２‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（７‐メトキシ‐１‐ベンゾフラン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［２‐（１‐ベンゾチエン‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐エチル‐Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
３‐｛３‐［（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐アミノ］‐プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル、
３‐｛３‐［（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミノ］‐プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル、
３‐｛３‐［メチル‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）‐アミノ］‐プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル、
３‐｛３‐［メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐アミノ］‐プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル、
［３‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）‐プロピル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
［３‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）‐プロピル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
［４‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐ブチル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
エチル‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミン、
１‐メチル‐３‐｛３‐［（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ‐プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル、
［４‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）‐ブチル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
３‐｛４‐［（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐ミノ］ブチル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル、
１‐メチル‐３‐｛３‐［メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル、
３‐｛４‐［メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］ブチル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル、
［３‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐ブチル）メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
［４‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）プロピルアミン、
［３‐（４‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）プロピル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
［４‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）‐ブチル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
［３‐（４‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）‐プロピル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン、
Ｎ‐［４［（５‐クロロ‐１‐ベンゾチエン‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル）、
Ｎ‐［３‐（５‐クロロ‐１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン、
Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン、および
Ｎ‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン。

本発明の化合物は、以下の一般的な説明および特定の実施例に従って合成される。用いられる変化部分は特に断らない限り式Ｉについて定義したものと同じである。Ｒ^２がＨである２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチルアミン類は下記のスキーム１に示すように合成する。詳しくは、適切に置換されたニトログアヤコール（１）を水素化ナトリウムなど適当な塩基の存在下に臭化アリルでアルキル化し、次に水酸化ナトリウムなどの試薬によって脱メチル化する。生成する４‐ニトロ‐２‐アリルオキシフェノール（３）を次に水素化ナトリウムなどの塩基の存在下にグリシジルトシレートまたはエピハロヒドリンでアルキル化し、メシチレンまたはキシレンなどの高沸点溶媒中で加熱してアリル基転位およびジオキサン環の環化の両方を実施する。生成する一級アルコール（５）を三級アミンまたはピリジンの存在下で塩化ｐ‐トルエンスルホニルとの反応によってトシレートに、あるいはトリフェニルホスフィンと併用する四臭化炭素または四塩化炭素との反応によってハロゲン化物に変換する。次に還流ジクロロメタンまたはベンゼン中で触媒としての塩化ビス‐アセトニトリルパラジウム（ＩＩ）を用いる処理によってアリル側鎖を異性化する。ジオキサン／水還流下での二酸化セレンによる６のアリル酸化によってｏ‐ニトロシンナムアルデヒドが得られる。これを酢酸中で鉄によって還元すると環化して、２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐メチル（７）トシレートまたはハライドになる。ジメチルスルホキシドなどの高沸点溶媒中で適切に置換されたインドールアルキルアミンによってトシレートまたはハライドを置換することによって、本発明の標題の化合物が得られる。

Ｒ^２がアルキルである本発明の２、３‐ジヒドロ‐１、４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチルアミン類は、上記で説明したニトロオレフィンから以下（スキーム２）のようにして合成することができる。転位したオレフィン（６）を順にオゾンおよび三級アミン、または四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ソーダで処理して、ｏ‐ニトロベンズアルデヒド（８）を得る。ヴィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）条件下での適切なトリフェニルホスホリリデンケトンとの縮合によって、ｏ‐ニトロシンナミルケトン（９）が得られる。これを酢酸中で鉄によって還元すれば環化して対応する２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐メチルトシレート（１０）となる。上記と同じく適切に置換されたインドールアルキルアミンによるトシレートの置換によって本発明の標題化合物が得られる。上記のヴィティッヒ手順中のトリフェニルホスホリリデンケトンをトリメチルホスホノ酢酸に換え、さらにニトロ基を塩化スズ（ＩＩ）によって還元して酸性で環化すれば、Ｒ^２がヒドロキシである本発明の化合物が得られる。塩化ホスホリルまたは臭化ホスホリルなどの無機の酸塩化物によってヒドロキシ誘導体を処理すれば、Ｒ^２がハロである本発明の化合物が得られる。上記のヴィティッヒ手順中のトリフェニルホスホリリデンケトンをジエチルシアノメチルホスホン酸エステルに換え、さらにニトロ基を塩化スズ（ＩＩ）によって還元して酸性で環化すれば、Ｒ^２がアミノである本発明の化合物が得られる。

あるいは、Ｒ^１が２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチルアミンの６位に取り付けられている本発明の化合物は、下記のスキーム３によるスクラウプ（Ｓｋｒａｕｐ）キノリン合成法の変化形によって合成してもよい。適切に置換されたベンゾジオキサンメチルトシレート（１１）を、ジクロロエタンなどの溶媒中で硝酸を用いる標準的な条件下でニトロ化し、生成するニトロ化合物（１２）を硫化物炭素上の白金などの触媒の存在下での水素処理によって還元する。生成するアニリン（１３）を塩化水素およびｐ‐クロラニルまたはナフトキノンなどの酸化剤の存在下にアクロレインで処理すると、対応する２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン（１４）が得られる。上記と同じく適切に置換されたインドールアルキルアミンによってトシレートを置換すると本発明の標題の化合物が得られる。

本発明の２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キナゾリン−２−イルメチルアミン類は下記（スキーム４）に示すように合成される。上記で説明したｏ‐ニトロベンズアルデヒド（８）を酢酸ナトリウムなど適当な塩基の存在下に塩酸ヒドロキシルアミンを用いる処理によってオキシム（１５）に変換し、ニトロ基を炭素担持パラジウム上での水素化によってアミンに還元した。オストロウスキー（Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ）の方法（ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、４３巻第２部、３８９頁、１９９６年）に従って、還流下で適切なオルトエステルで処理することによってキナゾリンＮ‐オキシドへの環化を実施する。キナゾリンＮ‐オキシドはラネー（Ｒａｎｅｙ）‐ニッケル上の水素などの適当な還元剤によってキナゾリン（１６）に還元してもよい。あるいは、オルトエステル中で長期間還流することによって、不均化反応によって還元されたキナゾリンを直接合成し、カラムクロマトグラフィーによって２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キナゾリン−２−メチルトシレートまたはハライドを単離してもよい。ジメチルスルホキシドなどの高沸点溶媒中で適切に置換されたインドールアルキルアミンによってトシレートまたはハライドを置換すると、本発明の標題の化合物が得られる。

あるいは、本発明の２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン‐２‐イルメチルアミン類は、上記で説明した転位したオレフィンから下記のスキーム５に概略を示す方法によって合成してもよい。まず、ニトロオレフィン（６）を還流酢酸エチル中塩化第一スズ二水和物などの適当な還元剤を用いる処理によってアニリンに還元し、生成するアミンを適切なハロゲン化アシルまたは酸無水物でアシル化する。次に、過剰の過ヨウ素酸ナトリウムの存在下触媒としての四酸化オスミウムを用いる開裂によって、オレフィン（１７）をアルデヒド（１８）に変換する。アミドアルデヒド（１８）をアンモニアで処理して２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キナゾリン‐２‐メチルトシレート（１６）またはハライドへの直接環化を実施し、上記で説明したようにジメチルスルホキシドなどの高沸点溶媒中で適切に置換されたインドールアルキルアミンを用いてトシレートまたはハライドを置換すると、本発明の標題の化合物が得られる。

本発明の２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノキサリン−２−イルメチルアミン類は下記のスキーム６に示すように合成される。上記で説明したｏ‐ニトロベンズアルデヒド（８）を三酸化クロム（ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化）または亜塩素酸ナトリウムなどの適当な酸化剤によってｏ‐ニトロ安息香酸（１９）に酸化する。ジイソプロピルエチルアミンなどの三級塩基の存在下にジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）によって酸をｏ‐ニトロアニリン（２０）に変換する。生成するニトロアニリンの水素および炭素担持パラジウムによるジアミン（２１）への還元、適切なジカルボニル化合物（例えばグリオキサール、２，３‐ブタンジオン、３，４‐ヘキサンジオン）を用いる処理による環化によって、２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノキサリン‐２‐メチルトシレート（２２）またはハライドが得られる。ジメチルスルホキシドなどの高沸点溶媒中で適切に置換されたインドールアルキルアミンによってトシレートまたはハライドを置換すると、本発明の標題の化合物が得られる。

あるいは、上記で説明した化学反応中で用いるｏ‐ニトロベンズアルデヒド（８）は下記のスキーム７で示すように合成してもよい。上記で説明したようにグリシジルトシレートを用いて適切なモノ‐アリル化カテコール（２３）を合成し、還流メシチレン中で転位させる。エタノール中で炭酸水素ナトリウム処理してベンゾジオキサンメタノール（２５）への環化を実施し、上記で説明したようにアルコールをトシレート（２６）またはハライドに変換する。還流塩化メチレン中で触媒としてのビス‐アセトニトリル塩化パラジウム（ＩＩ）での処理によって二重結合を転位させ、上記で説明したオゾンまたは四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムによって開裂させた後、生成するアルデヒド（２７）を硝酸と塩化スズ（ＩＶ）との組合せによって位置選択的にニトロ化する。

本発明の７，８‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチルアミン類は下記のスキーム８に示すように合成される。スキーム５で説明したアミドオレフィン（１７）を過ヨウ素酸ナトリウムの存在下触媒としての四酸化オスミウムで処理して、対応するｏ‐アミドベンズアルデヒド（１８）に開裂する。メタクロロペルオキシ安息香酸を用いるバイヤー‐ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ‐Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）反応で処理してアルデヒドをフェノール（２８）に変換し、還流下で適切な脱水剤、例えばオルトエステルまたはｐ‐トルエンスルホン酸などの酸触媒で処理して、７，８‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール（２９）への環化を実施する。ジメチルスルホキシドなどの高沸点溶媒中で適切に置換されたインドールアルキルアミンによってトシレートまたはハライドを置換すると、本発明の標題の化合物が得られる。

あるいは（スキーム９）、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムで処理してオレフィンをアルデヒド（３１）に開裂し、バイヤー‐ビリガー法によってアルデヒドをフェノール（３２）に変換する前に、上記のスキーム５で説明したように、ニトロオレフィン（６）を塩化スズ（ＩＩ）で還元し、カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）などの適当な保護基で保護してもよい。炭素担持パラジウム上で水素を用いる処理によって脱保護するとｏ‐アミノフェノール（３３）が得られる。これを適切なオルトエステル、カルボン酸、または酸無水物で処理して７、８‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール（２９）に環化させる。臭化シアン、塩化シアンまたは適当に置換された塩化カルバモイルを用いてｏ‐アミノフェノールを処理すると、Ｒ^２がアミノである本発明の化合物が得られる。ｏ‐アミノフェノールをカルボニルジイミダゾールで処理すると、オキサゾロンが得られ、これを塩化ホスホリルまたは臭化ホスホリルなど無機の酸無水物で処理すると、Ｒ^２がハロである本発明の化合物が得られる。上記と同じく適切に置換されたインドールアルキルアミンによってトシレートを置換すると、本発明の標題の化合物が得られる。

Ｒ^１は水素、Ｒ^２はアルキルである本発明の化合物は下記のスキーム１０によって最も簡便に合成される。炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下でグリシジルトシレートまたはエピハロヒドリンによって適切な２’，３’，４’‐トリヒドロキシアシルフェノン（３４）を位置選択的にアルキル化すると、対応する７‐アシル‐８‐ヒドロキシベンゾジオキサン‐２‐メタノール（３５）が得られる。塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムとの反応によってケトンをオキシム（３６）に変換し、続いて適切なアルカン酸ジメチルアミド中で塩化ホスホリルによって処理してオキサゾール（３７）に環化させる。生成する７，８‐ジヒドロ‐１，６，９‐トリオキサ‐３‐アザ‐シクロペンタ［ａ］ナフタレン‐８‐メタノールをピリジン中の塩化ｐ‐トルエンスルホニルで処理してトシレート（３８）に変換し、説明したように適切なインドールアルキルアミンと結合させると、本発明の標題の化合物が得られる。

本発明の化合物は、従来の方法によってエナンチオマーに分割してもよいが、あるいは好ましくは、上記の手順中のエピハロヒドリンまたはラセミ体グリシジルトシレートの代わりに（２Ｒ）‐（−）‐グリシジル−３‐ニトロベンゼンスルホネートまたはトシレート（Ｓベンゾジオキサンメタンアミンの場合）、または（２Ｓ）‐（＋）‐グリシジル−３‐ニトロベンゼンスルホネートまたはトシレート（Ｒエナンチオマーの場合）を使用することによって、個々のエナンチオマーを直接合成してもよい。さらに別の方法では、スキーム１１によって本発明の化合物を合成してもよい。化合物Ｉの合成は、Ｒ′が炭素原子１個〜６個のアルキルである場合に、アセトニトリル中のＮ‐ハロスクシンイミドなどの試薬によって３９をハロゲン化し、４０（式中、ＨａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩなどのハロゲン）に変換することで始まるいくつかの工程で構成される。塩化メチレンなどの適当な溶媒中で三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、またはヨウ化トリメチルシリルなどのルイス酸を用いて、または、ＨＢｒおよびＨＣｌなどの強いプロトン酸を用いて４０を脱保護すると、塩４１が得られる。エタノールまたはメタノールなどの極性溶媒中でアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ‐２１樹脂スラリーを用いて中和して、遊離塩基４１を得てもよい。

ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＤＭＡなど適当な極性溶媒中で炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ベンジルまたは置換ベンジル保護グリシジルエーテル

（式中、Ｒ″はベンジル、置換ベンジル、例えば４‐ブロモベンジル、３，４‐ジメトキシベンジル、２‐または４‐ニトロベンジルまたは４‐メトキシベンジル）を用いて４１をアルキル化すると、遊離塩基または塩のどちらの状態でも４２が得られる。次に、トルエンなどの適当な溶媒中でＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸チタン、炭酸セシウム、カリウムｔ‐ブトキシドまたは三塩基性リン酸カリウムなどの塩基の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、または（±）ＢＩＮＡＰおよびその個別エナンチオマー、（±）Ｔｏｌ‐ＢＩＮＡＰおよびその個別エナンチオマー、１‐１′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，３‐ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、および１，２‐ビス（ジフェニル‐ホスフィノ）エタンからなる群からの配位子を有する酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒を用いて、あるいはトルエンなどの適当な溶媒中でＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨなどの塩基の存在下、ヨウ化銅などの銅触媒を用いて、４２を環化すると４３が得られた。

塩化メチレンなど適当な溶媒中の三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、ヨウ化トリメチルシリルなどのルイス酸によって、またはＨＢｒおよびＨＣｌなど強いプロトン酸によって、あるいは還元的開裂条件下でＰｄ触媒および水素、シクロヘキセン、メチルシクロヘキセンまたはギ酸アンモニウムなどの水素移動試薬を用いてキノリン４３を脱保護すると、複素環縮合ベンゾジオキサンメタノール４４が得られる。塩化メチレン、ＴＨＦまたはトルエンなどの適当な溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、塩化ｐ‐トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化２‐、３‐または４‐ニトロベンゼンスルホニルあるいは塩化２‐または４‐ブロモベンゼンスルホニルなどの塩化アリール‐または塩化アルキルスルホニルを用いて４４のヒドロキシル部分を活性化して、Ｒ’’’″がｐ‐トルエンスルホネート、メタンスルホネート、２‐，３‐，または４‐ニトロベンゼンスルホネート、あるいは２‐または４‐ブロモベンゼンスルホネートなどのスルホン酸エステルである４５を合成することができる。ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの極性溶媒中でヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）の塩基（ジイソプロピルエチルアミン）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、４５と本発明にとって適切なインドールアルキルアミンとを最終カップリングすると、式Ｉの化合物が得られる。

あるいは、本発明の化合物は、下記のスキーム１１に概略を示す方法によって、複素環縮合ベンゾジオキサンメチルトシレート（４５）から合成してもよい。ＤＭＦなど適切な溶媒中でトシレートをアジ化ナトリウムとともに加熱してアジド４６とする。次にアジド４６を炭素担持パラジウム上の水素、イソプロパノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはトリフェニルホスフィンなどの適当な還元剤によって一級アミン（４７）に還元する。水素化ホウ素シアノナトリウムなどの還元剤の存在下で適当に置換されたアルデヒドまたはケトンで処理して、一級アミン４７を還元的にアルキル化すか、あるいはトリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基などの塩基の存在下、適当に置換されたインドールアルキルハライド、アルキルスルホン酸エステルまたはアリールスルホン酸エステルを用いてアルキル化して、Ｒ^３が水素である本発明の化合物を合成してもよい。望むなら、三級塩基の存在下で適切なハロゲン化アルキル、または水素化ホウ素シアノナトリウムなどの還元剤の存在下でアルカナールを用いて処理することによって、このようにして誘導した二級アミンをさらにアルキル化して、Ｒ^３がアルキルである本発明の化合物を合成してもよい。

上記の化学反応に適切なグアヤコール、カテコール、２′，３′，４′‐トリヒドロキシアシルフェノンおよびベンゾジオキサンメチルトシレートは既知の化合物であるか、あるいは当業者によって合成可能である。インドールアルキルケトン、ハライド、アルキルスルホン酸エステルおよびアリールスルホン酸エステルは既知の化合物であるか、あるいはスミス（Ｓｍｉｔｈ）、ヨッカ（Ｙｏｃｃａ）、イェビッチ（Ｙｅｖｉｃｈ）およびマトソン（Ｍａｔｓｏｎ）によって欧州特許出願公開第４６４５５８号明細書中に、またはベイズ（Ｂａｔｈｅ）およびティリー（Ｔｉｌｌｙ）によって国際特許００３５８７２号明細書中に概略が示されている手順を用いて、当業者によって容易に合成可能である。インドールアルキルアミンは既知の化合物であるか、あるいはハロゲン化物またはスルホン酸エステルからアジ化ナトリウムまたシアン化ナトリウムを用いて処理して、次に炭素担持パラジウムまたはアルミナ担持のロジウムのどちらかの適切な触媒上で水素を用いて還元することによって、当業者によって容易に合成可能である。ベンゾフラニルアルキルアミンおよびベンゾチオフェニルアルキルアミンは既知の化合物であるか、あるいは既知のアルコールをまずトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素で処理して臭化物に変換し、次に臭化物をアジ化ナトリウムまたはシアン化ナトリウムで置換し、最後に上記でインドールアルキルアミンについて説明した水素による還元によって当業者によって容易に合成可能である。

チータム（Ｃｈｅｅｔｈａｍ）ら（ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、３２巻、７３７頁、１９９３年）によって用いられたものと類似のプロトコルを用いて、セロトニントランスポーターに対する本発明の化合物のアフィニティーを測定した。トムテク（Ｔｏｍ Ｔｅｃｈ）濾過装置を用いて遊離^３Ｈ‐パロキセチンから結合^３Ｈ‐パロキセチン分離し、ウォラック（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ベータプレート^（Ｒ）カウンターを用いて結合放射能を定量して、オスのラットの前頭部皮質膜由来の^３Ｈ‐パロキセチンを置換する化合物の能力を測定した。標準的な臨床抗うつ薬についてこの方法で測定したＫ_ｉ値は、フルオキセチンで１．９６ｎＭ、イミプラミンで１４．２ｎＭ、ジメリジンで６７．６ｍＭであった。ラット前頭部皮質中の^３Ｈ‐パロキセチン結合と^３Ｈ‐セロトニン取り込み阻害との間に強い相関が見いだされた。

ヒトの５‐ＨＴ_１Ａ受容体を安定に形質導入したＣＨＯ細胞を利用するホール（Ｈａｌｌ）らのジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．）、４４巻、１６８５頁（１９８５年）の手順の変化形に従って、［^３Ｈ］８‐ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を５‐ＨＴ_１Ａセロトニン受容体から置換する本願請求の化合物の能力を試験することによって、セロトニン５‐ＨＴ_１Ａ受容体に対する高いアフィニティーを確認した。本発明の化合物についての５‐ＨＴ_１Ａ結合性をＫ_ｉ値として下記に報告する。

クローン化されたヒト５‐ＨＴ_１Ａ受容体を含む膜に対する^３５Ｓ‐ＧＴＰγＳの結合に影響を及ぼす試験化合物の能力を測定したラザレノ（Ｌａｚａｒｅｎｏ）およびバードソール（Ｂｉｒｄｓａｌｌ）によって用いられたアッセイ（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１０９巻、１１２０頁、１９９３年）と類似の^３５Ｓ‐ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて、５‐ＨＴ_１Ａ受容体におけるアンタゴニスト活性を確認した。作用薬は結合を増大させ、一方拮抗薬はまったく増大させず、むしろ標準作用薬８‐ＯＨＤＰＡＴの効果を逆転させる。試験化合物の最大阻害効果をＩ _ｍａｘ によって表し、その力価をＩＣ _５０ によって定める。

ここまでの三つの段落で説明した三種類の標準的な実験的試験手順の結果は以下の通りであった。すなわち、

抗うつ薬フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンと同様に、本発明の化合物は脳神経伝達物質セロトニンの再取り込みを強力に妨害する能力を有する。従って、これらの化合物は、抑うつ症（主要うつ障害、幼児期抑うつ症および気分変調を含むが限定はされない）、不安症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意欠陥障害（多動性を伴うものおよび伴わないもの）、強迫神経障害（抜毛癖を含むが限定はされない）、強迫性スペクトル障害（自閉症を含むが限定はされない）、社会的不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食欲不振症などの摂食障害、神経性過食症、血管運動フラッシング、コカインおよびアルコール嗜癖、性的機能不全（早発射精を含むが限定はされない）、失禁（大便失禁、切迫性尿失禁、横溢性尿失禁、受動性尿失禁、反射性尿失禁、腹圧性尿失禁、尿労作性失禁症および尿失禁を含むが限定はされない）、および疼痛（偏頭痛、慢性的な背中の痛み、幻肢痛、糖尿病性神経障害および帯状疱疹後神経痛などの神経障害疼痛を含むが限定はされない）および関連疾患など、一般にセロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗うつ薬の投与によって治療されている疾患の治療のために有用である。さらに、本発明の化合物は脳５ＨＴ_１Ａセロトニン受容体に対して強力な親和性および拮抗薬活性を有する。薬物混合物（例えばフルオキセチンとピンドロール）を使用する最近の治験によると、ＳＳＲＩ活性および５ＨＴ_１Ａ拮抗作用を合併する治療によって、抗うつ作用の有効性がより迅速に顕れることが実証された。（ブライア（Ｂｌｉｅｒ）およびバージェロン（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ）１９９５年、エフ・アルティガス（Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓ）ら１９９６年、エム・ビー・トメ（Ｍ．Ｂ．Ｔｏｍｅ）ら１９９７年）。従って、本発明の化合物は抑うつ病の治療にとって極めて興味深く、有用である。

従って、本発明は哺乳類、好ましくはヒトの上記に挙げた疾患のそれぞれを治療し、予防し、抑制し、または緩和する方法であって、本発明の化合物の医薬品として有効な量をそれを必要とする哺乳類に提供することを含む方法を提供する。

本発明にはまた式Ｉの化合物の少なくとも一つ、その混合物およびまたはその医薬品塩類および医薬品として使用できるそのためのキャリヤーを含む中枢神経系の病態または状態を治療または制御するための医薬品組成物が包含される。そのような組成物は、例えばレミントンの医薬品科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１７版、アルフォンソ・アール・ジェンナーロ（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ）編、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）、ペンシルバニア（ＰＡ）（１９８５年）に記載されている許容可能な医薬品手順によって調製される。医薬品として許容可能なキャリヤーは製剤中のその他の成分と両立し、生物学的に許容可能なものである。

本発明の化合物は経口または非経口で、そのまままたは通常の医薬品キャリヤーと組み合わせて投与されることがある。適切な固体キャリヤーはまた香料添加剤、滑剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填材、流動化促進剤、圧縮補助剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤またはカプセル化物質として働く一つ以上の物質を含んでもよい。粉末中では、キャリヤーは微粉化された活性成分と混合された微粉固体である。錠剤中では、活性成分は適切な比率で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形とサイズに固められる。粉末および錠剤は、好ましくは最高９９％の活性成分を含む。適当な固体担体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。

溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシル剤の調製に液体キャリヤーが用いられることがある。本発明の活性成分は、水、有機溶媒、水と有機溶媒との混合物または医薬品として許容されるオイルまたは油脂など医薬品として許容可能な液体キャリヤーに溶解または懸濁させてもよい。液体キャリヤーは、溶解補助剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香料添加剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定剤または浸透圧調節剤など、その他の適当な医薬品添加物を含んでもよい。経口および非経口投与用の液体キャリヤーの適当な例は、水（特に上記の添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含む）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、およびオイル（例えば分画ココナツオイルおよび落花生油）を含む。非経口投与用には、キャリヤーはまた油性エステル（例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル）であってよい。非経口投与用の無菌液状組成物には無菌液体キャリヤーが用いられる。

無菌溶液または懸濁液である液体医薬品組成物は、例えば筋肉内、腹腔内、または皮下注射によって投与してよい。無菌溶液はまた、静脈に投与してもよい。経口投与は、液体または固体組成物の形のどちらかである。

好ましくは、医薬品組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉末剤、溶液、懸濁剤、乳濁液、顆粒剤、または、坐薬として単回投与形にする。そのような剤形では、組成物は、適切な量の活性成分を含む単回投与量に分割され、単回投与形は実包された組成物、例えば実包粉末剤、バイアル、アンプル、充填済み注射器または液体を含む分包であってよい。単回投与形は、例えばカプセルまたは錠剤そのものであってもよく、または適切な数の実包された任意のそのような組成物であってもよい。

患者に提供される量は投与されるもの、予防処置または治療法など投与の目的、および患者の状態、投与の方法、その他同種のものに基づいて変化する。医療適用では、すでに疾患に苦しむ患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒させる、または少なくとも部分的に改善するために十分な量で本発明の化合物を提供する。これを実現するために適切な量は、治療上有効な量として定められる。特定の症状の治療に用いられる投与量は、受持医によって主観的に決められなければならない。含まれる変数は、特定の状態および患者のサイズ、年齢および応答パターンを含む。一般に、開始投与量は一日当たり約５ｍｇであり、ヒトの所望投与量レベルを提供するために、一日当たり約１５０ｍｇまで日用量を次第に増やす。

本明細書で用いられる「提供する」とは、本発明の化合物または組成物を直接投与するか、または体内で活性化合物または物質の等価な量を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似物を投与することを意味する。

本発明は式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物のプロドラッグを含む。本明細書中で用いられるプロドラッグとは、代謝手段（例えば加水分解）によってｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換可変である化合物を意味する。当分野では、例えば、ブントガルト（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）（１９８５年）、ウィダー（Ｗｉｄｄｅｒ）ら編、「メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」、４巻、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）（１９８５年）、クログスガード‐ラーセン（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ‐Ｌａｒｓｅｎ）ら編、「プロドラッグの設計および利用 ドラッグデザインおよび開発の教科書（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」、第５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）、ブントガルトら、ジャーナル・オブ・ドラッグ・デリバリー・レビューズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、８巻、１〜３８頁（１９９２年）、ブントガルト、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、７７巻、２８５頁、およびその続報（１９８８年）、ならびにヒグチ（Ｈｉｇｕｃｈｉ）およびステラ（Ｓｔｅｌｌａ）編、「新規なドラッグデリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、アメリカ化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、（１９７５年）中で考察されているようにプロドラッグのさまざまな形が知られている。

以下の実施例は本発明の代表的な化合物の製造法の例を示す。

中間体１
３‐アリルオキシ‐４‐メトキシニトロベンゼン
９７．５ｇ（０．５１モル）の５‐ニトログアヤコールのナトリウム塩を１リットルのＤＭＦに溶解させ、１．５当量の臭化アリルを加えた。反応混合物を２時間６５℃に加熱した。２時間後暗色のほとんどが消え、ｔｌｃ（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン）によると出発物質は消失していた。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を水で洗浄した。濾過によって生成物を単離し、真空乾燥した。これによって１１２ｇの淡黄色の固体を得た。メタノールから再結晶して、融点９３〜９４℃の試料を得た。

中間体２
２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール
１リットルのジメチルスルホキシドに、７５０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を６５℃に加熱した。上記で合成した淡黄色の固体の３‐アリルオキシ‐４‐メトキシニトロベンゼンを３０分間にわたって少しずつ加え、次いで温度を９５℃に上げて３時間維持した。３時間後には出発原料は消費されていた。反応混合物を放冷し、１Ｌの氷と１Ｌの２Ｎ ＨＣｌとの混合物中に投入した。７３グラムの粗製ではあるが均一な（１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンのｔｌｃによる）目的生成物を濾過によって淡褐色固体として単離した。次に、この物質を１：１ヘキサン／塩化メチレンに溶解し、シリカゲルを通して濾過して淡黄色の固体６８ｇを得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、融点（ｍ．ｐ．）６１〜６２℃となった。上記の第一回目の結晶化からの水性の母液を２Ｌの酢酸エチルで抽出した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過および溶媒留去して暗色のオイルを得た。シリカ上で１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、さらに１２ｇの標題化合物を黄色の固体として得た。ＭｅＯＨの２％ＣＨＣｌ_３中で溶液で溶出して、１２ｇの暗色のオイルを得た。このオイルは真空中でゆっくり結晶化した。これは、クライゼン生成物、３‐アリル‐４‐ニトロカテコールであることが判明した。

中間体３
２‐（２‐アリルオキシ‐４‐ニトロフェノキシメチル）‐オキシラン
２０ｇの６０％ＮａＨ／ミネラルオイル（０．５０モル）を２リットルのフラスコに入れ、５００ｍＬのヘキサンで洗った。１ＬのＤＭＦ、続いて前工程で合成した７７ｇの２‐アリルオキシ‐４‐ニトロフェノール（０．４０モル）を加えた。フェノールの添加はアルゴン雰囲気下で少しずつ実施した。この混合物をアルゴン雰囲気下室温で３０分間撹拌した後、１０８ｇの（Ｒ）‐グリシジルトシレート（０．４８モル）を加え、この混合物を窒素雰囲気下７０〜７５℃で一夜加熱した。冷却後、ＤＭＦを真空留去し、１リットルの塩化メチレンに換えた。これを２Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和食塩水各５００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を濾過し、真空中で濃縮してオイルとし、シリカゲル上で１：１ヘキサン／塩化メチレンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーに付した。これによって、痕跡量の二つの出発物質が混入した生成物４３ｇ、およびそれに続いて淡黄色の固体として２１ｇの純粋な生成物を得た。１．２Ｌの１０％酢酸エチル／ヘキサンから不純な物質を再結晶して、３４ｇの純粋（シリカゲル上で１：１ヘキサン／塩化メチレンを用いたｔｌｃで均一）な（Ｒ）‐２‐（２‐アリルオキシ‐４‐ニトロフェノキシメチル）オキシラン（融点６４℃）を得た。
元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ_５
計算値：Ｃ ５７．３７、Ｈ ５．２１、Ｎ ５．５８
実測値：Ｃ ５７．５０、Ｈ ５．２１、Ｎ ５．４３

中間体４
８‐アリル‐７‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロ‐ベンゾ（１，４）ジオキシン‐２‐イル）メタノール
上記と同様に合成した（Ｒ）‐２‐（２‐アリルオキシ‐４‐ニトロフェノキシメチル）オキシラン（２０ｇ、８０ミリモル）をメシチレン中窒素雰囲気下１５５℃で２４時間加熱した。生成した黒色の固体を濾過して、非常に極性の物質１．５ｇを得た。真空中で溶媒を蒸発させ、シリカゲル上で塩化メチレンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーに付し、１０ｇの回収出発物質および７．５ｇの所望の転位生成物（Ｓ）‐（８‐アリル‐７‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロ‐ベンゾ（１，４）ジオキシン‐２‐イル）‐メタノールを得た。この物質を真空中に放置したところゆっくりと結晶化した（融点６７℃）。回収した出発物質を基準とする収率は７５％である。
元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ_５
計算値：Ｃ ５７．３７、Ｈ ５．２１、Ｎ ５．５８
実測値：Ｃ ５７．２６、Ｈ ５．２０、Ｎ ５．３５

中間体５
トルエン‐４‐スルホン酸８‐アリル‐７‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロ‐ベンゾ（１，４）ジオキシン‐２‐イルメチルエステル
９．５５ｇ（３８．０ミリモル）の（Ｓ）‐（８‐アリル‐７‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロ‐ベンゾ（１，４）ジオキシン‐２‐イル）メタノールを４６５ｍＬのピリジンに溶解させ、２９．０ｇ（１５２ミリモル）の塩化ｐ‐トルエンスルホニルを加え、窒素雰囲気下室温でこの混合物を一夜撹拌した。次に水を加えて過剰の塩化トシルを失活させ、真空中で溶媒を除去して塩化メチレンに換えた。この溶液を２Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で溶媒留去し、シリカゲル上で１：１ヘキサン／塩化メチレンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーに付し、１２．６ｇ（９２％）のトルエン‐４‐スルホン酸 （Ｒ）‐アリル‐７‐ニトロ‐２，３‐ベンゾ（１，４）ジオキシン‐２‐イルメチルエステルを得た。これを放置するとゆっくりと結晶化して、褐色の固体（融点６０〜６２℃）になった。
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１９ＮＯ_７Ｓ
計算値：Ｃ ５６．２９、Ｈ ４．７２、Ｎ ３．４５
実測値：Ｃ ５６．１３、Ｈ ４．５８、Ｎ ３．４４

中間体６
４‐メチルベンゼンスルホン酸｛７‐ニトロ‐８‐［１‐プロペニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル｝メチル
７００ｍＬのベンゼン中の１０．０ｇ（２４．０ミリモル）の４‐メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）‐［８‐アリル‐７‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル］メチルの溶液に、１．０３ｇのビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、この混合物を窒素下で４８時間還流した。次に、濾過によって触媒を取り除き、真空中で濾液を濃縮して茶色のオイルを得た。シリカゲル上で塩化メチレンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーに付し、７．２ｇの標題の化合物をＥおよびＺ異性体の混合物として得た。純粋なＥ異性体を含む画分の溶媒留去によって、４‐メチルベンゼンスルホン酸｛（２Ｒ）‐７‐ニトロ‐８［（Ｅ）‐１‐プロペニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル｝メチルの試料を黄色の固体（融点１０５〜１０６℃）として得た。
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１９ＮＯ_７Ｓ
計算値：Ｃ ５６．２９、Ｈ ４．７２、Ｎ ３．４５
実測値：Ｃ ５６．１２、Ｈ ４．６４、Ｎ ３．３９

中間体７
４‐メチルベンゼンスルホン酸｛７‐ニトロ‐８‐［３‐オキソ‐１‐プロペニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル｝メチル
４‐メチルベンゼンスルホン酸｛（２Ｒ）‐７‐ニトロ‐８‐［１‐プロペニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル｝メチル（６．１５ｇ、１５．２ミリモル）を１８０ｍＬのジオキサンに溶解させた。次に二酸化セレン（４．２０ｇ、３７．９ミリモル）を加え、さらに０．７０ｍＬの水を加えた。この不均一混合物を窒素下５時間加熱還流した。冷却後、反応物を濾過し、真空中で濃縮して暗い黄色の固体を得た。これをできるだけ少ない量の酢酸エチルに溶かし、シリカゲル上でヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーに付し、５．７５ｇの標題の化合物（Ｒ）‐エナンチオマーを淡黄色の固体（融点１３８〜１４０℃）として得た。
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１７ＮＯ_８Ｓ
計算値：Ｃ ５４．４１、Ｈ ４．０９、Ｎ ３．３４
実測値：Ｃ ５４．１０、Ｈ ３．８５、Ｎ ３．３１

中間体８
４‐メチルベンゼンスルホン酸２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル
２００ｍｌの酢酸／エタノール（１：１）中の４‐メチルベンゼンスルホン酸｛（２Ｒ）‐７‐ニトロ‐８‐［３‐オキソ‐１‐プロペニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル｝メチル（３．５０ｇ、８．３５ミリモル）の溶液に、２．３５ｇ（４２．１ミリモル）の鉄粉を加え、この混合物を窒素下８時間加熱還流した。反応が完結した後、１５０ｍＬの水を加え、セライト層を通してこの混合物を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で溶媒留去した。残留物をシリカゲル上で２０％酢酸エチル／ヘキサンで始まり７０％酢酸エチル／ヘキサンで終わるグラジエント溶離を用いてカラムクロマトグラフィーに付し、１．８５ｇの標題の化合物の（Ｒ）‐エナンチオマーを黄色のオイルとして得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：二重線８．８δ（１Ｈ）、二重線８．２δ（１Ｈ）、二重線７．８δ（２Ｈ）、二重線７．６δ（１Ｈ）、多重線７．３５δ（１Ｈ）、多重線７．２５δ（３Ｈ）、多重線４．６δ（１Ｈ）、多重線４．３〜４．４δ（３Ｈ）、多重線４．２δ（１Ｈ）、一重線２．４δ（３Ｈ）。

中間体９
４‐メチルベンゼンスルホン酸（８‐ホルミル‐７‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル）メチル
４００ｍｌの塩化メチレンに溶かした４‐メチルベンゼンスルホン酸｛（２Ｒ）‐７‐ニトロ‐８‐［１‐プロペニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル｝メチル（１０．５ｇ、２５．９ミリモル）を−７８℃で過剰のオゾンで処理した。次に、ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍｌ、６６．０ミリモル）を３０分間で滴下して加えた。この混合物が室温になるまで放置し、窒素下で一夜撹拌した。次に、この混合物を塩化メチレンで６００ｍＬに希釈し、１００ｍＬずつの２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で三度、２００ｍＬずつの飽和炭酸水素ナトリウムで二度、２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮して粗製の茶色いオイルとし、シリカゲル上で１０％ヘキサン／塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、７．５２ｇの標題の化合物の（Ｒ）‐エナンチオマーを黄色い固体として得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：二重線７．８δ（２Ｈ）、二重線７．６２δ（１Ｈ）、二重線７．４δ（２Ｈ）、二重線７．０δ（１Ｈ）、多重項４．４〜４．６δ（２Ｈ）、多重線４．２δ（３Ｈ）、一重線２．４δ（３Ｈ）。

中間体１０
４‐メチルベンゼンスルホン酸｛７‐ニトロ‐８‐［（Ｅ）‐３‐オキソ‐１‐ブテニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル｝メチル
２５０ｍＬのトルエン中の３．００ｇ（７．３７ミリモル）の４‐メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐ホルミル‐７‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル］メチルの溶液に、２．９０ｇ（９．１０ミリモル）の１‐トリフェニルホスホリリデン‐２‐プロパノンを加えた。この混合物を窒素下室温で５時間撹拌した。この時間の間に生成物が溶液から沈殿した。溶媒を真空中で除去し、粗製の残留物をシリカゲル上で塩化メチレンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーに付し、３．０ｇの標題の化合物の（Ｒ）‐エナンチオマーを固体として得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：二重線７．８δ（２Ｈ）、二重線７．６δ（１Ｈ）、二重線７．５δ（２Ｈ）、二重線７．４δ（２Ｈ）、二重線６．９５δ（１Ｈ）、二重線６．６δ（１Ｈ）、多重線４．５δ（１Ｈ）、二重線の二重線４．０δ（１Ｈ）、多重線４．２δ（３Ｈ）、一重線２．４５ δ（３Ｈ）、一重線２．４δ（３Ｈ）。

中間体１１
４‐メチルベンゼンスルホン酸（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル）メチル
２００ｍＬの酢酸／エタノール（３：２）中の４‐メチルベンゼンスルホン酸｛（２Ｒ）‐７‐ニトロ‐８‐［（Ｅ）‐３‐オキソ‐１‐ブテニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル｝メチル（３．４０ｇ、７．８３ミリモル）の溶液に２．２５ｇ（４０．２ミリモル）の鉄粉を加え、この混合物を窒素下で８時間還流加熱した。反応が完結した後、１５０ｍＬの水を加え、セライト充填層を通してこの混合物を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で溶媒留去した。シリカゲル上で２０％酢酸エチル／ヘキサンで始まり７０％酢酸エチル／ヘキサンで終わるグラジエント溶離液を用いて残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、２．５ｇの標題の化合物の（Ｒ）‐エナンチオマーを黄色のオイルとして得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：二重線８．１δ（１Ｈ）、二重線７．６δ（２Ｈ）、二重線７．４５δ（１Ｈ）、多重項７．２δ（４Ｈ）、多重線４．６δ（１Ｈ）、多重項４．３δ（３Ｈ）、多重線４．１δ（１Ｈ）、一重線２．５δ（３Ｈ）、一重線２．４δ（３Ｈ）。

中間体１２
４‐メチルベンゼンスルホン酸｛７‐ニトロ‐８‐［（Ｅ）‐３‐オキソ‐１‐ペンテニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル｝メチル
２００ｍｌのトルエン中の５．００ｇ（１２．２ミリモル）の４‐メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐ホルミル‐７‐ニトロ‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル］メチルの溶液に５．１０ｇ（１５．３ミリモル）の１‐トリフェニルホスホリリデン‐２‐ブタノンを加えた。この混合物を窒素下室温で５時間撹拌し、その時間経過後溶媒を真空中で除去し、粗製の残留物をシリカゲル上で塩化メチレンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーに付し、５．０ｇの標題の化合物の（Ｒ）‐エナンチオマーを黄色の固体（融点１１４℃）として得た。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１５ＮＯ_８Ｓ
計算値：Ｃ ５６．３７、Ｈ ４．７３、Ｎ ３．１３
実測値：Ｃ ５６．８１、Ｈ ４．６０、Ｎ ３．０１

中間体１３
４‐メチルベンゼンスルホン酸｛８−エチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル｝メチル
１００ｍｌの酢酸／エタノール（１：１）中の４‐メチルベンゼンスルホン酸｛（２Ｒ）‐７‐ニトロ‐８‐［（Ｅ）‐３‐オキソ‐１‐ペンテニル］‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐２‐イル｝メチル（１．５７ｇ、３．５０ミリモル）の溶液に１．００ｇ（１７．９ミリモル）の鉄粉を加え、この混合物を窒素下で８時間加熱還流した。反応が完結した後、１５０ｍＬの水を加え、セライト充填層を通してこの混合物を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で溶媒留去した。シリカゲル上で２０％酢酸エチル／ヘキサンで始まり７０％酢酸エチル／ヘキサンで終わるグラジエント溶出を用いて残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、０．９４ｇの標題の化合物の（Ｒ）‐エナンチオマーを黄色のオイルとして得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：二重線８．２δ（１Ｈ）、二重線７．８δ（２Ｈ）、二重線７．５５δ（１Ｈ）、７．２〜７．３δ（４Ｈ）、多重線４．６δ（１Ｈ）、多重線４．２〜４．４δ（３Ｈ）、多重線４．１δ（１Ｈ）、四重線３．０δ（２Ｈ）、一重線２．４δ（３Ｈ）、三重線１．４δ（３Ｈ）。

中間体１４
１‐［５‐ヒドロキシ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル］‐１‐エタノン
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の２′，３′，４′‐トリヒドロキシアセトフェノン（１０．６ｇ、６３．０ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（１７．４ｇ、１２６ミリモル）を加えた。５分後に（Ｒ）‐グリシジルトシレート（９．６７ｇ、４２．３ミリモル）を加え、この不均一混合物を３時間７０℃に加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残留物を水（８００ｍＬ）中に移し、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で溶媒留去して乾固した。こうして得た粗製の茶色のオイルをシリカゲル上で４０％ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーに付し、標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを黄色のオイル（７．５ｇ、７８％）として得た。このオイルは放置すると固化した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２３（Ｍ−Ｈ）−。
元素分析 Ｃ_１１Ｈ_１２Ｏ_５・０．１０Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５８．４６、Ｈ ５．４４
実測値 Ｃ ５８．０２、Ｈ ５．０９

中間体１５
１‐［５‐ヒドロキシ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル］‐１‐エタノンオキシム
エタノール（２００ｍＬ）中の１‐［（３Ｓ）‐５‐ヒドロキシ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル］‐１‐エタノン（１．９２ｇ、８．５７ミリモル）の溶液に、１：１エタノール／ピリジン（１００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（２．３８ｇ、３４．２ミリモル）の溶液を加えた。次にこの混合物を窒素下で５時間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去して酢酸エチルに換えた。次に、この溶液を水（２００ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で溶媒留去し、１．８９ｇ（９３％）の標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１６２℃の灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析 Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ_５・０．３５Ｈ_２０
計算値：Ｃ ５３．８１、Ｈ ５．６２、Ｎ ５．７１
実測値：Ｃ ５３．５１、Ｈ ５．３０、Ｎ ５．５８

中間体１６
［２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イル］メタノール
３．０３ｇ（１２．６ミリモル）の１‐［（３Ｓ）‐５‐ヒドロキシ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐２，３‐ジヒドロ‐１，４‐ベンゾジオキシン‐６‐イル‐１‐エタノンオキシムを１：３のＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド／アセトニトリル混合物（１００ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を氷／水浴中で冷却し、１：３のＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド／アセトニトリル（３０ｍＬ）中のオキシ塩化リン（１．２６ｍＬ、３５ミリモル）溶液を加えた。反応混合物を窒素下で４８時間撹拌した。次に、氷で冷やした酢酸ナトリウムの飽和水溶液に反応混合物を加え、酢酸エチルで抽出して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で溶媒留去した。得られた粗製のオイルをシリカゲル上で６０％ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーに付して不純物を取り除き、４０％ヘキサン／酢酸エチルで生成物を溶出させた。真空中で溶媒を留去し、２．０８ｇ（７５％）の標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１２０℃の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析 Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ_４・０．２０Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５８．７７、Ｈ ５．１１、Ｎ ６．２３
実測値 Ｃ ５８．９３、Ｈ ４．９１、Ｎ ６．１４

中間体１７
４‐メチルベンゼンスルホン酸［２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール‐８‐イル］メチル
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の［（８Ｓ）‐２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イル］メタノール（１．８０ｇ、８．１４ミリモル）の溶液に、塩化ｐ‐トルエンスルホニル（３．９０ｇ、２０．４ミリモル）を加えた。この混合物を氷浴中で冷却し、塩化メチレン（２０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（３．５５ｍＬ、２０．４ミリモル）の溶液を滴下して加え、続いて４‐ジメチルアミノピリジン（０．６５ｇ、５．３０ミリモル）を加えた。この溶液を室温に温まるまで放置し、窒素下で一夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで５００ｍＬの体積に希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で溶媒留去して黄色のオイルを得た。シリカゲル上で塩化メチレンを用いて粗製のオイルをカラムクロマトグラフィーに付して不純物を取り除き、３％メタノール／塩化メチレンを用いて標題の化合物の（Ｒ）‐エナンチオマーを溶出させた。この化合物は真空下で融点１２３℃の白色の固体（２．５６ｇ、８４％）になった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析 Ｃ_１８Ｈ_１７ＮＯ_６Ｓ・０．２０Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５７．０４、Ｈ ４．６３、Ｎ ３．７０
実測値 Ｃ ５６．７５、Ｈ ４．６２、Ｎ ３．５１

中間体１８
５‐ブロモ‐６‐メトキシ‐２‐メチルキノリン
アセトニトリル（１．７７Ｌ）中の６‐メトキシ‐２‐メチルキノリン（１７７ｇ、１．０２モル）の溶液を０〜３℃に冷却し、次に同じ温度を維持しながら３０分間かけてＮ‐ブロモコハク酸イミド（２００ｇ、１．１２モル）を少しずつ加えた。得られた茶褐色のスラリーを常温に温めさらに６時間撹拌した。次に、１０％ＮａＨＳＯ_３水溶液（２１１ｍＬ）によって反応を停止させた。反応混合物を６００ｍＬの体積に濃縮し、０．１Ｎ ＮａＯＨ（２．５Ｌ）中にゆっくり注いだ。このスラリー（ｐＨ＝９）を室温で１時間撹拌して濾過し、水（２×１Ｌ）で洗浄して真空オーブン中で乾燥し、２５３ｇ（９８．６％）の標題の化合物を茶褐色の固体として得た。Ｒ_ｆ＝０．３９（３：７）酢酸エチル：ヘプタン、^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
元素分析 Ｃ_１１Ｈ_１０ＮＯＢｒ
計算値 Ｃ ５２．４０、Ｈ ３．９７、Ｎ ５．５６
実測値 Ｃ ５２．１３、Ｈ ３．９４、Ｎ ５．６１

中間体１９
５‐ブロモ‐２‐メチル‐６‐キノリノール
４８％ＨＢｒ（１３５ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐メチル‐６‐メトキシキノリン（３０ｇ、０．１２モル）の混合物を７時間加熱還流し、次に１時間で５℃まで冷却して褐色の高粘度のスラリーを得た。このスラリーを０〜５℃で１時間撹拌して濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄して真空オーブン中で乾燥し、３４．９ｇ（９２％）の標題の化合物の臭化水素塩を茶褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐メチル‐６‐キノリノール（３．４ｇ、１０．５ミリモル）臭化水素酸塩とアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ‐２１イオン交換樹脂（１．７ｇ、ＭｅＯＨで予備洗浄してオーブン中で乾燥したもの）とのスラリーを室温で３時間撹拌した。次に、この混合物を濾過して真空中で濃縮し、２．５ｇ（１００％）の黄色の固体を得た。Ｒ_ｆ＝０．３６（１：１）酢酸エチル：ヘプタン、^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。

中間体２０
（２Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシ）‐３‐［（５‐ブロモ‐２‐メチル‐６‐キノリニル）オキシ］‐２‐プロパノール
ＤＭＡ（２００ｍｌ）中の５‐ブロモ‐２‐メチル‐６‐キノリノール（３０．１ｇ、１２６ミリモル）、（Ｒ）‐ベンジルグリシジルエーテル（２４．９ｇ、１５２ミリモル）およびトリエチルアミン（１７．４ｇ、１７２ミリモル）の溶液を９５〜９８℃の油浴中で２日間加熱した。この溶液を冷却して撹拌しながら水（３００ｍＬ）中に注いだ。生成した黄褐色の沈殿を濾過して水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して３７ｇ（７３％）の標題の化合物を黄褐色の固体として得た。Ｒ_ｆ＝０．３５（酢酸エチル）、^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２２〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、比旋光度＝＋６．２°（ｃ＝１、ＣＨ_３ＯＨ）。
元素分析 Ｃ_２０Ｈ_２０ＢｒＮＯ_３
計算値 Ｃ ５９．６６、Ｈ ４．９７、Ｎ ３．４８
実測値 Ｃ ５９．４３、Ｈ ４．９７、Ｎ ３．５５

中間体２１
（２Ｓ）‐２［（ベンジルオキシ）メチル‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン
トルエン（２Ｌ）中の（２Ｓ）‐１‐（ベンジルオキシ）‐３‐［５‐ブロモ‐２‐メチル‐６‐キノリニル）オキシル］‐２‐プロパノール（１００ｇ、０．２４９モル）とヨウ化銅（Ｉ）（４７．４ｇ、０．２４９モル）との混合物に、ＮａＨ（１０．９ｇ、０．４５モル）を３０〜３５℃で２０分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を３５℃に３０分間維持し、次にゆっくり１１０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を６０℃に冷却し、新たなＮａＨ（１０．９ｇ、０．４５モル）を加えた。これを１１０℃でさらに２時間加熱してから室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を滴下して加えた。１５分間撹拌した後、混合物をセライト充填層を通して濾過し、トルエン（３×６０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。二層を分液した。有機層を水（１００ｍＬ）、（ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）、２５％ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で抽出し、真空濃縮して３８７．６ｇの粗生成物を茶褐色のシロップとして得た。粗生成物を脱ベンジル化工程まで精製せずに使用した。

中間体２２
［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メタノール
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）‐２［（ベンジルオキシ）メチル‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン（０．１６ｇ、０．５ミリモル）の溶液に、シクロヘキセン（０．５ｍＬ）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１６ｇ、１０モル％）を加えた。この混合物をＮ_２下で１８時間加熱還流してから冷却して濾過した。触媒をメタノールで洗い、濾液を真空濃縮して０．１１３ｇ（９８％）の標題のアルコールを灰白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。

中間体２３
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル
トルエン（４０ｍＬ）中の［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］‐メタノール（４．０ｇ、１７．３ミリモル）、塩化ブロシル（４．８６ｇ、１９．０ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ミリモル）およびトリエチルアミン（３．６２ｍＬ、２５．８ミリモル）の溶液を６０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。３０分後、二層を分液した。有機層を８％ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ₄上で乾燥して濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体を８０℃でイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、１時間かけて室温に冷却して濾過して（５：１）ＩＰＡ：トルエン（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して５．９９ｇ（７６．９％）の標題の化合物を灰白色の固体として得た。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１５７．９、１４４．３、１３８．１、１３４．７、１３２．９、１２９．７、１２９．６、１２９．０、１２２．４、１２１．７、１２１．３、１１８．８、７０．７、６７．６、６４．５、２５．４。

中間体２４
Ｃ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル）‐メチルアミン
５０ｍＬのＤＭＦ中の４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（０．４５ｇ、１．０ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０．３３ｇ、５．０ミリモル）の混合物を窒素下６０℃で１５時間加熱した。溶媒を真空中で除去して残留物を３００ｍＬの塩化メチレンに再溶解し、３００ｍＬずつの水および飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過し、真空中で濃縮して０．２５ｇの黄色のオイルを得た。このオイルを１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび０．３ｍＬの濃ＨＣｌをあらかじめ加えた１００ｍＬのメタノールに再溶解した。この混合物をパー（Ｐａｒｒ）の装置中で６時間５０ｐｓｉの水素で処理し、セライトを通して濾過して真空中で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して、０．１８ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点＞２５０℃の黄色の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２・２ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ４８．６１、Ｈ ５．６５、Ｎ ８．７２
実測値 Ｃ ４８．５９、Ｈ ５．５１、Ｎ ８．６２

中間体２５
３‐（３‐ブロモプロピル）ベンゾフラン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．０７ｇ、７．９０ミリモル）の０℃の溶液に、臭素（０．４ｍＬ、７．９０ミリモル）を滴下して加えた。生成する濁った混合物に、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の３‐ベンゾフラン‐３‐イル‐プロパン‐１‐オール（１．１６ｇ、６．５８ミリモル）およびピリジン（１．０７ｍＬ、１３．２ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈して濾過した。このエーテル溶液を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および最後に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過し、真空中で濃縮した。ＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付して１．５ｇ（９６％）の標題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（５重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。

中間体２６
３‐（２‐ブロモエチル）‐７‐メトキシベンゾフラン
この化合物は、７０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の４．１５ｇ（２１．６ミリモル）の２‐（７‐メトキシベンゾフラン‐３‐イル）エタノール、６．８ｇ（２５．９ミリモル）のトリフェニルホスフィン、１．３４ｍＬ（２５．９ミリモル）の臭素、および３．５ｍＬのピリジン（４３．２ミリモル）を使用して、中間体２５の場合と同じ方法によって合成し、ＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから１００％ＣＨ２Ｃｌ２へのグラジエント）に付した後、２．８７ｇ（５２％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５４［Ｍ］^＋。
元素分析 Ｃ_１１Ｈ_１１ＢｒＯ_２
計算値 Ｃ ５１．７９、Ｈ ４．３５
実測値 Ｃ ５２．１１、Ｈ ４．０７

中間体２７
４‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐３‐イル‐ブチロニトリル
無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３‐（３‐ブロモプロピル）‐ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．７８ｇ、６．９７ミリモル）の溶液に窒素下でシアン化ナトリウム（０．６８３ｇ、１３．９ミリモル）を加えた。反応混合物を常温で２日間撹拌し、次にＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ１：１食塩水／Ｈ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空濃縮し、１．２７ｇ（９１％）の標題の化合物を黄色のオイルとして得た。

中間体２８
３‐ベンゾフラン‐３‐イル‐プロピオニトリル
この化合物は、１．９８ｇ（８．８ミリモル）の３‐（２‐ブロモエチル）ベンゾフランおよび０．８６ｇ（１７．６ミリモル）のＮａＣＮを用いて中間体２７の場合と同じ方法によって合成し、１．５ｇ（定量的）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７１［Ｍ］^＋。
元素分析 Ｃ_１１Ｈ_９ＮＯ
計算値 Ｃ ７７．１７、Ｈ ５．３０、Ｎ ８．１８
実測値 Ｃ ７７．１４、Ｈ ５．４５、Ｎ ８．１９

中間体２９
３‐（７‐メトキシベンゾフラン‐３‐イル）プロピオニトリル
この化合物は、２．８７ｇ（１１．２５ミリモル）の３‐（２‐ブロモエチル）‐７‐メトキシベンゾフランおよび１．１ｇ（２２．５ミリモル）のシアン化ナトリウムを用いて中間体２７の場合と同じ方法によって合成し、２．２ｇ（９７％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０１［Ｍ］^＋。
元素分析 Ｃ_１２Ｈ_１１ＮＯ_２
計算値 Ｃ ７１．６３、Ｈ ５．５１、Ｎ ６．９６
実測値 Ｃ ７１．５７、Ｈ ５．３３、Ｎ ６．６２

中間体３０
３‐ベンゾフラン‐３‐イル‐プロピルアミン
高濃度水酸化アンモニウム（６０ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）中の３‐ベンゾフラン‐３‐イル‐プロピオニトリル（０．８７ｇ、５．０８ミリモル）と３００ｍｇのアルミナ担持５％ロジウムとの混合物を５０ｐｓｉで一夜水素化した。セライトを通す真空濾過、過剰のエタノールを用いる洗浄によって触媒を除去した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して水相を取り除き、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過し、真空中で濃縮した。ＳｉＯ_２上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／メタノール中２Ｍ ＮＨ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２の１／２／９７から３／２／９５へのグラジエント）によって、７００ｍｇ（８５％）の標題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（５重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。

中間体３１
４‐ベンゾフラン‐３‐イル‐ブチルアミン
この化合物は、４‐ベンゾフラン‐３‐イル‐ブチロニトリル（１．０５ｇ、５．６７ミリモル）、４２０ｍｇの５％アルミナ担持ロジウム、１００ｍＬの水酸化アンモニウム、および１５０ｍＬのエタノールを用いて中間体３０の場合と同じ方法によって合成し、クロマトグラフィー後に７７０ｍｇ（７２％）の標題の化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（５重線、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）。

中間体３２
３‐（７‐メトキシベンゾフラン‐３‐イル）‐プロピルアミン
この化合物は、３‐（７‐メトキシベンゾフラン‐３‐イル‐プロピオニトリル（１．０ｇ、４．９７ミリモル）、４００ｍｇのアルミナ担持５％ロジウム、１００ｍＬの水酸化アンモニウムおよび１５０ｍＬのエタノールを用いて、中間体３０の場合と同じ方法によって合成し、クロマトグラフィー後に７７０ｍｇ（７６％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
元素分析 Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_２・０．４Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６７．８４、Ｈ ７．５０、Ｎ ６．５９
実測値 Ｃ ６８．０６、Ｈ ５．４２、Ｎ ６．４９

Ｎ‐［２‐（５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（０．８０ｇ、１．８ミリモル）と２‐（５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチルアミン（１．０５ｇ、５．５０ミリモル）との混合物に１０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を８５℃で４．５時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。酢酸エチル層を水で５回（２５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空中で濃縮することにより０．８７ｇのオイルを得た。これを、シリカゲル上で１：１酢酸エチル／ヘキサンで始まり酢酸エチルで終わるグラジエント溶出を用いてクロマトグラフィーに付し、０．３９ｇの遊離塩基をオイルとして得た。オイルをエタノールに溶解し、エタノール中のシュウ酸二水和物（０．１３５ｇ、１．０７ミリモル）に加えた。濾過によって０．４２６ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点（分解）＞２４０℃の灰白色のシュウ酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・２／３Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６１．７７、Ｈ ５．６５、Ｎ ８．３１
実測値 Ｃ ６１．８５、Ｈ ５．４１、Ｎ ８．２３

Ｎ‐［２‐（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（０．６４８ｇ、１．４８ミリモル）と２‐（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチルアミン（０．９５６ｇ、４．１４ミリモル）の混合物に炭酸ナトリウム（０．８７ｇ、８．２ミリモル）および１０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を８５℃で４．５時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。酢酸エチル層を水で５回（２５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空中で濃縮することにより０．９１ｇの粗製オイルを得た。これをシリカゲル上で１：１酢酸エチル／ヘキサンで始まり酢酸エチルで終わるグラジエント溶出を用いてクロマトグラフィーに付し、０．１９ｇの遊離塩基をオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、エタノール中のシュウ酸二水和物（０．０６６ｇ、０．５２０ミリモル）に加えた。濾過によって０．２０３ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点（分解）＞２４０℃の灰白色のシュウ酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_２・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・３／４Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５８．７１、Ｈ ５．０３、Ｎ ８．２２
実測値 Ｃ ５８．７１、Ｈ ４．６０、Ｎ ７．７９

Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（６．７８ｇ、１５．１ミリモル）と２‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピルアミン（５．４８ｇ、２８．５ミリモル）との混合物に炭酸ナトリウム（５．０７ｇ、４７．８ミリモル）および３０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水で３回（２５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で濃縮することにより９．００ｇの粗物質を得た。これをシリカゲル上で１：１酢酸エチル／ヘキサンで始まり酢酸エチルで終わるグラジエント溶出を用いてクロマトグラフィーに付し、３．７７ｇの遊離塩基を淡褐色のオイルとして得た。オイルをエタノールに溶解し、フマル酸（１．１８ｇ、１０．２ミリモル）の温エタノール溶液に加えた。濾過によって４．２２ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点２０７〜２０９℃の白色のフマル酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４
計算値 Ｃ ６４．４８、Ｈ ５．４１、Ｎ ８．０６
実測値 Ｃ ６４．３７、Ｈ ５．５５、Ｎ ７．９８

Ｎ‐［２‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（０．７１ｇ、１．５ミリモル）と２‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチルアミン（１．０６ｇ、４．９４ミリモル）との混合物に炭酸ナトリウム（１．０５ｇ、９．９１ミリモル）および１０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を８５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水で２回（２５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で濃縮することにより０．７５ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で０〜５％メタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、０．１４ｇの遊離塩基を透明なオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸二水和物（０．０５０ｇ、０．４０ミリモル）のエタノール溶液に加えた。濾過によって０．１３５ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点（分解）＞２４５℃の淡黄色のシュウ酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４・６／１０Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６１．００、Ｈ ５．１６、Ｎ ８．５４
実測値 Ｃ ６０．９８、Ｈ ５．２４、Ｎ ８．４８

Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐エチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐トルエンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐エチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（０．４６ｇ、１．２ミリモル）と２‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチルアミン（０．４２８ｇ、２．２３ミリモル）との混合物に炭酸ナトリウム（０．３９２ｇ、３．７０ミリモル）および１．５ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）で二度、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で一度洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で濃縮することにより０．８１ｇの粗製のオイルを得た。これをシリカゲル上で酢酸エチルとメタノールとのグラジエントを用いてクロマトグラフィーに付し、０．２６ｇの遊離塩基を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸二水和物（０．０７６ｇ、０．６０ミリモル）のエタノール溶液に加えた。濾過によって０．２５６ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点（分解）＞２３０℃の白色のシュウ酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４
計算値 Ｃ ６３．６１、Ｈ ５．５４、Ｎ ８．２４
実測値 Ｃ ６３．３１、Ｈ ５．４８、Ｎ ８．０６

Ｎ‐［３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（１．２９ｇ、２．８６ミリモル）と２‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピルアミン（０．９７ｇ（５．６ミリモル）との混合物に炭酸ナトリウム（０．９６ｇ、９．１ミリモル）および５ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を８５℃で１８時間撹拌し、その後室温で２日間放置した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水で３回（２５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で濃縮することにより１．６１ｇの暗色のオイルを得た。これをシリカゲル上で酢酸エチル中の１５％メタノールを用いてクロマトグラフィーに付した。最も清浄な画分を併せて溶媒留去し、０．３６ｇの遊離塩基化合物をオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、フマル酸（０．１２０ｇ、１．０４ミリモル）のエタノール溶液に加えた。濾過によって０．３９９ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点２０２〜２０３℃の黄褐色のフマル酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４
計算値 Ｃ ６６．７９、Ｈ ５．８０、Ｎ ８．３４
実測値 Ｃ ６６，７９、Ｈ ５．９１、Ｎ ８．２２

Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（１．０２ｇ、２．２７ミリモル）と［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］メチルアミン（０．５４ｇ、２．６ミリモル）との混合物に炭酸ナトリウム（０．３０ｇ、２．８ミリモル）および７ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を１００℃で１８時間、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水で４回（２５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去して２．０ｇの粗物質を得た。これをシリカゲル上で０〜５％メタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、０．３８ｇの遊離塩基をオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、フマル酸（０．１１７３ｇ、１．０１１ミリモル）のエタノール溶液に加えた。濾過によって０．３７４ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１０４〜１２０℃の淡黄色のフマル酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６２．９２、Ｈ ５．８３、Ｎ ７．５９
実測値 Ｃ ６２．７１、Ｈ ５．９１、Ｎ ７．４２

Ｎ‐［３‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（１．０１ｇ、２．２４ミリモル）と３‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピルアミン（０．８１ｇ、４．２ミリモル）との混合物に炭酸ナトリウム（０．７５ｇ、７．１ミリモル）および４．５ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を１０８℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水で３回（２５０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去して１．３６ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で０〜１０％メタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、０．４２ｇの遊離塩基をオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、フマル酸（０．１３２ｇ、１．１４ミリモル）のエタノール溶液に加えた。濾過によって０．３６７ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１４２〜１５０℃の白色のフマル酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６２．３３、Ｈ ５．６０、Ｎ ７．７９
実測値 Ｃ ６２．１０、Ｈ ５．５５、Ｎ ７，８３

Ｎ‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（０．８７ｇ、１．９ミリモル）と４‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチルアミン（０．６３ｇ、３．３ミリモル）との混合物に炭酸ナトリウム（０．６３ｇ、５．９ミリモル）および１０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で濃縮することにより１．０２ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で１：１酢酸エチル／ヘキサンで始まり酢酸エチルで終わるグラジエント溶出を用いてクロマトグラフィーに付し、０．３８ｇの遊離塩基をオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、フマル酸（０．１１５ｇ、０．９９１ミリモル）のエタノール溶液に加えた。濾過によって０．３３６ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点２０８〜２１０℃の白色固体のフマル酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２・０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６９．２１、Ｈ ６．４５、Ｎ ８．９７
実測値 Ｃ ６９．５３、Ｈ ６．４７、Ｎ ８．８３

Ｎ‐［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（１．６３ｇ、３．６２ミリモル）と４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチルアミン（１．３９ｇ、６．７４ミリモル）との混合物に炭酸ナトリウム（１．１８ｇ、１．１１ミリモル）および８ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を１０５℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で濃縮することにより１．７７ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で０〜１０％メタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、０．４２ｇの遊離塩基をオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、フマル酸（０．１９７ｇ、１．７０ミリモル）のエタノール溶液に加えた。濾過によって０．４６２ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１３８〜１５４℃の淡黄色のフマル酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６２．９２、Ｈ ５．８３、Ｎ ７．５９
実測値 Ｃ ６２．６３、Ｈ ５．８７、Ｎ ７．４２

Ｎ‐［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）ブタン‐２‐アミン 異性体Ａ
３０ｍＬのジクロロメタン中の２Ｓ‐Ｃ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチルアミン（０．７０ｇ、３．０ミリモル）と４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブタン‐２‐オン（０．６６ｇ、３．２ミリモル）との溶液に酢酸（０．３５ｍＬ、０．３７ｇ、６．１ミリモル）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．９７ｇ、４．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１日間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨと振った。この混合物に水（３０ｍＬ）を加えて再び振った。層を分液して水層を１００ｍＬの塩化メチレンで一度抽出した。有機層を併せ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去して１．４９ｇの褐色のオイルを得た。このオイルの少量を０．１％のジエチルアミンを含む９０％ＥｔＯＨおよび１０％ヘキサンを用いてキラルセルＡＤカラムから溶出させ、最初に溶出する第一のジアステレオマー０．０７３ｇをオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、フマル酸（０．０２２ｇ、０．１９ミリモル）のエタノール溶液に加えた。濾過することによって、０．０７３ｇの標記化合物の一方のジアステレオマーのフマル酸塩を融点１４５〜１５４℃の白色の固体として得た。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．３Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６４．３９、Ｈ ５．７０、Ｎ ７．７７
実測値 Ｃ ６４．３８、Ｈ ５．８３、Ｎ ７．５１
異性体Ｂ

前項の反応のジアステレオマーの分離によって、溶出する第二のジアステレオマー０．０４２ｇをオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、フマル酸（０．０１３ｇ、０．１１ミリモル）のエタノール溶液に加えた。しかし、長時間放置しても結晶をまったく生成しなかった。溶媒を蒸発させた後、残留物をゆるくこすり、ＥｔＯＨを加えて撹拌して濾過し、非晶質のかたまりを取り除いた。エタノール溶液中に結晶が生成した。濾過することによって、０．０１７ｇの標記化合物の第二のジアステレオマーのフマル酸塩を融点１４６〜１５６℃の白色の固体として得た。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６２．９２、Ｈ ５．８３、Ｎ ７．５９
実測値 Ｃ ６２．８１、Ｈ ５．８１、Ｎ ７．５２

Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（２．２９ｇ、５．０９ミリモル）と３‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピルアミン（１．８５ｇ、８．９７ミリモル）との混合物に炭酸ナトリウム（１．５７ｇ、１４．８ミリモル）および１１ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を１１０℃で７時間、次いで室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。セライト層を通して濾過して真空中で濃縮し、３．７ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で０〜１０％メタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、１．３２ｇの遊離塩基を黄色のオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、フマル酸（０．４０７ｇ、３．５１リモル）のエタノール溶液に加えた。濾過によって１．４４ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１５６〜１６１℃のほぼ白色のフマル酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．３Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６４．３９、Ｈ ５．７０、Ｎ ７．７７
実測値 Ｃ ６４．３８、Ｈ ５．７３、Ｎ ７．６８

Ｎ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（２．１０ｇ、４．６６ミリモル）と３‐（５、７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピルアミン（１．７２ｇ、８．１８ミリモル）との混合物に炭酸ナトリウム（１．４３ｇ、１３．５ミリモル）および２０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物を５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で濃縮することにより２．１８ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で０〜１０％メタノール／酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィーに付し、１．３５ｇの遊離塩基をオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、フマル酸（０．１２４０ｇ、１．０７ミリモル）のエタノール溶液に加えた。濾過によって０．５０６ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１８８〜１９５℃の白色のフマル酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．５Ｃ_２Ｈ_５ＯＨ
計算値 Ｃ ６１．９２、Ｈ ５．３７、Ｎ ７．４７
実測値 Ｃ ６１．７９、Ｈ ５．４６、Ｎ ７．３９

Ｎ‐（２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］アミン
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）‐トルエン‐４‐スルホン酸２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチルエステル（０．６ｇ、１．６ミリモル）、３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピルアミン（０．６２ｇ、３．２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３３ｇ、３．２ミリモル）の溶液を窒素下９０℃で９時間加熱した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、０．３１ｇの標題の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを茶褐色のオイルとして得た。酢酸エチル中で二塩酸塩を融点１９６〜１９９℃の黄色の固体として合成した。
元素分析 Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５７．２７、Ｈ ５．４３、Ｎ ８．７１
実測値 Ｃ ５７．３２、Ｈ ５．４７、Ｎ ８．４８

Ｎ‐（２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチルアミン
メタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）‐（２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］アミン（０．１３ｇ、０．３３ミリモル）とホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．２６ｇ、３．３ミリモル）との溶液に水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０３８ｇ、０．５９ミリモル）および酢酸（０．０３ｇ、０．５ミリモル）を室温で加えた。この混合物を窒素下室温で一夜撹拌してから１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で反応を停止させた。この混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５％メタノール‐塩化メチレン）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、０．１ｇの標題の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを茶褐色のオイルとして得た。酢酸エチル中で二塩酸塩を黄色の固体として合成した（７８℃で分解した）。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ・３．２５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５３．６９、Ｈ ６．１０、Ｎ ７．８３
実測値 Ｃ ５３．５６、Ｈ ６．１６、Ｎ ７．４９

Ｎ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４．３ｍＬのメタノール中のＮ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン（０．９４ｇ、２．２ミリモル）の溶液にパラホルムアルデヒド（０．０８４４ｇ、２．８１ミリモル）を加えた。メタノール／ＨＣｌのストック溶液（１６ｍＬのメタノール中に濃ＨＣｌを１滴）の４．３ｍＬを加えて、ｐＨを大体５に調節した。水素化ホウ素シアノナトリウム（０．２２５ｇ、３．５８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。濃ＨＣｌを１滴加えた。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ３５０ｍＬの酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。酢酸エチル層を水（２００ｍＬ）で２度、および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で濃縮することにより１．００ｇの粗製残留物を得た。これを、シリカゲル上で１：１酢酸エチル／ヘキサンで始まり酢酸エチルで終わるグラジエント溶出を用いてクロマトグラフィーに付し、０．３５ｇの遊離塩基をオイルとして得た。これをエタノールに溶解し、メタノール中の過剰ＨＣｌの溶液に加えた。濾過によって０．３４３ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点（分解）＞２４０℃の黄色の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ・０．２Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５８．４２、Ｈ ５．３７、Ｎ ８．１７
実測値 Ｃ ５８．５０、Ｈ ５．４４、Ｎ ８．１３

Ｎ‐［２‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
３ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の２‐ベンゾフラン‐３‐イル‐エチルアミン（３９０ｍｇ、２．４２ミリモル）の溶液を撹拌しながら、４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（３６３ｍｇ、０．８０７ミリモル）を加えた。この反応混合物を一夜５０℃に加熱した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。ＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付し、２５２ｍｇ（８３％）の標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを黄色のオイルとして得た。フマル酸塩を合成し、２８０ｍｇの融点２１０〜２１４℃の黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
元素分析 Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３・１．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４
計算値 Ｃ ６３．５０、Ｈ ５．１５、Ｎ ５．１１
実測値 Ｃ ６３．２１、Ｈ ５．１９、Ｎ ４．８７

Ｎ‐［３‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
６ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の３‐ベンゾフラン‐３‐イル‐プロピルアミン（７００ｍｇ、４．３４ミリモル）の溶液を撹拌しながら、４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（６５２ｍｇ、１．４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を一夜５０℃に加熱した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。ＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付し、５１０ｍｇ（９０％）の標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを黄色のオイルとして得た。フマル酸塩を合成して、融点１６５〜１７０℃の黄色の固体９３ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４
計算値 Ｃ ６６．６６、Ｈ ５．５９、Ｎ ５．５５
実測値 Ｃ ６４．５６、Ｈ ５．６７、Ｎ ５．０５

Ｎ‐［３‐（７‐メトキシ‐１‐ベンゾフラン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
５ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の３‐（７‐メトキシ‐ベンゾフラン‐３‐イル）プロピルアミン（７７０ｍｇ、３．７５ミリモル）の溶液を撹拌しながら、４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（５６３ｍｇ、１．２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を一夜５０℃に加熱した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。ＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付し、１２０ｍｇ（２３％）の標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを黄色のオイルとして得た。フマル酸塩を合成して、融点１５５〜１６０℃の淡褐色の固体１３２ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．１６Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２・０．０９Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６４．７、Ｈ ５．７６、Ｎ ５．０９
実測値 Ｃ ６４．３、Ｈ ５．５５、Ｎ ５．０４

Ｎ‐［３‐（１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
１ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の３‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐３‐イル‐プロピルアミン（３８２ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液を撹拌しながら、４‐ブロモ‐ベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（３００ｍｇ、０．６７ミリモル）を加えた。この反応混合物を１８時間４０℃に加熱した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、１：１Ｈ_２Ｏ／食塩水（４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２×２０ｃｍＳｉＯ_２（ＣＨ_２Ｃｌ_２から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２へのグラジエント）によって２２１ｍｇ（８１％）の標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを粘稠なガムとして得た。酢酸エチル中のこのアミンをフマル酸（６３ｍｇ、０．５４ミリモル）のメタノール溶液で処理することによってフマル酸塩を合成した。沈澱した塩は重量２３８ｍｇ（融点１８５〜１８６℃）であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４
計算値 Ｃ ６４．６０、Ｈ ５．４２、Ｎ ５．３８
実測値 Ｃ ６４．２９、Ｈ ５．３０、Ｎ ５．２３

Ｎ‐［２‐（１‐ベンゾチエン‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
１ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の２‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐３‐イル‐エチルアミン（３５４ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液を撹拌しながら、４‐ブロモ‐ベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（３００ｍｇ、０．６７ミリモル）を加えた。この反応混合物を常温で４日間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、１：１Ｈ_２Ｏ／食塩水（４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２×２０ｃｍＳｉＯ_２（ＣＨ_２Ｃｌ_２から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２へのグラジエント）によって２２５ｍｇ（８６％）の標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを粘稠なオイルとして得た。酢酸エチル中のこのアミンをフマル酸（６６ｍｇ、０．５７ミリモル）のメタノール溶液で処理することによってフマル酸塩を合成した。沈澱した塩は、淡黄色の固体で、１９０ｍｇ（融点１２４〜１２７℃）の重さがあった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
元素分析 Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．５０Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６２．９０、Ｈ ５．２８、Ｎ ５．４３
実測値 Ｃ ６２．５５、Ｈ ５．２３、Ｎ ５．３４

Ｎ‐［３‐（１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
５ｍｌの無水ＴＨＦ中のＮ‐［３‐（１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン（３４０ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液を撹拌しながらホルムアルデヒド（４８４μＬ）、酢酸（９６μＬ、１．６８ミリモル）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．４６ｇ、６．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を常温で３日間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、新たな１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて食塩水（３×１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。ＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付し、２７０ｍｇ（７７％）の標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを黄色のオイルとして得た。フマル酸塩を合成して融点１２３〜１２７℃の淡褐色の固体１８９ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．７５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６３．５５、Ｈ ５．７９、Ｎ ５．１１
実測値 Ｃ ６３．４０、Ｈ ５．５８、Ｎ ４．８１

Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミン
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）‐トルエン‐４‐スルホン酸２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐１，６，９‐トリオキサ‐３‐アザ‐シクロペンタ［ａ］‐ナフタレン‐８‐イルメチル）エステル（０．４ｇ、１．１ミリモル）、３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピルアミン（０．４１ｇ、２．２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２９ｇ、２．２ミリモル）の溶液を窒素下９０℃で９時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、塩化メチレン（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５％メタノール‐塩化メチレン）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、０．１４ｇの標題の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを黄色のオイルとして得た。酢酸エチル中で灰白色の融点９１〜９３℃の固体として塩酸塩を合成した。
元素分析 Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_２・１．５ＨＣｌ・１．２５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５５．９１、Ｈ ５．５４、Ｎ ８．８９
実測値 Ｃ ５６．０４、Ｈ ５．７４、Ｎ ８．５９

Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミン
メタノール（１０ｍＬ）中の［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐プロピル］‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐１，６，９‐トリオキサ‐３‐アザ‐シクロペンタ［ａ］ナフタレン‐８‐イルメチル）アミン（０．０５ｇ、０．１３ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．１ｇ、１．３ミリモル）の溶液に室温で水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０１４ｇ、０．２３ミリモル）および酢酸（０．０１ｇ、０．２６ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下室温で一夜撹拌してから１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５％メタノール‐塩化メチレン）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、４８ｍｇの標題の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを茶褐色のオイルとして得た。酢酸エチル中で二塩酸塩を融点１３６〜１３９℃の白色の固体として合成した。
元素分析 Ｃ_２３Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_３・２ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５５．２１、Ｈ ５．６４、Ｎ ８．４０
実測値 Ｃ ５５．４０、Ｈ ５．４４、Ｎ ８．２９

Ｎ‐エチル‐Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル］アミン（０．９３１ｇ、２．３０ミリモル）を４．６ｍＬのメタノールに加熱溶解した。次に、この溶液を氷浴中で冷却した。アセトアルデヒド（０．２０ｍＬ、０．１６ｇ、３．６ミリモル）を加えた。ＨＣｌ／メタノールのストック溶液（１６ｍＬのメタノール中に濃ＨＣｌを１滴）の４．６ｍＬを加えて、ｐＨを大体５に調節した。水素化ホウ素シアノナトリウム（０．２６６ｇ、４．２３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、反応は４時間で完結した。一滴の濃ＨＣｌを加えた。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ３５０ｍＬの酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。酢酸エチル層を水（２００ｍＬ）で二度、および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で濃縮することにより１．００ｇの黄色のオイルを得た。これをシリカゲル上で１：１酢酸エチル／ヘキサンで始まり酢酸エチルで終わるグラジエント溶出を用いてクロマトグラフィーに付し、０．１８ｇの遊離塩基を透明な無色のオイルとして得た。一種類の不純物で汚染された０．２６ｇを別に回収した。純粋な部分をエタノールに溶解し、過剰のＥｔＯＨ／ＨＣｌを加えた。濾過によって０．０７５ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１５８〜１７５℃の黄色の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ・１．５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５８．５４、Ｈ ６．２３、Ｎ ７．８８
実測値 Ｃ ５８．５５、Ｈ ５．９９、Ｎ ７．５６

Ｎ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（０．６４５ｇ、１．４３ミリモル）と３‐（５，７‐ジフルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピルアミン（１．０１ｇ、４．５０ミリモル）との混合物に炭酸ナトリウム（０．６６ｇ、６．２ミリモル）および１２ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を５０℃で２１時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水（３００ｍＬ）で２回洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で濃縮することにより１．６０ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で酢酸エチル中の０〜５％メタノールを用いてクロマトグラフィーに付し、０．８３ｇの遊離塩基をオイルとして得た。この一部の０．２３ｇをエタノールに溶解した。飽和ＨＣｌ／エタノールを過剰に加えた。濾過によって０．２０４ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点（分解）＞２３９℃の白色の固体の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ・１／３Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５８．１５、Ｈ ５．４０、Ｎ ８．１４
実測値 Ｃ ５８．０９、Ｈ ５．２８、Ｎ ８．０１

Ｎ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
３‐（５，７‐ジフルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝プロパン‐１‐アミン（０．５７ｇ、１．３ミリモル）に２．３ｍＬのメタノール中のパラホルムアルデヒド（０．０６２５ｇ２．０８ミリモル）の温懸濁液を加えた。ＨＣｌ／メタノールのストック溶液（１６ｍＬのメタノール中に濃ＨＣｌを１滴）の２．３ｍＬを加えて、ｐＨを大体５に調節した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．４８ｇ、２．３ミリモル）を加え、混合物を気体の発生が止まるまで室温で撹拌した。まだ出発物質が存在していた。過剰のＨＣｌ／メタノール（２．３ｍＬ）を加えた。ＮａＢＨ_４（０．４２ｇ、１１ミリモル）をゆっくりと加えた。効率的に撹拌できるように十分なメタノールを加えた。反応混合物を室温で１日間撹拌した。気体がそれ以上発生しなくなるまでＨＣｌを滴下して加えた。真空中で溶媒を留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。酢酸エチル部分を水（３５０ｍＬ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して溶媒を留去することによって０．６５ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で酢酸エチルとメタノールとのグラジエントを用いてクロマトグラフィーに付し、０．５３ｇの遊離塩基を無色のオイルとして得た。これをエタノールに溶解した。過剰量の飽和ＨＣｌ／エタノールを加えた。濾過によって０．５４２ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１９０〜２０４℃の黄色の固体の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ・１．２５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５７．１０、Ｈ ５．８０、Ｎ ７．６８
実測値 Ｃ ５７．０５、Ｈ ５．８１、Ｎ ７．５９

Ｎ‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
６ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の４‐ベンゾフラン‐３‐イル‐ブチルアミン（７７０ｍｇ、４．０７ミリモル）の溶液を撹拌しながら、４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（６１１ｍｇｍｇ、１．３８ミリモル）を加えた。この反応混合物を一夜５０℃に加熱した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて食塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。ＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付し、４０３ｍｇ（７４％）の標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを黄色のオイルとして得た。フマル酸塩を合成して融点１２７〜１３０℃の淡褐色の固体２８５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３・０．８Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４
計算値 Ｃ ６８．３８、Ｈ ５．９４、Ｎ ５．６６
実測値 Ｃ ６８．０６、Ｈ ５．９５、Ｎ ６．０４

３‐｛３‐［８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］プロピル‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の（２Ｒ）‐４‐ブロモベンゼンスルホン酸２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチルエステル（１．１３ｇ、２．５ミリモル）、３‐（５‐シアノ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピルアミン（０．６５ｇ、３．２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ミリモル）の溶液を窒素下９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで反応停止させ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール‐酢酸エチル）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、０．５４ｇの標題の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを茶褐色のオイルとして得た。酢酸エチル中で二塩酸塩を融点１７０〜１７４℃の黄色の固体として合成した。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２・２ＨＣｌ・１．７５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５８．０９、Ｈ ５．７５、Ｎ １０．８４
実測値 Ｃ ５８．００、Ｈ ５．９１、Ｎ １０．８２

３‐｛３‐［（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミノ］プロピル‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）‐トルエン‐４‐スルホン酸２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐１，６，９‐トリオキサ‐３‐アザ‐シクロペンタ［ａ］‐ナフタレン‐８‐イルメチル）エステル（１．０ｇ、２．７ミリモル）、３‐（５‐シアノ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピルアミン（０．７ｇ、３．５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４ミリモル）の溶液を窒素下９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで反応停止させ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１５０ ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール‐酢酸エチル）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、０．５６ｇの標題の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを茶褐色のオイルとして得た。酢酸エチル中で融点１４８〜１５１℃の白色の固体として塩酸塩を合成した。
元素分析 Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３・１．５ＨＣｌ・０．７５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５８．７０、Ｈ ５．３５、Ｎ １１．９０
実測値 Ｃ ５８．９０、Ｈ ５．７２、Ｎ １１．７７

３‐｛３‐［メチル‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル
メタノール（２０ｍＬ）中の［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐１，６，９‐トリオキサ‐３‐アザ‐シクロペンタ［ａ］ナフタレン‐８‐イルメチル）アミン（０．４５ｇ、０．１１ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．９ｇ、１．１ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．１３ｇ、０．２ミリモル）および酢酸（１．１３ｍＬ、２．２ミリモル）を室温で加えた。この混合物を窒素下室温で一夜撹拌してから１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を塩化メチレン（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×６０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５％メタノール‐酢酸エチル）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、０．２３ｇの標題の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを茶色のオイルとして得た。酢酸エチル中で融点１４０℃（分解）の白色の固体として塩酸塩を合成した。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３・１．５ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５８．９３、Ｈ ５．６７、Ｎ １１．４５
実測値 Ｃ ５９．２０、Ｈ ５．９０、Ｎ １１．４０

３‐｛３‐［メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル
メタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）‐３‐｛３‐［（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル（０．２ｇ、０．４８ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．３９ｇ、４．８ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０５ｇ、０．７２ミリモル）および酢酸（０．０６ｍＬ、０．９６ミリモル）を室温で加えた。この混合物を窒素下室温で４時間撹拌してから１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を塩化メチレン（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５％メタノール‐酢酸エチル）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、０．１８ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを茶褐色のオイルとして得た。酢酸エチル中で二塩酸塩を黄色の固体として合成した（１５８℃で分解した）。
元素分析 Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２・２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５６．４２、Ｈ ６．１９、Ｎ １０．１２
実測値 Ｃ ５６．１５、Ｈ ６．０９、Ｎ ９．８９

［３‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）プロピル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
３５ｍＬのジメチルスルホキシドおよび３５ｍＬのトリエチルアミン中の４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（０．５６ｇ、１．２ミリモル）の溶液を３‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）プロピルアミン（０．６ｇ、３．１ミリモル）に加えた。この混合物を窒素下９０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にしてから４００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン相を各３００ｍＬの水および飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でまず３．５Ｌの５５％酢酸エチル／４５％ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、不純物を除去した。次に、９５％塩化メチレン中の５％メタノールを用いて生成物を溶出した。生成物を含む画分を真空下で濃縮し、０．８３ｇの淡い茶褐色のオイルを得た。これを酢酸エチルに溶解させ、エーテル中の過剰の塩酸で処理して０．０５０ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１５４〜１５６℃の褐色の固体の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_２・３．２５Ｈ_２Ｏ・２ＨＣｌ
計算値 Ｃ ５３．６９、Ｈ ６．１０、Ｎ ７．８３
実測値 Ｃ ５３．６７、Ｈ ５．８１、Ｎ ７．７３

［３‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）プロピル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
１．０５ｍＬのホルムアルデヒド、０．１１ｍＬの酢酸および２０ｍＬのメタノール中の［３‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）プロピル］‐［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル］アミン（０．５３ｇ、１．３ミリモル）の溶液を９５％水素化ホウ素シアノナトリウム（０．１３ｇ、１．９ミリモル）に加えた。この混合物を窒素下室温で一夜撹拌した。この混合物を４００ｍＬずつの塩化メチレンと水との間で分配した。有機部分を飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で５５％酢酸エチル／４４％ヘキサン／１％メタノールを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を真空下で濃縮して黄色のオイルを得た。これを酢酸エチルに溶解させ、エーテル中の過剰のＨＣｌで処理して０．０４０ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点７５．９〜８３．７℃の黄色の塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２・０．７Ｈ_２Ｏ・３．０ＨＣｌ
計算値 Ｃ ５５．３１、Ｈ ６．２４、Ｎ ７．７４
実測値 Ｃ ５５．５６、Ｈ ５．９５、Ｎ ７．３０

［４‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐ブチル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐アミン
４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（３．６９ｇ、８．１９ミリモル）および４‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチルアミン（２．２１ｇ、１０．０ミリモル）の混合物に炭酸ナトリウム（２．４７ｇ、２３．３ミリモル）および２０ｍＬのＤＭＳＯを加えた。この混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）で３回洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して、真空中で濃縮することにより３．４９ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で０〜１０％メタノール／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、１．２９ｇの遊離塩基を透明な無色のオイルとして得た。このうち０．４９ｇをエタノールに溶解した。過剰の飽和ＨＣｌ／エタノールを加えた。濾過によって０．２５６ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点２２９〜２３５℃の黄色の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ・０．９Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５９．７５、Ｈ ５．９６、Ｎ ８．０４
実測値 Ｃ ５９．７１、Ｈ ６．１７、Ｎ ７．９３

エチル‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミン
メタノール（２０ｍＬ）中の［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐１，６，９‐トリオキサ‐３‐アザ‐シクロペンタ［ａ］ナフタレン‐８‐イルメチル）アミン（０．１３ｇ、０．３２ミリモル）およびアセトアルデヒド（０．１８ｍＬ、３．２ミリモル）の溶液に水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０７ｇ、０．５７ミリモル）および酢酸（０，０４ｍＬ、０．３２ミリモル）を室温で加えた。この混合物を窒素下室温で一夜撹拌してから１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５％メタノール‐塩化メチレン）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、１４５ｍｇの標題の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを黄色のオイルとして得た。酢酸エチル中で二塩酸塩を融点１１５℃（分解）の白色の固体として合成した。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_３・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５７．５５、Ｈ ５．７３、Ｎ ８．３９
実測値 Ｃ ５７．８３、Ｈ ５．７６、Ｎ ８．２８

１‐メチル‐３‐｛３‐［（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）‐４‐ブロモベンゼンスルホン酸８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチルエステル（０．５ｇ、１．１ミリモル）、３‐（５‐シアノ‐１‐メチル‐インドール‐３‐イル）プロピルアミン（０．３３ｇ、１．４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、２．２ミリモル）の溶液を窒素下９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで停止させ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール‐酢酸エチル）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、０．２ｇの標題の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを茶褐色のオイルとして得た。酢酸エチル中で二塩酸塩を黄色の固体として合成した（１４８℃で分解した）。
元素分析 Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２・２ＨＣｌ・２．７５Ｈ_２０
計算値 Ｃ ５６．８８、Ｈ ６．１５、Ｎ １０．２１
実測値 Ｃ ５６．７２、Ｈ ５．９３、Ｎ １０．０８

［４‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）ブチル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
１０５ｍＬのジメチルスルホキシドおよび０．９７ｍＬのトリエチルアミン中の４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（１．５７ｇ、３．５ミリモル）の溶液に４‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）‐ブチルアミン（１．８ｇ、７．３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下９０℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にして４００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機部分を各３００ｍＬの水および飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し、まず５５％酢酸エチル／４４％ヘキサン／１％メタノールを用いて不純物を洗い出し、次に５％メタノール／塩化メチレンを用いて生成物をカラムから溶出させた。生成物を含む画分を真空下で濃縮して０．２２５ｇの黄色のオイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解させ、過剰のＨＣｌエーテル溶液で処理して０．０６０ｇの標記化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１２２〜１２７℃の黄色の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ・０．５０Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５９．８８、Ｈ ５．８３、Ｎ ８．３８
実測値 Ｃ ５９．５５、Ｈ ５．８７、Ｎ ８．０５

３‐｛４‐［（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］ブチル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の（２Ｒ）‐４‐ブロモベンゼンスルホン酸８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチルエステル（０．８４ｇ、１．８ミリモル）、３‐（５‐シアノ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチルアミン（０．６ｇ、２．８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．６ミリモル）の溶液を窒素下９０℃で一夜加熱した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで停止させ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール‐酢酸エチル）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、０．２５ｇの標題の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを茶褐色のオイルとして得た。酢酸エチル中で二塩酸塩を黄色の固体として合成した（１０５℃で分解した）。
元素分析 Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２・２ＨＣｌ・２．２５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５７．８３、Ｈ ６．０７、Ｎ １０．３８
実測値 Ｃ ５７．８１、Ｈ ５．９３、Ｎ １０．３４

１‐メチル‐３‐｛３‐［メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル
メタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）‐１‐メチル‐３‐｛３‐［（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル（０．１ｇ、０．２３ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．１９ｇ、２．３ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０２６ｇ、０．４１ミリモル）および酢酸（０．０２７ｍＬ、０．４６ミリモル）を室温で加えた。この混合物を窒素下室温で２時間撹拌してから１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５％メタノール‐酢酸エチル）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、０．１ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを茶色のオイルとして得た。酢酸エチル中で二塩酸塩を黄色の固体（１６５℃で分解した）として合成した。
元素分析 Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２・２ＨＣｌ・４Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５５．３９、Ｈ ６．５４、Ｎ ９．５７
実測値 Ｃ ５５．５１、Ｈ ６．３５、Ｎ ９．５７

３‐｛４‐［メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］ブチル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル
メタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）‐３‐｛４‐［（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐アミノ］‐ブチル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリル（０．１３ｇ、０．３０ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．２４ｇ、３．０ミリモル）の溶液に水素化ホウ素シアノナトリウム（０．３５ｇ、０．５４ミリモル）および酢酸（０．０３５ｍＬ、０．６ミリモル）を室温で加えた。この混合物を窒素下室温で４時間撹拌してから１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。粗製のオイルをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（５％メタノール‐酢酸エチル）に付した。生成物を含む画分を真空中で濃縮し、０．１１ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを茶褐色のオイルとして得た。酢酸エチル中で二塩酸塩を黄色の固体として合成した（１５５℃で分解した）。
元素分析 Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２・２ＨＣｌ・３Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５７．１４、Ｈ ６．３９、Ｎ ９．８７
実測値 Ｃ ５７．３５、Ｈ ６．３７、Ｎ ９．７６

［３‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
１００ｍＬのメタノール中のＮ‐［３‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン（１．０５ｇ、２．５０ミリモル）の溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ、０．８ｇ、３０ミリモル）を加えた。酢酸（０．２ｍＬ、０．２ｇ、３ミリモル）、次いで水素化ホウ素シアノナトリウム（０．２８ｇ、４．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。アミン出発物質はまったく残っていなかった。１滴の濃ＨＣｌを加えた。この混合物を２日間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）で２回洗浄した。必要に応じて飽和食塩水を加えてエマルジョンを解消させた。硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過し、溶媒を留去することによって１．０８ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で１：１酢酸エチル／ヘキサンで始まり酢酸エチルで終わるグラジエント溶出を用いてクロマトグラフィーに付し、０．８５ｇの遊離塩基を無色でほとんど透明なオイルとして得た。これをエタノールに溶解した。過剰の飽和ＨＣｌ／エタノールを加えた。濾過によって０．３１６ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点２７４〜２７５℃の黄色の固体の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ
計算値 Ｃ ６１．６６、Ｈ ５．９７、Ｎ ８．３０
実測値 Ｃ ６２．２６、Ｈ ５．９３、Ｎ ８．２１

［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
１００ｍＬのメタノール中のＮ‐［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン（０．８７ｇ、２．１ミリモル）とＮ‐［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン二塩酸塩（０．４６ｇ、９．３ミリモル）との混合物に３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．３９ｍＬ、０．９６４ｇ、３２．１ミリモル）を加えた。酢酸（０．１ｍＬ、０．１ｇ、２ミリモル）、次いで水素化ホウ素シアノナトリウム（０．２５ｇ、４．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）で３度洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過し、溶媒を留去することによって１．６４ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で１：１酢酸エチル／ヘキサンで始まり酢酸エチルで終わるグラジエント溶出を用いてクロマトグラフィーに付し、０．８６ｇの遊離塩基を無色のオイルとして得た。これをエタノールに溶解した。過剰の飽和ＨＣｌ／エタノールを加えた。濾過によって０．７７１ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点２７４〜２７５℃の黄色の固体の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６０．５８、Ｈ ６．０６、Ｎ ８．１５
実測値 Ｃ ６０．７８、Ｈ ５．８４、Ｎ ７．９５

［４‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
７９ｍＬのメタノール中のＮ‐［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン（０．８３ｇ、２．０ミリモル）の溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．６ｍＬ、０．６５ｇ、２１ミリモル）を加えた。酢酸（１．５ｍＬ、１．６ｇ、２６ミリモル）、次いで水素化ホウ素シアノナトリウム（０．２２ｇ、３．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。痕跡量のアミン出発物質だけが残っていた。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）で２度洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過し、溶媒を留去することによって０．７９ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の２．５％メタノールを用いてクロマトグラフィーに付し、０．７４ｇの遊離塩基をオイルとして得た。これをエタノールに溶解した。過剰の飽和ＨＣｌ／エタノールを加えた。濾過によって０．７６０ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点２７５〜２７６℃の黄色の固体の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２７Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ
計算値 Ｃ ６２．３１、Ｈ ６．２０、Ｎ ８．０７
実測値 Ｃ ６２．１１、Ｈ ６．０４、Ｎ ７．９３

［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）プロピルアミン
４．９ｍＬのメタノール中のＮ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン（０．３９ｇ、０．９６ミリモル）の溶液にプロピオンアルデヒド（０．１５ｍＬ、０．１２ｇ、２．１ミリモル）を加えた。ＨＣｌ／メタノールのストック溶液（１６ｍＬのメタノール中に濃ＨＣｌを１滴）の４．９ｍＬを加えてｐＨを大体５に調節した。水素化ホウ素シアノナトリウム（０．１２ｇ、１．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、反応は３時間で完結した。１滴の濃ＨＣｌを加えた。この混合物を一夜撹拌した。溶媒を減圧で留去した。残留物をそれぞれ５００ｍＬの酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）で２度洗浄した。必要に応じて飽和食塩水を加えてエマルジョンを解消させた。硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過し、溶媒を留去することによって０．３９ｇのオイルを得た。これをシリカゲル上で１：１酢酸エチル／ヘキサンで始まり酢酸エチルで終わるグラジエント溶出を用いてクロマトグラフィーに付し、０．２７ｇの遊離塩基を透明なオイルとして得た。これをエタノールに溶解した。過剰の飽和ＨＣｌ／エタノールを加えた。濾過によって０．２３４ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１６４〜１７０℃の黄色の固体の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２７Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_２・２ＨＣｌ・２．７５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５６．８９、Ｈ ６．６３、Ｎ ７．３７
実測値 Ｃ ５６．８１、Ｈ ６．３５、Ｎ ７．２９

［３‐（４‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）プロピル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
９７．５ｍＬのジメチルスルホキシドおよび０．９７ｍＬのトリエチルアミン中の４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（１．５６ｇ、３．５ミリモル）の溶液に３‐（４‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）‐プロピルアミン（１．６７ｇ、８．７ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下９０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にしてから４００ｍＬの塩化メチレンで希釈した。この混合物を３００ｍＬずつの水および飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で７０％酢酸エチル／２５％ヘキサン／５％メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、生成物をカラムから溶出させた。次に、生成物を含む画分を併せて真空下で濃縮し、透明なオイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解させ、過剰のＨＣｌエーテル溶液で処理して０．０８８ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点２０３〜２０６℃の白色の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５３．６６、Ｈ ５．４３、Ｎ ７．４５
実測値 Ｃ ５３．６７、Ｈ ５．８１、Ｎ ７．７３

［４‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）ブチル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
０．４５ｍＬのホルムアルデヒド、０．０５ｍＬの酢酸および１０ｍＬのメタノール中の［４‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）ブチル］‐［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル］‐アミン（０．２３ｇ、０．５ミリモル）の溶液に９５％水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０５ｇ、０．５ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下室温で４．５時間撹拌した。この混合物を４００ｍＬずつの酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル中の１５％メタノールを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を真空下で濃縮し、黄色のオイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解させ、過剰のＨＣｌエーテル溶液で処理して０．４０ｇの標記化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１８２〜１８８℃の黄色の固体の二塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_２・２．０ＨＣｌ・３．０Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５５．７２、Ｈ ５．４７、Ｎ ７．５０
実測値 Ｃ ５３．６７、Ｈ ６．０７、Ｎ ７．４６

［３‐（４‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）プロピル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミン
０．７１ｍＬのホルムアルデヒド、０．０７ｍＬの酢酸および１８ｍＬのメタノール中の［３‐（４‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）‐プロピル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐アミン（０．１９ｇ、０．５ミリモル）の溶液に水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０９ｇ、１．３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下室温で４時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで４００ｍＬに希釈し、各３００ｍＬの水および飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮し、黄色のオイルを得た。残留物をシリカゲル上で７５％酢酸エチルおよび２５％ヘキサンを溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を真空下で濃縮して黄色のオイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解させ、エーテル中の過剰のＨＣｌで処理して０．０６０ｇの標題の化合物の（Ｓ）‐エナンチオマーを融点１２５〜１３７℃の黄色の塩酸塩として得た。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_２・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ_２Ｏ・０．２Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２
計算値 Ｃ ５８．７５、Ｈ ５．９８、Ｎ ８．０９
実測値 Ｃ ５８．７８、Ｈ ５．９１、Ｎ ８．０４

Ｎ‐｛４［（５‐クロロ‐１‐ベンゾチエン‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン
無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（２５０ｍｇ、０．５５６ミリモル）と４‐（５‐クロロ‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐３‐イル）ブチルアミン（４００ｍｇ、１．６７ミリモル）との混合物を４０℃で３日間加熱した。冷却したこの反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（３／９７ ２Ｍメタノール中アンモニア／塩化メチレン）に付したが、純度の高い生成物を得ることができなかった。シリカゲル上でもう一度クロマトグラフィー（９０／５／５酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン）に付すことによって、２３６ｍｇ（９４％）の標題の化合物を黄色の粘稠なオイルとして得た。これを融点１４０〜１４４℃の黄色の固体のフマル酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋、［α］_Ｄ−２８．９°（ｃ１．０、ＤＭＳＯ）。
元素分析 Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．１Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２・Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５９．２６、Ｈ ５．３８、Ｎ ４．７０
実測値 Ｃ ５９．０５、Ｈ ５．０７、Ｎ ４．３５

Ｎ‐［３‐（５‐クロロ‐１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン
無水ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（４０６ｍｇ、０．９０ミリモル）と３‐（５‐クロロ‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐３‐イル）プロピルアミン（６１０ｍｇ、２．７ミリモル）との混合物を４０℃で一夜加熱した。冷却したこの反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（３／２／９５メタノール／メタノール中２Ｍアンモニア／塩化メチレン）に付すことによって、３４０ｍｇ（８６％）の標題の化合物を黄色の粘稠なオイルとして得た。これを融点１９３〜１９６℃の黄色の固体のフマル酸塩に変換した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋、［α］_Ｄ−２６．９°（ｃ１．０、ＤＭＳＯ）。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．７Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２・Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ５８．２８、Ｈ ５．４９、Ｎ ４．４１
実測値 Ｃ ５７．９１、Ｈ ５．２８、Ｎ ４．４４

Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン
無水ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中の４‐ブロモベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル（１５１ｍｇ、０．６６９ミリモル）と３‐（５‐フルオロ‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐３‐イル）プロピルアミン（１４０ｍｇ、０．３３５ミリモル）との混合物を常温で３日間攪拌したが、見かけ上何の反応も起こらなかった。そこで、反応混合物を４０℃で２日間加熱して変換を完結させた。冷却したこの反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて食塩水（４０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（２／２／９６メタノール／メタノール中２Ｍアンモニア／塩化メチレン）に付すことによって、９０ｍｇ（６３％）の標題の化合物を黄色の粘稠なオイルとして得た。これを黄色の固体のフマル酸塩に変換した。融点１１７〜１２０℃、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋、［α］_Ｄ−２９．１°（ｃ０．９４、ＤＭＳＯ）。
元素分析 Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_２Ｓ・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．５Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６１．４１、Ｈ ５．１５、Ｎ ５．１２
実測値 Ｃ ６１．０７、Ｈ ５．０３、Ｎ ４．８９

Ｎ‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン
無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ‐［３‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミン（２０６ｍｇ、０．５１２ミリモル）の溶液にアセトアルデヒド（２０６μＬ、３．６７ミリモル）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４４５ｇｍｇ、２．１ミリモル）および氷酢酸（４１μＬ、０．７１６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一夜撹拌してから１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させ、水（１０ｍＬ）で希釈した。この水性混合物を塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（５０／４５／５酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン）に付し、１２０ｍｇ（５５％）の標題の化合物を橙赤色のオイルとして得た。これをフマル酸塩に変換して茶褐色の固体を得た。融点８７〜９２℃、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋、［α］_Ｄ−８．５８°（ｃ１．０、ＤＭＳＯ）。
元素分析 Ｃ_２７Ｈ_３ＯＮ_２Ｏ_３・１．３Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．７Ｈ_２Ｏ
計算値 Ｃ ６５．１０、Ｈ ６．２１、Ｎ ４．７２
実測値 Ｃ ６５．５６、Ｈ ６．４３、Ｎ ４．３３

本明細書中で分子量などの物理的属性または化学式などの化学的属性に関して範囲を指定するとき、範囲のすべての組み合わせおよび副次的な組み合わせで特定された実施態様が含まれるものとする。

本文書中で引用または説明した各特許、各特許出願、および各出版物は参照により本明細書中に全体として組み込まれる。

本発明の好ましい実施態様に多数の変化および変更を施すことができること、および本発明の技術思想から逸脱することなくそのような変化および変更を施すことができることは、当業者には明らかであろう。従って、添付の請求項は本発明の真の技術思想および範囲に該当するそのような同等の変化変更形をすべて含むものとする。

Claims (79)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   （式中、Ｙは
   

   

   または
   

   

   ＸはＯ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＲ^７＝ＣＨまたはＣＲ^７＝Ｎであり、ここでＲ^７は水素または１個から６個の炭素原子のアルキル、
   ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^８であり、ここでＲ^８は水素または１個から６個の炭素原子のアルキル、
   Ｒ^１、Ｒ^５およびＲ^６は独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、２個から６個の炭素原子のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、１個から６個の炭素原子のアルキル、１個から６個の炭素原子のアルコキシ、２個から６個の炭素原子のアルカノイル、２個から６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が１個から６個の炭素原子を有するモノ‐またはジアルキルアミノ、２個から６個の炭素原子のアルカンアミド、１個から６個の炭素原子のアルカンスルホニルまたは１個から６個の炭素原子のアルカンスルホンアミド、
   Ｒ^２は水素、ハロ、アミノ、各アルキル基が１個から６個の炭素原子を有するモノ‐またはジ‐アルキルアミノ、または１個から６個の炭素原子のアルキル、
   Ｒ^３およびＲ^４は独立に水素または１個から６個の炭素原子のアルキル、
   ｎは１、２または３）または医薬品として使用可能なその塩。
2. ＸはＣＲ^７＝ＣＨ（式中、Ｒ^７は水素または１個から３個の炭素原子のアルキル）である請求項１に記載の式Ｉの化合物。
3. 式Ｉａ
   

   

   で示される、請求項１に記載の化合物または医薬品として使用可能なその塩。
4. 式Ｉｂ
   

   

   で示される、請求項Ｉに記載の化合物または医薬品として使用可能なその塩。
5. Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、１個から６個の炭素原子のアルキルまたは１個から６個の炭素原子のアルコキシである、請求項１から４の任意の一つに記載の化合物。
6. Ｒ^１は水素、ハロまたは１個から６個の炭素原子のアルコキシである、請求項１から４の任意の一つに記載の化合物。
7. Ｒ^１は水素である、請求項１から４の任意の一つに記載の化合物。
8. Ｒ^２は水素、アミノまたは１個から６個の炭素原子のアルキルである、請求項１から７の任意の一つに記載の化合物。
9. Ｒ^２は水素または１個から３個の炭素原子のアルキルである、請求項１から７の任意の一つに記載の化合物。
10. Ｒ^３およびＲ^４は独立に水素または１個から３個の炭素原子のアルキルから選ばれる、請求項１から９の任意の一つに記載の化合物。
11. Ｒ^４は水素である、請求項１から１０の任意の一つに記載の化合物。
12. Ｒ^７およびＲ^８は独立に水素または１個から３個の炭素原子のアルキルから選ばれる、請求項１から１１の任意の一つに記載の化合物。
13. Ｒ^５およびＲ^６は独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、１個から６個の炭素原子のアルキルまたは１個から６個の炭素原子のアルコキシから選ばれる、請求項１から１２の任意の一つに記載の化合物。
14. Ｒ^５およびＲ^６は独立に水素、シアノまたはハロゲンから選ばれる、請求項１から１２の任意の一つに記載の化合物。
15. ＺはＮＲ^８である、請求項１から１４の任意の一つに記載の化合物。
16. Ｒ^８は水素または１個から３個の炭素原子のアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
17. ｎは２または３である、請求項１から１６の任意の一つに記載の化合物。
18. Ｒ^１は水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、１個から６個の炭素原子のアルキルまたは１個から６個の炭素原子のアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ^１は水素、ハロまたは１個から６個の炭素原子のアルコキシであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７およびＲ^８は水素または１個から３個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５およびＲ^６は独立に水素、シアノまたはハロゲンであり、ＺはＮＲ^８であり、ｎは２または３である、請求項１に記載の化合物。
20. 前記化合物はＮ‐［２‐（５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
21. 前記化合物はＮ‐［２‐（５‐クロロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
22. 前記化合物はＮ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
23. 前記化合物はＮ‐［２‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
24. 前記化合物はＮ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐エチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
25. 前記化合物はＮ‐［３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
26. 前記化合物はＮ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
27. 前記化合物はＮ‐［３‐（７‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
28. 前記化合物はＮ‐［４‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
29. 前記化合物はＮ‐［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
30. 前記化合物はＮ‐［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）ブタン‐２‐アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
31. 前記化合物はＮ‐［３‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
32. 前記化合物はＮ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
33. 前記化合物はＮ‐（２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
34. 前記化合物はＮ‐（２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチルアミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
35. 前記化合物はＮ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
36. 前記化合物はＮ‐［２‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
37. 前記化合物はＮ‐［３‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
38. 前記化合物はＮ‐［３‐（７‐メトキシ‐１‐ベンゾフラン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
39. 前記化合物はＮ‐［３‐（１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
40. 前記化合物はＮ‐［２‐（１‐ベンゾチエン‐３‐イル）エチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
41. 前記化合物はＮ‐［３‐（１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
42. 前記化合物はＮ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
43. 前記化合物はＮ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
44. 前記化合物はＮ‐エチル‐Ｎ‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
45. 前記化合物はＮ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
46. 前記化合物はＮ‐［３‐（５，７‐ジフルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
47. 前記化合物はＮ‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
48. 前記化合物は３‐｛３‐［（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリルまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
49. 前記化合物は３‐｛３‐［（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリルまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
50. 前記化合物は３‐｛３‐［メチル‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリルまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
51. 前記化合物は３‐｛３‐［メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリルまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
52. 前記化合物は［３‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）プロピル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
53. 前記化合物が［３‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）‐プロピル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
54. 前記化合物は［４‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
55. 前記化合物はエチル‐［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐プロピル］‐（２‐メチル‐７，８‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール‐８‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
56. 前記化合物は１‐メチル‐３‐｛３‐［（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリルまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
57. 前記化合物は［４‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）ブチル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩ある、請求項１に記載の化合物。
58. 前記化合物は３‐｛４‐［（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］ブチル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリルまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
59. 前記化合物は１‐メチル‐３‐｛３‐［メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］プロピル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリルまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
60. 前記化合物は３‐｛４‐［メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミノ］ブチル｝‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボニトリルまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
61. 前記化合物は［３‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
62. 前記化合物は［４‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
63. 前記化合物は［４‐（５‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）ブチル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
64. 前記化合物は［３‐（５‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）プロピル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）プロピルアミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
65. 前記化合物は［３‐（４‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）‐プロピル］‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）‐アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
66. 前記化合物は［４‐（６‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）ブチル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
67. 前記化合物は［３‐（４‐フルオロ‐インドール‐１‐イル）プロピル］メチル‐（８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イルメチル）アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
68. 前記化合物はＮ‐［４［（５‐クロロ‐１‐ベンゾチエン‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
69. 前記化合物はＮ‐［３‐（５‐クロロ‐１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
70. 前記化合物はＮ‐［３‐（５‐フルオロ‐１‐ベンゾチエン‐３‐イル）プロピル］‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
71. 前記化合物はＮ‐［４‐（１‐ベンゾフラン‐３‐イル）ブチル］‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐｛［（２Ｓ）‐８‐メチル‐２，３‐ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｆ］キノリン‐２‐イル］メチル｝アミンまたは医薬品として使用可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
72. 前記化合物は実質的に前記化合物のＲエナンチオマーを含まないＳエナンチオマーである、請求項１に記載の化合物。
73. 抑うつ症、不安症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、多動症候群、強迫性障害、社会的不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動フラッシング、コカインおよびアルコール嗜癖および性的機能不全から選ばれた症状のある対象に請求項１から７２の任意の一つに記載の式Ｉの化合物または医薬品として使用可能なその塩の治療上有効な量を提供することを含む、前記症状のある対象を処置する方法。
74. 症状は抑うつ症である、請求項７３に記載の方法。
75. 症状は強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害および社会的不安障害からなる群から選ばれる、請求項７３に記載の方法。
76. 請求項１から７２の任意の一つに記載の式Ｉの化合物または医薬品として使用可能なその塩および医薬品として使用可能なキャリヤーまたは医薬品添加物を含む医薬品組成物。
77. 抑うつ症、不安症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、多動症候群、強迫性障害、社会的不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動フラッシング、コカインおよびアルコール嗜癖および性的機能不全の治療のための薬物の製剤における、請求項１から７２の任意の一つに記載の化合物の使用。
78. 症状は抑うつ症である、請求項７７による使用。
79. 症状は強迫性障害、パニック障害、全般性不安障害および社会的不安障害からなる群から選ばれる、請求項７７による使用。