JPH09502431A - 治療薬剤としての二環式芳香族化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ａはメチレン又は−Ｏ−であり、Ｂはメチレン又は−Ｏ−であり、ｇは、０，１，２，３又は４であり、Ｒ₁は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）場合により１個以上のハロゲン原子により置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハロゲン原子により置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場合により１個以上のハロゲン原子により置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキシ基、ｇ）ヒドロキシメチル、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）カルバモイル基又はカルバモイルメチル基、これらはそれぞれ場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によりＮ−置換されている、ｌ）スルファモイル又はスルファモイルメチル基、これらはそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によりＮ−置換されている、ｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基、又は２個の隣接したＲ₁基はそれらが結合した炭素原子と一緒に縮合したベンズ環を形成し、その際Ｒ₁で表される置換基は、ｇが２，３又は４である場合には、同じか又は異なっている、Ｒ₂はＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、Ｒ₃及びＲ₄は、同じか又は異なっており、Ｈ又は１は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｕは、場合により１〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基により置換された１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ｑは、式ＩＩａ，ＩＩｂ又はＩＩｃ： （上記式中、Ｖは、単結合、又は場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基により置換されたそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ｖ′は、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキル基により置換された、２〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ｘは、０〜２個の個の炭素原子を有するアルキレン鎖及びＸ′は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、但しＸとＸ′中の炭素原子の総計は３又は４になり、Ｒ₅は、Ｈ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）で示される２価の基を表し、かつＴは、場合により１個以上のＮ原子を有しかつ場合によりハロゲン原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は多ハロゲン化されたアルキル基、例えばトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基により置換された芳香族基を表すか、又はＴはベンゾ［ｂ］フラニル又はベンゾジオキサニルを表し、但しＴはＡが−Ｏ−である場合には２−ピリミジニルではない］で示される化合物及びその製薬学的に認容される塩は、中枢神経系疾患、例えば鬱病、不安、精神病（例えば精神分裂症）、晩発性異常動揺病、パーキンソン症候群、肥満症、高血圧症、タウレットシンドローム、性的機能障害、薬物嗜避、薬物濫用、意識障害、アルツハイマー症候群、老人性痴呆症、脅迫反応挙動、パニック発作、拒食症及び食欲欠乏、心臓血管及び脳血管障害、非インスリン依存型糖尿病メリタス、過糖血症、便秘、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス、前立腺肥大、及び痙攣の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 治療薬剤としての二環式芳香族化合物 本発明は、５−ＨＴ_1A及び／又はα₁及び／又はα₂及び／又はＤ₂受容体に対 して親和性を有する新規の治療薬剤、その製造方法、該治療薬剤を含有する製薬 学的製剤及び該製剤を中枢神経系疾患、例えば鬱病、不安、精神病（例えば精神 分裂症）、晩発性異常動揺病、パーキンソン症候群、肥満症、高血圧症、タウレ ットシンドローム、性的機能障害、薬物嗜避、薬物濫用、意識障害、アルツハイ マー症候群、老人性痴呆症、脅迫反応挙動、パニック発作、拒食症及び食欲欠乏 、心臓血管及び脳血管障害、非インスリン依存性糖尿病、過糖血症、便秘、不整 脈、神経内分泌系の疾患、ストレス、前立腺肥大、及び痙攣の治療に使用するこ とに関する。 国際特許出願第９３／１７０１７号明細書には、［（ベンゾジオキサニル，ベ ンゾフラニル及びベンゾピラニル）アルキルアミノ］アルキル置換された２−ピ リミジニル化合物が記載されている。これらの化合物は、血管拡張に関する治療 条件で有用である。 本発明は、式Ｉ： ［式中、 Ａはメチレン又は−Ｏ−であり、 Ｂはメチレン又は−Ｏ−であり、 ｇは、０，１，２，３又は４であり、 Ｒ₁は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）場合により１個以上のハロゲン原子により置 換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハ ロゲン原子により置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場 合により１個以上のハロゲン原子により置換された１〜３個の炭素原子を有する アルキルチオ基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキ シ基、ｇ）ヒドロキシメチル、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するア ルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ） カルバモイル基又はカルバモイルメチル基、これらはそれぞれ場合によりそれぞ れ１〜３個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によりＮ−置換されてい る、ｌ）スルファモイル又はスルファモイルメチル基、これらはそれぞれ１〜３ 個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基により Ｎ−置換されている、ｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の個の炭素原子を有する １又は２個のアルキル基により置換されたアミノ基；又は２個の隣接したＲ₁基 はそれらが結合した炭素原子とと一緒に縮合したベンズ環を形成し、その際Ｒ₁ で表される置換基は、ｇが２，３又は４である場合には、同じか又は異なってい る、 Ｒ₂はＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又は１〜３個の炭素原子 を有するアルコキシ基であり、 Ｒ₃及びＲ₄は、同じか又は異なっており、Ｈ又は１は１〜３個の炭素原子を有 するアルキル基であり、 Ｕは、場合により１〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基により置 換された１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、 Ｑは、式IIａ，IIｂ又はIIｃ： （上記式中、 Ｖは、単結合、又は場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個以上 のアルキル基により置換されたそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキレン 鎖であり、 Ｖ′は、場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキル基により置 換された、２〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、 Ｘは、０〜２個の個の炭素原子を有するアルキレン鎖及びＸ′は、１〜４個の 炭素原子を有するアルキレン鎖であり、但しＸとＸ′中の炭素原子の総計は３又 は４になり、Ｒ₅は、Ｈ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）で 示される２価の基を表し、かつ Ｔは、場合により１個以上のＮ原子を有しかつ場合によりハロゲン原子、１〜 ３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基 、又は多ハロゲン化されたアルキル基、例えばトリフルオロメチルから選択され る１個以上の置換基により置換された芳香族基を表すか、又はＴはベンゾ［ｂ］ フラニル又はベンゾジオキサニルを表し、但しＴはＡが−Ｏ−である場合には２ −ピリミジニルではない］で示される化合物及びその製薬学的に認容される塩を 提供する。 式Ｉの有利な化合物においては、Ａは−Ｏ−である 。 式Ｉの有利な化合物においては、Ｂは−Ｏ−である。 式Ｉのより有利な化合物においては、ＡとＢの両者は−Ｏ−である。 式Ｉの有利な化合物においては、ｇは０，１又は２である。 式Ｉの有利な化合物においては、Ｒ₁はハロゲン（例えばフルオロ、クロロ、 又はブロモ）、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を 有するアルコキシ基、ヒドロキシを表し、又は２つの隣接したＲ₁は、それらが 結合された炭素原子と一緒に縮合したベンズ環を形成する。式Ｉのより有利な化 合物においては、Ｒ₁はメトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシを表し、又は ２つの隣接したＲ₁は、それらが結合された炭素原子と一緒に縮合したベンズ環 を形成する。 式Ｉの有利な化合物においては、Ｒ₂はＨ又は１〜３個の炭素原子を有するア ルキル基である。式Ｉのより有利な化合物においては、Ｒ₂はＨである。 式Ｉの有利な化合物においては、Ｒ₃及びＲ₄は、同じか又は異なっており、Ｈ 又はメチルである。式Ｉのより有利な化合物においては、Ｒ₃及びＲ４は両方と もＨである。 式Ｉの有利な化合物においては、Ｕはメチレンであ る。 Ｑが式IIａ又はIIｃの基である式Ｉの有利な化合物において、Ｖはメチレン又 はエチレンである。 Ｑが式IIｂの基である式Ｉの有利な化合物においては、Ｖ′は２〜４個の炭素 原子を有するアルキレン鎖である。 式Ｉの有利な化合物においては、Ｒ₅はＨ又はメチルである。式Ｉのより有利 な化合物においては、Ｒ₅はＨである。 式Ｉの有利な化合物においては、Ｔはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、フ ェニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，４−ベンゾジオキサニル又はキナゾリニル であり、これらは全て場合によりメトキシ、トリフルオロメチル、又はハロゲン （例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）により置換されていてもよい。式Ｉのよ り有利な化合物においては、Ｔは２−ピリジル、２−ピリミジル、２−ピラジニ ル、フェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、１，４−ベン ゾジオキサン−５−イル又は４−キナゾリニルであり、これらは全て場合により メトキシ、トリフルオロメチル、又はハロゲン（例えばフルオロ、クロロ又はブ ロモ）により置換されていてもよい。 式Ｉの化合物は、製薬学的に認容される酸との塩として存在することができる 。このような塩の例は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝 酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば（＋ ）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、ラセミ体混合物を含むそれらの混合物］、ス クシン酸塩、安息香酸塩及びグルタミン酸のようなアミノ酸との塩を包含する。 式Ｉの化合物及びそれらの塩は、溶媒化合物（例えば水和物）の形で存在するこ とができる。 式Ｉの化合物は、１個以上のキラル中心を含有し、かつ異なった光学活性形で 存在する。式Ｉの化合物がキラル中心を含有する場合には、該化合物は２つのエ ナンチオマー及びエナンチオマーの混合物を包含する。該エナンチオマーは当業 者に公知の方法、例えば結晶化により分離することができるジアステレオマー塩 の形成、例えば結晶化、ガスクロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーに より分離することができるジアステレオマー誘導体又は錯体の形成、一方のエナ ンチオマーとエナンチオマー特異性試薬との選択的反応、例えば酵素エステル化 、又はキラル環境、例えばキラル担体、例えば結合したキラルリガンドを有する シリカ上又はキラル溶媒の存在下に気／液もしくは液体クロマトグラフィーによ り分解することができる。所望のエナンチオマーを前記の分離方法の１つにより 別の化学的実体に転化する場合には、所望のエナンチオマー体を遊離させるため にもう１つの工程が必要であることが認識されるであろう。択一的に、特殊なエ ナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒又は溶媒を使用した非対称合成によ り、又は一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに非対称転移により転化 することにより合成することができる。 式Ｉの化合物が１つより多いキラル中心を有する場合には、該化合物はジアス テレオマー形で存在することができる。該ジアステレオマー対は、当業者に公知 の方法により、例えばクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができ 、かつ各対内の個々のエナンチオマーは前記のようにして分離することができる 。本発明は、式Ｉの化合物の各ジアステレオマー及びその混合物を包含する。 式Ｉの特定の化合物及びそれらの塩は、１つより多い結晶形で存在することが でき、かつ本発明はそれぞれの結晶形及びそれらの混合物を包含する。また、式 Ｉの特定の化合物及びそれらの塩は、溶媒化合物、例えば水和物の形で存在する こともでき、かつ本発明はそれぞれの溶媒化合物及びそれらの混合物を包含する 。 式Ｉの特殊な化合物は、以下のものである：個々のエナンチオマー、ラセミ体 、又はエナンチオマーの混合物の形の、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ピラジン −２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メト キシフェニルル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（３−クロ ルピリド−４−イル）ピペリド−４−イルメチル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（キナゾリ ン−４−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ピペリド −４−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［ １−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ′−［３−（トリフ ルオロメチル）−２−ピリジル］エタンジアミン； Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イルメチル ）−１−［１−ピリミジン−２−イル］メチルアミン； ７−｛Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イルメチル］アミ ノメチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−オール； Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−３−イルメチル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペ リド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−（１−フェニルピ ペリド−４−イル）メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（１，４− ベンゾジオキサン−５−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； １−［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）ピペリド−４−イ ル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（４−メト キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ′− （２−メトキシフェニル）−１，３−プロパンジアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（３−メト キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（６，７−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１ −［１−（２−メトキシフエニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル ）−１−［１−（２−クロロフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［ １−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［ １−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； １−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］−Ｎ−（ナフト［ １，２−ｂ］ジオキサン−２−イルメチル）メチルアミン； １−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）ピペリド−４ −イル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル） メチルアミン； Ｎ−（６−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１ −（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１ −（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１− ［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； 及びそれらの製薬学的に認容される塩である。 式Ｉの化合物の特殊なエナンチオマー形は、以下のものを包含する： （Ｓ）−（−）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１− ［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１− ［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； （−）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン・二塩酸塩； （＋）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン・二塩酸塩。 本発明はまた、式Ｉの化合物又はその塩を製薬学的に認容される希釈剤又賦形 剤とともに薬学的に有効な量で含有する製薬学的組成物に関する。 以下に使用する用語“活性化合物”は、式Ｉの化合物又はその塩を意味する。 治療で使用する際には、該活性化合物は経口、直腸又は局所的、有利には経口で 投与することができる。従って、本発明による治療組成物は、経口、直腸又は局 所的投与のための公知の製薬学的組成物の任意の形を取ることができる。製薬学 的に認容される、このような組成物で使用するために適する賦形剤は、当業者に 周知である。本発明の組成 物は、活性化合物０．１〜９９重量％を含有することができる。本発明の組成物 は一般に単位用量で調製される。有利には、該活性成分の単位用量は１〜５００ ｍｇである。これらの組成物の製造で使用される成分は、製薬者に周知の賦形剤 である。 経口投与のための組成物は、本発明の有利な組成物であり、かつこれらはこの ような投与のための周知の製薬学的形、例えば錠剤、カプセル、シロップ及び水 性又は油性懸濁液である。これらの組成物の製造で使用される賦形剤は、製薬者 に周知の賦形剤である。錠剤は、活性化合物を不活性希釈剤、例えば燐酸カルシ ウムと崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉、及び滑剤、例えばステアリン酸の存在 下に混合し、かつ該混合物を公知方法で錠剤化することによる製造することがで きる。該錠剤は、本発明による化合物を抑制して放出するように当業者に周知の 方法で製剤することができる。このような製剤は、所望であれば、公知方法、例 えばセルロースアセテートフタレートを使用することにより腸溶皮を施すことも できる。同様に、賦形剤を添加した又は添加しない活性成分を含有するカプセル 、例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセルは、通常の手段でかつ、所望であれば、 公知方法で腸溶皮を施して提供することができる。該錠剤及びカプセルは、通常 それぞれ活性化合物１〜５００ｍｇを含有することができる。その他の経口投与 のための組成物は、例えば ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような非毒性懸濁剤の存在下に水性媒 体中に活性成分を含有する水性懸濁液、及び適当な植物性油、例えばアラキス油 中の本発明による化合物を含有する油状懸濁液を包含する。 活性化合物は、付加的賦形剤を用いて又は用いないで顆粒に調製することがで きる。該顆粒は直接患者によって摂取されてもよいし又は摂取する前に適当な液 体担体（例えば水）に加えることもできる。該顆粒は、液体媒体内の摂取を促進 するために、崩壊剤（例えば製薬学酸と炭酸塩又は重炭酸塩から形成された興奮 カップル）を含有することができる。 直腸投与のための本発明による組成物は、このような投与のために公知の製薬 学的形、ココアバター又はポリエチレングリコール基剤を有する座薬である。 非経口的投与のために適当な組成物は、このような投与のための周知の製薬学 的形、例えば適当な溶剤中の無菌懸濁液又は無菌溶液である。 局所投与のための組成物は、本発明による製薬学的活性化合物が該化合物を経 皮的に投与するために皮膚と接触して保持されるように、該化合物が分散された マトリックスからなる。適当経皮組成物は、製薬学的活性化合物を慣用の賦形剤 、例えば鉱物油、ペトレラタム及び／又はワックス、例えばパラフィンワックス 又は密蝋と、更に潜在的経皮促進剤、例えばジメチル スルホキシド又はプロピレングリコールと一緒に混合することにより製造するこ とができる。選択的に活性化合物を製薬学的に認容されるクリーム又は軟膏基剤 中に分散させることもできる。局所製剤中に含有される活性成分の量は、該化合 物の治療的に有効な量が、局所製剤が皮膚上に存在する期間中に放出されるよう な量であるべきである。 本発明の化合物はまた外部源から、例えば静脈内注入によりあるいはまた体内 に配置した化合物源から連続的注入より投与することもできる。内部源は、例え ば浸透により連続的に放出される注入すべき化合物を含有する埋め込まれたリザ ーバー、及び（ａ）例えばドデカン酸塩又はエステルのような極めて抑制された 水溶性の誘導体の形で注入されるべき化合物の製薬学的認容される油中の懸濁液 又は溶液のような液体、又は（ｂ）注入される化合物のための、例えば合成樹脂 もしくは蝋状材料からなる埋込まれた支持体の形の固体であってもよい埋込み物 を包含する。支持体は、全ての化合物を含有する単一体、又はそれぞれ放出され る化合物の一部を含有する一連の複数体であってもよい。内部源内に存在する活 性化合物の量は、該化合物の有効量が長時間にわたって放出される量であるべき である。 若干の製剤においては、本発明による化合物を、液体エネルギーミリングによ って得られるような極めて 小さい寸法の粒子の形で使用するのが有利なこともある。 本発明の組成物においては、該活性化合物は、所望であれば、別の相溶性の薬 理学的活性成分と共存することができる。 式Ｉの化合物又はその塩を治療的に有効量で含有する製薬学的製剤は、ヒトに おける鬱病、不安、精神病（例えば精神分裂症）、晩発性異常動揺病、パーキン ソン症候群、肥満症、高血圧症、タウレットシンドローム、性的機能障害、薬物 嗜避、薬物濫用、意識障害、アルツハイマー症候群、老人性痴呆症、脅迫反応挙 動、パニック発作、拒食症、食欲欠乏、心臓血管及び脳血管障害、非インスリン 依存性糖尿病、過糖血症、便秘、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス、前立 腺肥大、及び痙攣の治療に使用することができる。このような治療で投与される 活性化合物の正確な量は、多数の要因、例えば患者の年齢、症状の程度及び過去 の病歴に依存しかつ常に投与する医者の完全な判断に依存するので、１日当たり に投与される活性化合物の量は、１〜１０００ｍｇ、有利には５〜５００ｍｇの 範囲内にあって、投与日中１回又は数回で単一又は分割した容量で与えられる。 次に、式Ｉの化合物の製造方法を記載する。これらの方法は、本発明の別の態 様を構成する。 式Ｉの化合物において、Ｑが式IIａの基であって、 その際Ｒ₅がＨ、及びＶが（ＣＨ₂）_n+1（該式中、ｎは０，１又は２である）で あるものは、式III： の化合物を式IV： の化合物と反応させ、引き続き中間体のイミンを還元剤、例えば硼水素化ナトリ ウムと反応させることにより製造することができる。 式Ｉの化合物において、Ｑが式IIａの基であって、その際Ｒ₅がＨ、及びＶが （ＣＨ₂）_n+1（該式中、ｎは０，１又は２である）であるものは、前記式IIIの 化合物を式Ｖ： ［式中、Ｙは離脱基、例えばトルエン−４−スルホニルオキシである］の化合物 と、場合により塩基、例え ば炭酸カリウムの存在下に反応させることにより製造することができる。 式Ｉの化合物において、Ｑが式IIａの基であって、その際Ｒ₅がＨ、及びＶが （ＣＨ₂）_n+1（該式中、ｎは０，１又は２である）であるものは、前記式VI： の化合物を式VII： ［式中、Ｚは離脱基、例えばトルエン−４−スルホニルオキシである］の化合物 と、場合により塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に反応させることにより製造 することができる。 式Ｉの化合物において、Ｕがメチレン及びＱが式IIａの基であって、その際Ｒ₅ がＨ、及びＶが（ＣＨ₂）_n+1（該式中、ｎは０，１又は２である）であるもの は、前記式VIII： の化合物を前記式VIの化合物と反応させ、引き続き該中間体のイミンを適当な還 元剤、硼水素化ナトリウムで還元することにより製造することができる。 式Ｉの化合物において、Ｒ₅がアルキル基であるものは、Ｒ₅がＨである式Ｉの 化合物を例えばホルムアルデヒドと議酸、又はアルデヒドとシアノホウ水素化ナ トリウムのような還元剤でアルキル化することにより製造することができる。 式IIIの化合物において、Ｕが（ＣＨ₂）_m+1（該式中、０，１又は２であるも のは、式IX： の化合物を還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元することにより製 造することができる。 式IXの化合物において、Ａ及びＢが両者ともＯであるものは、式Ｘ： の化合物を式XI： ［式中、Ｙはハロゲン、例えばブロモのような離脱基である］の隣位で二置換さ れたニトリル化合物と塩基、例えば炭酸カルシウムの存在下に反応させることに より製造することができる。 式IIIの化合物は、式XII： ［式中、Ｅはそれが結合された窒素原子と一緒に環式イミド、例えばフタルイミ ドを形成する］の化合物から酸性又は塩基性触媒加水分解又は試薬、例えばヒド ラジン水和物での解裂により製造することができる。 式XIIの化合物において、Ｅがそれが結合された窒素 原子と一緒にフタルイミドを形成するものは、Ｚが離脱基、例えばトルエン−４ −フタルイミドである式VIIの化合物をカリウムフタルイミドと反応させること により製造することができる。 式IIIの化合物において、Ｕがメチレンであるものは、式XIII： の化合物を適当な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元することに より製造することができる。 式XIIの化合物は、式ＸIV： ［ｍは０でありかつＬは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である］の化合 物をアンモニアと反応させることにより製造することができる。 式IVの化合物は、式XV： ［式中、Ｒ₆は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である］の化合物を還 元剤、例えばビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化ナトリウムと溶 剤、例えばトルエン中で反応させることにより製造することができる。 式ＸＶの化合物は、式ＸVI： の化合物をハロゲン化芳香族化合物、例えば２−ハロピリジン、例えば２−クロ ロピリジンと場合により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に反応させるこ とにより製造することができる。 また、式IVの化合物は、式ＸVII： の化合物を適当な酸化剤、例えばオキサリルクロリド／ジメチルスルホキシドで 酸化することにより製造することができる。 式Ｖの化合物において、Ｙがトルエン−４−スルホニルオキシであるものは、 式ＸVIIの化合物をトシル化剤、例えばトルエン−４−スルホニルクロリドと反 応させることにより製造することができる。 式ＸVIIの化合物は、式ＸＶの化合物を還元剤、例えば水素化リチウムアルミ ニウムで還元するか、又は式ＸVII： の化合物をハロゲン化化合物、例えば２−ハロピリジン、例えば２−クロロピリ ジンと、場合により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に反応させることに より製造することができる。 式ＸVIIの化合物は、Ｒ₆が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である式 XVIの化合物を還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元することによ り製造することができる。 式VIの化合物は、式XIX： ［式中、Ｄは保護基、例えばα−メチルベンジリデン又は４−ニトロベンジリデ ンである］の化合物を、例えばハロゲン化芳香族化合物、例えば２−ハロピリジ ン、例えば２−クロロピリジンと、場合により塩基、例えばトリエチルアミンの 存在下に反応させ、引き続き保護基を、例えば酸性触媒加水分解により除去する ことにより製造することができる。 式XIXの化合物は、式XX： の化合物を保護試薬、例えばアセトフェノン又は４−ニトロベンズアルデヒドと 反応させることいより製造することができる。 式VIの化合物は、式XXの化合物をハロゲン化芳香族化合物、例えばハロピリジ ン、例えば２−クロロピリジンと、場合により塩基、例えば炭酸カリウムの存在 下に反応させることにより直接製造することができる。 式XXの化合物は、Ｒ₆がＮＨ₂である化合物を還元剤、例えば水素化リチウムア ルミニウムで還元することにより製造することができる。 また、式VIの化合物は、式XXI： ［式中、ＧはＨである］である化合物をハロゲン化芳 香族化合物、例えば２−クロロピリジンと、場合により塩基、例えばトリエチル アミンの存在下に反応させ、引き続き還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウ ムで還元させることにより製造することができる。 ＧがＨである式XXIの化合物は、Ｇがアルキル又はアリールアルキル基、例え ばベンジルである式XXIの化合物を脱アルキル化剤、例えば１−クロロエチルク ロロホルメートと反応させ、引き続き中間カルバメートを開裂させることにより 製造することができる。 式XXの化合物はまた、Ｇがアミン保護基、例えばベンジルである式XXIの化合 物の化合物を還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムと反応させ、引き続き 保護基を、例えばパラジウム・オン・炭素触媒の存在下に蟻酸と反応させること により製造することができる。 式VIの化合物物は、式XXII： の化合物を還元剤、例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体又は水素化リチウム アルミニウムで還元することにより製造することができる。 Ｘ及びＸ′中の炭素原子の総数が４でありかつＴがＮ原子を含有しない芳香族 基である式XXIIの化合物は、式XXIII： ［式中、ＴはＮ原子を含有しない芳香族基である］の化合物を還元剤、例えば蟻 酸アンモニムウ又は水素でパラジウム・オン・炭素触媒の存在下に還元すること により製造することができる。 式XXIIIの化合物は、式：XXIV： の化合物から式ＸXV： Ｔ−ＮＨ₂ XXV ［式中、ＴはＮ原子を含有しない芳香族基である］の化合物と反応させることに より２，４−ジニトロアニリンの置換により製造することができる。 式XXIVの化合物は、２，４−ジニトロクロロベンゼンを式XXVI： の化合物と反応させることにより製造することができる。 Ｚがトルエン−４−スルホニルオキシである式VIIの化合物は、式XXVII： の化合物をトルエン−４−スルホニルクロリドと、場合により塩基、例えばピリ ジンの存在下に反応させることにより製造することができる。 Ｕが（ＣＨ₂）_m+1である式XXVIIの化合物は、Ｌが１〜４個の炭素原子を有す るアルキル基及びｍが０，１又は２である式ＸIVの化合物を還元剤、例えば水素 化リチウムアルミニウムで還元することにより製造することができる。 ＡとＢが両者とも−Ｏ−，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄が全てＨ、及びＵがメチレンであ る式XXVIIの化合物は、式XXXVIII： ［式中、Ｚは離脱基、例えばクロロ又はトルエン−４−スルホニルオキシである ］の化合物を式Ｘの化合物と適当な溶剤、例えば水又はジメチルホルムアミド中 で塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下に反応させることにより製造すること ができる。式XXVIIIの鏡像異性的に純粋な形、例えば（Ｒ）−グリシドール−Ｏ −トルエン−４−スルホネートを使用すると、式XXVIIの化合物の単一のエナン チオマーを製造することができる。 ＡとＢが両者とも−Ｏ−、Ｕがメチレン、Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₄が全てＨ、及びＲ₁ が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基である式XXVIIの化合物は、Ｒ₁がヒ ドロキシ基である式XXVIIの化合物をアルキル化剤、例えばヨウ化メチルと、塩 基、例えば水酸化ナトリウムの存在下に反応させることにより製造することがで きる。 ＡとＢが両者とも−Ｏ−、Ｕがメチレン、Ｒ₂がアルキル，Ｒ₃とＲ₄がＨであ る式XXVIIの化合物は、式XXIX： の化合物を、カルボニル化合物をエポキシド、例えばジメチルスルホキソニウム メチリドに転化するために適する試薬と反応させることにより製造することがで きる。 式XXIXの化合物は、式Ｘの化合物をハロメチルケト ン、例えばＣｌＣＨ₂ＣＯＲ₂と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に反応させ ることにより製造することができる。 Ａ及びＵがメチレン、Ｂが−Ｏ−及びＲ₂がＨである式XXVIIの化合物は、式XX X： の化合物物を還元剤、例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元することに より製造することができる。 式XXXの化合物は、式XXXI： ［式中、ＬはＨである］の化合物を還元剤、例えば水素でパラジウム・オン・炭 素触媒の存在下に還元することにより製造することができる。 ＬがＨである式XXXIの化合物は、Ｌが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基 である式XXXIの化合物を酸又は塩基性触媒加水分解により製造することができる 。 Ｌがアルキル基である式XXXIの化合物は、式XXXII： の化合物を式XXXIII： ［式中、Ｌは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である］である化合物と、 塩基、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下に反応さ せることにより製造することができる。 式XXXIIの化合物は、式XXXIV： ［ＭはＯ保護基、例えば１−エトキシエチル基である］の化合物を金属化剤、例 えばｎ−ブチルリチウムと反応させ、引き続きホルミル化剤、例えばジメチルホ ルムアミドと反応させることにより製造することができる。 Ａ，Ｂ及びＵがメチレン及びＲ₂,Ｒ₃及びＲ₄がＨである式XXVIIの化合物は、 式XXXV： の化合物を還元剤、例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元することによ り製造することができる。 式XXXVの化合物は、式XXXVI： を例えば液体アンモニア中のリチウムでビルヒ（Birch）還元することにより製 造することができる。 式XXXVIの化合物は、式XXXVII： の化合物を金属化剤、例えばｎ−ブチルリチウム、次いで二酸化炭素と反応させ 、引き続き中間体のカルボン酸塩を酸性化することにより製造することができる 。 式VIIIの化合物は、Ｕがメチレンである式XXVIIの化合物を適当な酸化剤、例 えばクロロクロム酸ピリジウムで酸化するか、又はｍが０である式XIVの化合物 を適当な還元剤、例えばビス（２−メトキシエトキシ ）アルミニウム水素化ナトリウムで溶剤、例えばトルエン中で還元することによ り製造することができる。 Ａ及びＢが両者とも−Ｏ−である式XIVの化合物は、式XXXVIII： ［Ｙは離脱基、例えばブロモ、及びＬは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基 である］の化合物を式Ｘの化合物と塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に反応指 せることにより製造することができる。 Ａがメチレン、ＢがＯ、ｍが０、Ｒ₂がＨ及びＬが１〜６個の炭素原子を有す るアルキル基である式XIVの化合物は、Ｌが１〜６個の炭素原子を有するアルキ ル基である式XXXIの化合物を適当な還元剤、例えば水素でパラジウム・オン・炭 素触媒の存在下に還元することにより製造することができる。 Ａ及びＢの両者がメチレン、ｍがＯ、Ｒ₂がＨ及びＬが１〜６個の炭素原子を 有するアルキル基である式XIVの化合物は、式XXXVの化合物を式ＬＯＨのアルコ ールで、場合により酸又は塩基の存在触媒の下にエステル化することにより製造 することができる。 Ｑが式IIbの基である式Ｉの化合物は、式XXXIX の化合物をハロゲン化芳香族化合物、例えば２−ハロピリジン、例えば２−クロ ロピリジンと、場合により塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に反応させること いより製造することができる。 Ｑが式IIbである化合物は、Ｚが離脱基、例えばトルエン−４−スルホニルオ キシである式VIIの化合物を式XL； Ｒ₅ＮＨ−Ｖ′−ＮＨ.Ｔ ＸＬ の化合物と塩基、場合により炭酸カリウムの存在下に反応させることにより製造 することができる。 式XXXIXの化合物は、式XLI： ［Ｅはそれが結合された窒素原子と一緒に環式イミド、例えばフタルイミドであ る］の化合物から酸性又は塩基性加水分解又は試薬、例えばヒドラジン水和物で の解裂により製造することにより製造することができる。 Ｅがそれが結合された窒素原子と一緒に環式イミド、例えばフタルイミドであ りかつＲ₅がＨである式XLIの化合物は、式IIIの化合物をハロアルキルフタルイ ミド、例えばＮ−（３−ブロモプロピル）プタルイミドと、場合により塩基、例 えば炭酸カリウムの存在下に反応させることにより製造することができる。 Ｑが式IIｃの基を表す式Ｉの化合物は、式XLII： の化合物をハロゲン化芳香族化合物、例えば２−ハロピリジン例えば２−クロロ ピリジンと、場合により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に反応させるこ とにより製造することができる。 Ｒ₅がＨである式XLIIの化合物は、式XLIII： ［Ｄは保護基、例えば５−クロロ−２−ヒドロキシベンジリデンである］の化合 物から酸性又は塩基性触媒加水分解により製造することができる。 式XLIIIの化合物は、式XLI： ［Ｄは保護基、例えば５−クロロ−２−ヒドロキシベンジリデンである］の化合 物を式VIIの化合物と、場合により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に反 応させることにより製造することができる。 式XLIVの化合物は、式XLV： を保護試薬、例えば５−クロロサリシルアルデヒドと反応させることにより製造 することができる。 Ｑが式IIｃの基であって、該式中Ｖが（ＣＨ₂）_n+1であり、ｎが０，１又は２ である化合物は、式： の化合物を還元剤、例えばボラン−ジメチルスルフイド錯体と反応させることに より製造することができる。 式XLVIの化合物は、式XLVII： の化合物を混合した無水物形成剤、例えばエチルクロロホルメートと、場合によ り塩基、例えばトリエチルアミンと反応させ、引き続き式XXVの化合物と反応さ せることにより製造することができる。 式XLVIIの化合物は、式XLVIII： ［式中、Ｒ₆は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である］の化合物を塩 基、例えば水酸化カリウムで加水分解することにより製造することがきる。 式XLVIIIの化合物は、式VIIの化合物を、Ｒ₆が１〜６個の炭素原子を有するア ルコキシ基である式XVIの化合物と反応させることにより製造することができる 。 式Ｉの化合物の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体と相互作用す るための能力は、試験管内での５−ＨＴ受容体、特に５−ＨＴ_1A受容体に対する トリチウム化リガンド結合を阻害する化合物の能力を決定する以下の試験で確認 した。 体重１５０〜２５０ｇの雄のチャールス・リバー(Charles River)ＣＤラット から得た海馬組織を、氷冷した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．７（２ ５℃で測定した、１：４０ｗ/ｖ）内で均質化しかつ４℃で１０分間３０,０００ ｇで遠心分離した。このペレットを同じ緩衝液内で再均質化し、３７℃で１０分 間インキュベートしかつ４℃で１０分間３０,０００ｇで遠心分離した。最終ペ レットを、４ｍＭＣａＣｌ₂、０．１％Ｌ−アスコルビン酸及び１０μＭパルジ リン塩酸塩を含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液中に懸濁させ（組織の湿重 量６．２５ｍｇ／ｍｌに相当）かつ即座に結合検定で使用した。この懸濁液のア リコート（４００μｌ；組織の湿重量２．５ｍｇ／ｍｌに相当）を、リガンド（ ５０μｌ；２ｎＭ）及び蒸留水（５０μｌ；全結合）又は５−ＨＴ（５０μｌ； １０μｌ；非特異的結合）又は試験化合物（５０μｌ；１回濃縮１０^-6Ｍ又は１ ０回濃縮範囲１０^-11〜０^-3Ｍで）を含有する管に加えた。該リガンドは、［³Ｈ ］８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（［³Ｈ］８−ＯＨ− ＤＰＡＴ）であり、該混合物を２５℃で３０分間インキュベートし、その後イン キュベートを急速な濾過により終了させた。 該フィルタは氷冷したトリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄 しかつ乾燥した。該フィルタをバイアルに打ち抜き、シンチレーション液体を加 えかつ放射性を液体シンチレーション計数により確認した。トリチウム化リガン ドの特異結合の置換パーセンテージを、試験化合物の１回濃縮（１０^-6Ｍ）に関 して計算した。これらの化合物に対して、化合物の濃色範囲を使用して１０^-6で のトリチウム化リガンドの特異結合の５０％以上を置換する置換曲線を作成した 。次いで、該曲線から特異的結合の５０％阻害率（ＩＣ₅₀）を生じる濃度を阻害 係数Ｋ_iを以下の式を使用して計算した： 上記式中、［リガンド］は使用したトリチウム化リガンドの濃度でありかつＫＤ は該リガンドのための平衡解離定数である。 アドレナリン性受容体結合部位との相互作用するための式Ｉの化合物の能力は 、試験管内のアドレナリン性受容体、特にα₁−アドレナリン性受容体に対する トリチウム化リガンドの結合を阻害する化合物の能力を決定する以下の試験で確 認した。 体重１５０〜２５０ｇの雄のチャールス・リバーＣＤラットから得た全皮質組 織を、氷冷した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．６（２５℃で；１：４０ ｗ/ｖ）内で均質化しかつ４℃で１０分間１,０００ｇで遠心分離した。この上澄 みを４℃で１０分間３０，０００ｇで遠心分離した。該ペレットを５０ｍＭトリ ス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．６で再均質化し、４℃で１０分間３０,０００ｇで遠 心分離した。最終ペレットを、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中 に懸濁させ（組織の湿重量１２．５ｍｇ／ｍｌに相当）かつ即座に結合検定で使 用した。この懸濁液のアリコート（４００μｌ；組織の湿重量５ｍｇ／ｍｌに相 当）を、リガンド（５０μｌ；０．１ｎＭ）及び蒸留水（５０μｌ；全結合）又 はフェントールアミン（５０μｌ；５μｌ；非特異的結合）又は試験化合物（５ ０μｌ；１回濃縮１０^-6Ｍ又は１０回濃縮範囲１０^-11〜０^-3Ｍで）を含有する 管に加えた。該リガンドは、［７−メトキシ−３Ｈ］プラゾシンであり、該混合 物を２５℃で３０分間インキュベートし、その後インキュベートを急速な濾過に より終了させた。 該フィルタを氷冷したトリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄しかつ乾燥した。該フィル タをバイアルに打ち抜き、シンチレーション液体を加えかつ放射性を液体シンチ レーション計数により確認した。トリチウム化リガンドの特異結合の置換パーセ ンテージを、試験化合物の１回濃縮（１０^-6Ｍ）に関して計算した。これらの化 合物に対して、化合物の濃色範囲を使用して１０^-6でのトリチウム化リガンドの 特異結合の５０％以上を置 換する置換曲線を作成した。次いで、該曲線から特異的結合の５０％阻害率（Ｉ Ｃ₅₀）を生じた濃度を、阻害係数Ｋ_iを以下の式を使用して計算した： 上記式中、［リガンド］は使用したトリチウム化リガンドの濃度でありかつＫＤ は該リガンドのための平衡解離定数である。 アドレナリン性受容体結合部位と相互作用するための式Ｉの化合物の能力は、 試験管内のアドレナリン性受容体、特にα₂−アドレナリン性受容体に対するト リチウム化リガンド結合を阻害する化合物の能力を決定する以下の試験で確認し た。 体重１５０〜２５０ｇの雄のチャールス・リバーＣＤラットから得た前方皮質 組織を、氷冷した，０．５Ｍサクロース（１：３０ｗ／ｖ）内で均質化しかつ４ ℃で１２分間１,０００ｇで遠心分離した。この上澄みを氷上に貯蔵し、かつ該 ペレットを０．２５Ｍサクロース（１：１５ｗ／ｖ）内で再均質化しかつ８５０ ｇで４℃で１２分間遠心分離した。合した上澄みを、１Ｍ水酸化ナトリウムでｐ Ｈ７．５（２５℃で）に再調整した０．５Ｍエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤ ＴＡ）を含有する５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５ ）で１：８０ｗ/ｖに希釈し、かつ４℃で１０分間３０,０００ｇで遠心分離した 。生じたペレットを、１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ７．５（ｐＨ７．５）に再調 整した５．６８ｍＭＬ−アスコルビン酸及び５ｍＭＥＤＴＡを含有する５ｍＭト リス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中に再懸濁させかつ３０,０００ｇで遠心分離した 。最終ペレットを、５．６８ｍＭＬ−アスコルビン酸及び５ｍＭＥＤＴＡを含有 する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液中に懸濁させ（組織の湿重量１２．５ｍｇ／ ｍｌに相当）かつ即座に結合検定で使用した。この懸濁液のアリコート（４００ μｌ；組織の湿重量５ｍｇ／ｍｌに相当）を、リガンド（５０μｌ；０．１ｎＭ ）及び蒸留水（５０μｌ；全結合）又はフェントールアミン（５０μｌ；５μＭ ；非特異的結合）又は試験化合物（５０μｌ；１回濃縮１０^-6Ｍ又は１０回濃縮 範囲１０^-11〜０^-3Ｍで）を含有する管に加えた。該リガンドは、トリチウム化 イダゾキサン｛（１，４−［６，７（ｎ）−³Ｈ］ベンゾジオキサン−２−イル ）−２−イミダゾリン塩酸塩｝でありかつ該化合物を０℃で７５分間インキュベ ートし、その後インキュベートを急速な濾過により終了させた。 該フィルタは氷冷したトリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄しかつ乾燥した。該フィル タをバイアルに打ち抜き、シンチレーション液体を加えかつ放射性を液体シンチ レーション計数により確認した。トリチウム化リガン ドの特異結合の置換パーセンテージを、試験化合物物の１回濃縮（１０^-6Ｍ）に 関して計算した。これらの化合物に対して、化合物の濃色範囲を使用して１０^-6 でのトリチウム化リガンドの特異結合の５０％以上を置換した置換曲線を作成し た。次いで、該曲線から特異的結合の５０％阻害率（ＩＣ₅₀）を生じる濃度を求 めた。次いで、阻害係数Ｋ_iを以下の式を使用して計算した： 上記式中、［リガンド］は使用したトリチウム化リガンドの濃度でありかつＫ_D は該リガンドのための平衡解離定数である。 ドーパミン受容体と相互作用するための式Ｉの化合物の能力は、試験管内のド ーパミン受容体、特にＤ₂−ドーパミン受容体に対するトリチウム化リガンド結 合を阻害する化合物の能力を決定する以下の試験で確認した。 体重１４０〜２５０ｇの雄のチャールス・リバーＣＤラットから得た線条体組 織を、氷冷した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７、２５℃で測定した 場合）内で均質化しかつ４０,０００ｇで１０分間遠心分離した。このペレット をトリス塩緩衝液（アス コルビン酸６ｍＭを添加した１２０ｍＭＮａＣｌ、１５ｍＭＫＣ、２ｍＭＣａＣ ｌ₂及び１ｍＭＭｇＣｌ₂を含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ）中に再懸濁させ、 かつ再び４０,０００ｇで１０分間再び遠心分離した。最終ペレットを−８０℃ で貯蔵した。それぞれの試験前に、該ペレットをトリス塩緩衝液中に再懸濁させ た（組織の湿重量２ｍｇ／ｍｌに相当）。次いで、この懸濁液のアリコート（７ ２０μｌ；組織の湿重量１．４４ｍｇ／ｍｌに相当）を、リガンド（４０μｌ； ０．１ｎＭ）及びトリス塩懸濁液（４０μｌ；全結合）又はスピロペリドール（ ４０μｌ；１０μＭ；非特異的結合）又は試験化合物（４０μ１；１回濃縮１０^-6 Ｍ又は６回濃縮範囲１０^-11〜０^-4Ｍで）を含有する管に加えた。該リガンド は、トリチウム化（Ｓ）−スルピリドでありかつ該化合物を４℃で４０分間イン キュベートし、その後インキュベートを急速な濾過により終了させた。 該フィルタを氷冷したトリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄しかつ乾燥した。該フィル タをバイアルに打ち抜き、シンチレーション液体を加えかつ約２０分間放置し、 その後シンチレーション分光測光により計数した。トリチウム化リガンドの特異 結合の置換パーセンテージを、試験化合物の１回濃縮（１０^-6Ｍ）に関して計算 した。これらの化合物に対して、化合物の濃色範囲にわたり、１０^-6Ｍでのトリ チウム化リガンドの特異結 合の５０％以上を置換する置換曲線を作成した。該曲線から、特異的結合の５０ ％阻害率（ＩＣ₅₀）を生じる濃度を求めた。次いで、阻害係数Ｋ_iを以下の式を 使用して計算した： 上記式中、［リガンド］は使用したトリチウム化リガンドの濃度でありかつＫＤ は該リガンドのための平衡解離定数である。 例１〜３２の最終生成物のそれぞれに関する５−ＨＴ_1A,α₁，α₂及びＤ₂結合 の前記試験で得られたＫ_i値は以下の表Ｉに示されている。若干の場合、Ｋ_iを測 定又は確認することは不可能であった、それらのＫ_iはリガンドの５０％以下を 置換する最高濃度に前記式を適用することにより得られる値より大である（＞） と示されている。 表１に記載の％の記載は、％について１０^-6モルで置き換えたものである。 次に、本発明を例につき詳説し、但し、これは例としてのみ記載されるもので ある。下記の各例の最終生成物は、次の方法の１つもしくはそれ以上によって特 性決定されている：気液クロマトグラフィー；高速液体クロマトグラフィー；元 素分析、核磁気共鳴分光分折法及び赤外分光分析法。 例１ クロロピラジン（１４．３ｇ）、１−（ピペリド−４−イル）メチルアミン（ １４．２５ｇ）、炭酸ナトリウム（１１．４ｇ）及び３−メチル−１−ブタノー ル（１００ｍｌ）の混合物を撹拌しかつ６４時間加熱還流し、周囲温度に冷却し かつ濾過した。溶剤を真空中で除去しかつ残留した油状物を蒸留することによっ て１−［１−（ピラジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミンが淡黄 色の油状物（１６．２ｇ）、０．６ミリバールでの沸点１３６〜１６０℃として 得られた。 ピリジン（７５ｍｌ）中のトルエン−４−スルホニルクロリド（６０．２５ｇ ）の溶液をピリジン（１００ｍｌ）中の１−（１，４−ベンゾジオキサン−２− イル）メタノール（５０ｇ）の撹拌された溶液に２０℃で滴加し、かつ該混合物 を周囲温度で１８時間撹拌し、かつさらに過剰量の氷及び塩酸（５モル）に注い だ。生じた固体を濾過によって集め、水で十分に洗浄しかつ真空中で乾燥するこ とによって１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン−４−スルホネ ートがオフホワイトの固体（８２．３ｇ）、融点７５〜７８℃として得られた。 上記の固体（６．４ｇ）、１−［１−（ピラジン−２−イル）ピペリド−４− イル］メチルアミン（３．８ｇ）、炭酸カリウム（５０ｇ）、ヨウ化カリウム（ ０．０５ｇ）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物を撹拌しかつ７０時間加 熱還流するし、さらに周囲温度に冷却しかつ濾過した。 この固体を少量のメタノールで洗浄しかつ濾液と洗浄物を合わせた。溶剤を真 空中で除去すると油状物が残留した。この油状物をエーテルでほぐしかつこの溶 液を濾過した。溶剤を真空中で除去することによって油状物（６．２ｇ）が残留 し、この油状物をバルブ・チューブ（Kuegelroehr）蒸留によって精製すること によって油状物（４ｇ）、０．１３ミリバールでの沸点〜２２０℃が得られた。 この油状物をメタノール中に溶解しかつこの溶液を塩化水素で飽和した。溶剤を 真空中で除去することによってガムが残留し、このガム高温のエタノール（２５ ｍｌ）中に溶解しかつ氷中で冷却することによって黄色の固体（４ｇ）が得られ 、この固体を濾過によって集めかつ真空中で乾燥した。この固体を水に溶解しか つこの溶液を酢酸エチルで 洗浄しかつ水酸化ナトリウム水溶液（５モル）の添加によって塩基性化した。遊 離塩基を酢酸エチル中に抽出しかつこの抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した 。溶剤を真空中で除去することによって油状物（２．５５ｇ）が得られ、この油 状物を溶離剤としてのエーテルとメタノールの９：１の混合物を使用することに よるシリカ上の減圧フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 適当な画分を集めかつ溶剤を真空中で除去することによって無色の油状物（２ｇ ）が残留した。この油状物をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、かつこの溶液 を塩化水素で飽和することによって固体が得られ、この固体を濾過によって集め かつ真空中で８０℃で乾燥することによってＮ−（１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−１−［１−（ピラジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メ チルアミン１．４ヒドロクロリドが黄色の固体（１．４ｇ）、融点２４２〜２４ ５℃として得られた。 例２ ピリジン−４−カルボキシアミド（８ｇ）と２，４−ジニトロクロロベンゼン （４０ｇ）の混合物を９５℃で１時間加熱し、冷却し、かつメタノール（６０ｍ ｌ）とエーテル（６００ｍｌ）の混合物中にスラリ化した。上澄み液をデカンテ ーションによって除去し、かつ固体残留物を同じ溶剤混合物中にさらに２回スラ リ化した。 さらに、この固体残留物をメタノール（１００ｍｌ）とともに沸騰させ、冷却 させ、かつ生成物を濾過によって集めかつ真空中で乾燥することによって４−カ ルバモイル−１−（２，４−ジニトロフェニル）ピリジニウムクロリドが淡黄色 の粉末（１５．３５ｇ）、融点２３６〜２３８℃（dec）として得られた。 ４−カルバモイル−１−（２，４−ジニトロフェニル）−ピリジニウムクロリ ド（１３．６ｇ）、２−メトキシアニリン（１０ｍｌ）とメタノール（５００ｍ ｌ）の混合物周囲温度で１６時間撹拌し、かつ溶剤を真空中で乾燥した。 少量のアセトンを含有するエーテルを添加しかつこの混合物を生成物の固化が 完了するまで加熱還流した。生成物を濾過によって集めることによって４−カル バモイル−１−（２−メトキシフェニル）−ピリジニウムクロリドが黄色の固体 、融点２２９〜２３０℃（dec）として得られた。 ４−カルバモイノレ−１−（２−メトキシフェニル）−ピリジニウムクロリド （１０．３ｇ）、１０％パラジウム−炭触媒（１０ｇ）、ギ酸アンモニウム（２ ０ｇ）及びメタノール（２００ｍｌ）の混合物を撹拌し周囲温度で２０分間撹拌 し、かつ３時間半加熱還流した。冷却した混合物を濾過しかつ溶剤を真空中で除 去することによって青灰色の固体（８．８ｇ）が残留し た。 この青灰色の固体（０．７５ｇ）の試料を熱水で撹拌しかつ生じた固体を濾過 によって集め、真空中で乾燥しかつ２−プロパノールから結晶化することによっ て灰色の固体［A］（０．１３ｇ）、融点１７６〜１８０℃が得られた。 残りの青灰色の固体（８．０５ｇ）水中に懸濁しかつ生成物を酢酸エチル（５ ×１００ｍｌ）中に抽出した。この抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥しかつ溶剤を真空中で除去することによって淡褐色の固体（５．０ｇ）、融 点１６７〜１７２℃が得られ、この固体を２−プロパノール（６０ｍｌ）から結 晶化することによって淡褐色の固体［B］（２．５ｇ）、融点１７６〜１８０℃ が得られた。 結晶化溶液を蒸発させ、かつ残留物を２−プロパノール（１０ｍｌ）から結晶 化することによって淡褐色の固体［c］（０．５ｇ）、融点１７６〜１８０℃が 得られた。 ［A］、［B］及び［c］を合わせることによって１−（２−メトキシフェニル ）ピペリジン−４−カルボキシアミドの全体収量（３．１ｇ）が得られた。 ホウ素−ジメチルスルフィド複合体（ジメチルスルフィド中の１０モルの溶液 ；４ｍｌ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の１−（２−メ トキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド （２．６ｇ）の撹拌された溶液に１５〜２０℃で滴加し、かつこの撹拌された混 合物を６時間加熱還流した。この混合物を周囲温度で１６時間放置し、さらにこ の混合物を過剰量の氷及び水を徐々に滴加することによって急冷した。この水性 混合物を塩酸（５モル）の添加によって酸性化し、水酸化ナトリウム水溶液（５ モル）の添加によって再度塩基性化し、かつ生成物をエーテル中に抽出した。 この抽出物を水で洗浄し、さらに生成物を塩酸（５モル；２×１００ｍｌ、さ らに５０ｍｌ）中に抽出した。この酸性抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（５モ ル）の添加によって塩基性化し、かつ生成物をエーテル中に抽出した。この抽出 物を硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ溶剤を真空中で除去することによって油状 物（１．０５ｇ）が残留し、この油状物を、溶離剤としてのエーテルとメタノー ルの９：１の混合物を使用することによりシリカ上でクロマトグラフィー処理す ることによって副生成物を除去した。このシリカをメタノール中に懸濁し、かつ この混合物を１０分間加熱還流し、冷却させかつ濾過した。 １−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（０ ．６５ｇ）、１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン−４−スルホ ネート（０．９５ｇ、例１に記載された方法と同様の方法で製造された）、炭酸 カリウム（０．８ｇ）、ヨ ウ化カリウム（０．０１ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し かつ２０時間加熱還流し、かつさらに濾過した。 溶剤を真空中で除去することによって油状物（１ｇ）が残留し、この油状物を 、溶離剤としてのエーテルとメタノールの９：１の混合物を使用することによる シリカ上での減圧フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、適当な画分を 集めかつ溶剤を真空中で除去することによって油状物（０．６ｇ）が得られた。 この油状物をエーテル中に溶解しかつこの溶液を塩化水素で飽和することによっ て固体が得られ、この固体を濾過によって集めかつ真空中で乾燥することによっ てＮ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メト キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミンジヒドロクロリドが白色の固 体（０．５ｇ）、融点２１９〜２２３℃として得られた。 例３ ２，３−ジクロロピリジン（２０ｇ）、１−（ピペリド−４−イル）メチルア ミン（３０ｇ）、炭酸ナトリウム（３０ｇ）及び３−メチル−１−ブタノール（ １００ｍｌ）の撹拌された混合物を９５℃に１６時間加熱し、さらに周囲温度に 冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、かつ濾過した。溶剤を真空中で除 去し、かつ残留した油状物を蒸留することによって１ −［１−（３−クロロピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミンが 無色の油状物（２２．２ｇ）、０．１３ミリバールでの沸点１１５〜１４０℃と して得られた。 上記油状物（３．５ｇ）、１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエ ン−４−スルホネート（５ｇ、例１に記載された方法と同様の方法で製造された ）、炭酸カリウム（１０ｇ）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）の撹拌された混合 物を２４時間加熱還流し、溶剤を真空中で除去し、かつ残留物を酢酸エチル（１ ００ｍｌ）で希釈した。生じた懸濁液を濾過し、かつ溶剤を真空中で除去するこ とによって褐色の油状物（６．６ｇ）が残留し、この油状物を、溶離剤としての エーテルとメタノールの９：１の混合物を使用することによるシリカ上でのフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、かつ溶剤を 真空中で除去することによって生成物の２つのクロップ（crops）が生じた： １淡黄色の油状物（２．２ｇ）、及び ２淡黄色の油状物（２．２ｇ）。 （１）をエーテル（５０ｍｌ）中に溶解しかつこの溶液を塩化水素で飽和した 。生じた固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で周囲温度で 乾燥することによって白色の固体（２．０ｇ）、融点２４１〜２４３℃（収縮〜 ２２０℃）が得られた。 （２）を同様に処理することによって白色の固体（１．９ｇ）、融点２５０〜 ２５２℃（収縮〜２２０℃）が得られた。 固体の２つのクロップを合わせかつエタノール（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２ ０ｍｌ）の混合物に懸濁した。この混合物を５分間加熱還流し、周囲温度に冷却 させ、かつ固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、かつ真空中で６０℃ で乾燥することによってＮ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− １−［１−（３−クロロピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン １．４ヒドロクロリド白色の固体（３ｇ）、融点２５１〜２５３℃（収縮〜２３ ０℃）として得られた。 例４ エタノール（２０ｍｌ）中の１−（ピペリド−４−イル）メチルアミン（２． １５ｇ）の溶液をエタノール（５０ｍｌ）中の４−クロロキナゾリン（３．１ｇ ）及びトリエチルアミン（６ｍｌ）の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で １００分間撹拌し、さらに生成物を濾過によって集め、少量のエタノールで洗浄 しかつ真空中で６０℃で乾燥することによって固体（３ｇ）、融点２２６〜２２ ７℃が得られた。この固体を高温の酢酸エチル（１００ｍｌ）でほぐしかつ生じ た固体を濾過によって集めかつ真空中で６０℃で乾燥することによって１−［１ −（キナゾリン−４−イル ）ピペリド−４−イル）メチルアミンヒドロクロリドが白色の固体（２．８ｇ） 、融点２３１〜２３２℃として得られた。 水（２５０ｍｌ）中の上記固体（１．２ｇ）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液 （５モル）の添加によって塩基性化しかつ遊離塩基をエーテル中に抽出した。こ の抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ溶剤を真空中で除去することによっ て油状物（１ｇ）が残留した。 上記油状物（１ｇ）、１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン− ４−スルホネート（１．３ｇ、例１に記載された方法と同様の方法で製造された ）、炭酸カリウム（１．１ｇ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物を撹拌 しかつ６４時間加熱還流し、さらに冷却しかつ濾過した。固体残留物をエーテル で洗浄しかつ濾液と洗浄物を合わせた。 溶剤を真空中で除去することによって橙色の油状物が残留し、この油状物を溶 離剤としてのエーテルとメタノールの９：１の混合物を使用することによるシリ カ上の減圧フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 適当な画分を集めかつ溶剤を真空中で除去することによって油状物（１．２ｇ ）が残留し、この油状物をエーテル中に溶解した。この溶液を塩化水素で飽和す ることによって固体が得られ、この固体を濾過によっ て集めかつ真空中で乾燥することによって白色の固体（１ｇ）、融点９０〜１５ ０℃が得られた。 この固体をエタノール中に溶解し、この溶液を塩化水素で飽和し、かつ溶剤を 真空中で乾燥した。残留物を最小量の高温の２−プロパノール中に溶解し、かつ この溶液を周囲温度に冷却させ、その結果、白色の固体とガムの混合物が沈澱し た。この混合物を穏やかに加熱し、かつ、全ての褐色のガムが白色の固体に変換 されるまでほぐした。 この混合物を冷却しかつ固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄しかつ真空中 で乾燥することによってＮ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− １−［１−（キナゾリン−４−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミンジヒド ロクロリドが白色の固体（０．６ｇ）、融点２１０〜２１６℃として得られた。 例５ ２−クロロピリジン（１９．４ｇ）、１−（ピペリド−４−イル）メチルアミ ン（１４．２５ｇ）、炭酸ナトリウム（１１．４ｇ）及び３−メチル−１−ブタ ノール（１００ｍｌ）の混合物を撹拌しかつ１６時間加熱還流し、かつさらに濾 過した。溶剤を真空中で除去することによって油状物が残留し、この油状物を蒸 留することによって１−［１−（ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチ ルアミンが淡黄色の油状物（５．６５ｇ）、０．６ミリバーでの沸点１２６〜１ ３０℃として得られた。 上記の油状物（３．４ｇ）、１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトル エン−４−スルホネート（５．７ｇ、例１に記載された方法と同様の方法で製造 された）、炭酸カリウム（４．５ｇ）及びアセトニトリル（４５ｍｌ）の混合物 を撹拌しかつ４８時間加熱還流しかつさらに濾過した。溶剤を真空中で除去する ことによって油状物が残留し、この油状物を、溶離剤としてのエーテルとメタノ ールの９：１の混合物を使用することによるシリカ上の減圧フラッシュクロマト グラフィーによって精製した。適当な画分を集めかつ溶剤を真空中で除去するこ とによって油状物が残留した。この油状物をエーテル中に溶解しかつこの溶液を 塩化水素で飽和することによって固体が得られ、この固体を濾過によって集め、 エーテルで洗浄しかつ真空中で乾燥することによってＮ−（１，４−ベンゾジオ キサン−２−イルメチル）−１−［１−（ピリド−２−イル）ピペリド−４−イ ル］メチルアミンジヒドロクロリドが白色の固体（３．６５ｇ）、融点２１７〜 ２２８℃として得られた。 例６ ８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメタノール（１０ｇ、 米国特許第３１０１３５４号明細書に記載された方法と同様の方法で製造された ）、水酸化ナトリウム（２．２ｇ）及び水（１５０ｍ ｌ）の混合物を３０分間撹拌し、さらに０℃に冷却した。ヨウ化メチル（３．４ ２ｍｌ）を滴加し、さらにこの混合物を８０℃に加熱しかつ４時間撹拌した。こ の混合物を周囲温度に冷却しかつ１６時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（２× ２００ｍｌ）中に抽出し、かつ合わせた抽出物を飽和しナトリウムトリスルフェ ート溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤 を真空中で除去することによって１−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イル）メタノールが固体（６．８９ｇ）として得られた。 ピリジン（１０ｍｌ）中のトルエン−４−スルホニルクロリド（５．８４ｇ） の溶液をピリジン（３０ｍｌ）中の１−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキ サン−２−イル）メタノール（５．０ｇ）の溶液に１０〜１５℃で滴加し、かつ この混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この混合物を過剰量の氷及び希塩酸 に注いだ。生じた固体を濾過によって集め、水で洗浄しかつ真空中で乾燥するこ とによって８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン −４−スルホネートが白色の固体（６．６１ｇ）、融点６６〜６８℃として得ら れた。 １−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（１２．５ ３ｇ、例２に記載された方法と同様の方法で製造された）をテトラヒドロフラン （９００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．３０ｇ）の撹拌された懸 濁液に窒素雰囲気下で少量ずつ添加した。この生じた混合物を周囲温度で７２時 間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５モル；５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を添 加し、かつ生じた固体を濾過によって除去した。溶剤を濾液から真空中で除去し 、かつ残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解した。有機層を水（２×３０ ０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ溶剤を真空中で除去するこ とによって褐色の油状物（１３ｇ）が得られた。この油状物を、溶離剤としての 酢酸エチルとメタノールの１：１の混合物を使用することによるシリカ上でのフ ラッシュクロマトグラフィー処理することによって不純物を除去した。カラムか らのシリカゲルをメタノール中に懸濁し、かつこの混合物を３時間加熱還流し、 濾過しかつ溶剤を真空中で除去することによって１−［１−（２−メトキシフェ ニル）ピペリド−４−イル］メチルアミンが淡褐色の油状物（４．８ｇ）として 得られた。 アセトニトリル（５０ｍｌ）中の８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチルトルエン−４−スルホネート（１．１２ｇ）、メトキシフェニル ）−ピペリド−４−イル］メチルアミン（３．７ｇ）、炭酸カリウム（１ｇ）及 びヨウ化カリウム（触媒量）の撹拌された混合物を１２０時間加熱還流した。溶 剤を真空中で除去しかつ残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解した。この 溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、かつ生成物を塩酸（５モル、３×７０ｍｌ）中 に抽出した。この酸性抽出物を合わせ、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、水酸化 ナトリウム水溶液（５モル）の添加によって塩基性化し、かつ酢酸エチル（３× ２００ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し かつ溶剤を真空中で除去することによって淡褐色の油状物（０．８５ｇ）が得ら れた。この油状物をエーテル（３０ｍｌ）中に溶解しかつ塩化水素をこの溶液に 通気した。生じた固体を濾過によって集めかつ直ちに真空中で乾燥することによ ってＮ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１− ［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミンジヒドロク ロリドが白色の固体（０．２４ｇ）、融点１６０℃（dec）として得られた。 例７ 炭酸カリウム（７．２５ｇ）とジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物 を、濁った微細懸濁液が形成されるまで超音波を照射した。 カテコール（５．８ｇ）及び（R）−グリシジルトルエン−４−スルホネート （１０ｇ）を添加しかつ生じた混合物を撹拌しかつ６０℃で３６時間加熱した。 この混合物を冷却しさらに氷水（２００ｍｌ）に注ぎ 、かつ生成物をエーテル（３×３００ｍｌ）中に抽出した。合わせた抽出物を食 塩水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ溶剤を真空 中で除去することによって白色の固体（７ｇ）が得られた。この固体を酢酸エチ ルと石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の混合物から結晶化することによって（ S）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメタノールが白色の結晶質固体（３ ．４７ｇ）として得られた。 トルエン−４−スルホニルクロリド（４．２ｇ）をピリジン（５０ｍｌ）中の ベンゾジオキサン−２−イルメタノール（３．３ｇ）の撹拌された溶液に窒素雰 囲気下で−１０℃で添加し、この混合物を周囲温度に加熱しかつさらに６０時間 撹拌し、さらに氷水（２００ｍｌ）中に注いだ。生成を酢酸エチル（３×２００ ｍｌ）中に抽出し、さらに、合わせた抽出物を希塩酸（１００ｍｌ）及び水（１ ００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ溶剤を真空中で除去した 。放置した状態で徐々に固化する、生じた橙色の油状物（５．８４ｇ）をエーテ ルと石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の混合物からの結晶化によって精製する ことによって２つのバッチの白色の結晶質固体（２．４及び１．２ｇ）が得られ た。この２．４ｇのバッチをエタノールから３回再結晶させ、得られた固体は毎 回、生成物の所望の（R）−異性体が僅かであったた め、かつ従って廃棄した。 今度はこの３回の再結晶からの母液は、主として生成物の所望の（R）−異性 体を含有しており、従ってこれら母液を合わせ、溶剤を真空中で除去しかつ残留 物をエタノールから再結晶することによって（R）−１，４−ベンゾジオキサン −２−イルメチルトルエン−４−スルホネート（１．２ｇ）の白色の結晶；融点 １０５〜１０７℃が得られた。 アセトニトリル（５０ｍｌ）中の１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリ ド−４−イル］メチルアミン（０．８４ｇ、例２に記載された方法と同様の方法 で製造された）、（R）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン −４−スルホネート（１．２ｇ）、炭酸カリウム（１ｇ）及びヨウ化カリウム（ 触媒量）の撹拌された混合物を９０時間加熱還流した。溶剤を真空中で除去しか つ残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。生成物を塩酸（５モル、３× ７０ｍｌ）中に抽出し、かつこの抽出物を合わせ、かつ水酸化ナトリウム水溶液 （５モル）の添加によって塩基性化した。生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ ）中に抽出し、かつこの合わせた抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥しかつ溶剤を真空中で除去した。残留物を溶離剤としての 酢酸エチルを使用することによるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに よって精製した。 適当な画分を集めかつ溶剤を真空中で除去することによって黄色の油状物が残 留し、この油状物は放置した状態で結晶した。さらに生成物を酢酸エチルから再 結晶させことによって（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［ １−（２−メトキシフェニル）−ピペリド−４−イル］メチルアミンが淡褐色の 結晶（０．４１ｇ）、融点７８〜７９℃、［α］D²⁵−２７．０°（ｃ＝１．０ 、CH₂Cl₂）として得られた。 例８ １，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン−４−スルホネート（８ ｇ、例１に記載された方法と同様の方法で製造された）をキシレン（３６ｍｌ） 中のＮ−［３−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル］エタンジアミン（４ ．９ｇ）の溶液に１００〜１４０℃で３０分間にわたり少量ずつ添加し、かつこ の混合物を１４０℃で６時間撹拌しかつ周囲温度４８時間放置した。 この混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、かつ生成物をジクロロメタン中に抽出 した。この抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ溶剤を真空中 で除去することによって褐色の油状物（７．４ｇ）が得られ、この油状物を溶離 剤としての酢酸エチルを使用することによるシリカ上での減圧フラッシュクロマ トグラフィーによって精製した。適当な画分を集めか つ溶剤を真空中で除去することによって褐色の油状物の２つの画分（画分１；１ ．３５ｇ及び画分２；０．６ｇ）が得られた。 画分１（１．３５ｇ）をエーテルに溶解し、かつこの溶液を塩化水素で飽和す ることによって固体が得られ、この固体を濾過によって集め、２−プロパノール 中に懸濁し、５分間加熱還流し、冷却し、濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄 し、かつ真空中で４０℃で乾燥することによって乳白色の固体（１．４ｇ）、融 点２２０〜２２４℃が得られた。 画分２（０．６ｇ）をエーテル中に溶解し、かつこの溶液を塩化水素で飽和す ることによって固体が得られ、この固体を濾過によって集めかつ真空中で４５℃ で乾燥することによって褐色の固体（０．７ｇ）が得られた。この固体を酢酸エ チル中に懸濁し、５分間加熱還流し、冷却し、濾過によって集め、プロパン−２ −オール中に懸濁し、５分間加熱還流し、冷却し、濾過によって集め、酢酸エチ ルで洗浄し、かつ真空中で４５℃で乾燥することによって乳白色の固体（０．５ ５ｇ）、融点２２０〜２２４℃が得られた。 固体の２つのクロップを合わせ、粉末に粉砕し、かつ真空中で乾燥することに よってＮ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ′−［３−（ト リフルオロメチル）−６−ピリジル）］−エタンジアミンジヒドロクロリドが乳 白色の固体（１．７５ｇ） 、融点２２２〜２２４℃として得られた。 例９ 硫酸ジメチル（１２０ｍｌ）を１，６−ジヒドロキシナフタレン（１００ｇ） 、水酸化ナトリウム（７５ｇ）及び水（６００ｍｌ）の撹拌された混合物に窒素 雰囲気下で７０℃で１時間滴加し、かつこの混合物を７０℃でさらに３時間撹拌 した。さらに硫酸ジメチル（３０ｍｌ）を添加しかつこの混合物を周囲温度で１ ６時間撹拌し、さらに水（１０００ｍｌ）で希釈した。生成物をエーテル（３× ５００ｍｌ）中に抽出し、かつこの抽出物を水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留を蒸留すること によって１，６−ジメトキシナフタレンが油状物（９５ｇ）、０．６ミリバール での沸点１００〜１３０℃として得られ、この油状物は、放置した状態で周囲温 度で固化した。 n−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５モル；２２０ｍｌ）をテトラヒドロフ ラン（１０００ｍｌ）中の１，６−ジメトキシナフタレン（９５ｇ）の撹拌され た溶液に窒素雰囲気下で７０℃で滴加した。Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチレ ンジアミン（１５０ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を周囲温度で２０時間撹拌 し、さらに−２０℃に冷却し、かつ粉砕された固体の二酸化炭素（５００ｇ）に 注いだ。起泡が終了してから、この混合物を水（１０００ｍｌ）で希釈し、炭酸 ナトリウム（１００ｇ）の添加によって塩基性化し、エーテル（２×１００ｍｌ ）で洗浄し、かつ濃塩酸の添加によって酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽 出し、かつこの抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶 剤を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルから結晶化することによって固体が 得られ、この固体を濾過によって集め、真空中で乾燥し、かつ粉砕することによ って３，８−ジメトキシ−２−ナフトエ酸が乳白色の粉末（４５．６ｇ）、融点 １５１〜１５３℃として得られた。溶液の濃厚化によって３，８−ジメトキシ− ２−ナフトエ酸の第２のクロップ（５．４ｇ）が得られた。 リチウム（１．２ｇ；直径３．２ｍｍの線材２７ｃｍ）を小断片で、３，８− ジメトキシ−２−ナフトエ酸（５ｇ）、テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）、t− ブタノール（１０ｍｌ）及び液体アンモニア（１３０ｍｌ）の撹拌された混合物 に、青い色が５分間持続するまで添加した。塩化アンモニウム（１０ｇ）を添加 し、かつ該アンモニアを蒸発させた。残留物を塩酸（５モル）の添加によって酸 性化し、かつ生成物を酢酸エチル中に抽出した。この抽出物を水で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥しかつ溶剤を真空中で除去することによって黄色の固体が 残留し、この固体を水性メタノールから、８−メトキシ−１，２，３，４−テト ラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（３．２ｇ）の 光沢のある淡黄色の板状物、融点１３６〜１３８℃として結晶化した。 上記方法を、３，８−ジメトキシ−２−ナフトエ酸（４６ｇ）、テトラヒドロ フラン（４００ｍｌ）、t−ブタノール（１００ｍｌ）、液体アンモニア（１２ ００ｍｌ）及びリチウム線材（１１ｇ；直径３．２ｍｍの線材２５０ｃｍ）を使 用することによって繰り返した。生成物が淡黄色の小板（２９．３５ｇ）として 得られた。 テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の８−メトキシ−１，２，３，４−テトラ ヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で還流温度に し、かつホウ素−ジメチルスルフィド複合体（ジメチルスルフィド中の１６モル の溶液；５ｍｌ）を滴加した。この混合物をさらに５時間穏やかに加熱還流し、 周囲温度で１６時間放置し、さらに氷中で冷却し、かつ水を注意深く添加するこ とによって急冷した。さらに、この混合物を塩酸５モルの添加によって酸性化し 、加熱することによってジメチルスルフィドを追い出し、冷却し、水酸化ナトリ ウム水溶液（５モル）の添加によって塩基性化し、かつ生成物を酢酸エチル中に 抽出した。この抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を 除去することによって１−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ ト−２−イル）メタノールが淡黄色のシロップ（３． ８ｇ）として残留し、このシロップを周囲温度で徐々に固化した。 ピリジン（１．４ｍｌ）中のトルエン−４−スルホニルクロリド（１．３ｇ） の溶液をピリジン（２．４ｍｌ）中の１−（８−メトキシ−１，２，３，４−テ トラヒドロナフト−２−イル）メタノール（１．０ｇ）の撹拌された溶液に滴加 し、かつこの混合物を周囲温度で６４時間撹拌し、かつさらに３５〜５２℃で４ 時間撹拌した。さらにこの混合物を氷−水中に注ぎ、かつ生成物をジクロロメタ ン中に抽出した。この抽出物を氷−低温の塩酸（５モル）及び氷−低温の水で洗 浄し、さらに硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を真空中で除去することによ って橙色の油状物（１．１５ｇ）が残留した。 上記方法を、乾燥ピリジン（３．０ｍｌ）中のトルエン−４−スルホニルクロ リド（２．７５ｇ）溶液をピリジン（５．１５ｍｌ）中の該アルコール（２．２ ｇ）の溶液に添加することによって繰り返した。この混合物を３５〜５０℃で６ 時間撹拌し、一晩中周囲温度で放置し、かつ上記のとおりにして後処理すること によって橙色の油状物（２．８ｇ）が得られた。 この橙色の油状物を合わせ（３．９５ｇ）、かつピリジン（７５ｍｌ）中に溶 解した。ピリジン（４．５ｍｌ）中のトルエン−４−スルホニルクロリド（４． １ｇ）の溶液を添加しかつこの混合物を周囲温度で２ ４時間撹拌し、さらに氷−低温の塩酸（５モル）中に注いだ。石油エーテル（沸 点４０〜６０℃）を添加し、かつこの混合物を生成物の固化が完了するまでほぐ した。この固体を濾過によって集め、水及び石油エーテル（沸点４０〜６０℃） で洗浄し、かつ真空中で４５〜５０℃で乾燥することによって８−メトキシ−１ ，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチルトルエン−４−スルホネー トが固体（２．９ｇ）、融点５３〜５８℃として得られた。 微細に粉砕された２−クロロピリミジン（１５．４ｇ）を１−（ピペリド−４ −イル）メチルアミン（３０ｇ）、炭酸ナトリウム（３０ｇ）及び３−メチル− １−ブタノール（１００ｍｌ）の高温（９５℃）の撹拌された混合物に４０分間 にわたって少量ずつ添加した。 この混合物を９５℃で１８時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、かつ濾 過した。溶剤を真空中で除去することによって暗褐色の油状物が残留し、この油 状物を蒸留することによって淡黄色の油状物（１２．２ｇ）、１ミリバールでの 沸点１２６〜１３０℃が得られた。この油状物をエーテル中に溶解しかつこの溶 液を塩化水素で飽和した。 エタノールを添加し、かつこの混合物を固体が得られるまでほぐし、この固体 を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で４０℃で乾燥することに よって１−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン ジヒドロクロリドが淡黄色の固体（９．７５ｇ）、融点２４０〜２４５℃として 得られた。 この１−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン のジヒドロクロリド塩（２．２ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液（５モル）に添加 することによって塩基性化し、かつ遊離塩基を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）中に 抽出した。この抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ溶剤を真 空中で除去することによって橙色の油状物（１．６ｇ）が得られた。この油状物 を１回で８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチル トルエン−４−スルホネート（２．９ｇ）、炭酸カリウム（２．５ｇ）及びアセ トニトリル（２５ｍｌ）の混合物に添加し、かつこの混合物を撹拌しかつ窒素雰 囲気下で３０時間加熱還流した。この混合物を冷却させ、さらに該混合物を濾過 し、かつフィルターケークをアセトニトリルで洗浄した。濾液及び洗浄物を合わ せ、かつ溶剤を真空中で除去することによって橙色の油状物（３．２ｇ）が残留 した。 この油状物を、溶離剤としてのエーテルとメタノールの９：１の混合物を使用 することによるシリカ上の減圧フラッシュクロマトグラフィーによって精製した 。適当な画分を集めかつ溶剤を真空中で除去すること によって黄色の油状物（２．１ｇ）が残留した。 この油状物を２−プロパノール（２０ｍｌ）中に溶解し、かつ濃塩酸（５ｍｌ ）を添加した。 溶剤の除去によって著しく吸湿性の固体が残留した。 この固体を水酸化ナトリウム水溶液（５モル）中に懸濁し、かつ生成物を酢酸 エチル中に抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつメタノー ル（１０ｍｌ）中のフマル酸（０．７ｇ）の溶液に添加した。この生じた溶液を 酢酸エチルで希釈し、かつ減圧下で白色の固体が沈澱するまで濃厚化した。この 固体を濾過によって集め、かつ酢酸エチルと工業用メチルアルコール（５０ｍｌ ）の４：１の混合物から結晶化することによって白色の固体（１．１ｇ）、融点 １８４〜１８６℃が得られ、この固体は、所望のフマル酸塩よりはむしろ、Ｎ− （８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチル）−１ −［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン１．１ヒ ドロクロリドであることが見いだされた。 例１０ 例９に記載された生成物の単離の後に残留した再結晶溶液を水酸化ナトリウム 水溶液（５モル）の添加によって再度塩基性化し、かつ遊離塩基を酢酸エチル中 に抽出した。この抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濾過しかつ溶剤を真空中で除去することによってＮ−（８−メ トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチル）−１−［１− （ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミンが褐色の油状物（ ０．３５ｇ）として得られた。 この油状物をジクロロメタン（１４ｍｌ）中に溶解し、かつ三臭化ホウ素（ジ クロロメタン中の溶液１モル；３．５ｍｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この混 合物を窒素雰囲気下で周囲温度で２４時間撹拌し、さらにメタノール（５ｍｌ） を添加した。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、さらに溶剤を大気圧での 蒸留によって除去することによって緑色の油状物が残留し、この油状物を高温の ２−プロパノールでほぐすことによって淡褐色の固体（０．５ｇ）、融点８５〜 ９０℃が得られた。 結晶化を工業用メチルアルコールと酢酸エチルの１：２の混合物から試みると 、ガムが得られた。上澄み液のデカンテーションを行ないかつ残留物をアセトン でほぐすことによって固体が得られ、この固体を濾過によって集めかつ真空中で 乾燥することによって７−｛Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４ −イルメチル］−アミノメチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１− オールジヒドロブロミドが淡褐色の固体（０．１４ｇ）、融点１１０℃（dec） として得られた。 例１１ ３−メトキシフェノール（５０ｇ）、エチルビニルエーテル（６０ｍｌ）、ジ クロロメタン（２５０ｍｌ）及びトリクロロ酢酸（１．３ｇ）の混合物を周囲温 度で２０時間撹拌し、エーテル（１０００ｍｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム水 溶液（０．５モル、２×１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、炭酸 カリウムで乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留した３−（１−エトキシ エトキシ）アニソールを精製なしで使用した。 該３−（1−エトキシエトキシ）アニソールをエーテル（７５０ｍｌ）中に溶 解し、かつn−ブチルリチウム（ヘキサン中の溶液１．６モル；５００ｍｌ）を 窒素雰囲気下で周囲温度で滴加した。この混合物を周囲温度２時間で撹拌し、さ らに該混合物を１０℃に冷却し、かつエーテル（１５０ｍｌ）中のジメチルホル ムアミド（９４ｇ）の溶液を加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、か つさらに粉砕された氷に注いだ生成物をエーテル中に中に抽出し、合わせた抽出 物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留した油状 物をメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、かつこの撹拌された溶液を氷中で冷 却し、かつ塩酸（２モル）の添加によって著しく酸性化した。生じた固体を濾過 によって集め、水で洗浄し 、真空中で五酸化リン上で乾燥し、かつ石油エーテル（沸点６０〜８０℃）から 結晶化することによって２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒドが淡黄 色の針状物（１６ｇ）、融点６９〜７１℃として得られた。 上記の方法の全体を、３−メトキシフェノール（１１１．２ｇ）から出発する ことによって繰り返した。この方法の第２の段階の場合には、反応混合物を周囲 温度で１６時間撹拌し、その後に、粉砕された氷に添加した。石油エーテル（沸 点４０〜６０℃）からの結晶化後に、生成物の２つのクロップが淡黄色の針状物 として得られた。この２つのクロップを合わせかつ石油エーテル（沸点４０〜６ ０℃）から再結晶させることによって２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアル デヒドが淡黄色の針状物（４０ｇ）として得られた。 ２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド（２９．２ｇ）、１，４−ジ アザビシクロ［２．２．２］オクタン（DABCO）（７．５ｇ）及びアクリル酸エ チル（１００ｍｌ）の混合物を９５℃で１６時間加熱した。この混合物を酢酸エ チル（５００ｍｌ）で希釈し、周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（２×１００ｍｌ）、塩酸（５モル；２×１００ｍｌ）及び水（２×１００ｍ ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去すること によって褐色の油状物残留した。 この油状物をエタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、かつ水酸化カリウム（３ ０ｇ）及び水（５００ｍｌ）を添加した。この混合物を３時間加熱還流し、かあ つ周囲温度で１６時間放置した。この混合物を水で希釈し、エーテル（２×２０ ０ｍｌ）で洗浄し、かつ濃塩酸の添加によってpH１に酸性化した。固体が沈澱し 、この固体を濾過によって集め、水で洗浄し、かつエーテルでほぐすことによっ て淡褐色の固体（４．３ｇ）が得られた。このエーテル溶液を周囲温度で１６時 間濃厚化させることによって、さらに、淡褐色の固体（０．９ｇ）が得られた。 この合わせた固体は、５−メトキシ−２H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸 （５．２ｇ）、融点２０９〜２１１℃であった。 ５−メトキシ−２H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（１２．２５ｇ、上 記の方法と同様の方法で製造された）、１０％パラジウム−炭触媒（３ｇ）及び エタノール（２５０ｍｌ）の混合物を１気圧で１時間水素化した。水素吸収は緩 慢であり、従ってさらなる触媒（３ｇ）を添加し、かつ水素化は、５時間続行し た。この混合物を濾過しかつ溶剤を真空中で除去することによって半固体が残留 し、この半固体を２−プロパノールから結晶化することによっ淡黄色の結晶の塊 状物が得られ、この塊状物を破砕し、濾過によって集め、氷−低温の２−プロパ ノールで洗浄し、真空中で乾燥し、粉末に粉砕し、かつ真空中で再度乾燥するこ とによって５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２H−１−ベンゾピラン−３−カ ルボン酸が淡黄色の粉末（７．４ｇ）、融点１４７〜１５０℃として得られた。 ホウ素−ジメチルスルフィド複合体（ジメチルスルフィド中の１０モルの溶液 ；１ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−メトキシ−３，４−ジヒ ドロ−２−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（１．０ｇ）の撹拌された溶液に 窒素雰囲気下で周囲温度で添加し、かつこの混合物を５時間加熱還流し、かつ窒 素雰囲気下で周囲温度で１６時間放置した。 この混合物を氷中で冷却しかつ水の滴加によって起泡が終了するまで急冷し、 さらに、この混合物を塩酸（５モル）の添加によって酸性化し、かつ約９５℃で 加熱することによってジメチルスルフィドを除去した。さらに、この混合物を氷 中で冷却しかつ水酸化ナトリウム水溶液（５モル）の添加によって塩基性化した 。生成物を酢酸エチル中に抽出し、かつこの抽出物を飽和食塩水で洗浄し、さら に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を真空中で除去することによって１−（ ５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２−１−ベンゾピラン−３−イル）メタノー ルが淡黄色黄色の油状物（１ｇ）として残留した。 この反応を、上記のとおりにして、残留した５−メトキシ−３，４−ジヒドロ −２H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（６．０ｇ）をテトラヒドロフラン （６０ｍｌ）及びホウ素−ジメチルスルフィド複合体（６ｍｌ）中で使用するこ とによって繰り返した。このことによって、さらに１−（５−メトキシ−３，４ −ジヒドロ−２H−１−ベンゾピラン−３−イル）メタノール（５．６ｇ）が得 られた。 ピリジン（９ｍｌ）中のトルエン−４−スルホニルクロリド（８．１ｇ）の溶 液をピリジン（１５．２ｍｌ）中の１−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２ H−１−ベンゾピラン−３−イル）メタノール（６．５ｇ）の溶液に周囲温度で 滴加し、さらにこの混合物を周囲温度で３時間撹拌し、かつ周囲温度で１６時間 放置した。さらに、トルエン−４−スルホニルクロリド（２．０ｇ）を添加しか つこの混合物を周囲温度で６時間撹拌し、かつ周囲温度で７２時間放置した。こ の混合物を過剰量の塩酸（５モル）及び氷に注ぎ、かつ生成物を酢酸エチル中に 抽出した。この抽出物を氷−低温の水で洗浄した。、さらに硫酸マグネシウム上 で乾燥しかつ溶剤を真空中で除去することによって黄色の油状物（６．６ｇ）が 残留した。この油状物（６．６ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、 かつ４−（ジメチルアミン）ピリジン（DMAP）（３．３５ｇ）を添加した。さら に、この溶液を０℃に冷却し、かつトルエン−４−スルホニルクロリド（４．８ ｇ）を１回で添加した。この混合物を０℃で撹拌し、この間、このトルエン−４ −スルホニルクロリドは溶 解し、さらに冷却浴を除去し、かつこの溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。こ の混合物を真空中で２０ｍｌに濃厚化し、かつ酢酸エチルで希釈することによっ て白色の固体を沈澱させた。この混合物を濾過し、かつ濾液をさらなる酢酸エチ ルで希釈することによって固体の第２のクロップが得られ、かつこのクロップを 再度濾過した。クロップ２からの濾液を周囲温度で７２時間放置することによっ て固体の第３の沈殿物が得られ、かつこの沈殿物を再度濾過した。溶剤を真空中 で除去することによって５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２H−１−ベンゾピ ラン−３−イルメチルトルエン−４−スルホネートが黄色の油状物（７．０ｇ） として残留し、この油状物をさらなる精製なしで使用した。 ５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２H−１−ベンゾピラン−３−イルメチル トルエン−４−スルホネート（７．０ｇ）、炭酸カリウム（５．６ｇ）及びアセ トニトリル（５７ｍｌ）の混合物を６０℃で撹拌し、かつ１−［１−（ピリミジ ン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（３．１ｇ、例９に記載され た方法と同様の方法で製造された）を添加した。この混合物を撹拌しかつ窒素雰 囲気下で２４時間加熱還流し、冷却しかつ濾過した。フィルター・パッドをアセ トニトリルで洗浄し、かつ濾液及び洗浄物を合わせた。溶剤を真空中で除去する ことによって橙色の油状物 （７．５ｇ）が残留し、この油状物を、溶離剤としてのエーテルとメタノールの ９：１の混合物を使用することによるシリカ上での減圧フラッシュクロマトグラ フィーによって精製した。 適当な画分を集めかつ溶剤を真空中で除去することによって油状物の画分（僅 かな不純物３．６ｇ；純粋な生成物１．５ｇ）が残留した。 純粋な油状物（１．５ｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解し、かつ工業用 メチルアルコール（２０ｍｌ）中のフマル酸（０．４５ｇ）の溶液に添加した。 この生じた溶液を酢酸エチルで１００ｍｌに希釈し、かつ０℃に冷却した。生じ た沈殿物を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、かつ真空中で乾燥すること によってＮ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２H−１−ベンゾピラン−３ −イルメチル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メ チルアミンモノフマレートが白色の固体（１．５ｇ）、融点２０２〜２０４℃と して得られた。 例１２ ４−カルバモイル−１−（２，４−ジニトロフェニル）ピリジニウムクロリド （５０ｇ、例２に記載された方法と同様の方法で製造された）、アニリン（３５ ｍｌ）及びメタノール（１１）の混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。生じた 懸濁液を５０℃で１時間加熱し、さらに冷却しかつ溶剤を真空中で除去した。 固体残留物をアセトン（２×１１）でほぐし、かつさらに濾過によって集める ことによって４−カルバモイル−１−フェニルピリジニウムクロリド（３３．２ ４ｇ）、融点２９０〜２９２℃が得られた。 ４−カルバモイル−１−フェニルピリジニウムクロリド（１３ｇ）、１０％パ ラジウム−炭触媒（２６０mｇ）及びエタノール（２５０ｍｌ）の混合物を周囲 温度及び周囲圧力で２日間水素化した。この溶液を濾過し（セリット）、かつ濾 液を約５０ｍｌに濃厚化した。該溶液を冷却し、かつ固体沈殿物を濾過によって 集めることによって１−フェニルピペリジン−４−カルボキシアミド（５．９９ ｇ）が得られた。 このセリット・パッドをで高温のエタノールで十分に洗浄し、かつ溶剤を真空 中で乾燥した。残留物を上記の濾液と合わせ、かつこの混合物を０．５時間加熱 還流した。冷却の際に沈澱した固体を濾過によって集めることによってさらに１ −フェニルピペリジン−４−カルボキシアミド（３．４２ｇ）が得られた。全体 で９．４１ｇが得られた。 １−フェニルピペリジン−４−カルボキシアミド（１．５ｇ）を無水テトラヒ ドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．５ｇ）の撹拌 された懸濁液に窒素雰囲気下で少量ずつ添加した。この生じた懸濁液を周囲温度 で２時間撹拌し、さらに２時間加熱還流した。この混合物を冷却し、かつ水（０ ．５ｍｌ）、さらに濃厚化された水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を添加し た。生じた沈殿物を濾過（セリット）によって除去した。濾液を硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去することによって１−（１−フェニルピ ペリド−４−イル）メチルアミンが得られた。 上記方法を４．３３倍のスケールで繰り返することによって１−（１−フェニ ルピペリド−４−イル）メチルアミ６（５．１ｇ）が得られた。 １−（１−フェニルピペリド−４−イル）メチルアミン（６ｇ）、１，４−ベ ンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン−４−スルホネート（１０．１ｇ、例 １に記載された方法と同様の方法で製造された）、炭酸カリウム（１５ｇ）及び アセトニトリルの撹拌された混合物を７２時間加熱還流した。生じた混合物を冷 却しかつ濾過した。溶剤を真空中で除去し、かつ残留物酢酸エチル中に溶解した 。この溶液をシリカ・パッドを通して溶離剤として酢酸エチル（５００ｍｌ）を 使用することにより濾過し、さらに溶剤を真空中で乾燥した。残留物をエーテル 中に溶解し、かつ塩化水素をこの溶液に通気した。生じた固体を濾過によって集 め、酢酸エチルとメタノール（２５０ｍｌ）の２５：１の混合物でほぐし、さら に再度濾過することによってＮ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル ）−１−（１−フェニルピペリド−４−イル）メチル アミンジヒドロクロリドが白色の固体（５．６４ｇ）、融点２７８〜２８０℃と して得られた。 例１３ １，４−ベンゾジオキサン−５−イルアミン（３．５ｇ、Zh．Org．Khim，１ ９６７，３，１１２１に記載された方法と同様の方法で製造された）、４−カル バモイル−１−（２，４−ジニトロフェニル）ピリジニウムクロリド（６．８ｇ 、例２に記載された方法と同様の方法で製造された）及びメタノール（１５０ｍ ｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。メタノール（１００ｍｌ）を添加 し、かつ生じた混合物を３時間加熱還流しさらに周囲温度で２．５日間放置した 。さらに１，４−ベンゾジオキサン−５−イルアミン（０．３５ｇ）を添加し、 かつこの混合物を２４時間加熱還流した。溶剤を真空中で除去し、かつ残留物を エーテルでほぐした。生じた固体を２−プロパノールと酢酸エチルの１：１の混 合物から結晶化することによって淡黄色の固体が得られた。溶剤を真空中で濾液 から除去し、かつ残留物をアセトンでほぐすることによってさらに黄色の固体が 得られた。この固体を結晶化から得られた固体と合わせることによってクロップ （１）（３．５７ｇ）が得られた。 １，４−ベンゾジオキサン−５−イルアミン（３．０ｇ）、４−カルバモイル −１−（２，４−ジニトロフェニル）ピリジニウムクロリド（５．８ｇ）及びメ タノール（１５０ｍｌ）の混合物を撹拌しかつ１６時間加熱還流した。溶剤を真 空中で除去しかつ残留物をエーテルでほぐした。該エーテルをデカンテーション によって除去し、かつ固体残留物を高温のアセトンでほぐした。生じた混合物を 冷却しかつ濾過することによって黄色の固体（５．３０ｇ）のクロップ（２）が 得られた。 クロップ（１）を（２）を合わせかつ高温のアセトンでほぐした。この混合物 を冷却しかつ生じた固体を濾過によって集めかつ真空中で乾燥することによって １−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−４−カルバモイルピリジニウム クロリドが黄色の固体（８．７ｇ）、融点２５６〜２５８℃として得られた。 １−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−４−カルバモイルピリジニウ ムクロリド（２．０ｇ）を１０％パラジウム−炭触媒（１．８ｇ）に窒素雰囲気 下で添加した。ギ酸アンモニウム（３．５ｇ）を添加しかつ生じた混合物を撹拌 し、この間にメタノール（３５ｍｌ）を滴加した。生じた混合物を３．５時間加 熱還流した。凝縮器中で結晶化したギ酸アンモニウムを戻しながら（back in） メタノール（３５ｍｌ）で洗浄した。この混合物を冷却しかつ窒素雰囲気下で濾 過した（セリット）。濾液を固体炭酸水素ナトリウムの添加によって塩基性化し 、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、かつ生成 物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた抽出物を水（１ ００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しかつ溶剤を真空中で 除去することによって１−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペリジン −４−カルボキシアミドが白色の固体（１．２７ｇ）、融点１９４℃として得ら れた。 １−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペリジン−４−カルボキシア ミド（４．１ｇ、上記の方法と同様の方法で製造された）及びテトラヒドロフラ ン（４００ｍｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化アル ミニウムリチウム（１．２ｇ）の撹拌された混合物に窒素雰囲気下で滴加した。 生じた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。さらに水素化アルミニウムリチウム （０．４ｇ）を添加し、かつ生じた混合物をさらに１．５時間撹拌した。 水（３ｍｌ）及び濃厚化した水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）を添加し、かつ この混合物を１５分間撹拌し、さらに濾過した（セリット）。セリット・パッド を酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物 をジクロロメタン中で溶解し、かつこの溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過しかつ溶剤を真空中で除去することによって１−［１−（１，４−ベンゾジオ キサン−５−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミンが橙色の油状物（４．１ ９ｇ）として得られ、この油状物をさらなる精製なしで使用６た。この橙色の油 状物（４．１９ｇ）、１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン−４ −スルホネート（５．０ｇ、例１に記載された方法と同様の方法で製造された） 、炭酸カリウム（４．３２ｇ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を還 流下で３０時間撹拌し、かつさらに周囲温度で２．５日間放置した。生じた混合 物を濾過しかつ溶剤を真空中で除去することによって橙色の油状物（８．０ｇ） が得られた。 油状物を、溶離剤として、連続的に、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）及び 酢酸エチルの１：１の混合物、さらに酢酸エチル及びさらにメタノールの１：２ の混合物を使用することによるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによ って精製した。．溶剤を適当な画分から真空中で除去し、かつ残留物（２．７ｇ ）を酢酸エチルとメタノールの混合物中に溶解した。この溶液を塩化水素で飽和 し、溶剤を真空中で除去し、かつ残留物をメタノールと酢酸エチルの混合物から 結晶化することによってＮ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− １−［１−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペリド−４−イル］メチ ルアミンジヒドロクロリドが淡いピンク色の固体（２．６ｇ）、融点２２６〜２ ２８℃として得られた。 例１４ アセトニトリル（５０ｍｌ）中の１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリ ド−４−イル］メチルアミン（０．８９ｇ、例２に記載された方法と同様の方法 で製造された）、（S）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン −４−スルホネート（１．３ｇ）、炭酸カリウム（１ｇ）及びヨウ化カリウムの 少量の結晶の撹拌された混合物を７２時間加熱還流した。溶剤を真空中で除去し 、水（５０ｍｌ）を添加し、かつ生成物を酢酸エチル中に抽出した（３×５０ｍ ｌ）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で 除去した。生成物を、溶離剤としての酢酸エチルを使用することによるシリカ上 でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を集めかつ溶 剤を真空中で除去することによって白色の結晶質固体（０．６９ｇ）が得られた 。この固体をエタノールから６回再結晶させることによってが得られた（R）− （+）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２ −メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（０．４ｇ）、融点７ ９〜８２℃、［α］D²⁶=+２５．６°（ｃ＝１．０；ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 例１５ ２−（クロロメチル）−１，４−ベンゾジオキサン（２０．０ｇ）とエチルピ ペリジン−４−カルボキシレート（３４．０４ｇ）の混合物を撹拌しかつ１３０ ℃で３．５時間加熱した。冷却の際に、この混合物は、部分的に固化した。水（ １００ｍｌ）を添加し、かつ生成物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）中に抽出し た。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しかつ溶剤を真空中で 除去することによって褐色の油状物（３５ｇ）がられた。この油状物をバルブ・ チューブ蒸留によって精製し；２５０℃/５．３ミリバールでの加熱後に残留し た画分は、エチル１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）ピペリジ ン−４−カルボキシレート（３１．５ｇ）であった。 工業用メチルアルコール（１００ｍｌ）中のエチル１−（１，４−ベンゾジオ キサン−２−イルメチル）ピペリジ６−４−カルボキシレート（５ｇ）の溶液を 水（５０ｍｌ）中の水酸化カリウム（４ｇ）の溶液に添加した。この混合物を周 囲温度で１時間撹拌し、かつさらに６時間加熱還流した。この溶液を冷却しかつ 溶剤を真空中で除去した。残留物を水で希釈し、さらに希塩酸の添加によって中 和した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、かつ抽出物を硫酸マグネシウム上で乾 燥した。溶剤を真空中で除去することによって粗製１−（１，４−ベンゾジオキ サン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．２８ｇ）が得られた 。さらに水性相を乾燥するまで蒸発させ、かつ残留物をジクロロメタン及びメタ ノール（２×１００ｍｌ）の２５：１の混合物でほぐした。この無機残留物を濾 過によって除去し、かつ溶剤を濾液から真空中で除去することによって、さらに 所望の粗製生成物（５．０３ｇ）のクロップが得られ、このクロップをさらなる 精製なしで使用した。 クロロギ酸エチル（０．１ｇ）をクロロホルム（１０ｍｌ）中の１−（１，４ −ベンゾジオキサン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．２８ ｇ）及びトリエチルアミン（０．１２ｇ）の撹拌された溶液に０℃で滴加した。 ３０分後に、クロロホルム（５ｍｌ）中の２−メトキシアニリン（０．１２ｇ） の溶液を添加し、かつこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。さらに反応混 合物を連続して水、水酸化ナトリウム水溶液（１モル）、塩酸（１モル）及び水 で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去し、 かつ残留物を、溶離剤としての石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチル の混合物を使用することによるシリカ・カラムを通して溶離した。溶剤を真空中 で除去することによって１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミドが固体（５０ ｍｇ）として得られた。この方法を９倍のスケールで、次の変更点をもって繰り 返した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後に５０℃に１時間加熱した 。さらに溶剤を真空中で除去し、かつ残留物をシリカ・カラムを通して前記のと おり溶離した。さらに所望の生成物（１．０５ｇ）が得られた。 ホウ素−ジメチルスルフィド複合体（ジメチルスルフィド中の溶液１０モル； ０．５ｍｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の１−（１，４−ベンゾ ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４ −カルボキシアミド（０．３５ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で滴加し、かつさらに この混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却しかつ溶剤を真空中で除去 した。残留物を念入りに希塩酸（１モル；７０ｍｌ）で希釈し、かつ９５℃で１ ．５時間加熱した。この水性混合物を冷却し、かつ水酸化ナトリウム水溶液（２ ．５モル）の添加によって塩基性化し、さらに生成物をジクロロメタン中に抽出 した。有機抽出物を水で洗浄し、さらに硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、 かつ溶剤を真空中で除去することによって１−［１−（１，４−ベンゾジオキサ ン−２−イルメチル）ピペリド−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）メ チルアミン（０．３２ｇ）が得られ．た。この方法を１−（１，４−ベンゾジオ キサン−２−イルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カ ルボキシアミド（１．３７ｇ、上記の方法と同様の方法で製造された）を使用す ることによって繰り返した。２つの反応の生成物を合わせかつエーテル中に溶解 した。塩化水素をこの溶液 に通気し、かつ生じた固体沈殿物を濾過によって集めた（１．２ｇ）。この固体 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に溶解し、生じた油状物を酢 酸エチル（１００ｍｌ）中に抽出した。酢酸エチル中のシュウ酸の過剰量の飽和 溶液を添加し、かつ固体沈殿物を濾過によって集め、かつ真空中で５０℃で乾燥 することによって１−［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）ピ ペリド−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチルアミンモノオキサレ ート（０．７８ｇ）、融点２１５〜２１８℃が得られた。 例１６ ４−カルバモイル−１−（２，４−ジニトロフェニル）ピリジニウムクロリド （５０ｇ、例２に記載されたと同様の方法で製造した）、４−メトキシアニリン （４０ｇ）及びメタノール（１８００ｍｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌 した。溶剤を真空中で除去し、残留物を熱いエーテル（１２００ｍｌ）で磨砕し た。懸濁液を冷却し、引き続き濾過し、金色の固形物（６７．２ｇ）を生じた。 固形物を工業的メタノール変性アルコール（１５００ｍｌ）から再結晶させ、濃 い黄色の結晶（４５．６ｇ）を生じた。エーテルを工業的変性アルコールに添加 し、生じた固形物を濾過により収集し、４−カルバモイル−１−（４−メトキシ フェニル）ピリジニウムクロリド（３ｇ）を生じた。 結晶（４５．６ｇ）をアセトン（５００ｍｌ）中で懸濁させ、混合物を数分還流 加熱し、その後濾過した。生じた混合物をＳｏｘｈｌｅｔ装置内で１６時間かけ てアセトンで抽出し、未反応の出発物質を除去した。残留する固形物を真空中で 乾燥し、更に４−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニル）ピリジニウムク ロリド（３１．８ｇ）を生じた。全収量３４．８ｇ メタノール（２５０ｍｌ）中の４−カルバモイル−１−（４−メトキシフェニ ル）ピリジニウムクロリド（２２．０ｇ）の懸濁液を周囲温度及び圧力で炭素上 のパラジウム１０％触媒（１．０ｇ）の存在下で２日間水素化した。更に触媒（ ０．７５ｇ）を添加し、水素をもはや吸収しなくなった時に触媒を濾過により除 去した。過剰のトリエチルアミンの添加により濾液を塩基性にし、溶剤を真空中 で除去した。残留物を水及びクロロホルム及びメタノールの１９：１混合物の間 に分配した。有機層から溶剤を真空中で除去し、残留物を真空中で五酸化燐上で 乾燥し、白色の固形物として１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カ ルボキシアミド（１０ｇ）を生じた、融点１７８〜１８１℃。 窒素下で、１５〜２０℃で、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１５ｍｌ、ジ メチルスルフィド中１０Ｍ）をテトラヒドロフラン（９５ｍｌ）中の１−（４− メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミ ド（１０ｇ）の撹拌した懸濁液に滴加した。混合物を４時間還流加熱し、引き続 き周囲温度に１６時間保った。過剰の還元剤を分解するために氷水を添加し、引 き続き塩酸（５Ｍ）の添加により混合物を酸性にし、エーテル（２００ｍｌ）で 洗浄した。濃縮した水酸化ナトリウム水溶液の添加により水層を塩基性にし、引 き続き生成物をエーテル中で（２５０ｍｌで３回）抽出した。合わせた抽出物を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去した。残留物をシリカ上で溶 離剤としてジクロロメタン及び工業的変性アルコールの９：１混合物を使用して フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。真空中で適当なフラクションか ら溶剤を除去し、油状物として１−［１−（４−メトキシフェニル）−ピペリド −４−イル］メチルアミン（０．５ｇ）を生じた。 アセトニトリル（５０ｍｌ）中の２−クロロメチル−１，４−ベンゾジオキサ ン（０．４２ｇ）、１−［１−（４−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］ メチルアミン（０．５ｇ）及び炭酸カリウム（１．０ｇ）の撹拌した混合物を７ 時間還流加熱した。トリエチルアミン（０．３２ｍｌ）を添加し、還流下で撹拌 を６時間継続した。１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン−４− スルホネート（０．７３ｇ、例１に記載されたと同様の方法で製造した）を添加 し、混合物を７時間還流下で撹拌した。真空中で溶剤 を除去し、黄色の油状物を生じ、これをシリカ上で溶離剤としてジクロロメタン 、引き続きジクロロメタン及び工業的変性アルコールの１９：１混合物を使用し てフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有するフラ クションを収集し、真空中で溶剤を除去し、金色の油状物（０．２０ｇ）を生じ た。油状物をエーテル（５０ｍｌ）に溶かし、溶液を介して塩化水素を沸騰させ た。生じた白色の固形物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、直ちに真空中 で乾燥し、Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ ４−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン二塩酸塩（０．１３ ｇ）を生じた、融点２６８〜２７０℃。 例１７ Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２６．８ｇ）、２−メトキシアニ リン（２４．６ｇ）及びキシレン（６０ｍｌ）の撹拌した混合物を４時間で１４ ０℃に加熱した。冷却後溶剤を真空中で除去した。生じた油状物、工業的変性ア ルコール（１００ｍｌ）及びヒドラジン水化物（６．９ｇ）の混合物を１時間撹 拌しながら還流加熱した。混合物を冷却し、塩酸（５Ｍ）の添加により酸性にし た。白色の沈殿物を濾過により除去し、濾液から溶剤を真空中で除去した。残留 物を水（１５ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）の添加により塩 基性にした。生じた油状物 をジクロロメタン中で（５０ｍｌで２回）抽出した。抽出物を乾燥し、溶剤を真 空中で除去し、流動性の赤色の油状物（１６．５ｇ）を生じた。油状物をシリカ 上で溶離剤としてジクロロメタン、引き続きジクロロメタン及び工業的変性アル コールの９：１混合物、その後メタノールを使用してフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製した。所望のフラクションを収集し、真空中で溶剤を除去し、金 色の流動性の油状物としてＮ−（２−メトキシフェニル）−１，３−プロパンジ アミン（８．５ｇ）を生じた。 アセトニトリル（１２０ｍｌ）中の８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン −２−イルメチルトルエン−４−スルホネート（２．４ｇ、例６に記載されたと 同様の方法で製造した）、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１，３−プロパンジ アミン（１．３０ｇ）、ヨウ化カリウム（触媒量）及び炭酸カリウム（１．８ｇ ）の撹拌した混合物を２４時間還流加熱した。冷却後混合物を濾過し、真空中で 濾液から溶剤を除去し、帯赤色の油状物（３．５７ｇ）を生じた。油状物をシリ カ上で溶離剤としてジクロロメタン及び工業的変性アルコールの１９：１混合物 を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクション を収集し、真空中で溶剤を除去し、黄色の油状物（１．４ｇ）を生じた。油状物 をエーテル（５０ｍｌ）に溶かし、溶液を介して塩化水素を沸騰させ、白色の吸 湿性の固形物を生じた。油状固形物を濾過により収集し、水酸化ナトリウム稀薄 水溶液及びジクロロメタンの間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、真空中で溶剤を除去し、黄色の油状物を生じた。油状物をエーテル （５０ｍｌ）に溶かし、エーテル中の過剰のマレイン酸飽和溶液を滴加した。生 じた白色の固形物を濾過により収集し、真空中で乾燥し、固形物としてＮ−（８ −メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ′−（２−メト キシフェニル）−１，３−プロパンジアミンマレエート（０．３５ｇ）を生じた 、融点５９〜６２℃。 例１８ ４−カルバモイル−１−（２，４−ジニトロフェニル）ピリジニウムクロリド （４３．２ｇ、例２に記載されたと同様の方法で製造した）、３−メトキシアニ リン（３４ｇ）及びメタノール（１５００ｍｌ）の混合物を周囲温度で１６時間 撹拌した。引き続き混合物を３０分で４０℃に加熱し、周囲温度で２時間撹拌を 継続し、引き続き真空中で溶剤を除去した。生じた油状の固形物にエーテルを添 加し、固形物を濾過により収集した。固形物を熱い２−プロパノール（１１）中 で磨砕し、濾過により収集し、乾燥した。固形物を熱いアセトン中で磨砕し、濾 過により収集し、ベージュ色の固形物として４−カルバモイル−１−（３−メト キシフェニル）ピリジニウムクロリド（３２．４ｇ） を生じた、融点２７２℃（dec）。 メタノール（３００ｍｌ）中の４−カルバモイル−１−（３−メトキシフェニ ル）ピリジニウムクロリド（２６ｇ）の懸濁液を周囲温度及び圧力で炭素上のパ ラジウム１０％触媒（２．０ｇ）の存在下で水素の吸収が終了するまで（２日） 水素化した。混合物を濾過し、過剰のトリエチルアミンを添加し、真空中で溶剤 を除去し、ピンク色の固形物を生じた。これを水及びクロロホルムの間に分配し た。有機相を乾燥し、真空中で溶剤を除去し、ピンク色の固形物として１−（３ −メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（１９ｇ）を生じた、 融点１５３〜１５６℃。 窒素下で、１５〜２０℃で、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ジメチルスル フィド中１０Ｍ，１２．２ｍｌ）をテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の１−（ ３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（８．０ｇ）の撹拌 した懸濁液に滴加した。懸濁液を徐々に溶解した。添加が終了すると混合物を４ 時間還流加熱し、引き続き周囲温度で１６時間保った。引き続き反応混合物を撹 拌した氷／水に滴加することにより急冷した。希釈した塩酸の添加により水性混 合物を酸性にし、エーテル（２００ｍｌ）で洗浄した。存在する溶解しない物質 を濾過により除去し、廃棄した。濃縮した水酸化ナトリウム水溶液の添加により 水層を塩基性にし、引き続き冷却し、生成物をエーテ ル中で（２５０ｍｌで３回）抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で 乾燥し、真空中で溶剤を除去し、不透明な油状物（４．７ｇ）を生じた。油状物 をシリカ上で溶離剤としてジクロロメタン及び工業的変性アルコールの９：１混 合物、引き続きメタノールを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製 した。所望のフラクションを収集し、真空中で溶剤を除去し、金色の油状物とし て１−［１−（３−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（２ ．９ｇ）を生じた。 アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ルトルエン−４−スルホネート（４．２ｇ、例１に記載されたと同様の方法で製 造した）、１−［１−（３−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルア ミン（２．９ｇ）及び炭酸カリウム（４ｇ）の撹拌した混合物を３日間還流加熱 した。炭酸カリウムを濾過により除去し、アセトニトリルで洗浄した。真空中で 濾液から溶剤を除去し、不透明の油状物（６．０ｇ）を生じた。油状物をシリカ 上で溶離剤としてジクロロメタン及び工業的変性アルコールの１９：１混合物を 使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを 収集し、真空中で溶剤を除去し、黄色の油状物（２．３ｇ）を生じた。油状物を エーテルに溶かし、撹拌した溶液を介して塩化水素を沸騰させた。生じた白色の 固形物を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、固形物として Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（３−メトキ シフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン塩酸塩（０．９３ｇ）を生じた 、融点１８６〜１８８℃。 例１９ ラセミ体のＮ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１− （ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（１．５ｇ、例５に記 載されたと同様の方法で得られた二塩酸塩の塩基性化により製造した）を内側寸 法２５ｃｍ×２ｃｍのキラルセル（chiralcel、ＯＣ型）カラムで、溶離剤とし てイソヘキサン及びエタノールの１；１混合物を使用して分取高性能液体クロマ トグラフィーによりその分離したエナンチオマーに分解した。適当なフラクショ ンを合わせ、真空中で溶剤を除去した。 最初の溶離したフラクションをエーテルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和し、 生じた固形物を濾過により収集し、真空中で乾燥し、白色の固形物として（−） −Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ピリド− ２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン二塩酸塩（０．５ｇ）を生じた、 融点２２８〜２３２℃、 ［α］D^rt＝−６３．０°（ｃ−１，メタノール）。 例２０ 例１９に記載された分取高性能液体クロマトグラフィー分解から得られた第２ の溶離したフラクションをエーテルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和し、生じる 固形物を濾過により収集し、真空中で乾燥し、白色の固形物として（＋）−Ｎ− （１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ピリド−２−イ ル）ピペリド−４−イル］メチルアミン二塩酸塩（０．５５ｇ）を生じた、融点 ２２７〜２３０℃、 ［α］D^rt＝＋６３．０°（ｃ＝１，メタノール）。 例２１ ピリジン（９ｍｌ）中の１−（６，７−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサン −２−イル）メタノール（１２．８８ｇ、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ １９ ６５，９５，１４４７に記載されたと同様の方法で製造した）の溶液をピリジン （２１ｍｌ）中のトルエン−４−スルホニルクロリド（１２ｇ）の氷冷却した、 撹拌した溶液に滴加した。混合物を周囲温度に加熱し、６０時間撹拌した。混合 物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、濃縮した塩酸の添加により酸性にし、生成物を酢 酸エチル中で（８０ｍｌで４回）抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍｌで ２回）及び塩水で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶剤を 除去し、オレンジの油状物（１７．５ｇ）を生じ、これを緩慢に結晶化させた。 固形物をエーテルで（１００ｍｌで２回）磨砕し、濾過により収集し、アセトニ トリルから再結晶させ、白色の結晶として６，７−ジクロロ−１，４−ベンゾジ オキサン−２−イルメチルトルエン−４−スルホネート（６，６ｇ）を生じた、 融点１２４〜１２５℃。 ６，７−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン−４ −スルホネート（３ｇ）、１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４− イル］メチルアミン（１．６５ｇ、例２に記載されたと同様の方法で製造した） 、炭酸カリウム（２．１ｇ）及びジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の混合物を 窒素下で８５℃で１６時間撹拌し、引き続き水（１５０ｍｌ）に注いだ。生成物 を酢酸エチル中で（８０ｍｌで４回）抽出し、合わせた抽出物を水（１００ｍｌ で２回）及び塩水で洗浄し、引き続き硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空 中で除去し、オフホワイトのガムを生じた。これをシリカ上で溶離剤としてメタ ノール及びジクロロメタンの１：２０混合物を使用してフラッシュクロマトグラ フィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、溶剤を真空中で除去し、 固形物（０．５４ｇ）を生じた。固形物をエーテルに溶かし、過剰のエーテルの 塩化水素溶液を添加し、引き続き溶剤を真空中で除去した。残留物を２−プロパ ノールと共沸蒸留により乾燥し、引き続き熱いエタノールで磨砕し、固形物を濾 過により収集し、真空中で乾燥し、Ｎ−（６，７−ジクロロ−１，４−ベンゾジ オキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド− ４−イル］メチルアミン塩酸塩（２８０ｍｇ）を生じた、融点２４８〜２５２℃ （dec）。 例２２ メタノール（５００ｍｌ）中の４−カルバモイル−１−（２，４−ジニトロフ ェニル）ピリジニウムクロリド（４１ｇ）及び２−クロロアニリン（２０ｇ）の 混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。引き続き混合物を２４時間還流加熱し、 更にほかの部分の２−クロロアニリン（１０ｇ）を添加した。還流加熱を更に４ ８時間継続し、引き続き別の部分の２−クロロアニリン（１０ｇ）を添加した。 混合物を更に４８時間加熱し、引き続き冷却し、溶剤を真空中で除去した。残留 物を熱いアセトンで（１ｌで２回）磨砕し、冷却し、固形物を濾過により収集し た。固形物を熱いメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、木炭で処理し、熱濾過し た。濾液に熱い酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、溶液を冷却した。生じた固 形物を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、粗製の４−カルバモイ ル−１−（２−クロロフェニル）ピリジニウムクロリド（２３．６９ｇ）を生じ 、これを更に精製せずに使用した。 エタノール中の前記反応からの粗製生成物（２．５ｇ）を周囲温度及び圧力で 炭素上の１０％ロジウム触 媒（０．２５ｇ）の存在下で７時間かけて水素化した。更に触媒（０．５ｇ）を 添加し、水素化を８時間継続した。触媒の別の部分（０．５ｇ）を添加し、水素 化を６時間継続した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を炭酸水素ナ トリウム飽和水溶液の添加により塩基性にした。真空中で溶剤を除去し、固体の 残留物を酢酸エチルから結晶させ、溶解しない無機物質を濾過により除去し、１ −（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（０．５ｇ）を生 じた。 １−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（０．２５ｇ 、前記に記載されたと同様の方法で製造した）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ ）に溶かし、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ジメチルスルフィド中１０Ｍ、 ０．４ｍｌ）を添加した。生じた溶液を２時間還流加熱した。溶剤を真空中で除 去し、塩酸（１Ｍ、５０ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。 溶液を水酸化ナトリウム飽和水溶液（５Ｍ）の添加により塩基性にし、生成物を エーテル中で抽出した。抽出物を水で洗浄し、引き続き硫酸マグネシウム上で乾 燥し、溶剤を真空中で除去し、油状物として１−［１−（２−クロロフェニル） ピペリド−４−イル］メチルアミン（０．１９ｇ）を生じた。反応を４．４倍の スケールで繰り返して、更に１−［１−（２−クロロフェニル）ピペリド−４− イル］メチルアミン（１．０ｇ）を生じた。 アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ ルトルエン−４−スルホネート（１．６８ｇ、例１に記載と同様の方法により製 造した）、１−［１−（２−クロロフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミ ン（１．８ｇ）及び炭酸カリウム（１０ｇ）の混合物を撹拌しながら２４時間還 流加熱した。反応混合物にヨウ化カリウム（０．２ｇ）を添加し、還流加熱を更 に２４時間継続した。冷却した混合物を濾過し、濾液から溶剤を真空中で除去し た。残留物を溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）及び酢酸エチルの １：１混合物を使用してシリカゲルカラムにかけた。溶剤を真空中で溶離物から 除去し、透明なオイル状残留物をエーテルに溶かした。過剰の塩化水素のエーテ ル溶液を添加し、溶剤を真空中で除去し、Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２ −イルメチル）−１−［１−（２−クロロフェニル）ピペリド−４−イル］メチ ルアミ塩酸塩（０．３７ｇ）を生じた、融点２７５〜２７８℃（dec）。 例２３ 窒素下でエピクロロヒドリン（１８．３ｍｌ）を水（４５ｍｌ）中の３−フル オロカテコール（１０ｇ）及び水酸化カリウム（４．５６ｇ）の溶液に滴加し、 混合物を４．５時間還流加熱した。混合物を冷却し、生成物を酢酸エチル中で（ ５０ｍｌで３回）抽出した 。有機抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（２５％）、引き続き塩水で洗浄し、そ の後硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を真空中で除去し、１−（５−フルオ ロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メタノール及び１−（８−フルオロ −１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メタノールの粗製混合物（１５．５ｇ ）を生じた。 ピリジン（２０ｍｌ）中の前記反応からの異性体の粗製混合物（１５．５ｇ） 及びトルエン−４−スルホニルクロリド（１４．８８ｇ）の溶液を周囲温度で１ ８時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル中で（５０ｍ ｌで３回）抽出した。有機抽出物を希釈した塩酸、引き続き塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残留物をシリカ上で溶離剤 としてシクロヘキサン及びエーテルの１：１混合物を使用してフラッシュクロマ トグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、真空中で溶剤の除 去後に得られた残留物を更にシリカ上で溶離剤としてシクロヘキサン及びエーテ ルの７：３混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適 当なフラクションから真空中で溶剤を除去し、５−フルオロ−１，４−ベンゾジ オキサン−２−イルメチルトルエン−４−スルホネート及び８−フルオロ−１， ４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン−４−スルホネートの混合物（ ４．５ｇ）を生じた。 前記反応からの異性体生成物（４．５ｇ）、１−［１−（２−メトキシフェニ ル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（２．９３ｇ）、炭酸カリウム（３．６ ８ｇ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の撹拌した混合物を１８時間還流加熱 した。冷却した溶液を溶離剤として酢酸エチル及び石油エーテル（沸点４０〜６ ０℃）の２：１混合物を使用してシリカパッドを通過させ、残留する出発トルエ ン−４−スルホネートエステル、引き続き純粋の酢酸エチルを除去し、所望の生 成物を溶離した。真空中で溶剤を除去し、残留物を工ーテルに溶かし、過剰の塩 化水素のエーテル溶液を添加した。生じた沈殿物を濾過により収集し、真空中で 乾燥し、Ｎ−（５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）− １−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン塩酸塩 及びＮ−（８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１− ［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン塩酸塩の混 合物（２６０ｍｇ）を生じた、融点２２８〜３０℃。 例２４ エピクロロヒドリン（２．３２ｇ）を水（３２ｍｌ）中の１，２−ジヒドロキ シナフタレン（４．０ｇ）及び水酸化カリウム（４．０ｇ）の撹拌した溶液に滴 加し、生じた混合物を６０〜８０℃で２．５時間撹拌 し、引き続き水（１００ｍｌ）に注いだ。生成物をエーテル中で（１００ｍｌで ６回）抽出し、溶解を促進するために少量のメタノールを添加した。合わせた抽 出物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、引き続き水で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥した。真空中で溶剤を除去し、暗色の油状物として粗製の１−（ナフ ト［１，２−ｂ］ジオキサン−２−イル）メタノール（４．０ｇ）を生じ、これ を更に精製せずに使用した。 ピリジン（１０ｍｌ）中の前記反応からの粗製生成物（４．０ｇ）及びトルエ ン−４−スルホニルクロリド（３．５３ｇ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、 引き続きトルエン−４−スルホニルクロリド（２００ｍｇ）を更に添加し、混合 物を１８時間放置した。混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル 中で（１００ｍｌで３回）抽出した。合わせた抽出物を塩酸（５Ｍ、１００ｍｌ で２回）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌで２回）及び塩水で洗浄 し、引き続き硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を真空中で除去し、赤い油状 物が残留し、これをシリカ上で溶離剤としてシクロヘキサン及びエーテルの８５ ：１５混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の 生成物を含有するフラクションから真空中で溶剤を除去し、残留物をエーテル及 び酢酸エチルの混合物から結晶させ、ピンクの固形物 としてほぼ純粋のナフト［１，２−ｂ］ジオキサン−２−イルメチルトルエン− ４−スルホネート（０．４８ｇ）を生じた。 反応を４．１５倍のスケールで繰り返し、更に生成物（１．７５ｇ）を生じた 。２つの反応からの最終生成物を合わせ、酢酸エチルから再結晶させ、白色の固 形物として純粋のナフト［１，２−ｂ］ジオキサン−２−イルメチルトルエン− ４−スルホネート（１．３８ｇ）を生じた、融点１２２〜１２４℃。 前記反応からの生成物（１．３２ｇ）、１−［１−（２−メトキシフェニル） ピペリド−４−イル］メチルアミン（０．７９ｇ）、炭酸カリウム（１．０ｇ） 及びアセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、４０時間還流加熱した。冷 却した混合物を濾過し、溶剤を真空中で除去し、シリカ上で溶離剤として酢酸エ チルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。適当な フラクションから真空中で溶剤を除去し、生じた白色の固形物を酢酸エチルに溶 かした。溶液を塩化水素で飽和させ、生じた固形物を濾過により収集し、真空中 で乾燥し、１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］−Ｎ−（ ナフト［１，２−ｂ］ジオキサン−２−イルメチル）メチルアミン塩酸塩１．３ 水和物（０．８６ｇ）を生じた、融点１８２〜１８５℃。 例２５ ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イルアミン（６．８ｇ、Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８２，２３，１４７に記載と同様の方法 で製造した）、４−カルバモイル−１−（２，４−ジニトロフェニル）ピリジニ ウムクロリド（１４．７ｇ、例２に記載と同様の方法で製造した）及びメタノー ル（４００ｍｌ）の混合物を還流下で５時間撹拌し、引き続き周囲温度に保ち、 １６時間加熱した。真空中で溶剤を除去し、残留物を熱いアセトンで磨砕し、冷 却し、濾過し、黄色の固形物として１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン −７−イル）−４−カルバモイルピリジニウムクロリド（１１．５ｇ）を生じた 、融点２８９〜２９０℃。 窒素下で１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）−４−カル バモイルピリジニウムクロリド（１２．７ｇ、前記記載と同様の方法で製造した ）を炭素上の１０％パラジウム触媒（１２．３ｇ）に添加した。蟻酸アンモニウ ム（２３．５ｇ）を添加し、生じた混合物を撹拌し、同時にメタノール（２５０ ｍｌ）を滴加した。混合物を４時間還流加熱した（凝縮器内で結晶した蟻酸アン モニウムは洗浄し、メタノールとの混合物（１５０ｍｌまで）に戻した）。冷却 後混合物を窒素下で（触媒が乾燥しないように注意して）濾過（セライト）し、 炭酸水素ナトリウム飽和溶液の添加により塩基性にし、溶剤を真空中で除去し、 残留物を水で希釈した。生成物をジクロロメタン中で（１００ｍｌで３回）抽出 した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、溶剤を真空中で除去し、ピンクの固形物（７．５７ｇ）を生じた。これを熱い 酢酸エチルで磨砕し、冷却し、濾過し、淡いピンクの固形物として粗製の１−［ ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル］ピペリジン−４−カルボキシ アミド（６．６４ｇ）を生じ、これを更に精製せずに使用した。 窒素下でテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の淡いピンクの固形物（６．６ ｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウ ム（２．０５ｇ）の撹拌した混合物に滴加した。生じた混合物を周囲温度で１６ 時間撹拌し、引き続き水（４ｍｌ）及び濃縮した水酸化ナトリウム水溶液（４ｍ ｌ）を添加した。生じた混合物を３０分撹拌し、引き続き濾過した（セライト） 。溶剤を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンに溶かした。溶液を硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去し、オレンジの油状物として １−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）ピペリド−４− イル］メチルアミン（６．２４ｇ）を生じ、これを更に精製せずに使用した。 ８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルトルエン−４−ス ルホネート（２．１２ｇ、 例６に記載と同様の方法で製造した）、１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ ｂ］フラン−７−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（１．４ｇ）、炭酸 カリウム（１．６７ｇ）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物を４日間還流 下で撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル中で（５０ ｍｌで３回）抽出した。抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去し、ガムを生じた。ガムをシリカ上で 溶離剤として酢酸エチル及び石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の２：１、引き 続き１：１の混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 適当なフラクションから真空中で溶剤を除去し、残留物をエーテルに溶かした。 過剰のエーテルの塩化水素を添加し、引き続き溶剤を真空中で除去し、固形物と して１−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）ピペリド− ４−イル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル ）メチルアミン塩酸塩（１８０ｍｇ）を生じた、融点１９４〜１９６℃。 例２６ １０％水酸化カリウム溶液（２０ｍｌ）中の４−クロロカテコール（５．０ｇ ）の混合物を窒素下で撹拌し、エピクロロヒドリン（９．６ｇ）を添加し、混合 物を４時間で９５℃に加熱した。混合物を周囲温度に 冷却し、生成物をエーテル中で（５０ｍｌで２回）抽出した。抽出物を水酸化ナ トリウム水溶液（５Ｍ、５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去し、黄色の油状物（８．２４ｇ） を生じた。油状物をシリカ上で溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃） 及び酢酸エチルの１０：１、更に４：１、その後１：１混合物、引き続き酢酸エ チルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクシ ョンを合わせ、溶剤を真空中で除去し、クリーム色の固形物（６．０ｇ）を生じ た。 固形物（６．０ｇ）、ピリジン（４０ｍｌ）及びトルエン−４−スルホニルク ロリド（１７．１ｇ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、引き続き水（２０ ０ｍｌ）に注いだ。生成物を酢酸エチル中で（１００ｍｌで３回）抽出し、引き 続き抽出物を塩酸（５Ｍ、１００ｍｌで２回）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 （１００ｍｌで２回）、引き続き塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。抽出物を硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去し、黄色の油状物（１１ ．３９ｇ）を生じた。油状物をシリカ上で溶離剤としてシクロヘキサン及びエー テルの８５：１５混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し た。適当なフラクションを合わせ、溶剤を真空中で除去し、８個のフラクション を得た。それぞれのフラク ションをＮＭＲ分光法により分析した。 フラクション４をエーテルから再結晶させ、白色の固形物（０．４４ｇ）を生 じ、これは７−クロロ及び６−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ チルトルエン−４−スルホネートの９：１混合物であった。 フラクション５及び６を合わせ、更にシリカ上で溶離剤としてシクロヘキサン 及びエーテルの８５：１５混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーによ り精製し、３つのフラクションを生じた（Ａ、Ｂ及びＣ）。 フラクションＡをエーテルから再結晶させ、白色の固形物（１．２ｇ）を生じ 、フラクション４の再結晶した生成物と合わせ、全収量１．６４ｇの９：１異性 体混合物を生じた。 合わせた固形物（１．５ｇ）、１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド −４−イル］メチルアミン（０．９３ｇ）、炭酸カリウム（１．２ｇ）及びアセ トニトリル（５０ｍｌ）の撹拌した混合物を４０時間還流加熱した。混合物を冷 却し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。残留する油状物をシリカ上で溶離剤と して酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残留 する油状物をエーテルに溶かし、塩化水素を沸騰させ、無色の固形物を生じ、こ れを濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し 、Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１ −（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン及びＮ−（６− クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メト キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン塩酸塩水和物のほぼ９：１の 混合物（０．８７ｇ）を生じた、融点２３７〜２４０℃。 例２７ 例２６の第２工程に記載の最初のカラムクロマトグラフィー精製からのフラク ション７をエーテルから再結晶させ、白色の固形物（０．２１ｇ）を生じた。こ れを例２６に記載のカラムクロマトグラフィー精製からのフラクションＣと合わ せ、全収量１．４０ｇの７−クロロ及び６−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン −２−イルメチルトルエン−４−スルホネートの４：６混合物を生じた。 前記反応からのｐ−トルエンスルホネートエステルのほぼ４：６の混合物（１ ．３ｇ）、１−［１（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミ ン（１．５ｇ）、炭酸カリウム（１．０１ｇ）及びアセトニトリル（８０ｍｌ） の撹拌した混合物を３０時間還流加熱した。冷却した混合物を濾過し、引き続き 溶剤を真空中で除去し、油状物を生じ、これをシリカ上で溶離剤として酢酸エチ ルを使用してフラッシュク ロマトグラフィーにより精製した。真空中で適当なフラクションから溶剤を除去 し、生じた油状物をエーテルに溶かした。溶液を塩化水素で飽和させ、生じた固 形物を濾過により収集し、真空中で乾燥し、Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾ ジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド −４−イル］メチルアミン及びＮ−（６−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］ メチルアミン１．７塩酸塩水和物のほぼ４：６の混合物（０．６９ｇ）を生じた 、融点２３７〜２４０℃。 例２８ 窒素下で−１０℃でトルエン−４−スルホニルクロリド（１０ｇ）を乾燥ピリ ジン（５０ｍｌ）中の１−（８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２− イル）メタノール（４．９ｇ）の撹拌した溶液に少量ずつ添加した。溶液を４時 間撹拌し、周囲温度に４８時間保ち、引き続き氷水（１００ｍｌ）に注いだ。生 じるガムから水をデカントし、ガムを引き続きジクロロメタン（２００ｍｌ）に 溶かした。溶液を水（２００ｍｌで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、溶剤を真空中で除去し、褐色の油状物を生じ、これを放置して結晶させた。 エタノール及びメタノールの１：１混合物で磨砕し、オフホワイトの固形物とし て粗製の［８−（トルエン−４−スルホネート）−１ ，４−ベンゾジオキサン−２−イル］メチルトルエン−４−スルホネート（１． ６ｇ）を生じ、これを更に精製せずに使用した。 アセトニトリル（５０ｍｌ）中の前記反応からの粗製生成物（１．６ｇ）、１ −［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（０．７ ２ｇ）、炭酸カリウム（１．０ｇ）及びヨウ化カリウム（触媒量）の混合物を７ ２時間還流加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ ）に溶かした。溶液を水で洗浄し、引き続き生成物を塩酸（５Ｍ、７０ｍｌで３ 回）中で抽出した。合わせた抽出物を酢酸エチル（３０ｍｌで２回）で洗浄し、 水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）で塩基性にし、生成物を酢酸エチル中で（１５ ０ｍｌで３回）抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤 を真空中で除去し、黄色の油状物を生じ、これをシリカ上で溶離剤として酢酸エ チルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクシ ョンを合わせ、溶剤を真空中で除去した。残留する油状物をエーテル（２０ｍｌ ）に溶かし、塩化水素を沸騰させ、オフホワイトの固形物を生じ、これを濾過に より収集し、その後直ちに真空中で乾燥し、［２−（｛［１−（２−メトキシフ ェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミノ｝メチル）−１，４−ベンゾジオキ サン−８−イル］トルエン−４−スルホネート二塩酸 塩（０．１５ｇ）を生じた、融点２２５℃。 水（１９．７ｍｌ）及びエタノール（１９．７ｍｌ）中の水酸化カリウム（１ ．０ｇ）の溶液を少量ずつ（１０ｍｌまで）１５分の間隔で［２−（１［１−（ ２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミノ｝メチル）−１，４ −ベンゾジオキサン−８−イル］トルエン−４−スルホネート二塩酸塩（０．１ ５ｇ）に添加した。混合物を２．５時間還流加熱し、冷却し、氷酢酸で中和した 。生成物をエーテル中で（１００ｍｌで３回）抽出し、合わせた抽出物を１６時 間放置した。引き続き形成される沈殿物を濾過により収集し、乾燥し、無色の固 形物としてＮ−（８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル ）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（ ０．２ｇ）を生じた、融点１１６〜１１９℃。 例２９ 製薬的組成物を製造するための本発明の化合物の使用は以下の説明により明ら かである。この説明において活性化合物という語は本発明の任意の化合物、特に これまでの例の最終生成物である特別の化合物である。 ａ）カプセル カプセルの製造において、活性化合物１０重量部及びラクトース２４０重量部 を解凝集し、ブレンドした 。混合物を固いゼラチンカプセルに満たし、それぞれのカプセルは活性化合物１ 単位用量又は１単位用量部を含有した。 ｂ）錠剤 錠剤は以下の成分から製造した。 重量部 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシ澱粉 ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトース及び澱粉を解凝集し、ブレンドし、生じた混合物をエ タノール中ポリビニルピロリドンの溶液とともに粒状化した。乾燥した粒状物を ステアリン酸マグネシウム及び残りの澱粉とブレンドした。引き続き混合物を錠 剤機で圧縮し、それぞれ活性化合物１単位用量又は１単位用量部を含有する錠剤 を生じた。 ｃ）腸被覆錠剤 前記ｂ）に記載の方法により錠剤を製造した。従来の方法でエタノール：ジク ロロメタン（１：１）中の２０％セルロースアセテートフタレート及び３％ジエ チルフタレートの溶液を使用して錠剤を腸被覆した。 ｄ）座薬 座薬の製造において活性化合物１００重量部をトリグリセリド座薬ベース１３ ００重量部に混入し、混合物からそれぞれ治療に有効な量の活性成分を含有する 座薬を形成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＶ ＡＤＲ 9454−4Ｃ ＡＤＲ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３９ 405/06 ２１１ 9159−4Ｃ 405/06 ２１１ 405/12 ２１１ 9159−4Ｃ 405/12 ２１１ ２１３ 9159−4Ｃ ２１３ 405/14 ２１１ 9159−4Ｃ 405/14 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヒール，デイヴィッド ジョン イギリス国 ノッティンガム エヌジー２ ３エイエイ セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー パブリッ ク リミテッド カンパニー内 (72)発明者 マーティン，ケイト フランク イギリス国 ノッティンガム エヌジー２ ３エイエイ セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー パブリッ ク リミテッド カンパニー内 【要約の続き】 （上記式中、Ｖは、単結合、又は場合によりそれぞれ１ 〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基により 置換されたそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキ レン鎖であり、Ｖ′は、場合によりそれぞれ１〜３個の 炭素原子を有するアルキル基により置換された、２〜６ 個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ｘは、０〜 ２個の個の炭素原子を有するアルキレン鎖及びＸ′は、 １〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、但し ＸとＸ′中の炭素原子の総計は３又は４になり、Ｒ₅ は、Ｈ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で ある）で示される２価の基を表し、かつＴは、場合によ り１個以上のＮ原子を有しかつ場合によりハロゲン原 子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個 の炭素原子を有するアルコキシ基、又は多ハロゲン化さ れたアルキル基、例えばトリフルオロメチルから選択さ れる１個以上の置換基により置換された芳香族基を表す か、又はＴはベンゾ［ｂ］フラニル又はベンゾジオキサ ニルを表し、但しＴはＡが−Ｏ−である場合には２−ピ リミジニルではない］で示される化合物及びその製薬学 的に認容される塩は、中枢神経系疾患、例えば鬱病、不 安、精神病（例えば精神分裂症）、晩発性異常動揺病、 パーキンソン症候群、肥満症、高血圧症、タウレットシ ンドローム、性的機能障害、薬物嗜避、薬物濫用、意識 障害、アルツハイマー症候群、老人性痴呆症、脅迫反応 挙動、パニック発作、拒食症及び食欲欠乏、心臓血管及 び脳血管障害、非インスリン依存型糖尿病メリタス、過 糖血症、便秘、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレ ス、前立腺肥大、及び痙攣の治療に有効である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： ［式中、 Ａはメチレン又は−Ｏ−であり、 Ｂはメチレン又は−Ｏ−であり、 ｇは、０，１，２，３又は４であり、 Ｒ₁は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）場合により１個以上のハロゲン原子により置 換された１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、ｃ）場合により１個以上のハ ロゲン原子により置換された１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｄ）場 合により１個以上のハロゲン原子により置換された１〜３個の炭素原子を有する アルキルチオ基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個の炭素原子を有するアシルオキ シ基、ｇ）ヒドロキシメチル、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を有するア ルカノイル基、ｊ）２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ｋ） カルバモイル基又はカルバモイルメチル基、これらはそれぞれ場合によりそれぞ れ１〜３個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル 基によりＮ−置換されている、ｌ）スルファモイル又はスルファモイルメチル基 、これらはそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１又は２個のアルキル基により Ｎ−置換されている、ｍ）場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１又 は２個の炭素原子を有するアルキル基により置換されたアミノ基；又は２個の隣 接したＲ₁基はそれらが結合した炭素原子とと一緒に縮合したベンズ環を形成し 、その際Ｒ₁で表される置換基は、ｇが２，３又は４である場合には、同じか又 は異なっている、 Ｒ₂はＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又は１〜３個の炭素原子 を有するアルコキシ基であり、 Ｒ₃及びＲ₄は、同じか又は異なっており、Ｈ又は１は１〜３個の炭素原子を有 するアルキル基であり、 Ｕは、場合により１〜３個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基により置 換された１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、 Ｑは、式ＩＩａ，ＩＩｂ又はＩＩｃ： （上記式中、 Ｖは、単結合、又は場合によりそれぞれ１〜３個の炭素原子を有する１個以上 のアルキル基により置換されたそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキレン 鎖であり、￥ Ｘは、０〜２個の個の炭素原子を有するアルキレン鎖及びＸ′は、１〜４個の 炭素原子を有するアルキレン鎖であり、但しＸとＸ′中の炭素原子の総計は３又 は４になり、 Ｒ₅は、Ｈ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）で示される２ 価の基を表し、 かつ Ｔは、場合により１個以上のＮ原子を有しかつ場合によりハロゲン原子、１〜 ３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基 、又は多ハロゲン化されたアルキル基から選択される１個以上の置換基により置 換された芳香族基を表すか、又はＴはベンゾ［ｂ］フラニル又はベンゾジオキサ ニルを表し、但しＡが−Ｏ−、Ｂが−Ｏ−又はＣＨ₂、ｇが０，１又は２であり 、Ｒ₁がハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ 、カルボキシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、又はモノ−又はジ−（Ｃ_1-3アルキル）−アミノ、 Ｒ₂がＨ又はＣ_1-3アルキル、Ｒ₃とＲ₄は両者 ともＨ、ＵがＣ_1-3アルキレン及びＱが式IIａ又はIIｃである場合には、Ｔはピ リジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル又は１，３，４−トリア ジン−２−イルである］で示される化合物及びその製薬学的に認容される塩。 ２．Ａが−Ｏ−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ３．Ｂが−Ｏ−である、請求項１から２までのいずれか１項記載の式Ｉの化合 物。 ４．ｇが０，１又は２である、請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉ の化合物。 ５．Ｒ₁がハロゲン、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭 素原子を有するアルコキシ基、ヒドロキシを表し、又は２つの隣接したＲ₁は、 それらが結合された炭素原子と一緒に縮合したベンズ環を形成する、請求項１か ら４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ６．Ｒ₁がメトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシを表し、又は２つの隣接 したＲ₁が、それらが結合された炭素原子と一緒に縮合したベンズ環を形成する 、請求項１から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ７．Ｒ₂がＨ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１か ら６までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ８． Ｒ₃及びＲ₄が、同じか又は異なっており、Ｈ又はメチルである、請求項 １から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ９．Ｔがピリジル、ピリミジル、ピラジニル、フェニル、ベンゾフラニル、１ ，４−ベンゾジオキサニル又はキナゾリニルであり、これらは全て場合によりメ トキシ、トリフルオロメチル、又はハロゲン原子により置換されていてもよい、 請求項１から８までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 10．Ｔが２−ピリジル、２−ピリミジル、２−ピラジニル、フェニル、２，３ −ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イ ル、又は４−キナゾリニルであり、これらは全て場合によりメトキシ、トリフル オロメチル、又はハロゲン原子により置換されていてもよい、請求項１から８ま でのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 11．Ｒ₅がＨ又はメチルである、請求項１から１０までのいずれか１項記載の 式Ｉの化合物。 12． Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ピラジン −２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メト キシフェニルル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（３−クロ ルピリド−４−イル）ピペリド−４−イルメチル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（キナゾリ ン−４−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ピペリド −４−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［ １−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ′−［３−（トリフ ルオロメチル）−２−ピリジル］エタンアミン； Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イルメチル ）−１−［１−ピリミジン−２−イル］メチルアミン； ７−｛Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イルメチル］アミ ノメチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−オール； Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル メチル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルア ミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−（１−フェニルピ ペリド−４−イル）メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（１，４− ベンゾジオキサン−５−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； １−［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）ピペリド−４−イ ル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチルジアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（４−メト キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（３−メト キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（６，７−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１ −［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−クロ ロフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［ １−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン− ２−イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］ メチルアミン； １−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］−Ｎ−（ナフト［ １，２−ｂ］ジオキサン−２−イルメチル）メチルアミン； １−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）ピペリド−４ −イル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル） メチルアミン； Ｎ−（６−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１ −（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１ −（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； Ｎ−（８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１− ［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； 及びそれらの製薬学的に認容される塩である、請求項１項記載の式Ｉの化合物。 13． （Ｓ）−（−）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル） −１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１− ［１−（２−メトキシフェ ニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン； （−）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン・二塩差塩； （＋）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン・二塩差塩である、請求 項１記載の化合物。 14．治療学的に有効な量の、請求項１記載の式Ｉの化合物を、製薬学的に認容 される希釈剤又は賦形剤と一緒に含有する、製薬学的組成物。 15．請求項１から１３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の治療学的に有 効量をそれが必要である患者に投与することを特徴とする、鬱病、不安、精神病 、パーキンソン症候群、又は肥満症を治療する方法。 16．精神分裂病を治療する、請求項１６記載の方法。 17．不安を治療するための、請求項１５記載の方法。 18．請求項１から１３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の医薬としての 使用。 19．請求項１から１３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の、鬱病、不安 、精神病、晩発性異常動揺病、パーキンソン症候群、又は肥満症を治療するため の医薬としての使用。 20．請求項１から１３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の、鬱病、不安 、精神病、晩発性異常動揺病、パーキンソン症候群、又は肥満症を治療するため の医薬の製造にける使用。 21．請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法において、 ａ）式III： の化合物を式IV： と反応させ、引き続き中間体のイミンを還元剤と反応させて、Ｑが式IIａの基で あって、該式中Ｒ₅がＨ及びＶが（ＣＨ₂）_n+1であり、この場合ｎ＝０，１又は ２である式Ｉの化合物を得る、 ｂ）式IIIの化合物を式Ｖ： ［式中、Ｙは離脱基である］の化合物と反応させて、 Ｑが式IIａの基であって、該式中Ｒ₅がＨ及びＶが（ＣＨ₂）_n+1であり、この 場合ｎ＝０，１又は２である式Ｉの化合物を得る、 ｃ）式VI： の化合物を式VII： ［式中、Ｚは離脱基である］の化合物と反応させて、 Ｑが式IIａの基であって、該式中Ｒ₅がＨ及びＶが（ＣＨ₂）_n+1であり、この 場合ｎ＝０，１又は２である式Ｉの化合物を得る、 ｄ）式VI：の化合物を式VIII： の化合物と反応させ、引き続き中間体のイミンを還元して、Ｕがメチレンであり 、Ｑが式IIａの基であって、該式中Ｒ₅がＨ及びＶが（ＣＨ₂）_n+1であり、こ の場合ｎ＝０，１又は２である式Ｉの化合物を得る、又は ｅ）式XLII： の化合物をハロゲン化芳香族化合物と反応させて、Ｑが式IIｃである化合物を得 る ことを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法。