BG63272B1 - Бициклични ароматни съединения в качеството им натерапевтични средства - Google Patents

Бициклични ароматни съединения в качеството им натерапевтични средства Download PDF

Info

Publication number
BG63272B1
BG63272B1 BG100388A BG10038896A BG63272B1 BG 63272 B1 BG63272 B1 BG 63272B1 BG 100388 A BG100388 A BG 100388A BG 10038896 A BG10038896 A BG 10038896A BG 63272 B1 BG63272 B1 BG 63272B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
benzodioxan
methylamine
compound
ylmethyl
Prior art date
Application number
BG100388A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100388A (bg
Inventor
Frank Kerrigan
David Heal
Keith Martin
Original Assignee
Frank Kerrigan
David Heal
Keith Martin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Frank Kerrigan, David Heal, Keith Martin filed Critical Frank Kerrigan
Publication of BG100388A publication Critical patent/BG100388A/bg
Publication of BG63272B1 publication Critical patent/BG63272B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Съединенията, техните фармацевтично приемливи соли, под форма на отделни енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери, се използват за лечение на нарушения на централната нервна система, катодепресия, чувство на страх, психози (например шизофрения), забавена дискинезия, Паркинсонова болест, затлъстяване, високо кръвно налягане, синдром наТурет, полова дисфункция, зависимост от наркотици, злоупотреба с наркотици, нарушения на познавателната способност, болест на Алцхаймер, сенилна деменция, маниакално-натрапчиво поведение, атаки на паника, нарушения при храненето и анорексия, сърдечно-съдови и мозъчно-съдови заболявания, инсулинзависим захарен диабет, хипергликемия, констипация, аритмия, нарушения на невроендокринната система, стрес, хипертрофия на простатната жлеза и церебраленпаралич. Те проявяват едновременно афинитет към 5-НТ1А и D2 рецептори. Съединенията имат формула@@в която А е -О-; В е -О-; g е 0 или 1; U е метилен; Qе група с формула IIа или IIс, посочени в описанието.

Description

(54) БИЦИКЛИЧПИ АРОМАТНИ СЪЕДИНЕНИЯ
КАТО ТЕРАПЕВТИЧНИ СРЕДСТВА
Област па техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови терапевтични средства, които имат афинитет към 5-HTja и/или aj и/или а2 и/или О2 рецептори, до метод за тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат,и до използването им за лечение на нарушения на централната нервна система, например депресия, чувство на страх, психози (например шизофрения), забавена дискинезия. Паркинсонова болест, затлъстяване, високо кръвно налягане, синдром на Турет, полова дисфункция, зависимост от наркотици, злоупотреба с наркотици, нарушения на познавателната способност, болест на Алцхаймер, сенилна деменпия. маниакално-натрапчиво поведение, атаки на паника, нарушения при храненето и анорексия, сърдечно-съдови и мозъчно-съдови заболявания. инсулин/зависим захарен диабет, хиперглнкемия, констипация. аритмия, нарушения на невроендокринната система, стрес, хипертрофия на простатната жлеза и церебрален паралич.
замест в а щ а страница
Предшестващо състояние на техниката
Във WO93/17017 са описани [(бензодиоксанил, бензофуранил и бензопиранил)алкиламино]алкилзаместени 2пиримидинилни съединения, които имат съдосвиващо действие. Посочено е. че тези съединения са полезни при лечение на заболявания.свързани със съдоразширяване.
В ЕР 035213 са описани полициклични съединения и поспециално теграхидронафтилови или хроманови съединения, които са селективни към 5-ΗΤιΑ рецептори.
В ЕР 538080 са описани полициклични съединения, които се различават от съединенията съгласно настоящото изобретение по наличието на свързваща група Y, която може да бъде метиленова или карбонилна. Тези съединения също притежават афинитет към серотонинови рецептори от типа 5-ΗΤιΑ.
Техническа същност на изобретението
Съгласно настоящото изобретение са синтезирани нови бициклични ароматни съединения, които притежават едновременно афинитет към 5-НТ1А и D2, aj и а2 рецептори.
Новите съединения са представени с обща формула (I)
техни фармацевтично приемливи соли, в която формула
А е метилен или -О-;
В е метилен или -О-;
g е 0, 1, 2. 3 или 4:
заместваща страница
Ri представлява а) халоген, 6) алкилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома?по избор заместени от един или повече халогена, в) алкоксилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома по избор заместени с един или повече халогена, г) алкилтиогрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, по избор заместени с един или повече халогена, д) хидроксил, е) алкоксилна група, съдържаща от 1 до 3 въглеродни атома, ж) хидроксиметил,
з) циан, и) алканоилгрупа, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, й) алкоксикарбонилна група, съдържаща 2 до 6 въглеродни атома, к) карбамоилна група или карбамоилметилова група, всяко по избор N-заместена с една или две алкилови групи, всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атома, л) сулфамоил или сулфамоилметилова група, всяка по избор N-заместена с една или две алкилови групи, всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атома, м) аминогрупа.по избор заместена с една или две алкилови групи, всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атома; или две непосредствено следващи Ri групи, заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени, образуват съединен бенз-пръстен, като заместителите, представени от R-|,ca същите или различни, когато д е 2, 3 или 4.
R2 е Н, алкилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, или алкоксилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома;
R3 и R4, които са еднакви или различни, са Н или алкилгрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома;
U е алкиленова верига, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, по избор заместени с една или повече алкилни групи, всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атома;
Q представлява двувалентна група с формула Ila, II6 или Ив
Ila
r5 н I
- N - V’ - N - Пб
116 където V е връзка или алкиленоВа верига, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, заместени по избор от една или повече алкилни групи, всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атома;
V’ е алкиленова верига, съдържаща 2 до 6 въглеродни атома, заместени по избор с една или повече алкилни групи, всяка от които съдържа 1 до 3 въглеродни атома;
X е алкиленова верига, съдържаща 0 до 2 въглеродни атома и X’ е алкиленова верига, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома, при условие че общият брой на въглеродните атоми в X и X’ стига до 3 или 4; R5 е Н или алкилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома; и
Т представлява ароматна група, съдържаща по избор с един или повече N атома и заместена по избор с един или повече заместители, избрани от халогенно, алкилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, или полихалогенирана алкилна група, например, трифлуорметил, или Т представлява бензо[Ь]фуранил или бензодиоксанил, при условие че Т не е 2-пиримидинил, когато А е -О-.
При предпочитаните съединения с формула I, А е -О-.
При предпочитаните съединения с формула I, В е -О-.
При още по-предпочитаните съединения с формула I и А и В са -О-.
При предпочитаните съединения с формула I, д е 0, 1 или 2.
При предпочитаните съединения с формула I, Ri представлява халогенно (например, флуор, хлор или бром), алкилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, алкоксилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, хидроксил или две непосредствено следващи Ri групи заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени^образуват съединен бензпръстен. При още по-предпочитаните съединения с формула I, Ri представлява метоксил, флуор-, хлор-, хидроксил или две непосредствено следващи Ri групи, заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени, образуват съединен бензпръстен.
При предпочитаните съединения с формула I, R2 е Н или алкилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома. При още попредпочитаните съединения с формула I, R2 е Н.
При предпочитаните съединения с формула I, R3 и R4, които са еднакви или различни, са Н или метил. При още попредпочитаните съединения с формула I, R3 и R4 са и двете Н.
При предпочитаните съединения с формула I, U е метилен.
При предпочитаните съединения с формула I, където Q е група с формула На или Ив, V е метилен или етилен.
При предпочитаните съединения с формула I, където Q е група с формула Пб, V’ е алкиленова верига, съдържаща 2 до 4 въглеродни атома.
При предпочитаните съединения с формула I, R5 е Н или метил. При още по-предпочитаните съединения с формула I, R5 е
Н.
При предпочитаните съединения с формула I, Т е пиридил, пиримидинил, пиразинил, фенил, бензо[Ь.]фуранил, 1,4бензодиоксанил или хиназолинил, всички по избор заместени с метоксил, трифлуорметил или халоген (например, флуор, хлор или бром). При още по-предпочитаните съединения с формула I, Т е 2пиридил, 2-пиримидинил, 2-пиразинил, фенил, 2,3дихидробензо[к]фуран-7-ил, 1,4-бензодиоксан-5-ил или 4-хиназолин, всички по избор заместени с метоксил, трифлуорметил или халоген (например, флуор, хлор или бром).
Съединенияя с формула I могат да съществуват като соли с фармацевтично приемливи киселини. Примери за такива соли включват хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, метансулфонати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартрати, [например, ( + )-тартрати, (-)-тартрати или техни смеси, включително рацемични смеси], сукцинати, бензоати и соли с аминокиселини, като глутаминова киселина. Съединения с формула I и техните соли могат да съществуват във вид на солвати (например, хиидрати).
Съединения с формула I съдържат един или повече хирални центъра и съществуват в различни оптично активни форми. Когато съединенията с формула I съдържат един Хирален център, съединенията съществуват в две енантиомерни форми и настоящото изобретение включва, както енантиомерите, така и смесите на енантиомерите. Енантиомерите могат да бъдат разложени чрез известните на специалистите от областта методи , например чрез образуване на диастереоизомерни соли, кооито могат да бъдат разделени, например, чрез кристализация; образуване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да бъдат разделени, например, с помощта на кристализация, газово-течна или течна хроматография; селективна реакция на един енантиомер с енантиомерспецифичен реагент, например, ензиматична естерификация; или газово-течна или течна хроматография в кирална среда, например, върху хирална подложка, например, силициев двуокис със свързана хирална лиганда или в присъствието на хирален разтворител. Ще бъде оценен и фактът, че когато желаният енантиомер се преобразува в друга химична единица с помощта на една от горепосочените методики за разделяне, се изисква следваща стъпка за освобождаването на желаната енантиомерна форма. Алтернативно, срецифични енантиомери могат да бъдат синтезирани посредством асиметричен синтез с помощта на оптично активни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители, или чрез преобразуването на един енантиомер в друг посредством асиметрична трансформация.
Когато съединение с формула I съдържа повече от един Хирален център, то може да съществува в диастереоизомерни форми. Диастереоизомерните двойки могат да бъдат разделени посредством известните на специалистите от областта методики, например, хроматография или кристализация и отделните енантиомери във всяка двойка могат да бъдат отделени, съгласно описанието по-горе. Настоящото изобретение включва всеки диастереоизомер на съединения с формула I и техните смеси.
Някои съединения с формула I и техните соли могат да съществуват в повече от една кристална форма и настоящото изобретение включва всяка кристална форма и техните смеси. Някои съединения с формула I и техните соли могат също да съществуват във вид на солвати, например, хидрати, и настоящото изобретение включва Всеки солват и техните смеси.
Конкретни съединения с формула I са: N-( 1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -[ 1 -(пиразин-2-ил)пиперид-4ил]метиламин;
N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин;
N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(3-хлорпирид-2-ил)пиперид-4ил]метиламин;
N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(хиназолин-4-ил)пиперид-4ил]метиламин;
N-( 1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(пирид-2-ил)пиперид-4ил]метиламин;
Ц-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин;
М-(1,4-6ензодиоксан-2-илметил)-ЬГ-[3-(трифлуорметил)-2пиридил]етандиамин;
N-(8-Memokcu-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-илметил)-1 -[1 -(пиримидин-
2-ил)пиперид-4-ил]метиламин;
7-{М-[пиримидин-2-ил(пиперид-4-илметил]аминометил}-5,6,7,8тетрахидронафт-1 -ол;
M-(5-Memokcu-3,4-guxugpo-2H-1 -бензопиран-3-илметил)-1 -[1 (пиримидин-2-ил)пиперид-4-11л]метиламин;
N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-(1-фенилпиперид-4-ил)метиламин;
N-( 1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-(1-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперид-
4-ил]метиламин;
-[1 -(1,4-бензодиоксан-2-илметил)пиперид-4-11л]-11-(2метоксифенил)метиламин;
Ц-(бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(4-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин;
Ц-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-М’-(2-метоксифенил)-1,3пропандиамин;
М-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(3-меноксифенил)пиперид-4ил]метиламин;
М-(6,7-дихлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин;
М-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-хлорфенил)пиперид-4ил]метиламин;
М-(5-флиор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин;
Ν-(8-φΛγορ-1,4-6ензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин;
-[1 -(2-метоксифенил)пиперид-4-ил]-М-(нафто[1,2-Ь]диоксан-2илметил)метиламин;
1-[-(2,3-дихидробензо[Щфуран-7-ил)пиперид-4-ил]-1\1-(8-метокси-1,46ензодиоксан-2-илметил)метиламин;
Ν-(6-ΧΛορ-1,4-бензодиоксан-22-илметил)-1 -[1 -(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин;
|$|-(7-хлор-1,4-беензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин;
N-(8-xugpokcu-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин;
и техните фармацевтично приемливи соли Във Вид на отделни енантиомери, рацемати или други смеси на енантиомери.
Конкретни енантиомерни форми на съединения с формула I Включват:
($)-(-)-М-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин;
(R)-(+)-N-( 1,4-6ензодиоксан-2-илметил)-1 -[ 1 - (2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин;
(-)-N-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(пирид-2-ил)пиперид-4ил]метиламин дихлороВодород;
(+)-М-(1,4-6ензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(пирид-2-ил)пиперид-4ил]метиламин дихлороВодород.
Настоящото изобретение Включва също фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно колиество от съединението с формула I или негоВа сол, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Използваният тук и по-нататък термин активно съединение означава съединение с формула I или негова сол. При терапевтично приложение, активното съединение може да бъде давано орално, ректално, парентерално или външно, за предпочитане - орално. Така, терапевтичният състав на настоящото изобретение може да приема формата на всеки от известните фармацевтични състави за приемане през устата, ректално, парентерално или външно, фармацевтично приемливите носители, които са подходящи за употреба при тези състави, са добре известни на специалистите от областта на фармакологията. Съставите на изобретението могат са включват 0.1 - 99 тегловни процента активно съединение. Съставите от изобретението по принцип се получават в единични дозировъчни форми. За предпочитане е единичната доза активен ингредиент да е 1 - 500 мг. Ексципиентите, които се използват при получаването на тези състави, са ексципиентите, които са известни в областта на фармацевтиката.
Предпочитаните състави на изобретението са съставите за приемане през устата и това са известните фармацевтични форми за подобно приемане, например, таблетки, капсули, сиропи и водни или маслени суспензии. Ексципиентите, които се използват за получаването на тези състави, са ексципиентите, които са известни на специалистите от областта на фармацевтиката. Таблетки могат да бъдат получени посредством смесването на активното съединение с инертен разредител, като калциев фосфат, в присъствието на дезинтигриращи средства, например, царевично нишесте, и лубриканти, например, магнезиев стеарат, като сместа се формова във формата на таблетки съгласно известните за целта методики. Таблетките могат да бъдат формулирани съгласно известните на специалистите от областта методики, така че да се постигне постоянно освобождаване на съединенията от настоящото изобретение. Такива таблетки могат, ако е необходимо, да бъдат изработени с ентерично покритие, съгласно известните за целта методики, например с помощта на целулозен ацетат фталат. Подобно на това, капсули, например твърди и меки желатинови капсули, съдържащи активното съединение с или без добавени ексципиенти, могат да бъдат получени съгласно конвенционалните методики и, ако е необходимо, да бъдат направени с ентерично покритие, съгласно познатия за целта начин. За удобство, всяка оттаблетките и капсулите може да съдържа 1 до 500 мг активно съединение. Други състави за приемане през устата включват, например, водни суспензии, съдържащи активното съединение във водна среда в присъствието на нетоксично суспендиращо средство, като натриева карбоксиметил-целулоза и маслени суспензии, съдържащи съединение от настоящото изобретение в подходящо растително масло, например, арахисово (фъсътчено) масло.
Активното съединение може да бъде формулирано в гранули с или без добавъчни ексципиенти. Гранулите могат да бъдат непосредствено приемани от пациента или могат да бъдат подадени към подходящ течен носител (например, вода) преди поемането. Гранулите могат да съдържат дезинтегратори (например, фармацевтично приемлива шумяща пенлива двойка, образувана от киселина и карбонатна или бикарбонатна сол), за да се улесни диспергирането в течната среда.
Съставите на изобретението, които са подходящи за ректално поставяне, са известните фармацевтични форми за подобно поставяне, например, супозитории с какаово масло или на полиетиленгликолова основа.
Състави на изобретението, които са подходящи за парентерално поставяне, са известните фармацевтични форми за подобно поставяне, например, стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.
Състави за външно поставяне могат да включват свързващо вещество, в което фармакологично активните съединения от настоящото изобретение се диспергират така, че съединенията се намират в контакт с кожата с оглед съединенията да бъде поставено трансдермално. Подходящи трансдермални състави могат да бъдат получени чрез смесване на фармацевтично активното съединение с носител за външно приложение, като минерално масло, вазелин и/или восък, например парафинов восък или пчелен восък, заедно с потенциален трансдермален катализатор, като диметил сулфоокис или пропиленгликол. Алтернативно, активните съединения могат да бъдат диспергирани във фармацевтично приемлив крем или мехлем. Количеството активно съединение, което трябва да съдържа формулировката за външно приложение, трябва да е такова, че през периода, по време на който външната формулировка се предполага да бъде върху кожата, трябва да се осигури действието на едно терапевтично ефективно количество от съединението.
Съединенията от настоящото изобретение могат също така да бъдат приемани посредством непрекъснато преливане от външен източник, например, венозно преливане, или от източник на съединението, поставен в самото тяло. Вътрешните източници включват имплантирани източници, съдържащи съединението, което трябва да бъде прелято, при което то се освобождава непрекъснато, например, чрез осмоза, и имплантите могат да бъдат (а) течни, като суспензия или разтвор във фармацевтично приемливо масло за съединението, което трябва да бъде прелято, например във вид на умерено водо-разтворимо производно, като додеканоатна сол или естер или (б) твърди, във вид на имплантирана подложка, например, от синтетична смола или восъчен материал, за съединението, което трябва да бъде прелято. Подложката може да бъде единично тяло, съдържащо цялото съединение или серия от няколко тела, всяко от които съдържа част от съединението, което трябва да бъде прието. Намиращото се във вътрешния източник количество активно съединение трябва да бъде такова, че в течение на дълъг период от време да се освобождава едно терапевтично ефективно количество на съединението.
При някои формулировки може да бъде благоприятно използването на съединенията от настоящото изобретение във вид на частици с много малък размер, например каквито се получават при смилане с флуидизиран слой.
В съставите на настоящото изобретение активното съединение може, ако е необходимо, да бъде свързано с други съвместими фармакологично активни ингредиенти.
фармацевтичните състави, съдържащи терапевтично ефективно количество съединение с формула I или негова сол, могат да бъдат използвани при лечение на депресия, чувство на мъчително безпокойство/страх, психози (например, шизофрения), забавена дискинезия, Паркинсонова болест, прекалена пълнота, високо кръвно налягане, синдрома на Турет, полова дисфункция, зависимост от наркотици, злоупотреба с наркотици, нарушения на познавателната способност, болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, маниакално-натрапчиво поведение, атаки на паника, нарушения при храненето и анорексия, сърдечносъдови и мозъчносъдови заболявяния, инсулин независим захарен диабет, хипергликемия, констипация, аритмия, нарушения на невроендокринната система, стрес, хипертрофия на простатната жлеза и церебрален паралич при хората. Докато точното количество активно съединение, което се назначава при подобно лечение,зависи от редица фактори, например, от възрастта на пациента, сериозността на състоянието и предшестваща медицинска история и е винаги съгласно преценката на лекуващия лекар, количеството активно съединение,назначавано за приемане на ден;е в рамките на 1 до 1000 мг, за предпочитане 5 до 500 мг, като то се дава в единична или многократна доза един или повече пъти на ден.
Следва описание на методите за получаване на съединения с формула I. Тези методи са друг аспект на настоящото изобретение.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула Па, в която R5 е Н, a V е (СН2)п+1. където п е 0, 1 или 2, могат да бъдат получени посредством реакцията на съединение с формула III
със съединение с формула IV
О
НС - (СН2)п IV следВана от реакция на промеждутъчния имин с редукциращ агент, например натриев борхидрид.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула Па , в която R5 е Н, a V е (СН2)п+1> където п е 0, 1 или 2, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула III със съединение с формула V
Y - СН2 - (СН2)п —
където Y е напускаща група, например толуол-4-сулфонилоксил, по избор в присъствието на подходящ разтворител, по избор в присъствието на основа, например калиев карбонат.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула Па, в която R5 е Н, a V е (СН2)п+1. където п е 0, 1 или 2, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула VI
H2N - СН2 - (СН2)п —
VI със съединение с формула VII
VII където Z е напускаща група, например толуол-4-сулфонилоксил, по избо^в присъствието на подходящ разтворител, по избор в г
присъствието на основа, например калиев карбонат.
Съединения с формула I, в която U е метилен и Q е група с формула На, в която R5 е Н, a V е (СН2)п+1. където п е 0, 1 или 2, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с
VIII със съединение с формула VI, следвана от редукция на промеждутъчния имин с подходящ редукциращ агент, например, натриев борхидрид.
Съединения с формула I, в която R5 е алкилна група, могат да бъдат получени посредством алкилиране на съединение с формула I, в която R5 е Н с, например, формалдехид и мравчена киселина, или алдехид и редукциращ агент, като натриев цианборхидрид.
Съединения с формула III, в която U е (СН2)т+1, където т е 0, 1 или 2, могат да бъдат получени посредством редукцията на съединение с формула IX
IX с редукциращ агент, например, литиев алуминиев хидрид.
Съединения с формула IX, в която А и В са и двете 0, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула X
с близко двузаместено азотно съединение с формула XI
Y Y
I I
R3 - С - CR2 - (СН2)т — CN XI
Щ където Y е напускаща група, като халоген, например бром, в присъствието на основа, например калиев карбонат.
Съединения с формула III могат да бъдат получени от съединения с формула XII
XII където Е заедно с азотния атом, към който е прикрепен, е цикличен имид, например, фталимид, посредством хидролиза, катализирана от киселина или основа или посредством разцепване с реагент, например, хидразинхидрат.
Съединения с формула XII, в която Е заедно с азотния атом, към който е прикрепено, е фталимид, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула VII, в която Z е напускаща група, например толуол-4-сулфонилоксил, с калиев фталимид.
Съединения с формула III, в която U е метилен, могат да бъдат получени посредством редукция на съединение с формула XIII
XIII с подходящ редукцираш, агент, например литиев алуминиев хидрид.
Съединения с формула XIII могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XIV
където т е 0 и L е алкилна група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома с амоняк.
Съединения с формула IV могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XV
R6CO - (СН2)п —
N - Т
XV
X’ където R6 е алкоксилна група, съдържаща 1 до 4 Въглеродни атома, с редукциращ агент, например, натриев бис (2метоксиетокси)алуминиев хидрид в разтворител, например, толуол.
Съединения с формула XV могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XVI
R6CO - (СН2)п
XVI с халоароматно съединение, например, 2-халопиридин, като 2хлорпиридин, по избор в присъствието на основа, например, триетиламин.
Съединения с формула IV могат да бъдат получени също така посредством окисление на съединение с формула XVII
НО - СНг - (СН2)п
XVII с подходящо окисляващо средство, например, оксалилхлорид/ диметилсулфоксид.
Съединения с формула V, в която У е толуол-4сулфонилоксил, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XVII с тосилиращо средство, например, толуол-4-сулфонилхлорид.
Съединения с формула XVII могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XV с редукциращо средство, например, литиев алуминиев хидрид, или посредством реакция на съединение с формула XVIII
HO - CH2 - (CH2)n
XVIII c халоароматно съединение, например, 2-халопиридин, като 2хлорпиридин, по избор 6 присъствието на основа, например, триетиламин.
Съединения с формула XVIII могат да бъдат получени посредством редукция на съединение с формула XVI, в която R6 е алкоксилна група, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома, с редукциращ агент, например, литиев алуминиев хидрид.
Съединения с формула VI могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XIX
D = N - СН2 - (СН2)п
XIX където D е защитна група, например, а-метилбензилиден или 4 нитробензилиден, с халоароматно съединение, например 2халопиридин, като 2-хлорпиридин, по избор в присъствието на основа, например, триетиламин, следвана от отстраняването на защитната група, например посредством хидролиза, която се катализира с киселина.
Съединения с формула XIX могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XX
Η2Ν - СН2 - (СН2)п
XX със защитен реагент, например, ацетофенон или 4нитробензалдехид.
Съединения с формула VI могат да бъдат получени непосредствено чрез реакция на съединение с формула XX с халоароматично съединение, например, халопиридин, като 2хлорпиридин, по избор в присъствието на основа, например, калиев карбонат.
Съединения с формула XX могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XVI, в която R6 е ΝΗ2 с редукциращ агент, например, литиев алуминиев хидрид.
Съединения с формула VI могат също така да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXI
XXI където G е Н, с халоароматична група, като 2-хлорпиридин по избор в присъствието на основа, например, триетиламин, следвана от редукция с редукциращ агент, например, литиев алуминиев хидрид.
Съединения с формула XXI, в която G е Н, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXI, в която G е алкилна или арилалкилна група, например бензил, с деалкилиращо средство, например 1-хлоретил хлорформат, следвана от разцепване на междинния карбамат.
Съединения с формула XX могат също така да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXI, 8 която G е амин защитна група, например бензил, с редукциращо средство, например литиев алуминиев хидрид, следвана от отстраняване на защитната група, например чрез реакция с мравчена киселина в присъствието на катализатор - паладийвърху-въглен.
Съединения с формула VI могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXII
H2NCO (СН2)п
XXII с редукциращо средство, например боран-диметилсулфиден комплекс иили литиев алуминиев хидрид.
Съединения с формула XXII, в която общият брой въглеродни атоми в X и X’ достига до 4 и в която Т е ароматична група, която не съдържа N атоми, могат да бъдат получени посредством редукция на съединение с формула XXIII
H2NCO (СН2)п
Θ
XXIII където Т е ароматична група, която не съдържа N атоми, с редукциращо средство, например амониев формат или водород в присъствието на паладий-върху-въглерод катализатор.
Съединения с формула XXIII могат да бъдат получени посредством преместването на 2,4-динитроанилин от съединение с формула XXIV
H2NCO (СН2)п ©
XXIV посредством реакция със съединение с формула XXV
Τ - NH2
XXV където Т е ароматична група, която не съдържа N атоми.
Съединения с формула XXIV могат да бъдат получени посредством реакция на 2,4-динитрохлорбензол със съединение с формула XXVI
H2NCO (СН2)п
XXVI
Съединения с формула XXIV, в които Z е толуол-4сулфонилоксил, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXVII
XXVII с толуол-4-сурфонилхлорид, по избор в присъствието на основа, например, пиридин.
Съединения с формула XXVII, в която U е (СН2)т+1. могат да бъдат получени посредством редукция на съединение с формула XIV, в която L е алкилна група, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома,и т е 0, 1 или 2, с редукциращо средство, например литиев алуминиев хидрид.
Съединения с формула XXVII, в която А и В са и двете -0-, R2, R3 и R4 са всичките Н, a U е метилен, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXVIII
СН2 - CH - CH2Z
XXVIII където Z е напускаща група, например, хлор или толуол-4сурфонилоксил, със съединение с формула X в подходящ
присъствието на основа, например натриев хидроокис. Когато се използва енантиомерно чиста форма на съединение с формула XXVIII, например (Н)-глицидол-£)-толуол-4-сулфонат, може да бъде получен отделен енантиомер на съединение с формула XXVII.
Съединения с формула XXVII, в която А и В са и двете -0-, U е метилен, R2, R3 и R4 са всичките Н, a Ri е алкоксилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, могат да бъдат получени посредством алкилиране на съответното съединение с формула XXVII, в която Rf е хидроксил, чрез реакция с алкилиращо средство, например метилйодид, в присъствието на основа, например натриев хидроокис.
Съединения с формула XXVII, в която А и В са и двете -Ο-, U еметилен, R2 е алкил, a R3 и R4 са Н, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXIX
XXIX с реагент, който е подходящ за преобразуването на карбонилни съединения в епоксиди, например диметилсулфоксоний метилид.
Съединения с формула XXIX могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула X с халометилкетон, например CICH2COR2; 6 присъствието на основа, например калиев карбонат.
Съединения с формула XXVII, в която А и U са метилен, В е -О- и R2 е Н, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXX
XXX с редукциращо средство, например боран-диметил сулфид комплекс.
Съединения с формула XXX могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXXI
Яз,
XXXI където L е Н с редукциращо средство, например водород, в присъствието на паладий-върху-въглерод катализатор.
Съединение с формула XXXI, в която L е Н, могат да бъдат получени посредством хидролиза, с помощта на кисел или основен катализатор, на съединение с формула XXXI, в която L е алкилна група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома.
Съединения с формула XXXI, в която L е алкилна група, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXXII
XXXII със съединение с формула XXXIII
XXXIII където L е алкилна група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, в присъствието на основа, например 1,4-диазабицикло[2.2.2.]октан (DABCO).
Съединения с формула XXXII могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXXIV
XXXIV където М е О-защитна група, например 1-етоксиетил група, с металииращо средство, например п-бутиллитий, следвано от формилиращо средство, например диметилформамид.
Съединения с формула XXVII, в която А, В и U са метилен, а R2, R3 и R4 са Н, могат да бъдат получени посредством редукция на съединение с формула XXXV
XXXV с редукциращо средство, например боран-диметил сулфиден комплекс.
Съединения с формула XXXV могат да бъдат получени посредством Birch редукция на съединение с формула XXXVI
XXXVI с, например, литий В течен амоняк.
Съединения с формула XXXVI могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXXVII
XXXVII с металиращо средство, например, п-бутиллитий, следвана от въглероден двуокис, следвана от подкисляване на междинната сол на карбонова киселина.
Съединения с формула VIII могат да бъдат получени посредством окисляване на съединение с формула XXVII, в която U е метилен, с подходящо окисляващо средство, например, пиридиниев хлорхромат, или посредством редукциране на съединение с формула XIV, в която т е О, с подходящо редукциращо средство, например натриев бис (2метоксиетокси)алуминиев хидрид 8 разтворител, например толуол.
Съединения с формула XIV, в която А и В са и двете -0-, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXXVIII
Υ Υ I 1
R3 - С - CR2 - (СН2)т — C02L
R4
XXXVIII където Y е напускаща група, например бром, a L е алкилна група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, със съединение с формула X, в присъствието на основа, например, калиев карбонат.
Съединения с формула XIV, в която А е метилен, В е -0-, т е 0, R2 е Н, a L е алкилна група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, могат да бъдат получени посредством редукция на съединение с формула XXXI, където L е алкилна група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, с подходящо редукциращо средство, например водород, 8 присъствието на паладий-върху-въглерод катализатор.
Съединения с формула XIV, в която А и В са и двете метилен, т е 0, R2 е Н, a L е алкилна група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, могат да бъдат получени посредством естерификация на съединение с формула XXXV с алкохол с формула LOH, по избор в присъствието на кисел или осноВен катализатор.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула Нб, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXXIX
XXXIX
с халоароматично съединение, например 2-халопиридин, като 2хлорпиридин, по избор В присъствието на основа, например калиев карбонат.
Съединения с формула I, 6 която Q е група с формула 116, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула VII, където Z е напускаща група, например, толуол-4сулфонилоксил, със съединение с формула XL
R5NH - V’ -ΝΗ ,Τ
XL no избор в присъствието на основа, например калиев карбонат.
Сгединения с формула XXXIX могат да бъдат получени от съединения с формула XLI
it
XLI където Е заедно с азотния атом, към който е прикрепен е цикличен имид, например фталимид, посредством хидролиза, катализирана с киселина или основа, или посредством разцепване с реагент, например хидразиникидрат.
Съединения с формула XLI, в която Е, заедно с азотния атом, към който е прикрепен, е фталимид, a R5 е Н, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула III с халоалкилфталимид, например М-(3-бромпропил)фталимид, по избор в присъствието на основа, например калиев карбонат.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула 116, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XLII
XLII с халоароматично съединение, например 2-халопиридин, като 2хлорпиридин, по избор в присъствието на основа, например триетиламин.
Съединения с формула XLII, в която R5 е Н, могат да бъдат получени от съединения с формула XLIII
XLIII където D е защитна група, например 5-хлор-2хидроксибензилиден, посредством хидролиза, катализирана с киселина или основа.
Съединения с формула XLIII могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула XLIV
където D е защитна група, например 5-хлор-2-хидроксибензилиден, със съединение с формула VII, по избор в присъствието на основа, например триетиламин.
Съединения с формула XLIV могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XLV
със защитен реагент, например 5-хлорсалицилалдехид.
Съединения с формула I, в която Q е група с формула Ив, в която V е (СН2)п+1> където п е 0, 1 или 2, могат също така да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула
XLVI с редуциращ агент, например, борандиметилсулфиден комплекс.
Съединения с формула XLVI могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XLVII
със
XLVII
анхидрид образуващ агент, например етилхлорформат, по избор в присъствието на основа, например триетиламин, следвана от реакция със съединение с формула
XXV.
Съединения с формула XLVII могат да бъдат получени посредством хидролиза на съединение с формула XLVIII
XLVIII където R6 е алкоксилна група, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома, с основа, например калиев хидроокис.
Съединения с формула XLVIII могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула VII със съединение с формула XVI, 6 която R6 θ алкоксилна група, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома.
Способността н а съединения с формула I да взаимодействат с 5-хидрокситриптамин (5-НТ) рецептори е демонстрирана със следния опит, с който се определя способността на съединенията да спират свързването на третиираната лиганда към 5-НТ рецепторите in vitro и, поспециално, към 5-HT-ia рецептори.
Хипокампална тъкан от мозък на мъжки плъхове от типа Charles River CD, тежаща между 150 - 250 г, се хомогенизира в леденостуден 50 мМ Трис-HCI буфер (pH 7.7, измерено при температура 25°С, 1:40 тегло/обем) и се центрофугира при 30 000 г при температура 4°С в продължение на 10 минути. Пелетите се хомогенизират отново в същия буфер, инкубират се при температура 37°С в продължение на 10 минути и се центрофугират при 30 000 г при температура 4°С в продължение на 10 минути. Крайните пелети се суспендират отново в 50 мМ Трис-HCI буфер (pH 7.7), съдържащ 4 мМ CaCl2, 0.1% L-аскорбинова киселина и 10 мМ паргилин хлороводород (еквиваленто на 6.25 мг мокро тегло на тъкан/мл), и се използват Веднага за анализ на свързване. Аликвоти (400 мл; еквивалентно на 2.5 мг мокро тегло тъкан/епруветка) от тази суспензия се подават към епруветки, съдържащи лигандата (50 мл; 2пМ) и дестилирана вода (50 мл; цялостно свързване) или 5-НТ (50 мл; 1 0 мл; неспецифично свързване), или експерименталното съединение (50 мл; при отделна концентрация от 10'θ М или при десет концентрации в рамките на от 10-11 - 1 Ο3 М). Лигандата е [3Н]8-хидрокси-2(дипропиламин)тетралин ([3H]8-OH-DPAT) и сместа се инкубира при температура 25°C 6 продължение на 30 минути преди инкубацията да приключи с бърза филтрация.
Филтрите се измиват с леденостуден Трис-HCI буфер и се изсушават, филтрите се набучват върху колби, подава се излъчващ слой и радиоактивността се определя посредством течно сцинтилиращо броене. Процентното изместване на специфичното свързване на третиираната лиганда се изчислява за отделната концентрация (1Ο'θ М) на експерименталното съединение. След това се получават кривите на изместване за онези съединения, които изместват > 50% от специфичното свързване на третиираната лиганда при 10'6 М, като се използва посочения кръг от концентрации на съединението. От кривата се получава концентрацията, при която се получава 50% задържане на специфично свързване (IC50)- След това, с помощта на следната формула, се изчислява коефициентът на задържане Ki.
Ю50
Ki = ----1+([лиганда]/Ко) където [лиганда] е концентрацията на използваната третиираната лиганда, а Кд е равновесната дисоциационна константа за лигандата.
Способността н а съединения с формула I да взаимодействат с местата на адреноцепторно свързване се демонстрира от следния експеримент, с който се определя способността на съединенията да спират сварзването на третиираната лиганда към адреноцептори in vitro и, по специално, а-|-адреноцептори.
Цялостна тъкан от кората на мозъка на мъжки плъхове от Buga Charles river CD, тежаща между 150 - 250 г, се хомогенизира в леденостуден 50 мМ Tpuc-HCI, pH 7.6 (при температура 25°С; 1:40 тегло/обем) и се центрофугира при 1000 г при температура 4°С в продължение на 10 минути. Супернатантът се центрофугира при 30 000 г при температура 4°С в продължение на 10 минути. Пелетите се хомогенизират в 50 мМ Tpuc-HCI, pH
7.6 (1:40 тегло/обем) и се центрофугират при 30 000 г, при температура 4°С в продължение на 10 минути. Крайните пелети се суспендират в 50 мМ Tpuc-HCI, pH 7.6 (еквивалентно на 12.5 мг мокро тегло тъкан/мл) и веднага се използват за анализа на свързване. Аликвоти (400 мл; еквивалентни ва 5 мг мокро тегло тъкан/епруветка) на тази суспензия се подават към епруветки, съдържащи лигандата (50 мл; 0.1 пМ) и дестилирана вода (50 мл; пълно свързване) или фентоламин (50 мл; 5 мМ; неспецифично свързване), или експерименталното съединение (50 мл; при отделна концентрация от 10'θ М или при десет концентрации в рамките на 10'11 - 10’3 М). Лигандата е [7-метокси-ЗН]празозин и сместа се инкубира при температура 30°С в продължение на 30 минути, преди инкубирането да приключи с бърза филтрация.
Филтрите се измиват с ледено-студен Tpuc-HCI буфер и се изсушават, филтрите се набучват върху колби, подава се сцинтилиращ слой и радиоактивността се измерва посредством течно сцинтилиращо броене. Процентът на изместване на специфично свързване на тритиираната лиганда се изчислява за отделната концентрация (10‘θ М) на експериментираното съединение. След това се получават кривите на изместване за онези съединения, които изместват >50% от специфичното 36 свързване на тритиираната лиганда при 10~6 М, като се използват различните концентрации на съединението в рамките на 10‘11 - 10-3 М. От кривата се получава концентрацията, при която се постига 50% задържане на специфичното свързване (IC50). След това се изчислява коефициентът Ki на задържане с помощта на следната формула
IC50
Ki =-1+([лиганда]/Ко) където [лиганда] е концентрацията на използваната третиираната лиганда, а Кд е равновесната дисоциационна константа за лигандата.
Способността н а съединения с формула I да взаимодействат с местата на адреноцепторно свързване се демонстрира от следния експеримент, с който се определя способността на съединенията да задържат свързването на третиираната лиганда към адреноцепторите in vitro и, поспезиално, към а2-адреноцепторите.
Тъкан от фронталната кора от мозъка на мъжки плъхове от вида Charles River CD, тежаща между 150 - 250 г се хомогенизира в ледено-студен 0.25 М цукроза (1:30 тегло/обем) и се центрофугира при 1 000 г при температура 4°С в продължение на 12 минути. Супернатантът се съхранява върху лед, а пелетите се хомогенизират отново в 0.25 М цукроза (1:15 тегло/обем) е се центрофугират в количество 850 г, при 4°С, в продължение на 12 минути. Смесените супернатанти се разреждат с 5 мМ Tpuc-HCI (pH 7.5), съдържащ 0.5 М етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA),регулирана go pH 7.5 (при температура 25°C) c 1 M натриев хидроокис go 1:80 тегло/обем, и се центрофугират при 30 000 г при температура 4°С в продържение на 10 минути. Така получените пелети се суспендират отново в 5 мМ Tpuc-HCI (pH 7.5), съдържащ 5.68 мМ L-аскорбинова киселина и 5 мМ EDTA, нагласена go pH 7.5 (при температура 25°С ) с 1 М натриев хидроокис и се центрофугират при 30 000 г в продължение на 10 минути. Крайните пелети се суспендират отново в 50 мМ Tpuc-HCI (pH
7.5), съдържащ 5.68 мМ L-аскорбинова киселина и 5 мМ EDTA (ек/вивалентно на 12.5 мг мокро тегло тъкан/мл) и се използва веднага за анализа на свързване. Аликвоти (400 мл; еквивалентни на 5 мг мокро тегло тъкан/епруветка) от тази суспензия се подават в епруветки, съдържащи лигандата (50 мл; 1 пМ) и дестилирана вода (50 мл; пълно свързване) или фентоламин (50 мл; 5 мМ; неспецифично свързване) или експерименталното съединение (50 мл; при отделна концентрация от 10~θ М или при десет концентрации в рамките на от 10'11 - 10_3 М). Лигандата се тритиира с идаксозан ((1,4-[6,7(п)-ЗН]бензодиоксан-2-ил)-2имидазолин хлороводород) и сместа се инкубира при температура 0°С в продължение на 75 минути преди инкубирането да приключи с бърза филтрация.
Филтрите се измиват с ледено-студен Tpuc-HCI буфер и се изсушават, фитрите се набучват върху колби, подава се сцинтилиращ поток и радиоактивността се измерва посредством течно сцинтилиращо броене. Процентът на изместване на специфичното свързване на тритиираната лиганда се изчислява за отделната концентрация (10_θ М) на експерименталното съединение. След това се получават кривите на изместване за онези съединения, които изместват >50% от специфичното свързване на тритиираната лиганда при 10“θ М, като се използват различните концентрации на съединението. От кривата се получава концентрацията, при която се постига 50% задържане на специфичното свързване (IC50)· След това, с помощта на следната формула, се изчислява коефициентът на задържане Ki
IC50
Ki =-1+([лиганда]/Ко) където [лиганда] е концентрацията на използваната тритиирана лиганда, a Ко е равновесната дисоциационна константа за лигандата.
Способността н а съединения с формула I да взаимодействат с допаминови рецептори се демонстрира от следния експеримент, с който се определя способността на съединенията да задържат свързването на тритиираната лиганда към допаминови рецептори in vitro и, по-специално, към D2 допаминови рецептори.
Стриатална (набраздена) тъкан от мозък на мъжки плъхове от вида Charles River CD, тежаща между 140 - 250 г, се хомогенизира в ледено-студен 50 мМ Tpuc-HCI буфер (pH 7.7? измерено при температура 25°С) и се центрофугира при 40 000 г в продължение на 10 минути. Пелетите се суспендират отново в буфер от Трие соли (50 мМ Tpuc-HCI буфер, съдържащ 120 мМ NaCI, 5 мМ KCI, 2 мМ CaCl2 и 1 мМ MgCl2 с подаване на 6 мМ аскорбинова киселина; pH 7.7, измерено при 25°С) и отново се центрофугира при 40 000 г в продължение на 10 минути.
Крайните пелети се съхраняват при температура -80°С. Преди всеки експеримент пелетите се суспендират отново в буфер от Трие соли (еквивалентен на 2 мг мокро тегло на тъкан/мл). След това аликвоти (720 мл; еквивалентни на 1.44 мг мокро тегло тъкан/епруветка) от тази суспензия се подават към епруветки, съдържащи лигандата (40 мл; 1 пМ) и буфера от Трис-соли (40 мл; пълно свързване) или спироперидол (40 мл; 10 пМ; неспецифично свързване) или експерименталното съединение (40 мл; при отделна концентрация от 10'θ М или шест концнтрации в рамките на 10'11 - 10’4 М). Лигандата се тритиира (8)-сулпирид и сместа се инкубира при температура 4°С в продължетие на 40 минути преди инкубирането да приключи с бърза филтрация.
филтрите се измиват с ледено-студен Tpuc-HCI буфер и се изсушават, филтрите се набучват върху колби, подава се сцинтилиращ слой и се оставят за около 20 часа, преди да бъдат измерени със сцинтилираща спектрофотометрия. Процентът на изместване на специфичното свързване на тритииранат лиганда се изчислява за отделната концентрация (10’θ М) на експерименталното съединение. След това се получават кривите на изместване за редица концентрации за онези съединения, които изместват > 50% от специфичното свързване на третиираната лиганда при 10θ М. Концентрацията, при която се постига 50% задържане на специфичното свързване (Ю50), се получава от кривата. След това, коефициентът на задържане Ki се изчислява с помощта на формулата
IC50
Ki =-----------------------1+ ([лиганда]/Ко) където [лиганда] е концентрацията на използваната третиирана лиганда, a Kd е равновесната дисоциационна константа за лигандата.
Получените от гореописаните експерименти стойности на Ki за свързване с 5-HTia> ai, а2 и D2 за всеки от крайните продукти на Примерите от 1 до 32, описани по-долу, са представени в Таблица I по-долу. В някои случаи не е възможно да се определи или прецени Ki и стойността за Ki е дадена като по-голяма (>) от тази, която би се получила в резултат от прилагането на горепосочената формула към най-високата концентрация, която измества < 50% от лигандата.
ТАБЛИЦА!
Номер на примера Стойности на Ki за
5-НТ1Д а2 °2 а1
' 1 ' 14 31 15.6 23.9
2 7.7 394 19 78
3 1.9 86 45.3 38
» 4 . 3.. 8 30 35.8 13
5 22.6 50 29 79
6 252' 92% 8.5 3..7
7 96% 72% 26.1 94%
8 18.8 70 110 14
. 9 8.2 >500 46.4 34
10 7.7 ' >500 310 339
11 14.7 >500 12.9 31
12 97% 66% 39.2 89%
13 100% 66% 22.6 93%
14 37% >500 63.9 57%
. 15 97% 94% 68.7 94%
16 98% •64% 35.6 94%
17 99% • >500 4.3 93%
18 7 242 53.9 35
19 98% - 96% 23.9 98%
20 82% 91% 26.6 94%
21 74% >500 104% >500
22 95% 63% 43.5 71%
23 92% 75% 43 .0 92%
24 97% >500 81.3 >500
25 101% 96% 20.9 99%
26 33% ' >500 82.5 >500
27 94% >500 61.7 58%
28 94% >500 25.1 >500
Цифрите с проценти 6 Таблица I са за процентното изместване при концентрация 10‘θ М.
Примери за изпълнението на изобретението
Изобретението е илюстрирано от следните Примери, които са дадени единствено като примери. Крайният продукт на всеки от тези Примери се характеризира с една или повече от следните методики: газово-течна хроматография; течна хроматография с висок коефициент на действие; анализ на елементите, спектроскопия с ядрено-магнитен резонанс и инфрачервена спектроскопия.
Пример Е
Смес от хлорпиразин (14.3 г), 1-(пиперид-4-ил)метиламин (14.25 г), натриев карбонат (11.4 г) и З-метил-1-бутанол (100 мл) се разбърква и нагрява с обратен хладник в продължение на 64 часа, охлажда се до стайна температура и се филтрира. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъчното масло се дестилира, при което се получава 1-[1-пиразин-2-ил)пипарид-4ил]метиламин във вид на бледожълто масло (16.2 г), точка на кипене 136 - 160°С при 0.6 mbar.
Разтвор на толуол-4-сулфонил хлорид (60.25 г) в пиридин (75 мл) се подава на капки при температура 20°С към разбъркван разтвор на 1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)метанол (50 г) в пиридин (100 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след това се изсипва върху голямо количество лед и хлороводородна киселина (5 М). Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, измива се добре с вода и се изсушава i п vacuo, при което се получава 1,443 бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат във вид на бяло твърдо вещество (82.3 г), точка на топене 75 - 78°С.
Смес на твърдото вещество (6.4 г), 1-[1-(пиразин-2ил)пиперид-4-ил]метиламин (3.8 г), калиев карбонат (50 г), калиев йодид (0.05 г) и ацетонитрил (50 мл) се разбърква и нагрява с обратен хладник в продължение на 70 часа, след това се охлажда до стайна температура и се филтрира. Твърдото вещество се измива с малко метанол и филтратът и метанолът от измиването се смесват. Разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава масло. Маслото се тритурира с етер и разтворът се филтрира. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (6.2 г), което се пречиства чрез Kugelrohr дестилация, при което се получава масло (4 г), точка на кипене приблизително 220°С при 0.13 mbar. Маслото се разтваря в метанол и разтворът се насища с хлороводород. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава смолисто вещество, което се разтваря в горещ етанол (25 мл) и се охлажда в лед, при което се получава жълто на цвят твърдо вещество (4 г), което се събира посредством филтрация и се изсушава in vacuo. Твърдото вещество се разтваря във вода и разтворът се измива с етилацетат и се третира с основа посредством подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (5 М). Свободната основа се екстрахира в етилацетат и екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (2.55 г), което се пречиства чрез флаш хроматография с ниско налягане върху силициев двуокис с помощта на смес, в качеството на отмиващо средство, от етер и метанол в съотношение, съответно, 9:1. Смесват се подходящи фракции и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава безцветно масло (2 г). Маслото се разтваря в етанол (50 мл) и разтворът се насища с хророводород, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтрация и се изсушава in vacuo при температура 80°С, при което се получава Ц-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(пиразин-2-ил)пиперид-4ил]метиламин 1.4 хлороводород във вид на жълто твърдо вещество (1.4 г), точка на топене 242 - 245°С.
Пример 2.
Смес от пиридин-4-карбоксамид (8 г ) и 2,4динитрохлорбензол (40 г) се нагрява при температура 95°С в продължение на 1 час, охлажда се и се сипва в смес от метанол (60 мл) и етер (600 мл). Супернатантната течност се отстранява чрез декантиране, а твърдата утайка се сипва още два пъти в същата смес на разтворителя.
След това, твърдият остатък кипи с метанол (100 мл), оставя се да се охлади и продуктът се събира посредством филтрация и се изсушава in vacuo, при което се получава 4карбамоил-1-(2,4-динитрофенил) пиридиниев хлорид във вид на светлобежов прах (15.35 г), точка на топене 236 - 238°С (dec).
Смес от 4-карбамоил-1-(2,4-динитрофенил)пиридиниев хлорид (13.6 г), 2-метоксианилин (10 мл) и метанол (500 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и разтворителят се отстранява in vacuo. Подава се етер, съдържащ малко количество ацетон,и сместа се нагрява с обратен хладник, докато втвърдяването на продукта се осъществи напълно. Продуктът се събира чрез филтрация, при което се получава 4-карбамоил-1-(2-метоксифенил)пиридиниев хлорид във вид на жълто твърдо вещество (11.5 г), точка на топене 229 - 230°С (dec).
Смес от 4-карбамоил-1-(2-метоксифенил)пиридиниев хлорид (10.3 г), 10% паладий-върху-въглерод катализатор (10 г), амониев формат (20 г) и метанол (200 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 20 минути и след това се нагрява с обратен хладник в продължение на 3.5 часа. Охладената смес се филтрира и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава синьо-сиво твърдо вещество (8.8 г).
Образец от синьо-сивото твърдо Вещество (0.75 г) се разбърква с гореща вода и полученото твърдо Вещество се събира чрез филтрация, изсушава се in vacuo и кристализира от пропанол, при което се получава сиво вещество [А] (0.13 г), точка на топене 176 - 180°С.
Останалата част от синьо-сивото твърдо вещество (8.05 г) се суспендира във вода и продуктът се екстрахира в етилов ацетат (5 х 100 мл). Екстрактите се измиват с вода, изсушават се Върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава светложълто твърдо вещество (5.0 г), точка на топене 167 - 172°С, което се кристализира от 2пропанол (60 мл), при което се получава светложълто твърдо вещество [В] (2.5 г), точка на топене 176 - 180°С.
Кристализационните ликвори се изпаряват и остатъкът се кристализира от 2-пропанол (10 мл), при което се получава светложълто твърдо вещество [С] (0.5 г), точка на топене 176 180°С.
[А], [В] u [С] се смесват, при което се получава общ добив от 1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид (3.1 г).
Боран-диметил сулфиден комплекс (10 М разтвор в диметилсулфид; 4 мл) се подава на капки при температура 15 20°С под азот към разбъркван разтвор от 1-(2метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид (2.6 г) в тетрахидрофуран (25 мл) и разбъркваната смес се нагрява с обратен хладник в продължение на 6 часа. Сместа се оставя да престои при стайна температура в продължение на 16 часа, след което се охлажда рязко, като се подава баВно и на капки към излишък от лед и вода. Водната смес се подкислява чрез подаване на хлороводородна киселина (5 М), третира се отново с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (5 М) и продуктът се екстрахира в етер. Екстрактите се измиват с вода, след това продуктът се екстрахира в солна киселина и продуктът се екстрахира в етер. Екстрактите се измиват с вода, след което продуктът се екстрахира в солна киселина (5 М; 2 х 100 мл, плюс 50 мл). Киселите екстракти се третират с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (5 М) и продуктът се екстрахира в етер. Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (1.05 г), което се хроматографира върху силициев двуокис с помощта на смес от етер и метанол, в съотношение 9:1, като отмиващо средство, което да отстрани страничните продукти. След това, силициевият двуокис се суспендира в метанол и сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 10 минути, оставя се да се охлади и се филтрира. Разтворителят се отстранява in уаси& при което се получава 1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин във вид на масло (0.65 г).
Смес от 1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин (0.65 г), 1.4-бензодиоксан-2-илметилтолуол-4-сулфонат (0.95 г, получен по подобен на описания в Пример 1 начин), калиев карбонат (0.8 г), калиев йодид (0.01 г) и ацетонитрил (20 мл) се разбърква и се нагрява с обратен хладник в продължение на 20 часа, след което се филтрира.
Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (1 г), което се пречиства чрез флеш хроматография с ниско налягане върху силициев двуокис, с помощта на смес на етер и метанол в съотношение, съответно,
9.Ί, в качеството на елюиращо средство. Смесват се подходящи фракции и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава масло (0.6 г). Маслото се разтваря в етер и разтворът се насища с хлороводород, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтрация и се изсушава in vacuo, при което се получава М-(1,4-бензодиоксан-2илметил)-1 -[1 -(2-метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин дихлороводород, във вид на бяло на цвят твърдо вещество (0.5 г), точка на топене 219 - 223°С.
Пример-3
Разбърквана смес от 2,3-дихлорпиридин (20 г), 1-(пиперид-4ил)метиламин (30 г), натриев карбонат (30 г) и З-метил-1бутанол (100 мл) се нагрява при температура 95°С в продължение на 16 часа, след това се охлажда до стайна температура, разрежда се с етилов ацетат (200 мл) и се филтрира. Разтворителите се отстраняват in vacuo, и остатъчното масло се дестилира, при което се получава 1-[1-(3хлорпирид-2-ил)пиперид-4-ил]метиламин, във вид на безцветно масло (22.2 г), точка на кипене 115 - 140°С, при 0.13 mbar.
Разбърквана смес от маслото (3.5 г), 1,4-бензодиоксан-2илметил толуол-4-сулфонат (5 г, получени по подобен на описания в Пример 1 начин), калиев карбонат (10 г) и ацетонитрил (50 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 24 часа, разтворителят се отстранява in vacuo, а остатъкът се разрежда с етилов ацетат (100 мл). Така получената суспензия се филтрира, а разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво на цвят масло (6.6 г), което се пречиства via флаш хроматография върху силициев двуокис, с помощта на смес от етер и метанол в съотношение, съответно 9:1, в качеството на отмиващо средство. Смесват се подходящи фракции и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получават два добива от продукта:
1. бледо^жълто масло (2.2 г) и
2. бледожълто масло (2.2 г).
(1) се разтваря в етер (50 мл) и разтворът се насища с хлороводород. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтрация, измива се с етер и се изсушава in vacuo при стайна температура, при което се получава бяло твърдо вещество (2.0 г), точка на топене 241 - 243°С (свива се при температура около 220°С).
(2) се обработва по същия начин, при което се получава бяло твърдо вещество (1.9 а), точка на топене 250 - 252°С (свива се при температура около 220°С).
Двата добива твърдо вещество се смесват и се суспендират в смес от етанол (20 мл) и етилоВ ацетат (20 мл). Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 5 минути, оставя се да се охлади до стайна температура и твърдото вещество се събира чрез филтрация, след това се измива с етилов ацетат и се изсушава in vacuo при температура 60°С, при което се получава &-(1,4-бензодиоксан-2илметил)-1 -[1 -(3-хлорпирид-2-ил)пиперид-4-ил]метиламин 1.4 хлороводород във вид на бяло твърдо вещество (3 г), точка на топене 251 - 253°С (свива се при температура около 230°С).
Пример 4
Разтвор на 1-(пиперид-4-ил)метиламин (2.15 г) в етанол (20 мл) се подава към разтвор на 4-хлорхиназолин (3.1 г) и триетиламин (6 мл) в етанол (50 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 100 минути, след което продуктът се събира чрез филтрация, измива се с малко етанол и се идсушава in vacuo при температура 60°С, при което се получава твърдо вещество (3 г), точка на топене 226 - 227°С. Твърдото вещество се тритурира с горещ етилацетат (100 мл) и така полученото твърдо вещество се събира посредством филтрация и се изсушава in vacuo при температура 60°С, при което се получава 1-[1-(хиназолин-4-ил)пиперид-4-ил]метиламин хлороводород във вид на бяло твърдо вещество (2.8 г), точка на топене 231 - 232°С.
Разтвор на твърдото вещество (1.2 з) Във вода (250 мл) се третира с основа като към разтвора се подава воден разтвор на натриев хидроокис (5 М) и свободната основа се екстрахира в етер. Екстрактът се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло (1 г).
Смес от маслото (1 г), 1,4-6ензодиоксан-2-илметил толулол4-сулфонат (1.3 г, получен подобно на описания в Пример 1 начин), калиев карбонат (1.1 г) и ацетонитрил (15 мл) се разбърква и нагрява с обратен хладник в продължение на 64 часа, след което се охлажда и филтрира. Остатъците твърдо вещество се измиват с етер и филтратът, както и етерът, с който се измива веществото, се смесват. Разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава оранжево на цвят масло, което се пречиства чрез флаш хроматография с намалено налягане върху силициев двуокис, с помощта на смес, в качеството на елюиращо средство, от етер и метанол в съотношение, съответно, 9:1.
Смесват се подходящи фракции и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава масло (1.2 г), което се разтваря в етер. Разтворът се насища с водороден хлорид, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтрация и се изсушава in vacuo, при което се получава бяло твърдо вещество (1 г), точка на топене 90 - 150°С.
Твърдото вещество се разтваря в етанол, разтворът се насища с водороден хлорид и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разтваря в минимално количество горещ 2пропанол и разтворът се оставя да се охлади до стайна температура, при което се отлага смес от бяло тВърдо Вещество и смолисто вещество. Сместа се нагрява внимателно и се тритурира,докато цялото количество кафяво смолисто вещество се превърне в бяло твърдо вещество. Сместа се охлажда и твърдото вещество се събира чрез филтриране, след което се измива с етер и се изсушава in vacuo, при което се получава Ь1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(хиназолин-4ил)пиперид-4-ил]метиламин дихлороводород във вид на бяло твърдо вещество (0.6 г), точка на топене 210 - 216°С.
Пример -5Смес от 2-хлорпиридин (19.4 г), 1-(пиперид-4-ил)метиламин (14.25 г), натриев карбонат (11.4 г) и З-метил-1-бутанол (100 мл) се разбърква и нагрява с обратен хладник в продължение на 16 часа, след което се филтрира. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло, което се дестилира и се получава 1 -[1 -(пирид-2-ил)пиперид-4-ил]метиламин във вид на бледожълто масло (5.65 г), точка на кипене 126 -130°С при 0.6 mbar.
Смес от маслото (3.4 г), 1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (5.7 г, получени по начин, подобен на описания в Пример 1), калиев карбонат (4.5 г) и ацетонитрил (45 мл) се разбърква и се нагрява с обратен хладник в продължение на 48 часа, след което се филтрира. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло, което се пречиства с помощта на флаш хроматография с намалено налягане върху силициев двуокис с помощта на смес от етер и метанол в съотношение, съответно 9:1, като отмиващо средство. Смесват се подходящи фракции и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получаВа масло. Маслото се разтваря в етер и разтворът се насища с водороден хлорид, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтрация, след това се измива с етер и се изсушава in vacuo, при което се получава М-(1-,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(пирид-2-ил)пиперид4-ил]метиламин дихлороводород във вид на бяло твърдо вещество (3.65 г), точка на топене 217 - 228°С.
Пример 6.
Смес от 8-хидрокси-1,4-бензодиоксан-2-илметанол (10 г, получени по начин, подобен на описания в (2)), натриев хидроокис (2.2 г) и вода (150 мл) се разбърква в продължение на 30 минути, след което се охлажда до температура 0°С. На капки се подава метилйодид (3.42 мл), след което сместа се нагрява до 80°С и се разбърква в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Продуктът се екстрахира в етилов ацетат (2 х 200 мл) и смесените екстракти се измиват с наситен разтвор на натриев тиосулфат (2 х 200 мл), след което се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-ил)метанол във вид на твърдо вещество (6.89 г).
Разтвор на толуол-4-сулфонилхлорид (5.84 г) в пиридин (10 мл) се подават на капки при температура 10 - 15°С към разтвор от 1-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-ил)метанол (5.0 г) в пиридин (30 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Сместа се изсипва върху голямо количество лед и разредена солна киселина. Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтрация, измива се с вода и се изсушава in vacuo, при което се получава 8-метокси-1,4бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат, във Вид на бяло твърдо вещество (6.61 г), точка на топене 66 - 68°С.
1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид (12.53 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 2) се подава на порции към разбърквана суспензия на литиев алуминиев хидрид (4.36 г) в тетрахидрофуран (900 мл) под азот. Така получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 72 часа. Подава се воден разтвор на натриев хидроокис (5 М; 5 мл) и вода (5 мл) и така полученото твърдо вещество се отстранява чрез филтрация. Разтворителят се отстранява от филтрата in vacuo и остатъкът се разтваря в етилов ацетат (500 мл). Органичният слой се измива с вода (2 х 300 мл), изсушава се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло (13 г). Маслото се подлага на флаш хроматография върху силициев двуокис с помощта на смес от етилов ацетат и метанол в съотношение, съответно, 1:1, като отмиващо средство за отстраняване на примесите. След тоВа силикагел от колоната се суспендира в метанол и сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 3 часа, филтрира се и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин, във вид на светлокафяво масло (4.8 г).
Разбърквана смес от 8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (1.12 г), 1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин (0.7 г), калиев карбонат (1 г) и калиев йодид (каталитично количество) в ацетонитрил (50 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 120 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разтваря в етилов ацетат (100 мл). Разтворът се измива с вода (50 мл) и продуктът се екстрахира в солна киселина (5 М, 3 х 70 мл). Киселите екстракти се смесват, измиват се с етер (50 мл), третират се с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (5 М) и се екстрахират в етилов ацетат (3 х 200 мл). Органичните екстракти се смесват, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава светлокафяво масло (0.85 г). Маслото се разтваря в етер (30 мл) и през разтвора се пускат мехурчета водороден хлорид. Полученото тВърдо вещество се събира чрез филтрация и се изсушава незабавно in vacuo, при което се получава М-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин дихлороводород във вид на бяло твърдо вещество (0.24 г), точка на топене 160°С (dec).
Пример 7,
Смес от калиев карбонат (7.25 г) и диметилформамид (200 мл) се ирадиира с ултразвук,докато се образува мътна фина суспензия. Подават се катехол (5.8 г) и (В)-глицидил толуол-4сулфонат (10 г) и така получената смес се разбърква и нагрява при температура 60°С в продължение на 36 часа. Сместа се оставя да изстине и след това се изсипва върху ледена вода (200 мл) и продуктът се екстрахира в етер (3 х 300 мл). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор (3 х 200 мл), изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, npu което се получава бяло твърдо вещество (7 г). Твърдото вещество се кристализира от смес на етилов ацетат и петролеев етер (точка на кипене 40 - 60°С), при което се получава (£)-1,4-бензодиоксан-2-илметанол във вид на бяло кристално твърдо вещество (3.47 г).
Толуол-4-сулфонил хлорид (4.2 г) се подава, при температура -10°С и под азот, към разбъркван разтвор на (£)-1,4бензодиоксан-2-илметанол (3.3 г) в пиридин (50 мл). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на още 60 часа, след което се изсипва върху леденостудена вода (200 мл). Продуктът се екстрахира в етилов ацетат (3 х 200 мл), след което смесените екстракти се измиват с разредена солна киселина (100 мл) и вода (100 мл) и след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Така полученото оранжево масло (5.84 г), което се оставя бавно да се втвърди, се пречиства чрез кристализация от смес на етер и петролеев етер (точка на кипене 40 - 60°С), при което се получават две партиди бяло кристално твърдо вещество (2.4 и 1.2 г) Партидата от 2.4 г се рекристализира 3 пъти от етанол, като със всеки път полученото твърдо вещество е по-малко богато на желания (Б)-изомер от продукта и поради това се изхвърля. Началните ликвори от тези три рекристализации сега съдържат предимно желания (Р)-изомер на продукта, така че те се смесват, разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се рекристализира от етанол, при което се получават бели кристали на (R)-1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (1.2 г); точка наа топене 105 - 107°С.
Разбърквана смес от 1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин (0.84 г, получени по начин, подобен на описания в Пример 2), (П)-1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (1.2 г), калиев карбонат (1 г) и калиев йодид (каталитично къличество) в ацетонитрил (50 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 90 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разрежда с етилов ацетат (100 мл). Продуктът се екстрахира в солна киселина (5 М, 3 х 70 мл) и екстрактите се смесват и се третират с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (5 М). Продуктът се екстрахира в етилов ацетат (3 х 150 мл), след което смесените екстракти се измиват с вода (2 х 100 мл), изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, с помощта на етилов ацетат, като отмиващо средство. Подходящите фракции се смесват и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава жълто масло, което се кристализира, като се остави да престои. След това, продуктът се рекристализира от етилов ацетат, при което се получава ($)-(-)-(М)-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин във вид на светлокафяви кристали (0.41 г), точка на топене 78 - 79°С, [а]ц25 -27.0° (с = 1.0, CH2CI2).
Пример в-
1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (8 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 1) се подава на порции в продължение на 30 минути при температура 100 - 140°С към разтвор от Ц-[3-(трифлуорметил)пирид-2-ил]етандиамин (4.9 г) м ксилол (36 мл) и сместа се разбърква при температура 140°С В продължение на 6 часа и се оставя да престои при стайна температура в продължение на 48 часа.
Сместа се изсипва Във вода (200 мл) и продуктът се екстрахира в дихлорметан. Екстрактите се измиват с вода, изсушават се върху магнезиев сулфат иразтВорителите се отстраняват in vacuo, при което се получава кафяво масло (7.4 г), което се пречиства чрез флаш хроматография с ниско налягане върху силициев двуокис, с помощта на етилов ацетат като отмиващо средство. Подходящите фпакции се смесват и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получават две фракции кафяво масло (1.35 г за фракция 1 и 0.6 г за фракция
2).
Фракция 1 (1.35 г) се разтваря в етер и разтворът се насища с водороден хлорид, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтрация, след което се суспендира в 2-пропанол, нагрява се с обратен хладник в продължение на 5 минути, охлажда се, събира се чрез филтрация, измива се с етилов ацетат и се изсушава in vacuo при температура 40°С, при което се получава кремаво на цвят твърдо вещество (1.4 г), точка на топене 220 - 224°С.
Фракция 2 (0.6 г) се разтваря в етер и разтворът се насища с водороден хлорид, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтрация и се изсушава in vacuo, при температура 45°С, при което се получава кафяво на цвят твърдо вещество (0.7 г). Твърдото вещество се суспендира в етилов ацетат, нагрява се с обратен хладник в продължение на 5 минути, охлажда се, събира се чрез филтрация, суспендира се 6 пропан-2-ол, нагрява се с обратен хладник в продължение на 5 минути, охлажда се, събира се чрез филтрация, измива се с етилов ацетат и се изсушава in vacuo при температура 45°С, при което се получава кремаво на цвят твърдо вещество (0.55 г), точка на топене 220 - 224°С.
Двете реколти твърдо вещество се смесват, смилат се на прах и се изсушават in vacuo, при което се получава N-(1,4бензодиоксан-2-илметил)-М’-[3-(трифлуорметил)-2пиридил)]етандиамин дихлороводород във вид на кремаво на цвят твърдо вещество (1.75 г), точка на топене 222 - 224°С.
Пример 9,
Диметил сулфат (120 мл) се подава на капки при температура 70°С, под азот, в продължение на 1 час, към разбърквана смес от 1,6-дихидроксинафтален (100 г), натриев хидроокис (75 г) и вода (600 мл) и сместа се разбърква при температура 70°С в продължение на още 3 часа. Подава се още диметил сулфат (30 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, след това се разрежда с вода (1000 мл). Продуктът се екстрахира в етер (3 х 500 мл) и екстрактите се измиват с вода (3 х 500 мл), изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се дестилира, при което се получава 1,6диметоксинафтален във вид на масло (95 г), точка на кипене 100 - 130°С при 0.6 mbar, което, като се остави да престои в условия на стайна температура ?се втвърдява.
H-Бутиллитий (2.5 Μ 8 хексани; 220 мл) се nogaBa на капки при температура 70°С, под азот, към разбъркан разтвор от 1,6диметоксинафтален (95 г) в тетрахидрофуран (1000 мл). Подава се Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетра-метилетилендиамин (150 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа, след това се охлажда до температура -20°С и се изсипва върху натрошен твърд въглероден двуокис (500 г). Когато шупването с
спре, сместа се разрежда с вода (1000 мл), третира се основа чрез подаване на натриев карбонат (100 г), измива се с етер (2 х 100 мл) и се подкислява с подаване на концентрирана солна киселина. Продуктът се екстрахира в етилов ацетат и екстрактите се измиват със солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се кристализира от етилов ацетат, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтрация, изсушава се in vacuo и се смила, при което се получава 3,8-диметокси-2-нафтоена киселина във вид на кремав на цвят прах (45.6 г), точка на топене 151 - 153°С. В резултат на концентрацията на разтвора се получава втори добив от 3,8-диметокси-2-нафтоена киселина (5.4 г).
Литий (1.2 г; 27 см от жица с диаметър 3.2 мм) се подава на малки парченца към разбъркван разтвор от 3,8-диметокси-2нафтоена киселина (5 г), тетрахидрофуран (45 мл), ί-бутанол (10 мл) и течен амоняк (130 мл), докато синиятцвят се задържи в продължение на 5 минути. Подава се амониев хлорид и амонякът се оставя да се изпари. Остатъкът се подкислява чрез подаване на солна киселина (5 М) и продуктът се екстрахира в етилов ацетат. Екстрактите се измиват с вода, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава жълто на цвят твърдо вещество, което кристализира от воден метанол във вид на блестящи свитлобежови пластинки от 8-метокси-1,2,3,4тетрахидронафтален-2-карбонова киселино (3.2 г), точка на топене 136 - 138°С.
Горепосочената процедура се повтаря, като се използва 3,8-диметокси-2-нафтоена киселина (46 г), тетрахидрофуран (400 мл), 1-бутанол (100 мл), течен амоняк (1200 мл) и литиева жица (11 г; 250 см от жица с диаметър 3.2 мм). Продуктът се получава във вид на светлобежови пластинки (29.35 г).
Разтвор от 8-метокси-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2карбонова киселина (5 г) в тетрахидрофуран (50 мл) се нагрява с обратен хладник под азот и към него се подава на капки борандиметил сулфиден комплекс (10 М разтвор в диметилсулфид; 5 мл). След това, сместа се нагрява внимателно с обратен хладник в продължение на 5 часа, оставя се да престои при стайна температура в продължение на 16 часа, след това се охлажда в лед и се охлажда рязко чрез внимателно подаване на вода. След това, сместа се подкислява чрез подаване на 5 М солна киселина, нагрява се, за да се отстрани диметилсулфидуг, охлажда се, третира се с основа члез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (5 М) и така полученият продукт се екстрахира в етилов ацетат. Екстрактите се измиват с вода, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват, при което се получава 1-(8-метокси-1,2,3,4тетрахидронафт-2-ил)метанол във вид на бледожълт сироп (3.8 г), който при стайна температура бавно се втвърдява.
Разтвор на толуол-4-сулфонилхлорид (1.3 г) в пиридин (1.4 мл) се подава на капки към разбъркван разтвор от 1-(8-метокси-
1,2,3,4-тетрахидронафт-2-ил)метанол (1.0 г) в пиридин (2.4 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 64 часа и след това при температура 35 - 52°С в продължение на 4 часа. След това, сместа се изсипва в леденостудена вода и продуктът се екстрахира в дихлорметан. Екстрактите се измиват с леденостудена солна киселина (5 М) и леденостудена вода, след което се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава оранжево на цвят масло (1.15 г).
Горепосочената процедура се повтаря чрез подаване на разтвор от толуол-4-сулфонилхлорид (2.75 г) в сух пиридин (3.0 мл) към разтвор на алкохол (2.2 г) в пиридин (5.15 мл). Сместа се разбърква в продължение на 6 часа при температура 35 - 50°С, оставя се да престои една нощ при стайна температура и понататък се следва горепосочената методика, вследствие на което се получава оранжево масло (2.8 г).
Оранжевите масла се смесват (3.95 г) и се разтварят в пиридин (75 мл). Подава се разтвор от толуол-4-сулфонилхлорид (4.1 г) в пиридин (4.5 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа, след това се изсипва в леденостудена солна киселина (5 М). Подава се петролеев етер (точка на кипене 40 - 60°С) и сместа се тритурира^докато се осъществи напълно втвърдяването на продукта. Твърдото вещество се събира чрез филтрация, измива се с вода и петролеев етер (точка на кипене 40 - 60°С) и се изсушава in vacuo, при температура 45 - 50°С, при което се получава 862 метокси-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-илметил толуол-4-сулфонат във вид на твърдо вещество (2.9 г), точка на топене 53 - 58°С.
Фин прах от 2-хлорпиримидин (15.4 г) се подаба на порции 8 продължение на 40 минути към гореща (95°С) разбърквана смес от 1 -(пиперид-4-ил)метиламин (30 г), натриев карбонат (30 г) и 3метил-1-бутанол (100 мл). Сместа се разбърква при температура 95°С в продължение на 18 часа, охлажда се, разрежда се с етилов ацетат и се филтирира. Разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава тъмнокафяво масло, което се дестилира и се получава бледожълто масло (12.2 г), точка на кипене 126 - 130°С при 1 mbar. Маслото се разтваря в етер и разтворът се насища с водороден хлорид. Подава се етанол и сместа се тритурира, при което се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтрация, измива се с етер и се изсушава in vacuo при температура 40°С, при което се получава 1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперид-4-ил]метиламин дихидрохлорид във вид на бледожълто твърдо вещество (9.75 г), точка на топене 240 - 245°С.
Дихлороводородна сол на 1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперид-4ил]метиламин (2.2 г) се третира с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (5 М) и свободната база се екстрахира в етилов ацетат (2 х 25 мл). Екстрактите се измиват с вода, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава оранжево масло (1.6 г). Маслото се подава в една порция към смес от 8-метокси-1,2,3,4-тетрахидрофуран-2-илметил толуол-4сулфонат (2.9 г), калиев карбонат (2.5 г) и ацетонитрил (25 мл), след което сместа се разбърква и се нагрява с обратен хладник продължение на 30 часа под азот. Сместа се оставя да се охлади, след това се филтрира и филтратът се измива с ацетонитрил. филтратът и употребеният за измиването ацетонитрил се смесват и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава жълто масло (3.2 г).
Маслото се пречиства чрез флаш хроматография с ниско налягане върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от етер и метанол в съотношение, съответно, 9:1. Подходящите фракции се смесват и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава жълто на цвят масло (2.1 г).
Маслото се разтваря в 2-пропанол (20 мл) и се подава концентрирана солна киселина (5 мл). След отстраняване на разтворителите се получава твърдо вещество, което е силно хигроскопично. Твърдото вещество се суспендира във воден разтвор от натриев хидроокис (5 М) и продуктът се екстрахира в етилов ацетат. Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и се подават към разтвор на фумаратна киселина (0.7 г) в метанол (10 мл). Така полученият разтвор се разрежда с етилов ацетат и се концентрира под ниско налягане^докато бялото твърдо вещество се утаи. Твърдото вещество се събира чрез филтрация и се кристализира от смес на етилов ацетат и индустриален метилиран спирт в съотношение, съответно, 4:1 (50 мл), при което се получава бяло твърдо вещество (1.1 г), точка на топене 184 - 186оС, което се идентефицира по-скоро като Ц-(метокси-1,2,3,4-тетрахидронафт-2-илметил)-1-[1(пиримидин-2-ил)пиперид-4-ил]метиламин 1.1 хлороводород, отколкото като очкваната фумаратна сол.
Пример 10.
Рекристализационните ликвори, които остават след изолирането на продукта, описан в Пример 9, се третират отново с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (5 М) и свободната основа се екстрахира в етилов ацетат. Екстрактите се измиват с вода, изсушават се върху магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава Н-(8-метокси-
1,2,3,4-тетрахидронафт-2-илметил)-1 -[1 -(пиримидин-2-ел)пиперид-4ил]метиламин във вид на кафяво масло (0.35 г). Маслото се разтваря в дихлорметан (14 мл) и под азот се подава боронтрибромид (1 М разтвор в дихлорметан; 3.5 мл). Сместа се разбърква под азот в условия на стайна температура в продължение на 24 часа, след което се подава метанол (5 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 0 минути, след което разтворителят се отстранява чрез дестилация под налягане, което води до получаването на зелено масло, което се тритурира с горещ 2-пропанол, при което се получава бледокафяво твърдо вещество (0.5 г), точка на топене 85 - 90°С.
При опит за кристализация от смес на индустриален метилиран спирт и етилов ацетат в съотношение, съответно, 1:2 се получава смолисто вещество. След декантирането на супернатантния ликвор и тритурирането на остатъка с ацетон се получава твърдо вещество, което се събира чрез филтрация и се изсушава in vacuo, при което се получава 7-{1Ч-[1-(пиримидин-2шл)пиперид-4-илметил]аминометил}-5,6,7,8-тетрахидронафт-1-ол дибромоводород във вид на бледокафяво твърдо вещество (0.14 г), точка на топене >110°С (dec).
Пример 11»
Смес от 3-метоксифенол (50 г), етилвинилов етер (60 мл), дихлорметан (250 мл) и трихлороцетна......киселина (1,3 г) се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа, разрежда се с етер (1000 мл), измива се с воден разтвор на натриев хидроокис (0.5 М, 2 х 100 мл) и солен разтвор (100 мл), след което се изсушава върху калиев карбонат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъчният 3-(1-етоксиетокси)анизол се използва?без да се пречиства.
3-(1-етоксиетокси)анисол се разтваря в етер (750 мл) и пбутиллитий (1.6 М разтвор в хексани; 500 мл) се подава на капки при стайна температура под азот. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се охлажда до 10°С и към нея се подава на капки разтвор на диметилформамид (94 г) в етер (150 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се изсипва върху натрошен лед. Продуктът се екстрахира в етер, смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват in vacuo. Остатъчното масло се разтваря в метанол (500 мл) и разбъркваният разтвор се охлажда в лед и се прави силно кисело чрез подаване на солна киселина (2 М). Така полученото твърдо вещество се събира чрез филтрация, измива се с вода, изсушава се in vacuo върху фосфорен пентоокис и се кристализира от петролеев етер (точка на кипене 60 - 80°С), при което се получава 2-хидрокси-6-метоксибензалдехид във вид на бледожълти иглички (16 г), точка на топене 69 - 71 °C.
Цялата процедура се повтаря, започвайки от 3метоксифенол (111.2 г). На втория етап от процедурата реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа.преди да бъде подадена към натрошен лед. Прадуктът се получава във вид на два добива от бледожълти иглички след кристализация от петролеев етер (точка на кипене 40 - 60°С). Двата добива се смесват и се рекристализират от петролеев етер (точка на кипене 40 60°С), при което се получава 2-хидрокси-6-метоксибензалдехид във вид на бледожълти иглички (40 г).
Смес от 2-хидрокси-6-метоксибензалдехид (29.2 г), 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) (7.5 г) и етилакрилат (100 мл) се нагрява при температура 95°С в продължение на 16 часа. Сместа се разрежда с етилов ацетат (500 мл), охлажда се до стайна температура, измива се с наситен воден разтвор на натриев водороден карбонат (2 х 100 мл), солна киселина (5 М; 2 х 100 мл) и вода (2 х 100 мл), изсушава се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло.
Маслото се разтваря в етанол (500 мл) и се подават калиев хидроокис (30 г) и вода (500 мл). Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 3 часа и се оставя да престои при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се разрежда с вода, измива се с етер (2 х 200 мл) и се подкислява go pH 1 чрез подаване на концентрирана солна киселина. В резултат на това се утаява твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, измива се с вода и се тритурира с етер, при което се получава бледокафяво твърдо вещество (4.3 г). Етерният ликвор се оставя да се концентрира при стайна температура в продължение на 16 часа, при което се получава още бледокафяво твърдо вещество (0.9 г). Твърдите вещества се смесват и полученият продукт е 5-метокси-2И-1бензопиран-3-карбонова киселина (5.2 г), точка на топене 209 211°С.
Смес от 5-метокси-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина (12.25 г, получена по начин, подобен на гореописания), 10% паладий-върху-въглерод катализатор (3 г) и етанол (250 мл) се хидрогенират при налягане от 1 атмосфера в продължение на 1 час. Издигането на водорода е бавно, поради което се подава още катализатор (3 г) и хидрогенирането продължава в течение на 5 часа. Сместа се филтрира и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава полутвърдо вещество, което кристализира от 2-пропанол, при което се получава една маса от бледожълти кристали, която се разчупва, събира се чрез филтрация, измива се с леденостуден 2-пропанол, изсушава се in vacuo, смила се на прах и се изсушава отново in vacuo, при което с е получава 5-метокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-3-карбонова киселина, като светлобежова пудра (7.4 г), точка на топене 147 150°С.
Боран-диметил сулфиден комплекс (10 М разтвор в диметил сулфид; 1 мл) се подава при стайна температура под азот към разбъркван разтвор от 5-метокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина (1.0 г) в тетрахидрофуран (10 мл) и сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 5 часа и се оставя да престои при стайна температура под азот в продължение на 16 часа.
Сместа се охлажда в лед и се изстудява рязко чрез подаване на капки на вода,докато кипенето спре, след което сместа се подкислява чрез подаване на солна киселина (5 М) и се нагрява при приблизително 95°С , за д а се отстрани диметилсулфидзг След това, сместа се охлажда в лед и се третира с основа чрез подаване на воден разтвор от натриев хидроокис (5 М). Продуктът се екстрахира в етилов ацетат и екстрактите се измиват с наситен солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава 1-(5-метокси-3,4дихидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)метанол във вид на бледожълто масло (1 г).
Реакцията се повтаря съгласно описанието по-горе, като се използва останалата 5-метокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-3карбонова киселина (6.0 г) в тетрахидрофуран (60 мл) и борандиметил сулфиден комплекс (6 мл). Това дава още 1-(5-метокси-
3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)метанол (5.6 г).
Разтвор от толуол-4-сулфонилхлорид (8.1 г) в пиридин (9 мл) се подава на капки при стайна температура към разтвор от 1(5-метокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-3-ил)метанол (6.5 г) в пиридин (15.2 мл), след което сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа и се оставя да престои в продължение на 16 чааса при стайна температура. Подава се още толуол-4-сулфонилхлорид (2.0 г) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа и се оставя да престои при стайна температура в продължение на 72 часа.
Сместа Ge изсипва върху голямо количества солна киселина (5 М) и лед и продуктът се екстрахира в етилов ацетат. Екстрактите се измиват с леденостудена вода, след което се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава жълто масло (6.6 г). Маслото (6.6 г) се разтваря в дихлорметан (50 мл) и се подава 4(диметиламин)пиридин (DMAP) (3.35 г). След това, разтворът се охлажда до 0°С и толуол-4-сулфовилхлорида (4.8 г) се подава наведнъж в една порция. Сместа се разбърква при температура 0°С,докато се разтвори толуол-4-сулфонилхлорида, след което охлаждащата баня се отстранява и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се концентрира in vacuo go 20 мл и се разрежда с етилов ацетат, за да се утаи бяло твърдо вещество. Сместа се филтирира и филтратът се разрежда с още етилов ацетат, при което се получава втори добив от твърдото вещество, което отново се филтрира, филтратът от втория добив се оставя да престои при стайна темрпература в продължение на 72 часа, при което се получава една трета утайка от твърдото вещество, която се филтрира. Разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава 5-метокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-3илметил толулол-4-сулфонат във вид на жълто масло (7.0 г), което се използва без да се пречиства повече.
Смес от 5-метокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-3-илметил толуол-4-сулфонат (7.0 г), калиев карбонат (5.6 г) и ацетонитрил (57 мл) се разбърква при температура 60°С и се подава 1-[1(пиримидин-2-ил)пиперид-4-ил]метиламин (3.1 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 9). Сместа се разбърква и се нагрява с обратен хладник под азот в продължение на 24 часа, след което се оставя да се охлади и се филтрира, филтратът се измива с ацетонитрил и и филтратът и използваният за измиването ацетонитрил се смесват. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава оранжево масло (7.5 г), което се пречиства чрез флаш хроматография с ниско налягане върху силициев двуокис и при употребата, в качеството на елюиращо средство, смес от етер и метанол в съотношение, съответно, 9:1. Подходящите фракции се смесват и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получават две фракции масло (3.6 г, което има малко примеси; и
1.5 г - което е чист продукт).
Чистото масло (1.5 г) се разтваря в етилов ацетат (40 мл) и се подава към разтвор на фумаратна киселина (0.45 г) в индустриален метилиран спирт (20 мл). Така полученият разтвор се разрежда до 100 мл с етилов ацетат и се охлажда до 0°С. Така получената утайка се събира чрез филтрация, измива се с етилов ацетат и се изсушава in vacuo, при което се получава N(5-метокси-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-3-илметил)-1 -[1 -(пирмидин-
2-ил)пиперид-4-ил]метиламин монофумарат във вид на бяло твърдо вещество (1.5 г), точка на топене 202 - 204°С.
Пример 12.
Смес от 4-карбамоил-1-(2,4-динитрофенил) пиридиниев хлорид (50 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 2), анилин (35 мл) и метанол (1 л) се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа. Така получената суспензия се нагрява при температура 50°С в продължение на 1 час,след което се охлажда и разтворителят се отстранява, in vacuo. Остатъкът от твърдо вещество се тритурира с ацетон (2 х 1 л), след което се събира чрез филтрация, при което се получава 4-карбамоил-1-фенилпиридиниев хлорид (33.24 г), точка на топене 290 - 292°С.
Смес от 4-карбамоил-1-фенилпиридиниев хлорид (13 г), 10% паладий-върху-въглерод катализатор (260 мг) и етанол (250 мл) се хидрогенират при стайна температура и под налягане в продължение на 2 дни. Разтворът се филтрира (Celite) и филтратът се концентрира до приблизително 50 мл. Разтворът се охлажда и твърдата утайка се събира чрез филтрация, при което се получава 1-фенилпиперидин-4-карбоксамид (5.99 г)
Подложката от Celite се измива добре с горещ етанол и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се смесва с филтрата от горната процедура и сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 30 минути. Твърдото вещество, което се утаява при охлаждането;се събира чрез филтрация, при което се получава още 1-фенилпиперидин-4-карбоксамид (3.42 г). Общият добив е 9.41 г.
1-фенилпиперидин-4-карбоксамид (1.5 г) се подава на порции към разбърквана суспензия от литиев алуминиев хидрид (0.5 г) в сух тетрахидрофуран (100 мл) под азот. Така получената суспензия се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се нагрява с обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда и се подават първо вода (0.5 мл) и след това концентриран разтвор на натриев хидроокис (0.5 мл). Така получената утайка се отстранява чрез филтрация (Celite). филтратът се изсушава върху магнезиев • ? сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-(1-фенилпиперид-4-ил)метиламин (1.15 г).
Гореописана процедура се повтаря в мащаб 4.33, при което се получава 1-(1-фенилпиперид-4-ил)метиламин (5.1 г).
Разбъркван разтвор от 1-(1-фенилпиперид-4-ил)метиламин (6 г), 1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (10.1 г, получен по начин, подобно на описания в Пример 1), калиев карбонат (15 г) и ацетонитрил се нагрява с обратен хладник в продължение на 72 часа. Така получената смес се охлажда и се филтрира. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разтваря в етилов ацетат. Този разтвор се филтрира през подложка от силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва етилов ацетат (500 мл), след което разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разтваря в етер и през разтвора се пускат мехурчета отводороден хлорид. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтрация, тритурира се със смес (250 мл) от етилов ацетат и метанол в съотношение, съответно, 25:1, след което се филтрира отново, при което се получава М-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-(1фенилпиперид-4-ил)метиламин дихлороводород във вид на бяло твърдо вещество (5.64 г), точка на топене 278 - 280°С.
Смес от 1,4-бензодиоксан-5-иламин (3.5 г, получен по начин, подобно на описания в (3)), 4-карбамоил-1 -(2,4динитрофенил)пиридиниев хлорид (6.8 г, получен по начин, подобно на описания в Пример 2) и метанол (150 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Подава се метанол (100 мл) и така получената смес се нагрява с обратен хладник в продължение на 3 часа, след което се оставя да престои при стайна температура в продължение на 2.5 дни. Подава се още 1,4-бензодиоксан-5-иламин (0.35 г) и сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 24 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се тритурира с етер. Така полученото твърдо вещество се кристализира от смес на 2-пропанол и етилов ацетат в съотношение 1:1, при което се получава бледожълто твърдо вещество. Разтворителите се отстраняват от филтрата in vacuo и остатъкът се тритурира с ацетон, при което се получава още жълто на цвят твърдо вещество. То се смесва с твърдото вещество, получено от кристализацията, при което се получава добив (1) (3.57 г).
Смес от 1,4-бензодиоксан-5-иламин (3.0 г), 4-карбамоил-1(2,4-динитрофенил)пиридиниев хлорид (5.8 г) и метанол (150 мл) се разбърква и се нагрява с обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се тритурира с етер. Етерът се отстранява чрез декантиране и твърдият остатък се тритурира с горещ ацетон. Така получената смес се охлажда и се филтрира, при което се получава добив (2) от жълто на цвят твърдо вещество (5.30 г).
Добивите (1) и (2) се смесват и тритурират с горещ ацетон. Сместа се охлажда и полученото твърдо вещество се събира чрез филтрация и се изсушава in vacuo, при което се получава 1-(1,4-бензодиоксан-5-ил)-4-карбамоилпиридиниев хлорид във вид на жълто на цвят твърдо вещество (8.7 г), точка на топене 256 - 258°С.
1-(1,4-бензодиоксан-5-ил)-4-карбамоилпиридиниев хлорид (2.0 г) се подава към 10% паладий-върху-въглерод катализатор (1.8 г) под азот. ПодаВа се амониев формат (3.5 г) и така получената смес се разбърква,докато на капки се подаВа метанол (35 мл). Така получената смес се нагрява с обратен хладник 6 продължение на 3.5 часа. Амониевият формат, който кристализира в кондензатора, се измива обратно с метанол (35 мл). Сместа се охлажда и се филтрира (Celite) под азот. Филтратът се третира с основа чрез подаване на твър натриев водороден карбонат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разрежда с вода (100 мл) и продуктът се екстрахира в дихлорметан (3 х 100 мл). Смесените екстракти се измиват с вода (100 мл), изсушават се върху магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1 -(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперидин-4карбоксамид във вид на бяло твърдо вещество (1.27 г), точка на топене около 194°С.
Смес от 1-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперидин-4-карбоксамид (4.1 г, получени по начин, подобно на горепосочения) и тетрахидрофуран (400 мл) се подава на капки към разбърквана смес от литиев алуминиев хидрид (1.2 г) в тетрахидрофуран (100 мл) под азот. Така получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Подава се още литиев алуминиев хидрид (0.4 г) и получената смес се разбърква в продължение на още 1.5 часа.
Подават се вода (3 мл) и концентриран разтвор на натриев хидроокис (3 мл) и сместа се разбърква за 15 минути, след което се филтирира (Celite). Подложката от Celite се измива с етилов ацетат. филтратите се смесват и разтворителите с е отстраняват in vacuo. Остатъкът се разтваря в дихлорметан и разтворът се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-[1-(1,4-бензодиоксан-5-ил)пиперид-4ил]метиламин във вид на оранжево масло (4.19 г), което се изролзва^без повече да се пречиства.
Смес от оранжевото масло (4.19 г), 1,4-бензодиоксан-2илметил толуол-4-сулфонат (5.0 г, получен по начин, подобно на описания в Пример 1), калиев карбонат (4.32 г) и ацетонитрил (100 мл) се разбърква?като се нагрява с обратен хладник в продължение на 30 часа и след това се оставя да престои в условия на стайна температура в продължение на 2.5 дни. Така получената смес се филтрира и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава оранжево масло (8.0 г).
Маслото се пречиства посредством флаш хроматография върху силициев двуокис, като се в качеството на отмиващи средства последователно се използват смес, първо в съотношение 1:1 и след това в съотношение 1:2 съответно на петролеев етер (точка на кипене 40 - 60°С) и етилов ацетат. Разтворителите се отстраняват от подходящите фракции in vacuo и остатъкът (2.7 г) се разтваря в смес от етилов ацетат и метанол. Разтворът се насища с водороден хлорид, разтворителите се отстраняват in vacuo и остатъкът се кристализира от смес на метанол и етилов ацетат, при което се получава М-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[11-(1,4бензодиоксан-5-ил)пиперид-4-ил]метиламин дихлороводород във вид на бледорозово твърдо вещество (2.6 е), точка на топене 226 228°С.
Разбърквана смес от 1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин (0.8 г, получен по начин, подобно на описания в Пример 2), ($)-1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (1.3 г), калиев карбонат (1 г) и няколко кристала калиев йодид в ацетонитрил (50 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 72 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo, подава се вода (50 мл) и продуктът се екстрахира в етилов ацетат (3 х 50 мл). Смесените органични екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Продуктът се пречиства посредством флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва етилов ацетат. Подходящите фракции се смесват и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава бяло кристално твърдо вещество (0.69 г). Твърдото вещество се рекристализира 6 пъти от етанол, при което се получава (П)-(+)-М-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин (0.4 г), точка на топене 79 - 82°С, [a]D 26 = + 25.6°С (с = 1.0; CH2CI2).
Пример 15·.
Смес от 2-(хлорметил)-1,4-бензодиоксан (20.0 г) и етилов пиперидин-4-карбоксилат (34.04 г) се разбърква и нагрява при температура 130°С в продължение на 3.5 часа. При охлаждането сместа частично се втвърдява. Подава се вода (100 мл) и продуктът се екстрахира в етилов ацетат (3 х 100 мл). Смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло (35 г). Маслото се пречиства чрез дестилация Kugelrohr; фракцията, която остава след нагряването при температура 250°С/5.3 mbar е етилов 1-(1,4бензодиоксан-2-илметил)пиперидин-4-карбоксилат (31.5 г).
Разтвор от етилов 1-(1,4-бензодиоксан-2илметил)пиперидин-4-карбоксилат (5 г) в индустриален метилиран спирт (100 мл) се подава към разтвор от калиев хидроокис (4 г) във вода (50 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след което се нагрява с обратен хладник 8 продължение на 6 часа. Разтворът се охлажда и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разрежда с вода и след това се неутрализира чрез подаване на разредена солна киселина. Продуктът се екстрахира В етилоб ацетат и екстрактът се изсушава Върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава сурова 1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)пиперидин-4-карбонова киселина (0.28 г). След това водната фаза се изпарява, докато продуктът остане сух, и остатъкът се тритурира със смес (2 х 100) от дихлорметан и метанол в съотношение, съответно, 25:1. Неорганичните остатъци се отстраняват чрез филтрация и разтворителят се отстранява от филтрата in vacuo, при което се получава още добив от желания суров продукт (5.03 г), който се използва, без повече да се пречиства.
Етилов хлорформат (0.1 г) се подава на капки към разбъркван разтвор от 1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)пиперидин78
4-карбонова киселина (0.28 г) и триетиламин (0.12 г) в хлороформ (10 мл), при температура 0°С. След 30 минути се подава разтвор от 2-метоксианилин (0.12 г) в хлороформ (5 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. След това, реакционната смес се измива последователно с вода, воден разтвор на натриев хидроокис (1 М), солна киселина (1 М) и вода. Разтворът се изсушава върху магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се отмива през колона от силициев двуокис, при което в качеството на отмиващо средство се използва смес от петролеев етер (точка на кипене 40 - 60°С) и етилов ацетат, в съотношение 1:1. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1 -(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-М-(2-метоксифенил)пиперидин-4карбоксамид във вид на твърдо вещество (50 мг). Тази процедура се повтаря в мащаб х 9 със следните промени. Реакцията се нагрява до 50°С в продължение на 1 час, след като е била разбърквана при стайна температура в продължение на 16 часа. След това, разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се отмива през колоната от силициев двуокис, описана по-горе. Получава се още от желания продукт (1.05 г).
Боран-диметил сулфиден комплекс (10 М разтвор в диметилсулфид; 0.5 мл) се подава на капки под азот към разтвор от 1 -(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-Ц-(2-метоксифенил)пиперидин-4карбоксамид (0.35 г), сух тетрахидрофуран (25 мл) и след това сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакцията се охлажда и разтворителите се отстраняват in vacuo. Остатъкът се разрежда внимателно с разредена солна киселина (1 М; 70 мл) и се нагрява при температура 95°С в продължение на 1.5 часа. Водната смес се охлажда и се третира с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (2.5 М), след което продуктът се екстрахира в дихлорметан. Органичните екстракти се измиват с вода, след това се изсушават върху магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1[1 -(1,4-бензодиоксан-2-илметил)пиперид-4-ил]-М-(2метоксифенил)метиламин (0.32 г). Процедурата се повтаря, като с е използва 1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-Н-(2метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид (1.37 г, получен по начин, подобно на описания по-горе). Продуктите от двете реакции се смесват и се разтварят в етер. През разтвора се пропускат мехурчета водороден хлорид и получената твърда утайка се събира чрез филтрация (1.2 г). Твърдото вещество се разтваря в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 мл) и полученото масло се екстрахира в етилов ацетат (100 мл). Подава се голямо количество наситен разтвор на оксалинова киселина в етилов ацетат и твърдата утайка се събира чрез филтрация и се изсушава in vacuo, при температура 50°С, при което се получава 1-[1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)пиперид-4-ил]М-(2-метоксифенил)метиламинов монооксалат (0.78 г), точка на топене 215 - 218°С.
Пример 16.
Смес от 4-карбамоил-1-(2,4-динитрофенил)пиридиниев хлорид (50 г, получен по начин, подобно на описания в Пример 2), 4метоксианилин (40 г) и метанол (1800 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се mpumypupa с горещ етер (1200 мл). Суспензията се охлажда, след това се филтрира, при което се получава златно на цвят твърдо вещество (67.2 г). Твърдото вещество се рекристализира от индуктриален метилиран спирт (1500 мл), при което се получават тъмножълти кристали (45.6 г). Към индустриализиран метилиран спирт се подава етер и полученото твърдо вещество се събира чрез филтрация, при което се получава 4-карбамоил-1 -(4метоксифенил)пиридиниев хлорид (3 г). Кристалите (45.6 г) се суспендират в ацетон (500 мл) и сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на няколко минути, след което се филтрира. Полученото твърдо вещество се екстрахира с ацетон в апарата Soxhlet в продължение на 16 часа, за да се отстрани нереагиралиятизходен материал. Останалото твърдо вещество се изсушава in vacuo, при което се получава още 4-карбамоил-1(4-метоксифенил)пиридиниев хлорид (31.8 г). Общият добив е 34.8 г.
Суспензия от 4-карбамоил-1-(4-метоксифенил)пиридиниев хлорид (22.0 г) в метанол (250 мл) се хидрогенира при стайна температура и под налягане в присъствието на 10% паладийвърху-въглерод катализатор (1.0 г) в продължение на 2 дни. Подава се още катализатор (0.75 г) и когато не се поема повече водород, катализаторът се отстранява чрез филтрация, филтратът се третира с основа чрез подаване на излишък от триетиламин и разтворителят се отстранява in vacua. Остатъкът се разделя на части между вода и смес от хлороформ и метанол в съотношение, съответно, 19:1. Разтворителят се отстранява in vacuo от органичния слой и остатъкът се изсушава in vacuo върху фосфорен пентоокис, при което се получава 1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-кар6оксамид във вид на бяло твърдо вещество (10 г), точка на топене 178 181 °C.
Боран-диметил сулфиден комплекс (15 мл; 10 М в диметилсулфид) се подава на капки, при температура 15 - 20°С и под азот, към разбърквана суспензия от 1-(4метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид (10 г) 6 тетрахидрофуран (95 мл). Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 4 часа и след това се оставя да престои при стайна температура в продължение на 16 часа. Подава се ледена вода, за да се разруши излишъквг от редукциращо средство.и след това сместа се подкислява чрез подаване на солна киселина (5 М) и се измива с етер (200 мл). Водният слой се третира с основа, като към него се подава концентриран воден разтвор на натриев хидроокис, след което продуктът се екстрахира в етер (3 х 250 мл). Смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от дихлорметан и индустриален метилиран спирт в съотношение, съответно, 9:1. Разтворителите се отстраняват i п vacuo от подходящите фракции, при което се получава 1-[1-(4-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин във вид на масло (0.5 г).
Разбърквана смес от 2-хлорметил-1,4-бензодиоксан (0.42 г),
1-[1-(4-метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин (0.5 г) и калиев карбонат (1.0 г) в ацетонитрил (50 мл) се нагрява с обратен хладник 8 продължение на 7 часа. Подава се триетиламин (0.32 мл) и разбъркването при нагряване с обратен хладник продължава 6 часа. Подава се 1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (0.73 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 1),и сместа се разбърква, като се нагрява с обратен хладник, в продължение на 7 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава жълто масло, което се пречиства посредством флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва първо дихлорметан, а после и смес от дихлорметан и индустриален метилиран спирт в съотношение, съотВетно, 19:1. фракциите, съдържащи желания продукт,се събират и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава златисто масло (0.20 г). Маслото се разтваря в етер (50 мл) и през разтвора се пропускат мехурчета водороден хлорид. Така полученото бяло твърдо вещество се събира чрез филтрация, измива се с етер и се изсушава незабавно in vacuo, при което се получава N-(1,4бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(4-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин дихлороводород (0.13 г), точка на топене 268 270°С.
Пример 17.
Разбърквана смес от Г\[-(3-бромпропил)фталимид (26.8 г), 2метоксанилин (24.6 г) и ксилол (60 мл) се нагрява в продължение на 4 часа при температура 140°С. След охлаждането, разтворителят се отстранява in vacuo. Смес от полученото масло, индустриален метилиран спирт (100 мл) и хидразинхидрат (6.9 г) се нагрява с обратен хладник, като се разбърква, в продължение на 1 час. Сместа се охлажда и се подкислява чрез подаване на солна киселина (5 М). Бялата утайка се отстранява чрез филтриране и разтворителят се отстранява от филтрата in vacuo. Остатъкът се разтваря във вода (15 мл) и се третира с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (5 М). Полученото масло се екстрахира в дихлорметан (2 х 50 мл). Екстрактите се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава променливо червено масло (16.5 г). Маслото се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използват първо, дихлорметан, след това смес от дихлорметан и индустриален метилиран спирт в съотношение, съответно, 9:1, и накрая метанол. Желаните фракции се събират и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава Ь1-(2-метоксифенил)-1,3-пропандиамин, във вид на златисто подвижно масло (8.5 г).
Разбърквана смес от 8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (2.4 г, получен по начин, подобно на описания в Пример 6), Ь1-(2-метоксифенил)-1,3-пропандиамин (1.30 г), калиев йодид (каталитично количество) и калиев карбонат (1.8 г) в ацетонитрил (120 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 24 часа. След охлаждането сместа се филтрира и разтворителят се отстранява от филтрата in vacuo, при което се получава червеникаво масло (3.57 г). Маслото се пречиства посредством флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от дихлорметан и индустриален метилиран спирт в съотношение, съответно, 19:1. Желаните фракции се събират и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава жълто масло (1.4 г). Маслото се разтваря в етер (50 мл) и през разтвора се пропускат мехурчета водороден хлорид, при което се получава бяло хигроскопично твърдо вещество. Масленото твърдо вещество се събира чрез филтрация и се разделя между разреден воден разтвор на натриев хидроокис и дихлорметан. Органичният слой се отделя, изсушава се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава жълто масло. Маслото се разтваря в етер (50 мл) и към сместа се подава на капки голямо количество наситен разтвор на малеинова киселина в етер. Така полученото бяло твърдо вещество се събира чрез филтрация и се изсушава in vacuo, при което се получава Ц-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-ЬГ-(2метоксифенил)-1,3-пропандиаминов малеат във Вид на твърдо вещество (0.35 г), точка на топене 59 - 62°С.
Смес от 4-карбамоил-1-(2,4-динитрофенил)пиридиниев хлорид (43.2 г, получен по начин, подобно на описания в Пример 2), 3метоксианилин (34 г) и метанол (1500 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. След това, сместа се загрява до температура 40°С в продължение на 30 минути и разбъркването продължава 2 часа при стайна температура, след което разтворителят се отстранява in vacuo. Към така полученото маслено твърдо вещество се подава етер и твърдото вещество се събира чрез филтрация. Твърдото вещество се тритурира в горещ 2-пропанол (1 л), събира се чрез филтрация и се изсушава. Твърдото вещество се тритурира в горещ ацетон, събира се чрез филтрация и се изсушава, при което се получава 4-карбамоил-1-(3-метоксифенил)пиридинхлорид във вид на бежово на цвят твърдо вещество (32.4 г), точка на топене 272°С (dec).
Суспензия от 4-карбамоил-1-(3-метоксифенил)пиридинхлорид (26 г) в метанол (300 мл) се хидрогенира при стайна температура и под налягане в присъствието на 10% паладийвърху-въглерод катализатор (2.0 г),докато спре поемането на водород (около 2 дни). Сместа се филтрира, подава се голямо количество триетиламин и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава розово на цвят твърдо вещество. То се разделя между вода и хлороформ. Органичната фаза се отстранява in vacuo, при което се получава 1-(3метоксифенил)пиперидин-4-карбоксамид във вид на розово твърдо вещество (19 г), точка на топене 153 - 156°С.
Боран-диметил сулфиден комплекс (10 М в диметилсулфид;
12.2 мл) се подава на капки, при температура 15 - 20°С и под азот, към разбърквана суспензия на 1-(3-метоксифенил)пиперидин4-карбоксамид (8.0 г) в тетрахидрофуран (75 мл). Суспензията постепенно се разтваря. Когато подаването завърши, сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 4 часа, след което се оставя да престои при стайна температура в продължение на 16 часа. След това реакцията рязко се охлажда чрез подаването й на капки към разбъркван лед/вода. Водната смес се подкислява чрез подаване на разредена солна киселина и се измива с етер (200 мл). Присъстващият неразтворен материал се отстранява чрез филтрация и се изхвърля. Водният слой се третира с основа чрез подаване на концентриран воден разтвор на натриев хидроокис, след което се охлажда и продуктът се екстрахира в етер (3 х 250 мл). Смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава непрозрачно масло (4.7 г). Маслото се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от дихлорметан и индустриален метилиран спирт в съотношение, съответно, 9:1. Желаните фракции се събират и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1 [1-(3-метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин във вид на златисто масло (2.9 г).
Разбърквана смес от 1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4сулфонат (4.2 г, получен по начин, подобно на описания в Пример
1), 1-[1-(3-метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин (2.9 г) и калиев карбонат (4 г) в ацетонитрил (250 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 3 дни. Калиевият карбонат се отстранява чрез филтрация и се измива с ацетонитрил. Разтворителят се отстранява от филтрата in vacuo, при което се получава мътно масло (6.0 г). Маслото се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от дихлорметан и индустриален метилиран спирт в съотношение, съответно, 19:1. Желаните фракции се събират и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава жълто масло (2.3 г). Маслото се разтваря в етер и през разбърквания разтвор се пускат мехурчета водороден хлорид. Така полученото бяло твърдо вещество се събира чрез филтрация, измива се с етер и се изсушава in vacuo, при което се получава М-(1,4-бензодиоксан87
2-илметил)-1 -[1 -(3-метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин хлороводород във вид на твърдо вещество (0.93 г), точка на топене 186 - 18в°С.
Пример 19.
Рацемичен Ц-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(пирид-2ил)пиперид-4-ил]метиламин (1.5 г, получен посредством третирането с основа на дихлороводородна сол, получена по начин, подобно на описания в Пример 5);се разцепва на отделните си енантиомери чрез препаративна течна хроматография с висок коефициент на действие върху хирална (тип ОС) колона с Вътрешни размери 25 см х 2 см, като в качеството на елюиращо средство се използва смес от изохексан и етанол в съотношение 1:1. Подходящите фракции се смесват и разтворителите се отстраняват in vacuo.
Първата отмита фракция се разтваря в етер, разтворът се насища с водороден хлорид и полученото твърдо вещество се събира члез филтриране и се изсушава in vacuo, при което се получава (-)41-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(пирид-2ил)пиперид-4-ил]метиламин дихидрохлорид във вид на бяло твъърдо вещество (0.5 г), точка на топене 228 - 232°С, [а]оГ1 = -63.0° (с = 1; метанол).
Пример 20.
Втората отмита фракция, получена от разцепването при препаративната течна хроматография с висок коефициент на действие, описано в Пример 19, се разтваря в етер, след което разтворът се насища с водороден хлорид и полученото твърдо вещество се събира чрез филтрация и се изсушава in vacuo, при което се получава (+)-&-( 1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[,-пирид-2ил)пиперид-4-ил]метиламин дихлороводород във вид на бяло твърдо вещество (0.55 г), точка на топене 227 - 230°С, [a]ort = +63.0° (с = 1; метанол).
Пример 21.
Разтвор от 1 -(6,7-дихлор-1,4-бензодиоксан-2-ил)метанол (12.88 г, получен по начин, подобно на описания в (4)) в пиридин (9 мл) се подава на капки към ледено изстуден разбъркван разтвор от толуол-4-сулфонилхлорид (12 г) в пиридин (21 мл). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 60 часа. Сместа се изсипва върху вода (150 мл), подкислява се чрез подаване на концентрирана солна киселина и продуктът се екстрахира в етилов ацетат (4 х 80 мл). Смесените екстракти се измиват с вода (2 х 100 мл) и солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава оранжево масло (17.5 г), което бавно се втвърдява. Твърдото вещество се тритурира с етер (2 х 100 мл), събира се посредством филтрация и се рекристализира от ацетонитрил, при което се получава 6,7-дихлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (6.6 г) във вид на бели кристали, точка на топене 124 - 125°С.
Смес от 6,7-дихлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4сулфонат (3 г), 1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин (1.65 г, получен по начин, подобно на описания в Пример 2), калиев карбонат (2.1 г) и диметилформамид (25 мл) се разбърква при температура 85°С nog азот в продължение на 16 часа, след което се изсипва върху вода (150 мл). Продуктът се екстрахира в етилов ацетат (4 х 80 мл), смесените екстракти се измиват с вода (2 х 100 мл) и солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава мръсно^бяло смолисто вещество. Това вещество се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на елюиращо средство се използва смес от метанол и дихлорметан в съотношение, съответно, 1:20. Подходящите фракции се смесват и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава твърдо вещество (0.54 г). Твърдото вещество се разтваря в етер, след което се подава голямо количество от етерен разтвор на водороден хлорид и след това разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се изсушава посредством азеотропна дестилация с 2-пропанол, след това се тритурира с горещ етанол и твърдото вещество се събира чрез филтрация и се изушава in vacuo, при което се получава К-(6,7-дихлор-1,46ензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин хлороводород (280 мг), точка на топене 248 252°С (dec).
Пример 22.
Смес от 4-карбамоил-1-(2,4-динитрофенил)пиридинхлорид (41 г) и 2-хлоранилин (20 г) в метанол (500 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. След това, сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 24 часа, след което се подава още една порция 2-хлоранилин (10 г).
Нагряването с обратен хладник продължава за още 48 часа, след което се подава още една порция 2- хлоранилин (10 г). Сместа се нагрява за още 48 часа, след което се охлажда и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се тритурира с горещ ацетон (2x1 л), охлажда се и твърдоото вещество се събира чрез филтрация. Твърдото вещество се разтваря в горещ метанол (100 мл), третира се с въглен и се филтрира горещо. Към филтрата се подава горещ етилов ацетат (500 мл) и разтворът се оставя да се охлади. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтрация, измива се с етилов ацетат и се изсушава, при което се получава суров 4-карбамоил-1-(2хлорфенил)пиридинхлорид (23.69 г), който се използва,без повече да се пречиства.
Суровият продукт от предходната реакция (2.5 г) в етанол се хидрогенира при стайна температура и под налягате в продължение на 7 часа в присъствието на 10% родий-върхувъглерод катализатор (0.25 г). Подава се още катализатор (0.5 г) и хидрогенирането продължава за още 8 часа. Подава се още една порция катализатор (0.5 г) и хидрогенирането продължава за още 6 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтрация (Celite) и филтратът се третира с основа чрез подаване на наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Разтворителят се отстранява in vacuo и твърдият остатък се кристализира от етилов ацетат, като неразтвореният неорганичен материал се отстранява посредством филтриране, при което се получава 1-(2-хлорфенил)пиперидин-4-карбоксамид (0.5 г).
1-(2-хлорфенил)пиперидин-4-карбоксамид (0.25 г, получен по начин, подобен на гореописания) се разтваря в тетрахидрофуран (25 мл) и се подава боран-диметил сулфиден комплекс (10 М в диметилсулфид; 0.4 мл). Полученият разтвор се нагрява с обратен хладник в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo, подава се солна киселина (1 М; 50 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворът се третира с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроокис (5 М) и продуктът се екстахира в етер. Екстрактите се измиват с вода, след което се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се се получава 1-[1-(2-хлорфенил)пиперид-4ил]метиламин във вид на масло (0.19 г). Реакцията се повтаря в мащаб 4.4, при което се получава още 1-[1-(2-хлорфенил(пиперид4-ил]метиламин (1.0 г).
Смес от 1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (1.68 г, получен по начин, подобно на описания в Пример 1), 1-[1(2-хлорфенил)пиперид-4-ил]метиламин (1.8 г) и калиев карбонат (10 г) в ацетонитрил (150 мл) се нагрява с обратен хладник, като се разбърква, в продължение на 24 часа. Към реакционната смес се подава калиев йодид (0.2 г) и нагряването с обратен хладник продйлжава за още 24 часа. Охладената смес се филтрира и разтворителят се отстранява от филтрата in vacuo. Остатъкът преминава през колона от силициев двуокис, като в качеството на елюиращо средство се използва смес от петролеев етер (точка на кипене 40 - 60°С) и етилов ацетат в съотношение 1:1. Разтворителят се отстранява от елюиращото средство in vacuo и остатъкът във вид на прозрачно масло се разтваря в етер. Подава се голямо количество етерен разтвор на водороден хлорид и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава М-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2хлорфенил)пиперид-4-ил]метиламин хлороводород (0.37 г), точка на топене 275 - 278°С (dec).
Епихлорхидрин (18.3 мл) се подава на капки под азот към разтвор на 3-флуоркатехол (10 г) и калиев хидроокис (4.56 г) във вода (45 мл) и сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 4.5 часа. Сместа се охлажда и продуктът се екстрахира в етилов ацетат (3 х 50 мл). Органичният екстракт се измива с воден разтвор на натриев хидроокис (25%), след това със солен разтвор, след което се изсушава върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава сурова смес от 1-(5-флуор-1,4-бензодиоксан-2-ил)метанол и 1-(8-флуор-1,4-бензодиоксан-2-ил)метанол (15.5 г).
Разтвор на суровата смес от изомерите от предходната реакция (15.5 г) и толуол-4-сулфонилхлорид (14.88 г) в пиридин (20 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Подава се вода (100 мл) и продуктите се екстрахират в етилов ацетат (3 х 50 мл). Органичният екстракт се измива с разредена солна киселина, след това със солен разтвор, и се изсушава върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на елюиращо средство се използва смес от циклохексан и етер в съотношение 1:1. Подходящите фракции се смесват и остатъкът, получен след отстраняването на разтворителя in vacuQ.ce пречиства по-нататък чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от циклохексан и етер в съотношение, съответно 7:3. Разтворителят се отстранява от подходящите фракции in vacuo, при което се получава смес от 5-флуор-1,4-бензодиоксан-2илметил толуол-4-сулфонат и 8-флуор-1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (4.5 г).
Разбърквана смес от изомерните продукти, получени от предходната реакция (4.5 г), 1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин (2.93 г), калиев карбонат (3.68 г) и ацетонитрил (100 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 18 часа. Охладеният разтвор се пропуска през подложка от силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от етилов ацетат и петролеев етер (точка на кипене 40 60°С) в съотношение, съответно, 2:1, за да се отстрани остатъкът от изходния толуол-4-сулфонатен естер, след това чист етилов ацетат, за да се отмие необходимият продукт. Разтворителят се отстранява in vacuo, остатъкът се разтваря в етер и се подава голямо количество етерен разтвор на водороден хлорид. Получената утайка се събира посредством филтриране и се изсушава in vacuo, при което се получава смес от Ц-(5-флуор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламинхлороводород и М-(8-флуор-
1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -[ 1 -(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламинхлороводород (260 мг), точка на топене 228 - 230°С.
Пример 24.
Епихлорхидрин (2.32 г) се подава на капки към разбъркван разтвор от 1,2-дихидроксинафтален (4.0 г) и калиев хидроокис (4.0 г) във вода (32 мл) и получената смес се разбърква при температура 60 - 80°С 8 продължение на 2.5 часа, след което се изсипва във вода (100 мл). Продуктът се екстрахира в етер (6 х 100 мл) и за да се подпомогне разтворимостта,се подава малко количество метанол. Смесените екстракти се измиват с воден разтвор натриев хидроокис (1 М), след това с вода, и се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава суров 1-(нафто[1,2Ь]диоксан-2-ил)метанол (4.0 г), във вид на тъмно на цвят масло, което се използва,без да бъде пречиствано повече.
Разтвор от суровия продукт от предходната реакция (4.0 г) и толуол-4-сулфонилхлорид (3.53 г) в пиридин (10 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, след което се подава още толуол-4-сулфонилхлорид (200 мг) и сместа се оставя да престои в продължение на 18 часа^ Сместа се изсипва във вода (100 мл) и продуктът се екстрахира в етилов ацетат (3 х 100 мл). Смесените екстракти се измиват със солна киселина (5 М; 2 х 100 мл), с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 100 мл) и със солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава червено масло, което се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от циклохексан и етер в съотношение, съответно, 85:15. Разтворителят се отстранява i п vacuo от фракциите, съдържащи необходимия продукт^ и остатъкът се кристализира от смес на етер и етилов ацетат, за да се постигне получаването на почти чист нафто[1,2-Ь]диоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат (0.48 г) във вид на розово твърдо вещество.
Реакцията се повтаря в мащаб 4.15, като това води до получаването на още от продукта (1.75 г). Окончателните продукти от двете реакции се смесват и рекристализират от етилов ацетат, при което се получава чист нафто[1,2-Ь.]диоксан-
2-илметил толуол-4-сулфонат във вид на бяло твърдо вещество (1.38 г), точка на топене 122 - 124°С.
Смес от продукта от предходната реакция (1.32 г), 1-[1-(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин (0.79 г), калиев карбонат (1.0 г) и ацетонитрил (50 мл) се разбърква и се нагрява с обратен хладник в продължение на 40 часа. Охладената смес се филтрира, разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като в качеството на отмиващо средство се използва етилов ацетат. Разтворителят се отстранява от подходящата фракция in vacuo и полученото бяло твърдо вещество се разтваря в етилов ацетат. Разтворът се насища с водороден хлорид и полученото твърдо вещество се събира посредством филтриране и се изсушава in vacuo, при което се получава 1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4-ил]-Ц(нафто[1,2-Ь] диоксан- 2-илметил)метиламинхлороводо род 1.3 хидрат (0.86 г), точка на топене 182-185°С.
Пример .25,
Смес от 2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-иламин (6.8 г, получен по начин, подобно на описания в (5)), 4-карбамоил-1-(2,4- динитрофенил)пиридинхлорид (14.7 г, получен по начин, подобно на описания в Пример 2) и метанол (400 мл) се разбърква при нагряване с обратен хладник в продължение на 5 часа, след което се оставя да престои при стайна температура и се нагрява в продължение на 16 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се тритурира с горещ ацетон, охлажда се и се филтрира, при което се получава 1-(2,3дихидробензо[Ь]фуран-7-ил)-4-карбамоилпиридинхлорид във вид на жълто твърдо вещество (11.5 г), точка на топене 289 - 290°С.
1-(2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-ил)-4-карбамоилпиридинхлорид (12.7 г, получен по начин, подобен на описания по-горе) се подава към 10% паладий-върху-въглерод катализатор (12.3 г) под азот. Подава се амониев формат (23.5 г) и получената смес се разбърква;докато на капки се подава метанол (250 мл). Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 4 часа (амониевият формат, който кристализира в кондензатора се измива обратно в сместа с метанол (около 150 мл)). След като се охлади, сместа се филтрира (Celite) под азот (като се следи катализаторът да не изсъхне), третира се с основа чрез подаване на наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разрежда с вода. Продуктът се екстрахира в дихлорметан (3 х 100 мл). Смесените органични екстракти се измиват с вода, изсушават се върху магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава розово твърдо вещество (7.57 г). Това вещество се тритурира с горещ . етилов ацетат, охлажда се и се филтрира, при което се получава суров 1-[2,3-дихидробензо[Ь>]фуран-7-ил]пиперидин-4- карбоксамид във вид на светлорозово твърдо вещество (6.64 г), което се използва,без да бъде повече пречиствано.
Разтвор на светлорозовото твърдо вещество (6.6 г) в тетрахидрофуран (500 мл) се подава на капки под азот към разбърквана смес от литиев алуминиев хидрид (2.05 г) в тетрахидрофуран (250 мл). Така получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, след което се подава вода (4 мл) и концентриран воден разтвор на натриев хидроокис (4 мл). Получената смес се разбърква в продължение на 30 минути и след това се филтрира (Celite). Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разтваря в дихлорметан. Разтворът се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1 [1 -(2,3-дихидробензоЩ]фуран-7-ил)пиперид-4-ил]метиламин във вид на оранжево масло (6.24 г), което се използва?без да бъде повече пречиствано.
Смес от 8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4сулфонат (2.12 г, получен по начин, подобно на описания в Пример
6), 1 -[ 1 -(2,3-дихидробензо[Ь1]фуран-7-ил)пиперид-4-ил]метиламин (1.4 г), калиев карбонат (1.67 г) и ацетонитрил (50 мл) се разбърква? като се нагрява с обратен хладник в продължение на 4 дни. Сместа се изсипва върху вода (50 мл) и продуктът се екстрахира в етилов ацетат (3 х 50 мл). Екстрактите се измиват със солен разтВор (50 мл), изсушават се върху магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава смолисто вещество. Смолистото вещество се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от етилов ацетат и петролеев етер (точка на кипене 60 - 80°С), съответно в съотношение първо, 2:1 и после в съотношение 1:1. Разтворителят се отстранява от подходящата фракция in vacuo и остатъкът се разтваря в етер. Подава се голямо количество етерен разтвор на водороден хлорид, след което разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-[1-(2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-ил)пиперид-4ил]-М-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)метиламин хлороводород във вид на твърдо вещество (180 мг), точка на топене 194 - 196°С.
Пример 2Q,
Смес от 4-хлоркатехол (5.0 г) в 10% воден разтвор на калиев хидроокис (20 мл) се разбърква под азот, подаВа се епихлорхидрин (9.6 г) и сместа се нагрява при температура 95°С в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и продуктът се екстрахира в етер (2 х 50 мл). Екстрактите се измиват с воден разтвор на натриев хидроокис (5 М; 50 мл) и вода (50 мл), изсушават се върху магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава жълто масло (8.24 г). Маслото се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва последователно смес от петролеев етер (точка на кипене 40 - 60°С) и етилов ацетат, съответно в следните съотношения 10:1, 4:1 и 1:1. Подходящите фракции се смесват и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава кремаво твърдо вещество (6.0 г).
Смес от твърдото вещество (6.0 г), пиридин (40 мл) и толуол-4-сулфонилхлорид (17.1 г) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, след което се изсипва върху вода (200 мл). Продуктът се екстрахира в етилов ацетат (3 х 100 мл), след което екстрактите се измиват със солна киселина (5 М, 2 х 100 мл), с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 100 мл), след това със солен разтвор (100 мл). Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава жълто масло (11.39 г). Маслото се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на елюиращо средство се използва смес от циклохексан и етер в съотношение, съответно, 85:15. Подходящите фракции се смесват и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получават 8 фракции. Всяка фракция се анализира с помощта на спектроскопия с ядреномагнитен резонанс.
фракция 4 се рекристализира от етер, при което се получава бяло твърдо вещество (0.44 г), което е смес от 7-хлори 6-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат 8 съотношение, съответно, 9:1.
Фракции 5 и 6 се смесват и пречиствато по-нататък чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на елюиращо средство се използва смес от циклохексан и етер в съотношение, съответно, 85.Ί5, при което се получават 3 фракции (А, Б и В).
Фракция А се рекристализира от етер, при което се получава бяло твърдо вещество (1.2 г) и се смесва с
100 рекристализирания продукт от фракция 4, при което се получава общ добив от 1.64 з от 9:1 изомерна смес.
Разбъркван разтвор от смесеното твърдо вещество (1.5
з), 1-[1-(2-меетоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин (0.93 з), калиев карбонат (1.2 з) и ацетонитрил (50 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 40 часа. Сместа се охлажда, филтрира се и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъчното масло се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва етилов ацетат. Полученото масло се разтваря в етер и през разтвора се пропускат мехурчета хидрогенхлорид, при което се получава безцветно твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, измива се с етилов ацетат и се изсушава, при което се получава смес в съотношение приблизително 9.Ί от съответно Ц-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин и Ь1-(6-хлор-1,4бензодиоксан-2-илметил)-1-[1-(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин хлороводород хидрат (0.87 г), точка на топене 237 - 240°С.
Пример_27_,
Фракция 7 от първото пречистване с колонна хроматография, описано във втория етап от Пример 26, се рекристализира от етер, при което се получава бяло твърдо вещество (0.21 г). Това вещество се комбинира с фракция В от пречистването с колонна хроматография, описано в Пример 26, при което се получава общ добив от 1.40 г от смес в
101 съотношение 4:6 от, съответно, 7-хлор- и 6-хлор-1,46ензодиоксан-2-илметил толуол-4-сулфонат.
Разбърквана смес приблизително в съотношение 4:6 от ртолуолсулфонатни естери от предходната реакция (1.3 a), 1-(1-(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин (1.5 2), калиев карбонат (1.01 г) и ацетонитрил (80 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 30 часа. Охладената смес се филтрира и след това разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло, което се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на отмиващо средство се използва етилов ацетат. Разтворителят се отстранява от подходящите фракции in vacuo и полученото масло се разтваря в етер. Разтворът се насища с хидрогенхлорид и полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се изсушава in vacuo, при което се получава смес в съотношение приблизително 4:6 от съответно М-(7-хлор-1,4бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин и Ц-(6-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-1 -(1-(2метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин 1.7 хлороводород хидрат (0.69 г), точка на топене 237 - 240°С.
Пример 28.
Толуол-4-сулфонил хлорид (10 г) се подава на порции при температура -10°С към разбъркван разтвор от 1-(8-хидрокси-1,4бензодиоксан-2-ил)метанол (4.9 г) в сух пиридин (50 мл) под азот. Разтворът се разбърква в продължение на 4 часа, оставя се да престои при стайна температура в продължение на 48 часа, след което се изсипва върху ледена вода (100 мл). Водата се
102 декантира от полученото смолисто вещество, което след това се разтваря в дихлорметан (200 мл). Разтворът се измива с вода (2 х 200 мл), изсушава се върху магнезиев сулфат и разтворът се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло, което кристализира,като се остави да престои. Тритурирането със смес от етанол и метанол в съотношениее 1:1 води до получаването на суров [8-(толуол-4-сулфонат)-1,4-6ензодиоксан-2ил]метил толуол-4-сулфонат във вид на мръснохбяло твърдо вещество (1.6 г), което се използва,безда се пречиства повече.
Смес от суровия продукт от предходната реакция (1.6 г), 1[1-(2-метоксифенил)пиперид-4-ил]метиламин (0.72 г), калиев карбонат (1.0 г) и калиев йодид (каталитично количество) в ацетонитрил (50 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 72 часа. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разтваря в етилов ацетат (100 мл). Разтворът се измива с вода и след това продуктът се екстрахира в солна киселина (5 М; 3 х 70 мл). Смесените екстракти се измиват с етилов ацетат (2 х 30 мл), третират се с основа - воден разтвор на натриев хидроокис (5 М) и продуктът се екстрахира в етилов ацетат (3 х 150 мл). Екстрактите се смесват, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in. vacuo, при което се получава жълто масло, което се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев двуокис, като в качеството на елюиращо средство се използва етилов ацетат. Подходящите фракции се смесват и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъчното масло се разтваря в етер (20 мл) и през разтвора се пропускат мехурчета хлороводород, при което се получава белезникаво твърдо вещество, което се
103 събира посредством филтриране и веднага се изсушава in vacuo.
при което се получава [2-({[1 -(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин}метил)-1,4-бензодиоксан-8-ил]толуол-4-сулфонат дихлороводород (0.15 г), точка на топене 225°С.
Разтвор на калиев хидроокис (1.0 г) във вода (19.7 мл) и етанол (19.7 мл) се подава на порции (около 10 мл) на интервали о т 15 минути към [2-({[1 -(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин}метил)-1,4-бензодиоксан-8-ил]толуол-4-сулфонат дихлороводород (0.15 г). Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 2.5 часа, охлажда се и се неутрализира с ледена оцетна киселина. Продуктът се екстрахира в етер (3 х 100 мл) и смесените екстракти се оставят да престоят в продължение на 16 часа. Така образуваната утайка се събира чрез филтрация и се изсушава, при което се образува N-(8-xugpokcu-1,4бензодиоксан-2-илметил)-1 -[1 -(2-метоксифенил)пиперид-4ил]метиламин във вид на безцветно твърдо вещество (0.2 г), точка на топене 116-119°С.
Употребата на съединенията от настоящото изобретение за производството на фармацевтични състави се илюстрира от следното описание. В това описание терминът активно съединение означава всяко съединение от изобретението и поспециално всяко съединение, което е краен продукт от предходните Примери.
При получаването на капсули се разединяват и смесват 10 тегловни части активно съединение и 240 тегловни части
104 лактоза. Сместа се поставя в твърди желатинови капсули, като всяка капсула съдържа единична доза или част от единична доза активно съединение.
б) Таблетки
Таблетките се получават от следните ингредиенти.
Тегловни части
Активно съединение10
Лактоза190
Царевично нишесте22
Поливинилпиролидон10
Магнезиев стеарат3
Отделят се активното съединение, лактозата и част от нишестето, след това се смесват и получената смес се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат се смесва с магнезиевия стеарат и останалата част от нишестето. След това сместа се пресова в таблетираща машина, при което се получават таблетки, всяка от които съдържа единична доза или част от единична доза от активното съединение.
в) Таблетки с ентерично покритие
Таблетките се получават съгласно методиката, описана в (б) по-горе. Таблетките са изработени с ентерично покритие, съгласно конвенционална методика, при която се използва разтвор на 20% целулозен ацетатфталат и 3% диетилфталат в етанол:дихлорметан (1:1).
г) Супозитории
При получаването на супозитории, 100 тегловни части активно съединение се инкорпорират 8 1300 тегловни части
105 триглицерид супозиторна основа и сместа се формова в супозитории, всеки от които съдържа терапевтично ефективно количество активен ингредиент.
ЛИТЕРАТУРА
1. WO 93/17017.
2. US Patent 3101354.
3. Zh. Org. Khim., 1967. 3.1121.
4. Gazz. Chim. Ital, 1965, 95. 1447.
5. Tetrahedron Letters 1982, 23,147.

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с формула техни фармацевтично приемливи соли, под форма на отделни енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери, в която формула А е -О-; В е -О-; g е 0 или 1; означава халоген, алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, алкоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, или хидрокси; всеки от R^, и е Н; U е метилен; Q е група с формула Па или Пс (Па) |5 —N >—V—N— (Пс) \Х/ в която V е метилен или етилен; X е алкиленова верига, съдържаща 0 до 2 въглеродни атома, и X’ е алкиленова верига, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома, с ограничението, че броят на въглеродните атоми в X и X’ е 3 или 4; и R^ е Н и Т е пиридил, пиразинил, фенил, бензо [Ь] фуранил, 1,4-бензодиоксанил или хиназолинил, всички в даден случай заместени с метокси, трифлуорометил или халоген.
  2. 2. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1, в които означава метокси, флуоро, хлоро или хидрокси.
  3. 3. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1 или 2, в които Т е 2-пиридил, 2-пиразинил, фенил, 2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-ил, 1,4-бензодиоксан-5-ил или 4-хинозалинил, всички в даден случай заместени с метокси, трифлуорометил или халоген.
  4. 4. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1, които са избрани от:
    N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (пиразин-2-ил) пиперид 4-ил] метиламин;
    107
    Ν- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (2-метоксифенил) -пиперид-4-ил] метиламин;
    N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (З-хлоропирид-2-ил) пиперид-4-ил] метиламин;
    Ν- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (хиназолин-4-ил) пиперид4-ил] метиламин;
    N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (пирид-2-ил) пиперид-4ил] метиламин;
    N- (8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (2-метоксифенил) пиперид-4-ил] метиламин;
    N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - (1 -фенилпиперид-4-ил) метиламин;
    N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (1,4-бензодиоксан-5ил) пиперид-4-ил] метиламин;
    1- [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)пиперид-4-ил] -N-(2-метоксифенил) метиламин;
    N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (4-метоксифенил) -пиперид-4-ил] метиламин;
    N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (3-метоксифенил) -пиперид-4-ил] метиламин;
    N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (2-хлорофенил) -пиперид4-ил] метиламин;
    N- (5-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1- (2-метоксифенил) пиперид-4-ил] метиламин;
    N - (8-флуоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (2-метоксифенил) пиперид-4-ил] метиламин;
    1 - [ 1 - (2,3-дихидробензо [Ь] фуран-7-ил) пиперид-4-ил] -N- (8-метокси- 1,4-бензодиоксан-2-илметил) метиламин;
    N- (6-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (2-метоксифенил) пиперид-4-ил] метиламин;
    N- (7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (2-метоксифенил) пиперид-4-ил] метиламин;
    N - (8-хидрокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (2-метоксифенил)пиперид-4-ил] метиламин;
    и техни фармацевтично приемливи соли във форма на отделни
    108 енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери.
  5. 5. Съединения с формула (I) съгласно претенция 4, по-специално:
    (S) - (-) -N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (2-метоксифенил) пиперид-4-ил] метиламин;
    (R) - (+) -N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (2-метоксифенил) пиперид-4-ил] метиламин;
    (-) -N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (пирид-2-ил) пиперид4-ил] метиламин дихидрохлорид;
    (+) -N- (1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (пирид-2-ил) пиперид4-ил] метиламин дихидрохлорид.
  6. 6. Съединение с формула (I) съгласно претенция 4, по-специално N- (7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-илметил) -1 - [ 1 - (2-метоксифенил) пиперид-4-ил] метиламин и негови фармацевтично приемливи соли под форма на отделни енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери.
  7. 7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) съгласно претенция 1 заедно с фармацевтичен разредител или носител.
  8. 8. Използване на съединение с формула (I) съгласно някоя от претенциите от 1 до 6 като лекарствено средство.
  9. 9. Използване на съединение с формула (I) съгласно претенция 8, при което лекарственото средство е за лечение на психози.
  10. 10. Използване на съединение с формула (I) съгласно претенция 9, при което лекарственото средство е за лечение на шизофрения.
  11. 11. Използване на съединение с формула (I) съгласно някоя от претенциите от 1 до 6 за приготвяне на лекарствено средство за лечение на психози.
  12. 12. Използване на съединение с формула (I) съгласно претенция 11 за приготвяне на лекарствено средство за лечение на шизофрения.
  13. 13. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че:
    а) съединение с формула
    109 (Ш) взаимодейства със съединение с формула
    Н^—(СН2)й—<CX^N_Т (IV) след което междинният имин взаимодейства с редуциращо средство до получаване на съединение с формула (I), в която Q е група с формула (Па), в която е Н и V е (СЕу +1, като η има стойност 0 или 1;
    b) съединение с формула (III) взаимодейства със съединение с формула /х\ _
    Υ-<Η2—(СН2)п—<\χ(/Ν Т (V) i
    в която Y е отцепваща се група до получаване на съединение с формула (I), в която Q е група с формула (Па), в която е Н и V ; е като η е 0 или 1;
    c) съединение с формула « η2ν—сн— (СН2)Й—<νχ./Ν т ΟΌ взаимодейства със съединение с формула (VII) в която Ζ е отцепваща се група до получаване на съединение с формула (I), в която Q е група с формула (Па), в която R^ е Н и U е (СН2)п+р като п има стойност 0;
    d) съединение с формула формула (VI) взаимодейства със съединение с
    СУШ) след което междинният имин се редуцира до получаване на съединение с формула (I), в която U е метилен, Q е група с формула (Па), в която е Н и V е (СН^) +1, като и е 0 или 1; или
    е) съединение с формула по
    U-Νζ^
    R3 (XLH) взаимодейства с халогенароматно съединение до получаването на съединение с формула (I), в която Q е група с формула (Пс).
BG100388A 1993-09-06 1996-02-29 Бициклични ароматни съединения в качеството им натерапевтични средства BG63272B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939318431A GB9318431D0 (en) 1993-09-06 1993-09-06 Therapeutic agents
PCT/EP1994/002904 WO1995007274A1 (en) 1993-09-06 1994-09-01 Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100388A BG100388A (bg) 1996-07-31
BG63272B1 true BG63272B1 (bg) 2001-08-31

Family

ID=10741568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100388A BG63272B1 (bg) 1993-09-06 1996-02-29 Бициклични ароматни съединения в качеството им натерапевтични средства

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5767116A (bg)
EP (1) EP0717739B1 (bg)
JP (1) JPH09502431A (bg)
KR (1) KR100325964B1 (bg)
CN (1) CN1052723C (bg)
AT (1) ATE191214T1 (bg)
AU (1) AU689802B2 (bg)
BG (1) BG63272B1 (bg)
BR (1) BR9407413A (bg)
CA (1) CA2170056A1 (bg)
CZ (1) CZ61496A3 (bg)
DE (1) DE69423767T2 (bg)
DK (1) DK0717739T3 (bg)
ES (1) ES2144528T3 (bg)
FI (1) FI961016A0 (bg)
GB (1) GB9318431D0 (bg)
GR (1) GR3033575T3 (bg)
HU (1) HUT75875A (bg)
IL (1) IL110844A (bg)
NO (1) NO308536B1 (bg)
NZ (1) NZ273581A (bg)
PL (1) PL178270B1 (bg)
PT (1) PT717739E (bg)
RO (1) RO116811B1 (bg)
RU (1) RU2136680C1 (bg)
SI (1) SI9420058B (bg)
SK (1) SK27196A3 (bg)
TW (1) TW311137B (bg)
UA (1) UA41952C2 (bg)
WO (1) WO1995007274A1 (bg)
ZA (1) ZA946798B (bg)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514380D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Knoll Ag Therapeutic agents
FR2738823B1 (fr) * 1995-09-15 1997-10-31 Synthelabo Derives de 3-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique
GB9526495D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Knoll Ag Therapeutic agents
DE19624154A1 (de) 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ringannelierte Dihydropyrane, Verfahren zur Herstellung sowie deren Verwendung
GB9627006D0 (en) * 1996-12-27 1997-02-12 Knoll Ag Therapeutic agents
GB9627005D0 (en) * 1996-12-27 1997-02-12 Knoll Ag Therapeutic agents
FR2760014B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-09 Adir Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9704948D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
FR2761358B1 (fr) * 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
GB9811879D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Knoll Ag Therapeutic agents
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2782515B1 (fr) * 1998-08-21 2000-09-22 Adir NOUVEAUX DERIVES DE L'INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
GB9915616D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
GB0007376D0 (en) * 2000-03-28 2000-05-17 Knoll Ag Therapeutic agents
US6458804B1 (en) * 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6656951B2 (en) 2001-04-24 2003-12-02 Wyeth 8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan as 5-HT1A antagonists
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
EP1381612A1 (en) * 2001-04-26 2004-01-21 Wyeth Antidepressant aza-heterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
DE10120619A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6667322B2 (en) 2001-10-05 2003-12-23 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole
US7153849B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-26 Wyeth Antidepressant arylpiperazine derivatives of hetrocycle-fused benzodioxans
US6939877B2 (en) * 2002-09-12 2005-09-06 Wyeth Antidepressant piperidine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US6911445B2 (en) * 2002-09-12 2005-06-28 Wyeth Antidepressant cycloalkylamine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US6800637B2 (en) * 2002-09-12 2004-10-05 Wyeth Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines
FR2884251B1 (fr) * 2005-04-08 2007-07-13 Servier Lab Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PL1888548T3 (pl) 2005-05-26 2013-01-31 Neuron Systems Inc Pochodna chinoliny do leczenia schorzeń siatkówki
TWI457122B (zh) 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
CA2782015C (en) 2009-12-11 2020-08-25 Neuron Systems, Inc. Topical ophthalmic compositions and methods for the treatment of macular degeneration
JP2019519582A (ja) 2016-06-29 2019-07-11 オリオン コーポレーション ベンゾジオキサン誘導体およびその医薬用途
US12006298B2 (en) 2018-08-06 2024-06-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CA3137301A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
EP4149470A4 (en) 2020-05-13 2024-04-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND USES THEREOF
IL309524A (en) * 2021-07-02 2024-02-01 Aldeyra Therapeutics Inc Heterocyclic aldehyde scavenging compounds and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684739A (en) * 1980-12-15 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof
JPS58154574A (ja) * 1982-03-09 1983-09-14 Mitsubishi Chem Ind Ltd アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびその酸付加塩
US4569933A (en) * 1984-04-13 1986-02-11 Cornu Pierre Jean Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
US4749702A (en) * 1985-04-15 1988-06-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2658823B1 (fr) * 1990-02-27 1992-04-30 Adir Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent .
US5182292A (en) * 1991-06-21 1993-01-26 American Home Products Corporation Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans
FR2681325B1 (fr) * 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
PL313347A1 (en) 1996-06-24
EP0717739B1 (en) 2000-03-29
BR9407413A (pt) 1996-11-12
GB9318431D0 (en) 1993-10-20
TW311137B (bg) 1997-07-21
UA41952C2 (uk) 2001-10-15
FI961016A (fi) 1996-03-05
IL110844A0 (en) 1995-01-24
JPH09502431A (ja) 1997-03-11
WO1995007274A1 (en) 1995-03-16
SI9420058A (en) 1996-12-31
NZ273581A (en) 1998-05-27
CN1133043A (zh) 1996-10-09
ATE191214T1 (de) 2000-04-15
ZA946798B (en) 1995-04-06
PT717739E (pt) 2000-07-31
CA2170056A1 (en) 1995-03-16
SI9420058B (sl) 2002-02-28
DE69423767T2 (de) 2000-07-20
EP0717739A1 (en) 1996-06-26
BG100388A (bg) 1996-07-31
FI961016A0 (fi) 1996-03-05
CZ61496A3 (en) 1996-09-11
AU689802B2 (en) 1998-04-09
RU2136680C1 (ru) 1999-09-10
US5767116A (en) 1998-06-16
GR3033575T3 (en) 2000-09-29
RO116811B1 (ro) 2001-06-29
DK0717739T3 (da) 2000-07-10
SK27196A3 (en) 1996-10-02
NO960888L (no) 1996-03-05
NO960888D0 (no) 1996-03-05
IL110844A (en) 1999-10-28
HUT75875A (en) 1997-05-28
NO308536B1 (no) 2000-09-25
HU9600552D0 (en) 1996-05-28
DE69423767D1 (de) 2000-05-04
CN1052723C (zh) 2000-05-24
AU7692894A (en) 1995-03-27
KR100325964B1 (ko) 2002-07-27
ES2144528T3 (es) 2000-06-16
PL178270B1 (pl) 2000-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63272B1 (bg) Бициклични ароматни съединения в качеството им натерапевтични средства
DE69619704T2 (de) Heteroacylcarbonsäureamiderivate
WO2002085896A1 (en) Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
MXPA05002743A (es) Derivados arilpiperazina de benzodioxanos con heterociclos fusionados antidepresivos.
DE69630604T2 (de) Heterocyclylcarboxamid-derivate und ihre verwendung als therapeutische mittel
JP2999139B2 (ja) 新規ベンゾピラン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物
DE60201590T2 (de) Antidepressiv wirksame azaheterocyclymethyl-derivative von oxaheterocycyl-anellierten (1,4)-benzodioxanen
EP1401839B1 (en) Antidepressant (sssri) azaheterocyclymethyl derivatives of 7,8-dihydro-3h-t,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta [a] naphthalene
JP2004527563A (ja) 抗うつ作用を有する、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノキサリンのアザへテロシクリルメチル誘導体
EP1274703A2 (en) N-benzodioxanylmethyl-1-piperidyl-methylamine compounds for the treament of central nervous system disorders
JP2006510595A (ja) 複素環縮合ベンゾジオキサンメチルアミンの抗うつ作用性インドールアルキル誘導体
AU2746902A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU4369599A (en) N-benzodioxanylmethyl-1-piperidyl-methylamine compounds having affinity for 5-HT receptors
AU2003267082A1 (en) Antidepressant cycloalkylamine derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
WO2002085912A1 (en) ANTIPSYCHOTIC AMINOMETHYL DERIVATIVES OF 7,8-DIHYDRO-3H-6,9-DIOXA-1,3-DIAZA-CYCLOPENTA[a]NAPHTHALENE
US20040010006A1 (en) Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta[a]naphthalene
US20030236241A1 (en) Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan