PT717739E

PT717739E - Derivados de 1,4-benzodioxano com afinidade para os receptores d2 com utilidade no tratamento de psicoses

Info

Publication number: PT717739E
Application number: PT94927531T
Authority: PT
Inventors: Frank Kerrigan; David John Heal; Keith Frank Martin
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1993-09-06
Filing date: 1994-09-01
Publication date: 2000-07-31
Also published as: BR9407413A; JPH09502431A; RU2136680C1; ZA946798B; AU689802B2; EP0717739B1; IL110844A0; DK0717739T3; BG100388A; PL178270B1; WO1995007274A1; US5767116A; NZ273581A; ATE191214T1; DE69423767D1; BG63272B1; CA2170056A1; ES2144528T3; IL110844A; PL313347A1

Description

V A

Derivados de 1.4-benzodioxano com afinidade para os receptores D2 com utilidade no tratamento de psicoses A presente invenção refere-se a novos agentes terapêuticos tendo afinidade para os receptores 5-HTu e/ou ai e/ou a2 e/ou D2, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que contêm os mesmos e ao seu uso no tratamento de perturbações do sistema nervoso central, por exemplo, a depressão, a ansiedade, psicoses (por exemplo, a esquizofrenia), a disquenésia tardia, a doença de Parkinson, a obesidade, a hipertensão, 0 síndroma de Tourette, a disfunção sexual, a habituação a drogas, o abuso de drogas, perturbações cognitivas, a doença de Alzheimer, a demência senil, o comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, perturbações alimentares e a anorexia, perturbações cardiovasculares e cerebrovasculares, a diabetes mellitus não-insulino dependente, a hiperglicémia, a diarreia, a arritmia, perturbações do sistema neuroendocrinológico, o stress, a hipertrofia prostáctica e a tendência para os espasmos.

Na WO93/17017 são descritos compostos de 2-pirimidinilo substituídos por [(benzodioxanil, benzofuranil e benzopiranil)alquilamino]alquilo tendo actividade vasoconstrictora. Reivindica-se que estes compostos são úteis no tratamento de estados relacionados com a vasodilatação. A EP352613 (Bayer AG) descreve compostos da fórmula

em que, inter alia, A e D representam um grupo de fórmula JN CH2,0, S ou NR13, inter alia, E e F são, independentemente, hidrogénio, alquilo, alcoxi, com a condição de que 2 V' 2 V'

apenas A ou apenas D representem O, S ou N-R13; B e C, em conjunto, representam C=C ou CH2-CH2 JW; Y é uma cadeia alquileno e Z pode ser o grupo NR2R3, em que R2 pode ser H e R3 pode ser um arilo ou heteroarilo. Este documento não se refere a compostos de 1,4-benzodioxanilo devido a esta condição. Os exemplos na especificação referem-se a compostos de tetra-hidronaftilo ou cromano. Neste documento, não há qualquer referência à afinidade para os receptores D2 e à utilidade no tratamento de psicoses, tais como a esquizofrenia. A EP538080 (Pierre Fabre Medicament) descreve compostos de fórmula

em que A e B podem ser, independentemente, O, S ou CH2, néOou 1, R é H ou alquilo, Y é metileno ou carbonilo e Ar representa fenilo opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo em C1-C4, alcoxi em C1-C4 ou CF3. Este documento não descreve em qualquer fase que os compostos descritos têm afinidade para os receptores D2 e teriam utilidade no tratamento de psicoses, tais como a esquizofrenia.

A presente invenção proporciona compostos de fórmula I

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis na forma de enantiómeros individuais, racematos, ou outras misturas de enantiómeros, em que gé 0 ou 1; 3 3

Ri representa halogénio, um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, um grupo alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, ou hidroxi; Q é um grupo de fórmula lia ou He

lie em que V é metileno ou etileno; X é uma cadeia alquileno contendo 0 a 2 átomos de carbono e X’ é uma cadeia alquileno contendo 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de que o número total de átomos de carbono em X e X’ ascenda a 3 ou 4; e T é piridilo, pirazinilo, fenilo, 2,3-di-hidrobenzo[b]furanilo, 1,4-benzodioxanilo ou quinazolinilo, sendo todos opcionalmente substituídos por metoxi, trifluormetilo ou halogéneo.

Nos compostos preferidos de fórmula I, Ri representa metoxi, flúor, cloro ou hidroxi.

Nos compostos preferidos de fórmula I, T é 2-piridilo, 2-pirazinilo, fenilo, 2,3-di--hidrobenzo[b]fúran-7-ilo, l,4-benzodioxan-5-ilo ou 4-quinazolinilo, sendo todos opcionalmente substituídos por metoxi, trifluormetilo ou halogéneo (por exemplo, flúor, cloro ou bromo).

Os compostos de fórmula I podem apresentar-se como sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos desses sais incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, metano-sulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fúmaratos, tartaratos [por exemplo, (+)-tartaratos, (-)-tartaratos ou suas misturas, incluindo misturas racémicas], succinatos, benzoatos e sais com amino ácidos, tais como o ácido glutâmico. Os compostos de fórmula I e os seus sais podem apresentar-se na forma de solvatos (por exemplo, hidratos).

Os compostos de fórmula I contêm um ou mais centros quirais e apresentam-se em diferentes formas opticamente activas. Quando os compostos de fórmula I contêm um centro quiral, os compostos apresentam-se em duas formas enantioméricas e a presente invenção inclui quer os enantiómeros quer as misturas de enantiómeros. Os enantiómeros podem ser resolvidos por meio de métodos conhecidos dos peritos na matéria, por exemplo, por meio da formação de sais diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por meio de cristalização; a formação dos derivados ou complexos diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatografía gás-líquido ou cromatografía líquida; a reacção selectiva de um enantiómero com um reagente de um enantiómero específico, por exemplo, esterificação enzimática; ou cromatografía de gás-líquido ou líquida num meio quiral, por exemplo, num suporte quiral, por exemplo, sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um dissolvente quiral. De notar que, quando o enantiómero desejado é convertido em qualquer outra entidade química por meio de um dos procedimentos de separação acima descritos, é necessária uma outra operação para libertar a forma enantiomérica desejada. Em alternativa, os enantiómeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes opticamente activos, substractos, catalisadores ou dissolventes, ou convertendo um enantiómero no outro, por transformação assimétrica.

Quando um composto de fórmula I contém mais do que um centro quiral, pode existir em formas diastereoisoméricas. Os pares diastereoisoméricos podem ser separados por métodos conhecidos por estes peritos na matéria, por exemplo, por cromatografía ou cristalização, podendo ser separados os enantiómeros individuais dentro de cada par, tal como se descreveu acima. A presente invenção inclui cada um dos diastereoisómeros dos compostos de fórmula I e suas misturas.

Certos compostos de fórmula I e os seus sais podem existir em mais do que uma forma cristalina, incluindo a presente invenção cada forma cristalina e suas misturas. Certos compostos de fórmula I e seus sais podem também existir na forma de solvato, por exemplo, hidratos, incluindo a presente invenção cada solvato e suas misturas.

Os compostos específicos de fórmula I são: - N-(l ,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(pirazin-2-il)piperid-4-il]metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(3-cloropirid-2-il)piperid-4-il]metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 - [ 1 -(quinazolin-4-il)piperid-4-il]metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(pirid-2-il)piperid-4-il]metilamina; N-(8-Metoxi-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -(1 -fenilpiperid-4-il)metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(1,4-benzodioxan-5-il)piperid-4-il]metilamina; 1 -[ 1 -(1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)piperid-4-il]-N-(2-metoxifenil)metilamina; N-( 1,4-Benzadioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(4-metoxifenil)piperid-4-il] metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(3-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-clorofenil)piperid-4-il]metilamina; N-(5-Flúor-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina; N-(8-Flúor-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina;

l-[l-(2,3-Di-hidrobenzo[b]furan-7-il)piperid-4-il]-N-(8-metoxi-l,4-benzodioxan-2- -ilmetil)metilamina; N-(6-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina; N-(7-cloro-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina; N-(8-hidroxi-1,4-benzodioxan-2-i 1 metil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina; e seus sais faimaceiticamente aceitáveis na forma de enantiómeros individuais, racematos ou outras misturas de enantiómeros.

As formas enantioméricas específicas dos compostos de fórmula I incluem: (S)-(-)-N-( 1,4-Benzadioxan-2-ilmetil)-1 - [ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina; (R)-(+)-N-( 1,4-Benzadioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina;

Dicloridrato de (-)-N-( 1,4-benzadioxan-2-ilmetil)-1 - [ 1 -(pirid-2-il)piperid-4-il]metil-amina;

Dicloridrato de (+)-N-( 1,4-benzadioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(pirid-2-il)piperid-4-il]metil-amina. A presente invenção inclui também as composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I ou um seu sal em conjunto com um diluente ou agente veicular farmaceuticamente aceitável.

Tal como é usado daqui em diante, o termo ”composto activo” significa um composto de fórmula I ou um seu sal. No uso terapêutico, o composto activo pode ser administrado por via oral, rectal, parentérica ou tópica, de preferência, por via oral. Assim, as composições terapêuticas da presente invenção podem ter a forma de 7

qualquer uma das composições farmacêuticas conhecidas para ádministração por via oral, rectal, parentérica ou tópica. Os agentes veiculares farmaceuticamente aceitáveis apropriados para serem usados nessas composições são bem conhecidos na técnica da farmácia. As composições da invenção podem conter 0,1-99% em peso de composto activo. As composições da invenção são, em geral, preparadas na forma de dosagem unitária. De preferência, a dosagem unitária de ingrediente activo é de 1-500 mg. Os excipientes usados na preparação destas composições são os excipientes conhecidos na técnica médica.

As composições para a administração por via oral são as composições preferidas da invenção, sendo as formas farmacêuticas conhecidas para essa administração, por exemplo, os comprimidos, cápsulas, xaropes e suspensões aquosas ou oleosas. Os excipientes usados na preparação destas composições são os excipientes conhecidos na técnica médica. Os comprimidos podem ser preparados misturando o composto activo com um diluente inerte, tal como fosfato de cálcio, na presença de agentes desintegrantes, por exemplo, amido de milho, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, formando a mistura em comprimindos por meio de métodos conhecidos. Os comprimidos podem ser formulados de forma conhecida pelos peritos na matéria, de forma a proporcionar uma libertação controlada dos compostos da presente invenção. Esses comprimidos podem, se se desejar, ser providos de revestimentos entéricos por meio de métodos conhecidos, por exemplo, através do uso de acetato fialato de celulose. De forma semelhante, as cápsulas, por exemplo, as cápsulas de gelatina endurecida ou mole, contendo o composto activo com ou sem excipientes adicionados, podem ser preparadas por meios convencionais e, se se desejar, ser providos de revestimentos entéricos de uma maneira conhecida. Os comprimidos e as cápsulas podem convenientemente conter, cada um, 1 a 500 mg do composto activo. Outras composições para a administração por via oral incluem, por exemplo, suspensões aquosas contendo o composto activo num meio aquoso na presença de um agente de suspensão não tóxico, tal como sódio carboximetilcelulose, e suspensões oleosas contendo um composto da presente invenção num óleo vegetal apropriado, por exemplo, óleo de amendoim. 8

O composto activo pode ser formulado em grânulos com ou sem excipientes adicionais. Os grânulos podem ser ingeridos directamente pelo paciente ou podem ser adicionados a um agente veicular líquido apropriado (por exemplo, água) antes da ingestão. Os grânulos podem conter agentes desintegrantes (por exemplo, um conjunto efervescente farmaceuticamente aceitável formado a partir de um ácido e um sal de carbonato ou bicarbonato) para facilitar a dispersão no meio líquido.

As composições da invenção apropriadas para a administração por via rectal são as formas farmacêuticas conhecidas para essa administração, por exemplo, supositórios com manteiga de cacau ou bases de polietileno glicol.

As composições da invenção apropriadas para a administração por via parentérica são as formas farmacêuticas conhecidas para essa administração, por exemplo, suspensões estéreis ou soluções estéreis num dissolvente apropriado.

As composições para a administração tópica podem compreender uma matriz em que os compostos farmacologicamente activos da presente invenção são dispersos de forma a que os compostos sejam mantidos em contacto com a pele, a fim de administrar os compostos por via transdérmica. Pode ser preparada uma composição transdérmica apropriada misturando o composto farmaceuticamente activo com um veículo tópico, tal como um óleo mineral, petrolato e/ou uma cera, por exemplo, cera de parafina ou cera de abelhas, em conjunto com um acelerador transdérmico potencial, tal como dimetil sulfóxido ou propileno glicol. Em alternativa, os compostos activos podem ser dispersos num creme ou numa base de unguento farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto activo contida numa formulação tópica deverá ser tal que seja libertada uma quantidade terapeuticamente efectiva do composto durante o período de tempo para o qual a formulação tópica se destina a ficar na pele.

Os compostos da presente invenção podem também ser administrados por infusão contínua, quer a partir de uma fonte externa, por exemplo, por infusão intravenosa, quer a partir de uma fonte do composto colocado dentro do corpo. As fontes internas incluem reservatórios implantados contendo o composto a ser infundido que é continuamente 9 9

libertado, por exemplo, por osmose, e implantes que podem ser (a) líquidos, tais como uma suspensão ou solução num óleo farmaceuticamente aceitável do composto a ser infundido, por exemplo, na forma de um derivado ligeiramente solúvel em água, tal como um sal ou éster de dodecanoato ou (b) sólidos na forma de um suporte implantado, por exemplo, de uma resina sintética ou um material ceroso, para o composto a ser infundido. O suporte pode ser um corpo único contendo todo o composto ou uma série de vários corpos contendo cada um parte do composto a ser libertado. A quantidade de composto activo presente numa fonte interna deverá ser tal que seja libertada uma quantidade terapeuticamente efectiva do composto durante um longo período de tempo.

Em algumas formulações pode ser benéfico usar os compostos da presente invenção na forma de partículas de tamanho muito pequeno, por exemplo, conforme obtidas por micronização.

Nas composições da presente invenção o composto activo pode, se se desejar, ser associado com outros ingredientes activos farmacologicamente compatíveis.

As composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I ou de um seu sal podem ser usados para tratar a depressão, a ansiedade, psicoses (por exemplo, a esquizofrenia), a disquenesia tardia, a doença de Parkinson, a obesidade, a hipertensão, o síndroma de Tourette, a disfunção sexual, a habituação a drogas, o abuso de drogas, perturbações cognitivas, a doença de Alzheimer, a demência senil, o comportamento obsessivo-compulsivo, os ataques de pânico, as perturbações de alimentação, a anorexia, as perturbações cardiovasculares e cerebrovasculares, a diabetes mellitus não-insulino dependente, a hiperglicémia, a diarreia, a arritmia, perturbações do sistema neuroendocrinológico, o stress, a hipertrofia prostáctica e as convulsões em seres humanos. Embora a quantidade exacta de composto activo administrada nesse tratamento dependa de vários factores, por exemplo, da idade do paciente, da gravidade do estado e da história médica passada, e se situe sempre dentro da abalizada descrição do médico que a prescreve, a quantidade de composto activo administrado por dia situa-se na gama entre 1 e 1000 mg, de 10 10

preferência 5 e 500 mg administrados em doses únicas ou df durante o dia.

Serão agora descritos processos para a preparação de compostos de fórmula I. Estes processos formam um outro aspecto da presente invenção.

Os compostos de fórmula I em que Q é um grupo da fórmula Ha, em que V é (CH2)n+i, em que n é 0 ou 1, podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula ΙΠ

111

com um composto de fórmula IV

X '

IV seguido pela reacção da imina intermediária com um agente de redução, por exemplo, boro-hidreto de sódio.

Os compostos de fórmula I em que Q é um grupo de fórmula Ha, em que V é (CH2)„+i, em que n é 0 ou 1, podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula ΠΙ com um composto de fórmula V

V em que Y é um grupo lábil, por exemplo, tolueno-4-sulfoniloxi, opcionalmente na presença de um dissolvente apropriado, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio.

Os compostos de fórmula I em que Q é um grupo de fórmula Ha, em que V é (CH2)n+i, em que n é 0 ou 1, podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula VI /X\

H2N“CH2""CH2)n“\ ^N-T VI X'

com um composto de fórmula VII .0

Z

VII

O em que Z é um grupo lábil, por exemplo, tolueno-4-sulfoniloxi, opcionalmente na presença de um dissolvente apropriado, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio.

Os compostos de fórmula I em que Q é um grupo de fórmula lia, em que V é (CH2)n+i, em que n é 0 ou 1, podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula VIU (Rt>9-

Ό

VIII com um composto de fórmula VI, seguido pela redução da imina intermediária com um agente de redução apropriado, por exemplo, boro-hidreto de sódio.

Os compostos de fórmula III podem ser preparados pela redução de um composto de fórmula IX 12

em que A e B são ambos 0, R2, R3 e R4 são, cada um, hidrogénio e m é 0 com um agente de redução, por exemplo, alumínio hidreto de lítio.

Os compostos de fórmula IX em que A e B são ambos 0 podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula X

com um composto de nitrilo proximamente di-substituído de fórmula XI

Y Y

r3-Ç-Cr2— CHjfcp—CN X I R4 em que Y é um grupo lábil, tal como halogéneo, por exemplo, bromo, na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio.

Os compostos de fórmula ΠΙ podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XII 13 R2 /^\

U-N E

X II

A

em que R2, R3 e R4 são, cada um, hidrogénio, A e B são ambos 0 e U é metileno em que E, em conjunto com o átomo de azoto ao qual está ligado, é uma imida cíclica, por exemplo, uma ftalimida, por hidrólise catalizada de um ácido ou base ou por clivagem com um reagente, por exemplo, hidrato de hidrazina.

Os compostos de fórmula XII em que E, em conjunto com o átomo de azoto ao qual está ligado é uma ftalimida, podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula VII, em que Z é um grupo lábil, por exemplo, tolueno-4-sulfoniloxi, com ftalimida de potássio.

Os compostos de fórmula ΠΙ podem ser preparados pela redução de um composto de fórmula ΧΠΙ

X III em que R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio e A e B são ambos 0, com um agente de redução apropriado, por exemplo, alumínio hidreto de lítio.

Os compostos de fórmula ΧΙΠ podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XIV 14

em que R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio e A e B são ambos 0, méOeLéum grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono com amónia.

Os compostos de fórmula IV podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XV

X R6c°-CH2)n X '

\ N —T

X V em que Ré é um grupo alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, com um agente de redução, por exemplo bis (2-metoxietoxi)alumínio hidreto de sódio num dissolvente, por exemplo, tolueno.

Os compostos de fórmula XV podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XVI R6CO-CH2)n

NH

XVI X ' com um composto aromático de halogéneo, por exemplo, uma 2-halogeno-piridina, tal como 2-cloropiridina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina.

Os compostos de fórmula IV podem também ser preparados pela oxidação de um composto de fórmula XVII 15 HO-CH2-CH2)n -<

X X '

X V II com um agente de oxidação apropriado, por exemplo, cloreto de oxalilo/dimetil sulfóxido.

Os compostos de fórmula V em que Y é tolueno-4-sulfoniloxi podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XVII com um agente de tosilação, por exemplo, cloreto de tolueno-4-sulfonilo.

Os compostos de fórmula XVII podem ser preparados pela redução de um composto de fórmula XV com um agente de redução, por exemplo, alumínio hidreto de lítio, ou pela reacção de um composto de fórmula XVIII X HO-CH2“ CH2)n

X V III com um composto de halogéneo aromático, por exemplo, uma 2-halogeno-piridina, tal como 2-cloropiridina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina.

Os compostos de fórmula XVIII podem ser preparados pela redução de um composto de fórmula XVI, em que R$ é um grupo alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, com um agente de redução, por exemplo, alumínio hidreto de lítio.

Os compostos de fórmula VI podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XIX 16 d=n-ch2 CH2>n—'\

X

X IX

em que D é um grupo de protecção, por exemplo, α-metilbenzilideno ou 4-nitro-benzilideno com um composto de halogéneo aromático, por exemplo, uma 2-halogeno--piridina, tal como 2-cloropiridina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, seguido pela remoção do grupo de protecção, por exemplo, por hidrólise catalisada de ácido.

Os compostos de fórmula XIX podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XX

X X com um reagente de protecção, por exemplo, acetofenona ou 4-nitrobenzaldeido.

Os compostos de fórmula VI podem ser preparados directamente pela reacção de um composto da fórmula XX com um composto de halogéneo aromático, por exemplo, uma halogeno-piridina, tal como 2-cloropiridina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio.

Os compostos de fórmula XX podem ser preparados pela redução de um composto de fórmula XVI, em que é NH2 com um agente de redução, por exemplo alumínio hidreto de lítio.

Os compostos de fórmula VI podem também ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XXI 4 17 X NC-CH2)n

X'

XXI em que G é H com um composto de halogéneo aromático, tal como 2-cloropiridina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, seguido pela redução com um agente de redução, por exemplo, alumínio hidreto de lítio.

Os compostos de fórmula XXI em que G é H podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XXI, em que G é um grupo alquilo ou arilalquilo, por exemplo, benzilo, com um agente de desalquilação, por exemplo, cloroformato de 1-cloroetilo, seguido pela clivagem do carbamato intermediário.

Os compostos de fórmula XX podem também ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XXI, em que G é um grupo de protecção amina, por exemplo, benzilo, com um agente de redução, por exemplo, alumínio hidreto de lítio, seguido pela remoção do grupo de protecção, por exemplo, por reacção com ácido fórmico na presença de um catalisador de paládio em carbono.

Os compostos de fórmula VI podem ser preparados pela redução de um composto de fórmula XXII X H2NCOCH2)n

X '

X X II com um agente de redução, por exemplo, um complexo de sulforeto de borano-dimetilo ou alumínio hidreto de lítio.

Os compostos de fórmula XXII em que o número total de átomos de carbono em X e X’ atinge 4 e em que T é um grupo aromático que não contém átomos N, podem ser preparados pela redução de um composto de fórmula XXIII 18

em que T é um grupo aromático que não contém átomos N, com um agente de redução, por exemplo, formato de amónio ou hidrogénio na presença de um catalisador de paládio em carbono.

Os compostos de fórmula ΧΧΙΠ podem ser preparados pela deslocação de 2,4-dinitro-anilina a partir de um composto de fórmula XXTV

X X IV

pela reacção com um composto de fórmula XXV

T—nh2 XXV em que T é um grupo aromático que não contém átomos N.

Os compostos de fórmula XXIV podem ser preparados pela reacção de 2,4-dinitro-clorobenzeno com um composto de fórmula XXVI

XXVI H2NCO CH2)n-p-

N

Os compostos de fórmula VII em que Z é tolueno-4-sulfoniloxi podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XXVII 19 \juc

em que R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio, A e B são ambos O e U é metileno com cloreto de tolueno-4-sulfonilo, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, piridina.

Os compostos de fórmula XXVII em que U é (Clt^+i podem ser preparados pela redução de um composto de fórmula XTV em que L é um grupo alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e m é 0, com um agente de redução, por exemplo, alumínio hidreto de lítio.

Os compostos de fórmula XXW em que A e B são ambos -O-, R2, R3 e R4 são todos H e U é metileno podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XXVin

CH,“CH-CH,Z XXV III \2/ 2

O em que Z é um grupo lábil, por exemplo, cloro ou tolueno-4-sulfoniloxi, com um composto de fórmula X, num dissolvente apropriado, por exemplo, água ou dimetilformamida, na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de sódio. Quando é usada uma forma enantiomericamente pura de um composto de fórmula XXVIII, por exemplo, (R)-glicidol-0-tolueno-4-sulfonato, pode ser preparado um enantiómero único de um composto de fórmula XXVH.

Os compostos de fórmula XXVII em que A e B são ambos -O-, U é metileno, R2, R3 e R4 são todos H e Rj é um grupo alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, podem ser preparados pela alquilação do composto correspondente da fórmula XXVII, em que Ri 20 20

é hidroxi por meio da reacçâo com um agente de alquilação, por exemplo, iodeto de metilo, na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de sódio.

Os compostos de fórmula Vm podem ser preparados pela oxidação de um composto de fórmula XXVH em que R2, R3 e R4 são cada um hidrogénio, A e B são ambos O e U é metileno com um agente de oxidação apropriado, por exemplo, clorocromato de piridínio ou pela redução de um composto de fórmula XTV em que m é 0 com um agente de redução apropriado, por exemplo, bis(2-metoxietoxi)alumínio hidreto de sódio, no seio de um dissolvente, por exemplo, tolueno.

Os compostos de fórmula XTV em que A e B são ambos -O- podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XXXVIII

X X X V III em que Y é um grupo lábil, por exemplo, bromo, e L é um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono com um composto de fórmula X, na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio.

Os compostos de fórmula I em que Q é um grupo de fórmula He podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XLII

X L II 21 I «sssj^r / em que R2, R3 e R4 são, cada um, hidrogénio, A e B são ambos O e U é CH2 com um composto de halogéneo aromático, por exemplo, uma 2-halogeno-piridina, tal como 2--cloropiridina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina.

Os compostos de fórmula XLII podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XLin

V“N=D

X L III em que D é um grupo de protecção, por exemplo, 5-cloro-2-hidroxibenzilideno, por hidrólise catalisada por ácido ou base.

Os compostos de fórmula XLIII podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XLIV

HN

V-N=D

X L IV em que D é um grupo de protecção, por exemplo, 5-cloro-2-hidroxibenzilideno, com um composto de fórmula VII, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina.

Os compostos de fórmula XLIV podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XLV

HN

v-nh2

X LV X' com um reagente de protecção, por exemplo, 5-cloro-salicilaldeido.

Os compostos de fórmula I em que Q é um grupo de fórmula IIc, em que V é (CH2)n+i> em que n é 0 ou 1 e R2, R3 e R4 são, cada um, hidrogénio, A e B são ambos O e U é metileno, podem também ser preparados pela reacção de um composto de fórmula

XLVI

XLVI com um agente de redução, por exemplo, um complexo de sulforeto de borano-dimetilo. Os compostos de fórmula XLVI podem ser preparados pela reacção de um composto de

fórmula XLVII

X L V II com um agente de formação de anidrido misto, por exemplo, cloroformato de etilo, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, seguido pela reacção com um composto de fórmula XXV.

Os compostos de fórmula XLVII podem ser preparados por hidrólise de um composto de fórmula XLVI II 23 23

em que Ré é um grupo alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, com uma base, por exemplo, hidróxido de potássio.

Os compostos de fórmula XLVin podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula VII com um composto da fórmula XVI, em que Ré é um grupo alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono. A capacidade dos compostos de fórmula I para interagirem com os receptores de 5--hidroxitriptamina (5-HT) foi demonstrada pelo ensaio seguinte, que determina a capacidade dos compostos em inibir a ligação do ligando tritiado aos receptores de 5-HT in vitro e, em particular, aos receptores de 5-HTiA.

Homogeneizou-se tecido do hipocampo do cérebro de ratazanas macho Charles River CD pesando entre 150-250 g em tampão de Tris-HCl 50 mM gelado (pH 7,7) quando medido a 25° C, (1:40 p/v) e centrifugou-se a 30 000 g, a 4o C, durante 10 minutos. Homogeneizou-se novamente o grânulo no mesmo tampão, incubou-se a 37° C durante 10 minutos e centrifugou-se a 30 000 g, a 4o C, durante 10 minutos. Suspendeu-se novamente o grânulo final em tampão de Tris-HCl 50 mM (pH 7,7) contendo CaCl2 4 mM, ácido L-ascórbico a 0,1% e cloridrato de pargilina 10 μΜ (equivalente a 6,25 mg de peso líquido de tecido/ml) e usou-se imediatamente no ensaio de ligação. Adicionaram-se aliquotas (400 μΐ; equivalente a 2,5 mg de peso líquido de tecido/tubo) desta suspensão a tubos contendo o ligando (50 μΐ; 2 nM) e água destilada (50 μΐ; ligação total) ou 5-HT (50 μΐ; 10 μΜ; ligação não específica) ou o composto em ensaio (50 μΐ; muna concentração única de IO"6 M ou em 10 concentrações variando entre 10n-10'3 Μ). O ligando era [3H]8-hidroxi-2-(dipropilamino)tetralina ([3H]8-OH--DPAT) e incubou-se a mistura a 25° C durante 30 minutos antes da incubação ter terminado por filtração rápida. 24

Lavaram-se os filtros com tampão de Tris-HCl gelado e secaram-se. Vazaram-se os filtros para dentro de frascos, adicionou-se fluido de cintilação e determinou-se a radioactividade por contagem de cintilação de líquido. Calculou-se a percentagem de deslocação da ligação específica do ligando titulado para a concentração única (IO"6 M) de composto em ensaio. Produziram-se então curvas de deslocação para os compostos que se deslocaram > 50% de ligação específica do ligando titulado a 10-6 M usando uma gama de concentrações do composto. Obteve-se a partir da curva a concentração que deu uma inibição de 50% de ligação específica (CI50)· Calculou-se então o coeficiente de inibição Ki usando a fórmula 050

Ki=- 1+ ([ligando]/KD) em que [ligando] é a concentração do ligando titulado usado e Kd é a constante da dissociação de equilíbrio para 0 ligando. A capacidade dos compostos de fórmula I para interagirem com os sítios de ligação do adreno-receptor foi demonstrada pelo teste seguinte, que determina a capacidade dos compostos em inibir a ligação do ligante titulado aos adreno-receptores in vitro e, em particular aos ai-adreno-receptores.

Homogeneizou-se todo o tecido cortical dos cérebros de ratazanas macho Charles River CD pesando entre 150-250 g em Tris-HCl 50 mM gelado, pH 7,6 (a 25° C; 1:40 p/v) e centrifúgou-se a 1000 g, a 4o C, durante 10 minutos. Centrifúgou-se o sobrenadante a 30 000 g a 4o C durante 10 minutos. Homogeneizou-se novamente o grânulo em Tris-HCl 50 mM, pH 7,6 (1:40 p/v) e centrifúgou-se a 30 000 g a 4o C durante 10 minutos. Suspendeu-se novamente o grânulo final em Tris-HCl 50 mM, pH 7,6 (equivalente a 12,5 mg peso líquido de tecido/ml) e usou-se imediatamente no ensaio de ligação. Adicionaram-se aliquotas (400 μΐ; equivalente a 5 mg de peso líquido de tecido/tubo) desta suspensão a tubos contendo o ligando (50 μ1; 0,1 nM) e água destilada (50 μΐ; ligação total) ou fentolamina (50 μΐ; 5μΜ; ligação não-específica) ou 0 composto em ensaio (50 μΐ; numa concentração única de ÍO^M ou em 10 concentrações variando entre 10'n-10'3M). O ligando era [7-metoxi-3H]prazosina e a mistura foi incubada a 30° C durante 30 minutos antes da incubação ter terminado por filtração rápida.

Lavaram-se os filtros com tampão Tris-HCl gelado e secaram-se. Vazaram-se os filtros para dentro de frascos, adicionou-se fluido de cintilação e determinou-se a radioactividade por contagem de cintilação líquida. Calculou-se a percentagem de deslocação da ligação específica do ligando titulado para a concentração única (IO-6 M) do composto em ensaio. Produziram-se então curvas de deslocação para os compostos que se deslocaram > 50% de ligação específica do ligando titulado a IO-6 M usando uma gama de concentrações do composto. Obteve-se da curva a concentração que deu uma inibição de 50% da ligação específica (CI50). Calculou-se então o coeficiente de inibição Ki usando a fórmula 050

Ki=- 1+ ([ligando]/KD) em que [ligando] é a concentração do ligando titulado usado e KD é a constante de dissociação de equilíbrio para 0 ligando. A capacidade dos compostos de fórmula I para interagirem com os sítios de ligação do adreno-receptor foi demonstrada pelo teste seguinte, que determina a capacidade dos compostos em inibir a ligação do ligante titulado aos adreno-receptores in vitro e, em particular aos a2-adreno-receptores.

Homogeneizou-se tecido cortical frontal dos cérebros de ratazanas macho Charles River CD pesando entre 150-250 g em sacarose 0,25 M gelada (1:30 p/v) e centrifugou-se a 1000 g, a 4o C, durante 12 minutos. Armazenou-se o sobrenadante em gelo e homogeneizou-se novamente o grânulo em sacarose 0,25 M (1:15 p/v) e centrifugou-se a 850 g, a 4o C, durante 12 minutos. Diluíram-se os sobrenadantes combinados com Tris-HCl 5 mM (pH 7,5) contendo ácido etilenodiamina tetra-acético 0,5 M (EDTA), ajustou-se novamente a pH de 7,5 (a 25° C) com hidróxido de sódio 1 M para 1:80 p/v, e centrifugou-se a 30 000 g, a 4o C, durante 10 minutos. Suspendeu-se novamente o grânulo resultante em Tris-HCl 5 mM (pH 7,5) contendo ácido L-ascórbico 5,68 mM e 26

EDTA 5 mM, ajustou-se novamente a pH 7,5 (a 25° C) com hidróxido de sódio 1 M, e centrifugou-se a 30 000 g durante 10 minutos. Suspendeu-se novamente o grânulo final em Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) contendo ácido L-ascórbico 5,68 mM e EDTA 5 mM (equivalente a 12,5 mg de peso líquido de tecido/ml) e usou-se imediatamente no ensaio de ligação. Adicionaram-se aliquotas (400 μΐ; equivalente a 5 mg de peso líquido de tecido/tubo) desta suspensão a tubos contendo o ligando (50 μΐ; 1 nM) e água destilada (50 μΐ; ligação total) ou fentolamina (50 μΐ; 5μΜ; ligação não-específica) ou o composto em ensaio (50 μΐ; numa concentração única de 10"^ ou em 10 concentrações variando entre 10'n-10'3M). Titulou-se o ligando com idazoxano (cloridrato de (1,4--[6,7(n)-3H]benzodioxan-2-il)-2-imidazolina) e incubou-se a mistura a 0o C durante 75 minutos antes da incubação ter terminado por filtração rápida.

Lavaram-se os filtros com tampão Tris-HCl gelado e secaram-se. Vazaram-se os filtros para dentro de frascos, adicionou-se fluido de cintilação e determinou-se a radioactividade por contagem de cintilação líquida. Calculou-se a percentagem de deslocação da ligação específica do ligando titulado para a concentração única (IO-6 M) do composto em ensaio. Produziram-se então curvas de deslocação para os compostos que se deslocaram > 50% da ligação específica do ligando titulado a IO"6 M usando uma gama de concentrações do composto. Obteve-se da curva uma concentração que deu uma inibição de 50% da ligação específica (CI50). Calculou-se então o coeficiente de inibição Ki usando a fórmula CI50

Ki=- 1+ ([ligando]/KD) em que [ligando] é a concentração do ligando titulado usado e KD é a constante de dissociação de equilíbrio para o ligando. A capacidade dos compostos de fórmula I para interagirem com os receptores de dopamina foi demonstrada pelo teste seguinte, que determina a capacidade dos compostos em inibir a ligação do ligante titulado aos receptores de dopamina in vitro e, em particular, aos receptores de D2 dopamina.

Homogeneizou-se tecido do estriato dos cérebros de ratazanas macho Charles River CD pesando entre 140-250 g em tampão Tris-HCl 50 mM gelado (pH 7,7 quando medido a 25° C) e centrifugou-se a 40 000 g durante 10 minutos. Suspendeu-se novamente o grânulo em tampão de sais de Tris (tampão de Tris-HCl 50 mM contendo NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCl2 2 mM e MgCb 1 mM com a adição de ácido ascórbico 6 mM; pH 7,7 quando medido a 25° C) e centrifugou-se novamente a 40 000 g durante 10 minutos. Armazenou-se o grânulo final a -80° C. Antes de cada teste, suspendeu-se novamente o grânulo em tampão de sais de Tris (equivalente a 2 mg de peso líquido de tecido/ml). Adicionaram-se então aliquotas (720 μΐ; equivalente a 1,44 mg de peso líquido de tecido/tubo) desta suspensão a tubos contendo o ligando (40 μΐ; 1 nM) e tampão de sais de Tris (40 μΐ; ligação total) ou espiroperidol (40 μΐ; 10 nM; ligação não--específica) ou o composto em ensaio (40 μΐ; numa concentração única de ÍO^M ou em 6 concentrações variando entre 10‘11-10~4M). Titulou-se o ligando com (S)sulpiride e incubou-se a mistura a 4o C durante 40 minutos antes da incubação ter terminado por filtração rápida.

Lavaram-se os filtros com tampão Tris-HCl gelado e secaram-se. Vazaram-se os filtros para dentro de frascos, adicionou-se fluido de cintilação e deixaram-se durante cerca de 20 horas, antes de serem contados por espectrofotometria de cintilação. Calculou-se a percentagem de deslocação da ligação específica do ligando titulado para a concentração única (IO"6 M) do composto em ensaio. Produziram-se então curvas de deslocação numa gama de concentrações para os compostos que se deslocaram > 50% da ligação específica do ligando titulado a IO-6 M. Obteve-se da curva a concentração que deu uma inibição de 50% de ligação específica (CI50). Calculou-se então o coeficiente de inibição Ki usando a fórmula 050

Ki=- 1+ ([ligando]/KD) em que [ligando] é a concentração do ligando titulado usado e Kd é a constante de dissociação de equilíbrio para o ligando.

Os valores de Ki obtidos nos testes acima para a ligação de 5-HTja, ai, a2 e D2, para cada um dos produtos finais dos Exemplos 1 a 32 a seguir, são dados na Tabela I abaixo. Nalguns casos não foi possível determinar ou avaliar o valor de Kj, sendo o valor de Ki dado como superior a (>) que resultaria da aplicação da fórmula acima à concentração mais elevada que deslocou < 50% do ligando.

Os exemplos marcados com um asterisco (*) não se encontram dentro do âmbito da presente invenção.

TABELA 1

Exemplo Número Valor Ki (nM) para 5-HT1A a2 d2 ai 1 14 31 15,6 23,9 2 7,7 394 19 78 3 1,9 86 45,3 38 4 3,8 30 35,8 13 5 22,6 50 29 79 6 252 92% 8,5 3,7 7 96% 72% 26,1 94% 8* 18,8 70 110 14 g* 8,2 >500 46,4 34 10* 7,7 >500 310 339 11* 14,7 >500 12,9 31 12 97% 66% 39,2 89% 13 100% 66% 22,6 93% 14 87% >500 63,9 57% 15 97% 94% 68,7 94% 16 98% 64% 35,6 94% 17* 99% >500 4,3 93% 18 7 242 53.9 35 19 98% 96% 23,9 98% 20 82% 91% 26,6 94% 21* 74% >500 104% >500 22 95% 63% 43,5 71% 23 92% 75% 43,0 92% 24* 97% >500 81,3 >500 25 101% 96% 20,9 99% 26 88% >500 82,5 >500 27 94% >500 61,7 58% 28 94% >500 25,1 >500 30 -—ιιι fr 5 '-"'.i- '"s.^

Os números em % na Tabela 1 são relativos à % de deslocação a ÍO^M. A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes, que são dados a título de exemplo apenas juntamente com exemplos que não se encontram dentro do âmbito da invenção. Os que estão marcados com um asterisco (*) não estão dentro do âmbito da invenção. O produto final de cada um destes Exemplos foi caracterizado por um ou mais dos procedimentos seguintes: cromatografia de gás-líquido; cromatografia líquida de elevado rendimento; análise dos elementos, espectroscopia de ressonância magnética nuclear e espectroscopia de infravermelhos.

Exemplo 1

Agitou-se uma mistura de cloropirazina (14,3 g), l-(piperid-4-il)metilamina (14,25 g), carbonato de sódio (11,4 g) e 3-metil-l-butanol (100 ml) e aqueceu-se a refluxo durante 64 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e filtrou-se. Removeu-se o dissolvente em vácuo e destilou-se o óleo residual, para dar l-[l-(pirazin-2-il)piperid-4--il]metilamina, sob a forma de um óleo amarelo claro (16,2 g), ponto de ebulição 136--160° C a 0,6 mbares.

Adicionou-se, gota a gota, a 20° C, uma solução de cloreto de tolueno-4-sulfonilo (60,25 g) em piridina (75 ml) a uma solução agitada de l-(l,4-benzodioxan-2-il)metanol (50 g) em piridina (100 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, depois vazou-se sobre um excesso de gelo e ácido clorídrico (5 M). Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se bem com água e secou-se em vácuo, para dar tolueno-4-sulfonato de l,4-benzodioxan-2-ilmetilo, sob a forma de um sólido esbranquiçado (82,3 g), ponto de fusão 75-78° C.

Agitou-se uma mistura do sólido (6,4 g), l-[l-(pirazin-2-il)piperid-4-il]metilamina (3,8 g), carbonato de potássio (50 g), iodeto de potássio (0,05 g) e acetonitrilo (50 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 70 horas, depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o sólido com um pouco de metanol e combinaram-se o 31 31

filtrado e as lavagens. Removeram-se os dissolventes em vácuo para deixarem um ó Triturou-se o óleo com éter e fíltrou-se a solução. Removeu-se o dissolvente em vácuo para deixar um óleo (6,2 g) que foi purificado por destilação de Kiigelrõhr para dar um óleo (4 g), ponto de ebulição ~ 220° C a 0,13 mbares. Dissolveu-se o óleo em metanol e saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio. Removeu-se o dissolvente em vácuo para deixar uma goma que foi dissolvida em etanol quente (25 ml) e arrefeceu-se em gelo, para dar um sólido amarelo (4 g) que foi recolhido por filtração e seco em vácuo. Dissolveu-se o sólido em água e lavou-se a solução com acetato de etilo e baseificou-se através da adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso (5M). Extraiu-se a base livre em acetato de etilo e secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio. Removeu--se o dissolvente em vácuo para deixar um óleo (2,55 g) que foi purificado por cromatografia rápida de pressão reduzida sobre sílica, usando uma mistura de 9:1 de éter e metanol como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e removeu-se o dissolvente em vácuo para deixar um óleo incolor (2 g). Dissolveu-se o óleo em etanol (50 ml) e saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio, para dar um sólido que foi recolhido por filtração e seco em vácuo a80°C, para dar 1,4-cloridrato deN-(l,4--benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(pirazin-2-il)piperid-4-il]metilamina, sob a forma de um sólido amarelo (1,4 g), ponto de fusão 242-245° C.

Exemplo 2

Aqueceu-se a 95°C, durante 1 hora, uma mistura de piridino-4-carboxamida (8 g) e 2,4--dinitroclorobenzeno (40 g), arrefeceu-se e suspendeu-se numa mistura de metanol (60 ml) e éter (600 ml). Removeu-se o líquido sobrenadante por decantação e suspendeu-se o resíduo sólido na mesma mistura de dissolvente duas vezes mais.

Ferveu-se então o resíduo sólido com metanol (100 ml), deixou-se arrefecer e recolheu--se o produto por filtração e secou-se em vácuo para dar cloreto de 4-carbamoil-1-(2,4--dinitrofenil)piridínio, sob a forma de um pó amarelado (15,35 g), ponto de fusão 236--238° C (dec).

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 16 horas, uma mistura de cloreto de 4--carbamoil-l-(2,4-dinitrofenil)piridínio (13,6 g), 2-metoxianilina (10 ml) e metanol (500 ml) e removeu-se o dissolvente em vácuo. Adicionou-se éter contendo uma pequena quantidade de acetona e aqueceu-se a mistura sob refluxo, até a solidificação do produto estar completa. Recolheu-se o produto por filtração, para dar cloreto de 4-carbamoil-l--(2-metoxifenil)piridínio, sob a forma de um sólido amarelo (11,5 g), ponto de fusão 229-230° C (dec).

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 20 minutos, uma mistura de cloreto de 4--carbamoil-l-(2-metoxifenil)piridínio (10,3 g), catalisador de paládio em carbono a 10% (10 g), formato de amónio (20 g) e metanol (200 ml), depois aqueceu-se sob refluxo durante 3½ horas. Filtrou-se a mistura arrefecida e removeu-se o dissolvente em vácuo. para deixar um sólido azul-acinzentado (8,8 g).

Agitou-se uma amostra do sólido azul acinzentado (0,75 g) com água quente e recolheu--se o sólido resultante por filtração, secou-se em vácuo e cristalizou-se a partir de 2--propanol, para dar um sólido cinzento [A] (0,13 g), ponto de fusão 176-180° C.

Suspendeu-se o restante do sólido azul acinzentado (8,05 g) em água e extraiu-se o produto em acetato de etilo (5 x 100 ml). Lavaram-se os extractos com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixar um sólido castanho claro (5,0 g), ponto de fusão 167-172° C, que cristalizou a partir de 2-propanol (60 ml) para dar um sólido castanho claro [B] (2,5 g), ponto de fusão 176-180° C.

Evaporaram-se as lixívias de cristalização e cristalizou-se o resíduo a partir de 2--propanol (10 ml), para dar um sólido castanho claro [C] (0,5 g), ponto de fusão 176--180° C.

Combinaram-se [A], [B] e [C] para dar um rendimento total de l-(2-metoxifenil)-piperidino-4-carboxamida (3,1 g). 33

Adicionou-se, gota a gota, a 15-20° C, sob azoto, um complexo de sulforeto de borano--dimetilo (solução 10 M em sulforeto de dimetilo; 4 ml), a uma solução agitada de l-(2--metoxifeml)piperidino-4-carboxamida (2,6 g) em tetra-hidrofurano (25 ml) e aqueceu--se a mistura agitada sob refluxo durante 6 horas. Deixou-se repousar a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas e depois temperou-se através da adição lenta, gota a gota, a um excesso de gelo e água. Acidificou-se a mistura aquosa através da adição de ácido clorídrico (5M), baseificou-se novamente através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) e extraiu-se o produto em éter. Lavaram-se os extractos com água, depois extraiu-se o produto em ácido clorídrico (5M; 2 x 100 ml, mais 50 ml). Baseificaram-se os extractos acídicos através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) e extraiu-se o produto em éter. Secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixar um óleo (1,05 g) que foi cromatografado sobre sílica, usando uma mistura de 9:1 de éter e metanol como eluente para remover os sub-productos. Suspendeu-se então a sílica em metanol e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 10 minutos, deixou-se arrefecer e filtrou-se. Removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixar l-[l-(2-metoxifenil)piperid--4-il]metilanima, sob a forma de um óleo (0,65 g).

Agitou-se uma mistura de l-[l-(2-metoxifeml)piperid-4-il]metilanima (0,65 g), tolueno--4-sulfonato de l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (0,95 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 1), carbonato de potássio (0,8 g), iodeto de potássio (0,01 g) e acetonitrilo (20 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 20 horas, e depois filtrou-se.

Removeu-se o dissolvente em vácuo para deixar um óleo (1 g) que foi purificado por cromatografia rápida de pressão reduzida sobre sílica usando uma mistura de 9:1 de éter e metanol como eluente. Combinaram-se fracções apropriados e removeram-se os dissolventes em vácuo, para deixarem um óleo (0,6 g). Dissolveu-se o óleo em éter e saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio, para dar um sólido que foi recolhido por filtração e seco em vácuo, para dar dicloridrato de N-(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-l--[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina, sob a forma de um sólido branco (0,5 g), ponto de fusãó 219-223° C. 34 34

Exemplo 3

Aqueceu-se a 95° C, durante 16 horas, uma mistura agitada de 2,3-dicloropiridina (20 g), l-(piperid-4-il)metilamina (30 g), carbonato de sódio (30 g) e 3-metil-l-butanol (100 ml) e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (200 ml) e fíltrou-se. Removeram-se os dissolventes em vácuo e destilou-se o óleo residual, para dar l-[l-(3-cloropirid-2-il)piperid-4-il]metilamina, sob a forma de um óleo incolor (22,2 g), ponto de ebulição 115-140° C a 0,13 mbares.

Aqueceu-se sob refluxo, durante 24 horas, uma mistura agitada do óleo (3,5 g), tolueno--4-sulfonato de l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (5 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 1), carbonato de potássio (10 g) e acetonitrilo (50 ml), depois removeu-se o dissolvente em vácuo e diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (100 ml). Filtrou-se a suspensão resultante e removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixar um óleo castanho (6,6 g) que foi purificado através de cromatografia rápida sobre sílica usando uma mistura de 9:1 de éter e metanol como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e removeram-se os dissolventes em vácuo, para darem duas colheitas do produto: 1 um óleo amarelo claro (2,2 g), e 2 um óleo amarelo claro (2,2 g). (1) dissolveu-se em éter (50 ml) e saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio. Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com éter e secou-se em vácuo à temperatura ambiente, para dar um sólido branco (2,0 g), ponto de fusão 241-243° C (contrai ~ 220° C). (2) tratou-se de forma semelhante, para dar um sólido branco (1,9 g), ponto de fusão 250-252° C (contrai ~ 220° C). 35 ν_Λν.«· S,,,

Combinaram-se as duas colheitas de sólido e suspenderam-se numa mistura de etanol (20 ml) e acetato de etilo (20 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 5 minutos, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com acetato de etilo e secou-se em vácuo, a 60° C, para dar 1,4 cloridrato de N-( 1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(3-cloropirid-2-il)piperid-4-il]metilamina, sob a forma de um sólido branco (3 g), ponto de fusão 251-253° C (contrai ~ 230° C).

Exemplo 4

Adicionou-se uma solução de l-(piperid-4-il)metilamina (2,15 g) em etanol (20 ml) a uma solução de 4-cloroquinazolina (3,1 g) e trietilamina (6 ml) em etanol (50 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 100 minutos, depois recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com um pouco de etanol e secou-se em vácuo a 60° C, para dar um sólido (3 g), ponto de fusão 226-227° C. Triturou-se o sólido com acetato de etilo quente (100 ml) e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se em vácuo a 60° C, para dar cloridrato de l-[l-(quinazolin-4-il)piperid-4-il]metilamina, sob a forma de um sólido branco (2,8 g), ponto de fusão 231-232° C.

Baseificou-se uma solução do sólido (1,2 g) em água (250 ml) através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) e extraiu-se a base livre em éter. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo para deixar um óleo (1 g).

Agitou-se uma mistura do óleo (1 g), tolueno-4-sulfonato de l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (1,3 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 1), carbonato de potássio (1,1 g) e acetonitrilo (15 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 64 horas, depois arrefeceu-se e filtrou-se. Lavaram-se os resíduos sólidos com éter e combinaram-se o filtrado e as lavagens. Removeram-se os dissolventes em vácuo para deixarem um óleo laranja que foi purificado por cromatografia rápida de pressão reduzida sob sílica, usando uma mistura de 9:1 de éter e metanol como eluente. 36

Combinaram-se fracções apropriadas e removerem-se os dissolventes em vácuo, para deixarem um óleo(l,2 g) que foi dissolvido em éter. Saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio, para dar um sólido que foi recolhido por filtração e seco em vácuo, para dar um sólido branco (1 g), ponto de fusão 90-150° C.

Dissolveu-se o sólido em etanol, saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio e removeu-se o dissolvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo na quantidade mínima de 2--propanol quente e deixou-se arrefecer a solução para a temperatura ambiente, depois do que depositou uma mistura de um sólido branco e uma goma. Aqueceu-se cuidadosamente a mistura e triturou-se até toda a goma castanha se ter convertido num sólido branco. Arrefeceu-se a mistura e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter e secou-se em vácuo, para dar dicloridrato de N-( 1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1-[ 1 --(quinazolin-4-il)piperid-4-il]metilamina, sob a forma de um sólido branco (0,6 g), ponto de fusão 210-216° C.

Exemplo 5

Agitou-se uma mistura de 2-cloropiridina (19,4 g), l-(piperid-4-il)metilamina (14,25 g), carbonato de sódio (11,4 g) e 3-metil-l-butanol (100 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 16 horas e depois filtrou-se. Removeu-se o dissolvente em vácuo para deixar um óleo, que foi destilado, para dar l-[l-(pirid-2-il)piperid-4-il]metilamina, sob a forma de um óleo amarelo claro (5,65 g), ponto de ebolição 126-130° C a 0,6 mbares.

Agitou-se uma mistura do óleo (3,4 g), tolueno-4-sulfonato de l,4-benzodioxan-2--ilmetilo (5,7 g, preparado de forma semelhante a descrita no Exemplo 1), carbonato de potássio (4,5 g) e acetonitrilo (45 ml) e aqueceu-se sob refluxo, durante 48 horas, e depois filtrou-se. Removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixar um óleo que foi purificado por cromatografia rápida de pressão reduzida sobre sílica, usando uma mistura de 9:1 de éter e metanol como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e removeram-se os dissolventes em vácuo, para deixarem um óleo. Dissolveu-se o óleo em éter e saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio, para dar um sólido que foi depois recolhido por filtração, lavado com éter e seco em vácuo, para dar dicloridrato de N-(l,4-benzodioxan-2-ihnetil)-l-[l-(pirid-2-il)piperid-4-il]metilamina, sob a forma de um sólido branco (3,65 g), ponto de fusão 217-228° C.

Exemplo 6

Agitou-se durante 30 minutos e depois arrefeceu-se para 0° C uma mistura de 8-hidroxi--l,4-benzodioxan-2-ilmetanol (10 g, preparado de forma semelhante à descrita na Patente US 3101354), hidróxido de sódio (2,2 g) e água (150 ml). Adicionou-se, gota a gota, iodeto de metilo (3,42 ml) e depois aqueceu-se a mistura para 80° C e agitou-se durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Extraiu-se o produto em acetato de etilo (2 x 200 ml) e lavaram-se os extractos combinados com uma solução saturada de tio-sulfato de sódio (2 x 200 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para originar 1 -(8-metoxi-1,4-benzodioxan-2-il)metanol, sob a forma de um sólido (6,89 g).

Adicionou-se gota a gota, a 10-15° C, uma solução de cloreto de tolueno-4-sulfonilo (5,84 g) em piridina (10 ml) a uma solução de 1-(8-metoxi-l,4-benzodioxan-2-il)-metanol (5,0 g) em piridina (30 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Vazou-se a mistura sobre um excesso de gelo e ácido clorídrico diluído. Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se em vácuo, para originar tolueno-4-sulfonato de 8-metoxi-l,4-benzodioxan-2-ilmetilo, sob a forma de um sólido branco (6,61 g), ponto de fusão 66-68° C.

Adicionou-se em porções l-(2-metoxifenil)piperidino-4-carboxamida (12,53 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 2), a uma suspensão agitada de alumínio hidreto de lítio (4,36 g) em tetra-hidrofurano (900 ml) sob azoto. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 72 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M; 5 ml) e água (5 ml) e removeu-se o sólido resultante por filtração. Removeu-se o dissolvente do filtrado em vácuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (500 ml). Lavou-se a camada orgânica com água (2 x 300 ml), 38

secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para originar um óleo castanho (13 g). Submeteu-se o óleo a cromatografia rápida sobre sílica, usando uma mistura de 1:1 de acetato de etilo e metanol como eluente, para remover as impurezas. Suspendeu-se então o gel de sílica da coluna em metanol e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas, filtrou-se e removeu-se o dissolvente em vácuo. para originar l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina, sob a forma de um óleo castanho claro (4,8 g).

Aqueceu-se sob refluxo, durante 120 horas, uma mistura agitada de tolueno-4-sulfonato de 8-metoxi-l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (1,12 g), l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina (0,7 g), carbonato de potássio (1 g) e iodeto de potássio (quantidade catalítica) em acetonitrilo (50 ml). Depois removeu-se o dissolvente em vácuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a solução com água (50 ml) e extraiu-se o produto em ácido clorídrico (5M, 3 x 70 ml). Combinaram-se os extractos acídicos, lavaram-se com éter (50 ml), baseificaram-se através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) e extraíram-se em acetato de etilo (3 x 200 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para originar um óleo castanho claro (0,85 g). Dissolveu-se o óleo em éter (30 ml) e borbulhou-se cloreto de hidrogénio através da solução. Recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se imediatamente em vácuo, para originar dicloridrato de N-(8-metoxi-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(2--metoxifenil)piperid-4-il]metilamina, sob a forma de um sólido branco (0,24 g), ponto de fusão 160° C (dec.).

Exemplo 7

Irradiou-se com ultra-sons até se formar uma suspensão fina, nubelosa, uma mistura de carbonato de potássio (7,25 g) e dimetilformamida (200 ml). Adicionou-se catechol (5,8 g) e tolueno-4-sulfonato de (R)-glicidilo (10 g) e agitou-se a mistura resultante e aqueceu-se a 60° C durante 36 horas. Deixou-se arrefecer a mistura e depois vazou-se para dentro de água gelada (200 ml) e extraiu-se o produto em éter (3 x 300 ml).

Lavaram-se os extractos combinados com salmoura (3 x 200 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para originar um sólido branco (7 g). Cristalizou-se o sólido a partir de uma mistura de acetato de etilo e éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60° C), para originar (S)-l,4-benzodioxan-2-ilmetanol, sob a forma de um sólido cristalino branco (3,47 g).

Adicionou-se a -10° C, sob azoto, cloreto de tolueno-4-sulfonilo (4,2 g) a uma solução agitada de (S)-l,4-benzodioxan-2-ilmetanol (3,3 g) em piridina (50 ml). Deixou-se aquecer a mistura para a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 60 horas, depois vazou-se para dentro de água gelada (200 ml). Extraiu-se o produto em acetato de etilo (3 x 200 ml) e depois lavaram-se os extractos combinados com ácido clorídrico diluído (100 ml) e água (100 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o óleo laranja resultante (5,84 g), que solidificou lentamente com repouso, por cristalização a partir de uma mistura de éter e éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60° C), para originar dois lotes de um sólido cristalino branco (2,4 e 1,2 g). Cristalizou-se novamente o lote de 2,4 g, 3 vezes a partir de etanol, tomando-se o sólido obtido, de cada vez, menos rico no (R)-isómero desejado do produto e, por isso, descartou-se.

As lixívias destas três recristalizações continham agora predominantemente o (R)--isómero desejado do produto, pelo que foram combinados, removido o dissolvente em vácuo e recristalizado o resíduo a partir de etanol, para originar cristais brancos de tolueno-4-sulfonato de (R)-l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (1,2 g); ponto de fusão 105-107° C.

Aqueceu-se sob refluxo, durante 90 horas, uma mistura agitada de 1 -[ 1 -(2-metoxifenil)-piperid-4-il]metilamina (0,84 g, preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 2), tolueno-4-sulfonato de (R)-l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (1,2 g), carbonato de potássio (1 g) e iodeto de potássio (quantidade catalítica) em acetonitrilo (50 ml). Removeu-se o dissolvente em vácuo e diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (100 ml). Extraiu-se o produto em ácido clorídrico (5M, 3 x 70 ml) e combinaram-se os extractos e baseifícaram-se através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M). 40

Extraiu-se o produto em acetato de etilo (3 x 150 ml) e lavaram-se os extractos combinados com água (2 x 100 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre sílica usando acetato de etilo como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e removeu--se o dissolvente em vácuo, para deixar um óleo amarelo que cristalizou com repouso. Cristalizou-se novamente o produto a partir de acetato de etilo, para originar (S)-(-)-N--(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il)metilamina, sob a forma de cristais castanhos claros (0,41 g), ponto de fusão 78-79° C, [a]£5 -27,0° (c=l,0, CH2C12).

Exemplo 8 *

Adicionou-se tolueno-4-sulfonato de l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (8 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 1), em porções, num espaço de 30 minutos, a 100-140° C, a uma solução N-[3-(trifluormetil)pirid-2-il]etanodiamina (4,9 g) em xileno (36 ml) e agitou-se a mistura a 140° C durante 6 horas e deixou-se em repouso, à temperatura ambiente, durante 48 horas.

Vazou-se a mistura para dentro de água (200 ml) e extraiu-se o produto em diclorometano. Lavaram-se os extractos com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeram-se os dissolventes em vácuo, para deixarem um óleo castanho (7,4 g), que foi purificado por cromatografia rápida de pressão reduzida sob sílica, usando acetato de etilo como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e removeu--se o dissolvente em vácuo, para deixar duas fracções de óleo castanho (1,35 g; fracção 1, e 0,6 g; fracção 2).

Dissolveu-se a fracção 1 (1,35 g) em éter e saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio, para dar um sólido que foi recolhido por filtração, suspenso em 2-propanol, aqueceu-se sob refluxo durante 5 minutos, arrefeceu-se, recolheu-se por filtração, lavou--se com acetato de etilo e secou-se em vácuo, a 40° C, para dar um sólido creme (1,4 g), ponto de fusão 220-224° C.

Dissolveu-se a fracção 2 (0,6 g) em éter e saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio, para dar um sólido que foi recolhido por filtração e seco em vácuo, a 45° C, para dar um sólido castanho (0,7 g). Suspendeu-se o sólido em acetato de etilo, aqueceu-se sob refluxo durante 5 minutos, arrefeceu-se, recolheu-se por filtração, suspendeu-se em propan-2-ol, aqueceu-se sob refluxo durante 5 minutos, arrefeceu-se, recolheu-se por filtração, lavou-se com acetato de etilo e secou-se em vácuo, a 45° C, para dar um sólido creme (0,55 g), ponto de fusão 220-224° C.

Combinaram-se as duas colheitas do sólido, moeram-se até ficarem em pó e secaram-se em vácuo, para darem dicloridrato de N-(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-Nl-[3-(trifluor-metil)-2-piridil)etanodiamina, sob a forma de um sólido creme (1,75 g), ponto de fusão 222-224° C.

Exemplo 9 *

Adicionou-se, gota a gota, a 70° C, sob azoto, durante 1 hora, sulfato de dimetilo (120 ml) a uma mistura agitada de 1,6-di-hidroxinaftaleno (100 g), hidróxido de sódio (75 g) e água (600 ml) e agitou-se a mistura a 70° C durante mais 3 horas. Adicionou-se mais sulfato de dimetilo (30 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas e depois diluiu-se com água (1000 ml). Extraiu-se o produto em éter (3 x 500 ml) e lavaram-se os extractos com água (3 x 500 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo. Destilou-se o resíduo, para dar 1,6-dimetoxi-naftaleno sob a forma de um óleo (95 g), ponto de ebulição 100-130° C a 0,6 mbares, que solidificou com repouso, à temperatura ambiente.

Adicionou-se, gota a gota, a 70° C, sob azoto, n-butil-lítio (2,5 M em hexanos; 220 ml) a uma solução agitada de 1,6-dimetoxinaftaleno (95 g) em tetra-hidrofurano (1000 ml). Adicionou-se Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina (150 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas, depois arrefeceu-se para -20° C e vazou-se para dentro de dióxido de carbono sólido moído (500 g). Depois de ter cessado a efervescência, diluiu-se a mistura com água (1000 ml), baseifícou-se através da adição

I

de carbonato de sódio (100 g), lavou-se com éter (2 x 100 ml) e acidificou-se através da adição de ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se o produto em acetato de etilo e lavaram-se os extractos com salmoura, secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeram-se os dissolventes em vácuo. O resíduo cristalizou a partir de acetato de etilo, para dar um sólido que foi recolhido por filtração, seco em vácuo e moído, para dar ácido 3,8-dimetoxi-2-naftoico sob a forma de um pó creme (45,6 g), ponto de fusão 151-153° C. A concentração da lixívia originou uma segunda colheita de ácido 3,8--dimetoxi-2-naftoico (5,4 g).

Adicionou-se em pequenas porções lítio (1,2 g; 27 cm de um fio de 3,2 mm de diâmetro) a uma mistura agitada de ácido 3,8-dimetoxi-2-naftoico (5 g), tetra-hidro-furano (45 ml), t-butanol (10 ml) e amónio líquida (130 ml) até a cor azul persistir durante 5 minutos. Adicionou-se cloreto de amónio (10 g) e deixou-se evaporar a amónia. Acidificou-se o resíduo através da adição de ácido clorídrico (5M) e extraiu-se o produto em acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeram-se os dissolventes em vácuo, para deixarem um sólido amarelo que cristalizou a partir de metanol aquoso, sob a forma de placas amareladas lustrosas de ácido 8-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (3,2 g), ponto de fusão 136-138° C.

Repetiu-se o procedimento acima, usando ácido 3,8-dimetoxi-2-naftoico (46 g), tetra--hidrofurano (400 ml), t-butanol (100 ml), amónia líquida (1200 ml) e fio de lítio (11 g; 250 cm de fio com 3,2 mm de diâmetro). Obteve-se o produto sob a forma de plaquetas amareladas (29,35 g).

Levou-se até à temperatura de refluxo, sob azoto, uma solução de ácido 8-metoxi--l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (5 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) e adicionou-se, gota a gota, um complexo de sulforeto de borano-dimetilo (solução 10 M em sulforeto de dimetilo; 5 ml). Aqueceu-se então a mistura sob refluxo suave durante 5 horas, deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas, depois arrefeceu--se em gelo e temperou-se por meio da adição cuidadosa de água. Acidificou-se então a mistura através da adição de ácido clorídrico 5 M, aqueceu-se para retirar o sulforeto de dimetilo, arrefeceu-se, baseificou-se através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5 M) e extraiu-se o produto em acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeram-se os dissolventes, para deixarem l-(8-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaft-2-il)metanol, sob a forma de um xarope amarelo claro (3,8 g), que solidificou lentamente à temperatura ambiente.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de tolueno-4-sulfonilo (1,3 g) em piridina (1,4 ml) a uma solução agitada de 1 -(8-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaft-2-il)-metanol (1,0 g) em piridina (2,4 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 64 horas e depois a 35-52° C durante 4 horas. Vazou-se então a mistura para dentro de água gelada e extraiu-se o produto em diclorometano. Lavaram-se os extractos com ácido clorídrico gelado (5M) e água gelada e depois secaram-se sobre sulfato de magnésio. Removeram-se os dissolventes em vácuo, para deixarem um óleo laranja (1,15 g).

Repetiu-se o procedimento acima através da adição de uma solução de cloreto de tolueno-4-sulfonilo (2,75 g) em piridina seca (3,0 ml) a uma solução do álcool (2,2 g) em piridina (5,15 ml). Agitou-se a mistura durante 6 horas a 35-50° C, deixou-se em repouso durante a noite à temperatura ambiente e trabalhou-se tal como se disse acima, para dar um óleo laranja (2,8 g).

Combinaram-se os óleos laranja (3,95 g) e dissolveram-se em piridina (75 ml). Adicionou-se uma solução de cloreto de tolueno-4-sulfonilo (4,1 g) em piridina (4,5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e depois vazou-se sobre ácido clorídrico gelado (5M). Adicionou-se éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60° C) e triturou-se a mistura até a solidificação do produto estar completa. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60° C) e secou-se em vácuo a 45-50° C, para dar tolueno-4-sulfonato de 8-metoxi-l,2,3,4-tetra--hidronaft-2-ilmetilo, sob a forma de um sólido (2,9 g), ponto de fusão 53-58° C.

Adicionou-se em porções, num espaço de 40 minutos, 2-cloropirimidina (15,4 g) em pó muito fino a uma mistura agitada quente (95° C) de l-(piperid-4-il)metilamina (30 g), carbonato de sódio (30 g) e 3-metil-l-butanol (100 ml). Agitou-se a mistura a 95° C durante 18 horas, arrefeceu-se, diluiu-se com acetato de etilo e filtrou-se. Removeram--se os dissolventes em vácuo para deixarem um óleo castanho escuro que foi destilado, para dar um óleo amarelo claro (12,2 g), ponto de ebulição 126-130° Cal mbar. Dissolveu-se o óleo em éter e saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio. Adicionou-se etanol e triturou-se a mistura, para dar um sólido que foi recolhido por filtração, lavou-se com éter e secou-se em vácuo a 40° C, para dar dicloridrato de 1-[1--(pirimidin-2-il)piperid-4-il]metilamina, sob a forma de um sólido amarelo claro (9,75 g), ponto de fusão 240-245° C.

Baseificou-se o sal de dicloridrato de l-[l-(pirimidin-2-il)piperid-4-il]metilamina (2,2 g) através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) e extraiu-se a base livre em acetato de etilo (2 x 25 ml). Lavaram-se os extractos com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo laranja (1,6 g). Adicionou-se o óleo numa porção a uma mistura de tolueno-4-sulfonato de 8-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaft-2-ilmetilo (2,9 g), carbonato de potássio (2,5 g) e acetonitrilo (25 ml), e agitou-se a mistura e aqueceu-se sob refluxo, durante 30 horas, sob azoto. Deixou-se arrefecer a mistura, depois filtrou-se e lavou-se a pasta de filtro com acetonitrilo. Combinaram-se o filtrado e as lavagens e removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixar um óleo laranja (3,2 g).

Purificou-se o óleo por cromatografia rápida de pressão reduzida sobre sílica usando uma mistura de 9:1 de éter e metanol como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixar um óleo amarelo (2,1 g).

Dissolveu-se o óleo em 2-propanol (20 ml) e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (5 ml). A remoção dos dissolventes deixou um sólido muito higroscópico. Suspendeu-se o sólido numa solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) e extraiu-se o produto em acetato de etilo. Secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio e adicionaram-se a uma solução de ácido fumárico (0,7 g) em metanol (10 ml). Diluiu-se a solução 45 {

I lrVlA y resultante com acetato de etilo e concentrou-se sob pressão reduzida, até precipitaríum sólido branco. Recolheu-se o sólido por filtração e cristalizou-se a partir de uma mistura de 4:1 de acetato de etilo e álcool metilado industrial (50 ml), para dar um sólido branco (1,1 g), ponto de fusão 184-186° C, que se descobriu ser 1,1 cloridrato de N-(8- metoxi--l,2,3,4-tetra-hidronaft-2-ilmetil)-l-[l-(pirimidin-2-il)piperid-4-il]metilamina e não o sal de fumarato esperado.

Exemplo 10 *

Baseificaram-se novamente as lixívias de recristalização que permaneceram depois do isolamento do produto descrito no Exemplo 9, através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) e extraiu-se a base livre em acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com água e secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e removeram--se os dissolventes em vácuo, para darem N-(8-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaft-2-ilmetil)--l-[l-(pirimidin-2-il)piperid-4-il]metilamina sob a forma de um óleo castanho (0,35 g). Dissolveu-se o óleo em diclorometano (14 ml) e adicionou-se sob azoto tribrometo de boro (solução 1 M em diclorometano; 3,5 ml). Agitou-se a mistura sob azoto à temperatura ambiente, durante 24 horas, e depois adicionou-se metanol (5 ml). Agitou--se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois removeu-se o dissolvente por destilação, à pressão atmosférica, para deixar um óleo verde que foi triturado com 2-propanol quente, para dar um sólido castanho claro (0,5 g), ponto de fusão 85-90° C.

Uma cristalização tentada a partir de uma mistura de 1:2 de álcool metilado industrial e acetato de etilo deu uma goma. A decantação da lixívia sobrenadante e a trituração do resíduo com acetona deu um sólido que foi recolhido por filtração e seco em vácuo. para dar dibromidrato de 7-{N-[l-(pirimidin-2-il)piperid-4-ilmetil]aminometil}-5,6,7,8--tetra-hidronaft-l-ol, sob a forma de um sólido castanho claro (0,14 g), ponto de fusão >110° C (dec.). 46 46

Exemplo 11 *

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 20 horas, uma mistura de 3-metoxifenol (50 g), éter etil vinílico (60 ml), diclorometano (250 ml) e ácido tricloroacético (1,3 g), diluiu-se com éter (1000 ml), lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0,5M, 2 x 100 ml) e salmoura (100 ml), secou-se sobre carbonato de potássio e removeu-se o dissolvente em vácuo. O 3-(l-etoxietoxi)anisole residual foi usado sem purificação.

Dissolveu-se o 3-(l-etoxietoxi)anisole em éter (750 ml) e adicionou-se, gota a gota, à temperatura ambiente, sob azoto, n-butil-lítio (solução em hexanos 1,6 M; 500 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, depois arrefeceu-se para 10° C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de dimetilformamida (94 g) em éter (150 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois vazou-se para dentro de gelo moído. Extraiu-se o produto em éter, secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio e removeram-se os dissolventes em vácuo. Dissolveu-se o óleo residual em metanol (500 ml) e arrefeceu-se a solução agitada em gelo e acidificou-se fortemente através da adição de ácido clorídrico (2M). Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com água, secou-se em vácuo sobre pentóxido de fósforo e cristalizou-se a partir de éter de petróleo (ponto de ebulição 60-80° C), para dar 2-hidroxi-6-metoxibenzaldeido sob a forma de agulhas amarelo claras (16 g), ponto de fusão 69-71° C.

Repetiu-se todo o procedimento, partindo de 3-metoxifenol (111,2 g). Na segunda fase do procedimento, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas, antes da adição de gelo moído. Obteve-se o produto sob a forma de duas colheitas de agulhas amarelo claro, depois da cristalização a partir de éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60° C). Combinaram-se as duas colheitas e recristalizaram-se a partir de éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60° C), para darem 2-hidroxi-6-metoxi-benzaldeido sob a forma de agulhas amarelo claro (40 g).

Aqueceu-se a 95° C durante 16 horas uma mistura de 2-hidroxi-6-metoxibenzaldeido' (29,2 g), l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) (7,5 g) e acrilato de etilo (100 ml). Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (500 ml), arrefeceu-se para a temperatura ambiente, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 100 ml), ácido clorídrico (5M; 2 x 100 ml) e água (2 x 100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixa um óleo castanho.

Dissolveu-se o óleo em etanol (500 ml) e adicionaram-se hidróxido de potássio (30 g) e água (500 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas e deixou-se ficar à temperatura ambiente durante 16 horas. Diluiu-se a mistura com água, lavou-se com éter (2 x 200 ml) e acidificou-se para pH 1 através da adição de ácido clorídrico concentrado. Recolheu-se por filtração um sólido precipitado, lavou-se com água e triturou-se com éter, para dar um sólido castanho claro (4,3 g). Deixou-se concentrar a lixívia de éter à temperatura ambiente durante 16 horas, para dar mais sólido castanho claro (0,9 g). O sólido combinado era ácido 5-metoxi-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (5,2 g), ponto de fusão 209-21 Io C.

Hidrogenou-se a 1 atmosfera durante 1 hora, uma mistura de ácido 5-metoxi-2H-l--benzopiran-3-carboxílico (12,25 g, preparado de forma semelhante à descrita acima), catalisador de paládio em carbono a 10% (3 g) e etanol (250 ml). A evolução de hidrogénio foi lenta, pelo que foi adicionado mais catalisador (3 g) e continuou-se a hidrogenação durante 5 horas. Filtrou-se a mistura e removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixar um semi-sólido que cristalizou a partir de 2-propanol, para dar uma massa de cristais amarelo claro que foi triturada, recolhida por filtração, lavada com 2--propanol gelado, seca em vácuo, moída até ficar em pó e novamente seca em vácuo. para dar ácido 5-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-3-carboxílico sob a forma de um pó amarelado (7,4 g), ponto de fusão 147-150° C.

Adicionou-se à temperatura ambiente e sob azoto um complexo de sulforeto de borano--dimetilo (solução 10 M em sulforeto de dimetilo; 1 ml) a uma solução agitada de ácido 5-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (1,0 g) em tetra-hidrofurano (10 48

ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 5 horas e deixóu-se ficar à temperatura ambiente, sob azoto, durante 16 horas.

Arrefeceu-se a mistura em gelo e temperou-se através da adição, gota a gota, de água, até cessar a efervescência e depois acidificou-se a mistura através da adição de ácido clorídrico (5M) e aqueceu-se a aproximadamente 95° C para remover o sulforeto de dimetilo. Arrefeceu-se então a mistura em gelo e baseificou-se através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M). Extraiu-se o produto em acetato de etilo e lavaram-se os extractos com salmoura saturada e depois secaram-se sobre sulfato de magnésio. Removeram-se os dissolventes em vácuo, para deixar l-(5-metoxi-3,4-di--hidro-2H-l-benzopiran-3-il)metanol sob a forma de um óleo amarelo claro (1 g).

Repetiu-se a reacção tal como se disse acima usando o restante ácido 5-metoxi-3,4-di--hidro-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (6,0 g), em tetra-hidrofurano (60 ml) e complexo de sulforeto de borano-dimetilo (6 ml). Isto deu ainda l-(5-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l--benzopiran-3-il)metanol (5,6 g).

Adicionou-se gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de cloreto de tolueno-4--sulfonilo (8,1 g) em piridina (9 ml) a uma solução de l-(5-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l--benzopiran-3-il)metanol (6,5 g) em piridina (15,2 ml), depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e deixou-se ficar durante 16 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se mais cloreto de tolueno-4-sulfonilo (2,0 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas e deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante 72 horas. Vazou-se a mistura sobre um excesso de ácido clorídrico (5 M) e gelo e extraiu-se o produto em acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com água gelada, depois secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixar um óleo amarelo (6,6 g). Dissolveu-se o óleo (6,6 g) em diclorometano (50 ml) e adicionou-se 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (3,35 g). Arrefeceu-se então a solução para 0o C e adicionou-se cloreto de tolueno-4-sulfonilo (4,8 g) de uma vez. Agitou-se a mistura a 0o C enquanto se dissolvia o cloreto de tolueno-4-sulfonilo, depois removeu--se o banho de arrefecimento e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a mistura em vácuo para 20 ml e diluiu-se com acetato de etilo, 49 49

para precipitar um sólido branco. Filtrou acetato de etilo, para dar uma segunda colheita de sólido, e filtrou-se novamente. Deixou-se em repouso o filtrado da colheita 2 à temperatura ambiente durante 72 horas, para dar um terceiro precipitado do sólido, e filtrou-se novamente. Removeram-se os dissolventes em vácuo, para deixarem tolueno-4-fulfonato de 5-metoxi-3,4-di-hidro-2H--l-benzopiran-3-ilmetilo sob a forma de um óleo amarelo (7,0 g), que foi usado sem outra purificação.

Agitou-se a 60° C uma mistura de tolueno-4-fulfonato de 5-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l--benzopiran-3-ilmetilo (7,0 g), carbonato de potássio (5,6 g) e acetonitrilo (57 ml) e adicionou-se l-[l-(pirimidin-2-il)piperid-4-il]metilamina (3,1 g, preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 9). Agitou-se a mistura e aqueceu-se sob refluxo, sob azoto, durante 24 horas, deixou-se arrefecer e filtrou-se. Lavou-se a almofada de filtro com acetonitrilo e combinaram-se o filtrado e as lavagens. Removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixar um óleo laranja (7,5 g) que foi purificado por cromatografia rápida de pressão reduzida sobre sílica, usando uma mistura de 9:1 de éter e metanol como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e removeram-se os dissolventes em vácuo, para deixarem duas fracções de óleo (3,6 g - ligeiramente impuro; 1,5 g -produto puro).

Dissolveu-se o óleo puro (1,5 g) em acetato de etilo (40 ml) e adicionou-se a uma solução de ácido fumárico (0,45 g) em álcool metilado industrial (20 ml). Diluiu-se a solução resultante para 100 ml com acetato de etilo e arrefeceu-se para 0o C. Recolheu--se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com acetato de etilo e secou-se em vácuo, para dar monofumarato de N-(5-metoxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-3--ilmetil)-l-[l-(pirimidin-2-il)piperid-4-il]metilamina sob a forma de um sólido branco (1,5 g), ponto de fusão 202-204° C. /

Exemplo 12

Agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas uma mistura de cloreto de 4--carbamoil-l-(2,4-dinitrofenil)piridínio (50 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 2), anilina (35 ml) e metanol (11). Aqueceu-se a suspensão resultante a 50° C durante 1 hora, depois arrefeceu-se e removeu-se o dissolvente em vácuo. Triturou-se o resíduo sólido com acetona (2 x 1 1) e depois recolheu-se por filtração, para dar cloreto de 4-carbamoil-l-fenilpiridínio (33,24 g), ponto de fusão 290-292° C.

Hidrogenou-se à temperatura e pressão ambientes durante 2 dias uma mistura de cloreto de 4-carbamoil-l-fenilpiridínio (13 g), catalisador de paládio em carbono a 10% (260 mg) e etanol (250 ml). Filtrou-se a solução (Celite) e concentrou-se o filtrado para aproximadamente 50 ml. Arrefeceu-se esta solução e recolheu-se o precipitado sólido por filtração, para dar l-fenilpiperidino-4-carboxamida (5,99 g).

Lavou-se a almofada de Celite completamente com etanol quente e removeu-se o dissolvente em vácuo. Combinou-se o resíduo com o filtrado obtido acima e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 0,5 hora. O sólido que precipitou com arrefecimento foi recolhido por filtração, para dar mais l-fenilpiperidino-4-carboxamida (3,42 g). Rendimento total 9,41 g.

Adicionou-se em porções l-fenilpiperidino-4-carboxamida (1,5 g) a uma suspensão agitada de alumínio hidreto de lítio (0,5 g) em tetra-hidrofurano seco (100 ml) sob azoto. Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante 2 horas e depois aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se água (0,5 ml) e depois uma solução concentrada de hidróxido de sódio (0,5 ml). Removeu-se o precipitado resultante por filtração (Celite). Secou-se o filtrado sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para originar l-(l-fenilpiperid-4-il)-metilamina (1,15 g).

Repetiu-se o processo acima numa escala de 4,33 x para originar l-(l-fenilpiperid-4--il)metilamina (5,1 g). 51

Aqueceu-se sob refluxo durante 72 horas uma mistura agitada de 1 -(1 -fenilpiperid-4-iI)-metilamina (6 g), tolueno-4-sulfonato de l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (10,1 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 1), carbonato de potássio (15 g) e acetonitrilo. Arrefeceu-se a mistura resultante e filtrou-se. Removeu-se o dissolvente em vácuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Filtrou-se esta solução através de uma almofada de sílica usando acetato de etilo (500 ml) como eluente, e depois removeu-se o dissolvente em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em éter e borbulhou-se cloreto de hidrogénio através da solução. Recolheu-se o sólido resultante por filtração, triturou-se com uma mistura de 25:1 de acetato de etilo e metanol (250 ml) e depois voltou-se a filtrar, para originar dicloridrato deN-(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-l-(l--fenilpiperid-4-il)metilamina sob a forma de um sólido branco (5,64 g), ponto de fusão 278-280° C.

Exemplo 13

Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura de l,4-benzodioxan-5--ilamina (3,5 g, preparada de forma semelhante à descrita em Zh. Org. Khim, 1967, 3, 11211 cloreto de 4-carbamoil-l-(2,4-dmitrofenil)piridínio (6,8 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 2) e metanol (150 ml). Adicionou-se metanol (100 ml) e aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 3 horas e depois deixou-se em repouso, à temperatura ambiente, durante 2,5 dias. Adicionou-se mais 1,4-benzodioxan-5-ilamina (0,35 g) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 24 horas. Removeu-se o dissolvente em vácuo e triturou-se o resíduo com éter. O sólido resultante foi cristalizado a partir de uma mistura de 1:1 de 2-propanol e acetato de etilo, para dar um sólido amarelo claro. Removeram-se os dissolventes do filtrado em vácuo e triturou-se o resíduo com acetona, para dar mais sólido amarelo. Combinou-se este com o sólido obtido a partir da cristalização, para dar a colheita (1) (3,57 g).

Agitou-se e aqueceu-se sob refluxo durante 16 horas uma mistura de 1,4-benzodioxan--5-ilamina (3,0 g), cloreto de 4-carbamoil-l-(2,4-dinitrofenil)piridínio (5,8 g) e metanol (150 ml). Removeu-se o dissolvente em vácuo e triturou-se o resíduo com éter. / / 52

Removeu-se o éter por decantação e triturou-se o resíduo sólido com acetona quente. Arrefeceu-se a mistura resultante e filtrou-se, para dar a colheita (2) de um sólido amarelo (5,30 g).

Combinaram-se as colheitas (1) e (2) e trituraram-se com acetona quente. Arrefeceu-se a mistura e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se em vácuo, para dar cloreto de l-(l,4-benzodioxan-5-il)-4-carbamoilpiridínio sob a forma de um sólido amarelo (8,7 g), ponto de fusão 256-258° C.

Adicionou-se cloreto de l-(l,4-benzodioxan-5-il)-4-carbamoilpiridínio (2,0 g) a catalisador de paládio em carbono a 10% (1,8 g) sob azoto. Adicionou-se formato de amónia (3,5 g) e agitou-se a mistura resultante enquanto se adicionava metanol (35 ml), gota a gota. Aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 3,5 horas. O formato de amónia que cristalizou no condensador foi de novo lavado com metanol (35 ml). Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se (Celite) sob azoto. Baseificou-se o filtrado através da adição de hidrogeno carbonato de sódio sólido e removeu-se o dissolvente em vácuo. Diluiu-se o resíduo com água (100 ml) e extraiu-se o produto em diclorometano (3 x 100 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água (100 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar 1-(1,4--benzodioxan-5-il)piperidino-4-carboxamida sob a forma de um sólido branco (1,27 g), ponto de fusão ~ 194° C.

Adicionou-se, gota a gota, uma mistura de l-(l,4-benzodioxan-5-il)piperidino-4--carboxamida (4,1 g, preparada de forma semelhante à descrita acima) e tetra-hidro-furano (400 ml) a uma mistura agitada de alumínio hidreto de lítio (1,2 g) em tetra--hidrofurano (100 ml) sob azoto. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se mais alumínio hidreto de lítio (0,4 g) e agitou-se a mistura resultante durante mais 1,5 horas.

Adicionaram-se água (3 ml) e uma solução concentrada de hidróxido de sódio (3 ml) e agitou-se a mistura durante 15 minutos e depois filtrou-se (Celite). Lavou-se a almofada de Celite com acetato de etilo. Combinaram-se os filtrados e removeram-se os dissolventes em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e secou-se a solução sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar 1--[l-(l,4-benzodioxan-5-il)piperid-4-il]metilamina sob a forma de um óleo laranja (4,19 g) que foi usado sem outra purificação.

Agitou-se sob refluxo durante 30 horas uma mistura do óleo laranja (4,19 g), tolueno-4--sulfonato de l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (5,0 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 1), carbonato de potássio (4,32 g) e acetonitrilo (100 ml) e depois deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante 2,5 dias. Filtrou-se a mistura resultante e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo laranja (8,0 g).

Purificou-se o óleo por cromatografia rápida sobre sílica usando, sequencialmente, uma mistura de 1:1 e depois de 1:2 de éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60° C) e acetato de etilo, depois acetato de etilo e depois metanol como eluentes. Removeram-se os dissolventes a partir de fracções apropriadas em vácuo e dissolveu-se o resíduo (2,7 g) numa mistura de acetato de etilo e metanol. Saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio, removeram-se os dissolventes em vácuo e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de metanol e acetato de etilo, para dar dicloridrato de N-(l,4--benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(l,4-benzodioxan-5-il)piperid-4-il]metilamina sob a forma de um sólido cor-de-rosa claro (2,6 g), ponto de fusão 226-228° C.

Exemplo 14

Aqueceu-se sob refluxo durante 72 horas uma mistura agitada de l-[l-(2-metoxi-fenil)piperid-4-il]metilamina (0,89 g, preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 2), tolueno-4-sulfonato de (S)-l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (1,3 g), carbonato de potássio (1 g) e alguns cristais de iodeto de potássio em acetonitrilo (50 ml). Removeu-se o dissolvente em vácuo, adicionou-se água (50 ml) e extraiu-se o produto em acetato de etilo (3 x 50 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o produto por cromatografia rápida sobre sílica usando acetato de etilo como eluente. Combinaram-se 54 54 í

fracções apropriadas e removeu-se o dissolvente em vácuo, para originar um sólido cristalino branco (0,69 g). Recristalizou-se o sólido 6 vezes a partir de etanol, para originar (R)-(+)-N-( 1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 - [ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]metil-amina (0,4 g), ponto de fusão 79-82° C, [a]£6 +25,6° (c=l,0, CH2C12).

Exemplo 15

Agitou-se e aqueceu-se a 130° C durante 3,5 horas uma mistura de 2-(clorometil)-l,4--benzodioxano (20,0 g) e piperidino-4-carboxilato de etilo (34,04 g). Com arrefecimento, a mistura solidificou parcialmente. Adicionou-se água (100 ml) e extraiu-se o produto em acetato de etilo (3 x 100 ml). Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e removeu-se o dissolvente em vácuo, para originar um óleo castanho (35 g). Purificou-se o óleo por destilação de Kiigelrõhr; a fracção remanescente depois do aquecimento a 250° C/5,3 mbares era 1--(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)piperidino-4-carboxilato de etilo (31,5 g).

Adicionou-se uma solução de l-(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)piperidino-4-carboxilato de etilo (5 g) em álcool metilado industrial (100 ml) a uma solução de hidróxido de potássio (4 g) em água (50 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e depois aqueceu-se sob refluxo durante 6 horas. Arrefeceu-se a solução e removeu-se o dissolvente em vácuo. Diluiu-se o resíduo com água e depois neutralizou-se através da adição de ácido clorídrico diluído. Extraiu-se o produto em acetato de etilo e secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o dissolvente em vácuo. para dar ácido l-(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)piperidino-4-carboxílico impuro (0,28 g). Evaporou-se então a fase aquosa até à secura e triturou-se o resíduo com uma mistura de 25:1 de diclorometano e metanol (2 x 100 ml). Removeram-se os resíduos inorgânicos por filtração e removeu-se o dissolvente a partir do filtrado em vácuo, para dar uma outra colheita do produto desejado impuro (5,03 g) que foi usado sem outra purificação.

Adicionou-se, gota a gota, cloroformato de etilo (0,1 g) a uma solução agitada de ácido l-(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)piperidino-4-carboxílico (0,28 g) e trietilamina (0,12 g) 55

em clorofórmio (10 ml) a 0o C. Depois de 30 minutos, adicionou-se uma solução de 2--metoxianilina (0,12 g) em clorofórmio (5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Lavou-se então a mistura reaccional sequencialmente com água, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1M), ácido clorídrico (1M) e água. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio, removeu-se o dissolvente em vácuo e o resíduo eluiu através de uma coluna de sílica usando uma mistura de 1:1 de éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60° C) e acetato de etilo como eluente. Removeu-se o dissolvente em vácuo, para originar l-(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-N-(2-metoxifenil)--piperidino-4-carboxamida sob a forma de um sólido (50 mg). Repetiu-se este procedimento numa escala de 9X com as alterações seguintes. Aqueceu-se a reacção a 50° C durante 1 hora, depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Removeu-se então o dissolvente em vácuo e eluiu-se o resíduo através de uma coluna de sílica, tal como se descreveu anteriormente. Obteve-se mais produto desejado (1,05 g)·

Adicionou-se, gota a gota, sob azoto, um complexo de sulforeto de borano-dimetilo (solução 10M em sulforeto de dimetilo; 0,5 ml) a uma solução de l-(l,4-benzodioxan--2-ilmetil)-N-(2-metoxifenil)piperidino-4-carboxamida (0,35 g) em tetra-hidrofurano seco (25 ml) e depois aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a reacção e removeram-se os dissolventes em vácuo. Diluiu-se o resíduo cuidadosamente com ácido clorídrico diluído (1M; 70 ml) e aqueceu-se a 95° C durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura aquosa e baseifícou-se através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2,5M) e depois extraiu-se o produto em diclorometano. Lavou-se 0 extracto orgânico com água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e removeu-se o dissolvente em vácuo, para originar l-[l-(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-piperid-4-il]-N-(2-metoxifenil)metilamina (0,32 g). Repetiu-se o procedimento usando 1 -(1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-N-(2 -metoxifenil)piperidino-4-carboxamida (1,37 g, preparado de forma semelhante à descrita acima). Combinaram-se os produtos das duas reacções e dissolveram-se em éter. Borbulhou-se cloreto de hidrogénio através da solução e recolheu-se o precipitado sólido resultante por filtração (1,2 g). Dissolveu-se o sólido numa solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml) e extraiu-se o óleo resultante em acetato de etilo (100 ml). Adicionou-se um excesso de 56

uma solução saturada de ácido oxálico em acetato de etilo e recolheu-se o precipitado sólido por filtração e secou-se em vácuo a 50° C, para originar mono-oxalato de 1-[1--(l,4-benzodioxan-2-ihnetil)piperid-4-il]-N-(2-metoxifenil)metilamina (0,78 g), ponto de fusão 215-218° C.

Exemplo 16

Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura de cloreto de 4--carbamoil-l-(2,4-dinitrofenil)piridínio (50 g, preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 2), 4-metoxianilina (40 g) e metanol (1800 ml). Removeu-se o dissolvente em vácuo e triturou-se o resíduo com éter quente (1200 ml). Arrefeceu-se a suspensão e depois filtrou-se para dar um sólido dourado (67,2 g). Recristalizou-se o sólido a partir de álcool metilado industrial (1500 ml) para dar cristais amarelo escuro (45,6 g). Adicionou-se éter ao álcool metilado industrial e recolheu-se o sólido resultante por filtração, para originar cloreto de 4-carbamoil-l-(4-metoxifenil)piridínio (3 g). Suspenderam-se os cristais (45,6 g) em acetona (500 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante alguns minutos e depois filtrou-se. Extraiu-se o sólido resultante com acetona num aparelho de Soxhlet durante 16 horas, para remover o material de partida que não reagiu. Secou-se o sólido restante em vácuo, para originar mais cloreto de 4--carbamoil-l-(4-metoxifenil)piridínio (31,8 g). Rendimento total 34,8 g.

Hidrogenou-se à temperatura e à pressão ambiente uma suspensão de cloreto de 4--carbamoil-l-(4-metoxifenil)piridínio (22,0 g) em metanol (250 ml) na presença de catalisador de paládio em carbono a 10% (1,0 g) durante 2 dias. Adicionou-se mais catalisador (0,75 g) e, quando já não havia mais evolução de hidrogénio, removeu-se o catalisador por filtração. Baseificou-se o filtrado através da adição de um excesso de trietilamina e removeu-se o dissolvente em vácuo. Dividiu-se o resíduo entre água e uma mistura de 19:1 de clorofórmio e metanol. Removeu-se o dissolvente em vácuo a partir da camada orgânica e secou-se o resíduo em vácuo sobre pentóxido de fósforo, para dar l-(4-metoxifenil)piperidino-4-carboxamida sob a forma de um sólido branco (10 g), ponto de fusão 178-18Γ C. 57 57

Adicionou-se, gota a gota, a 15-20° C, um complexo de sulforeto de borano-dimetilo (15 ml; 10M em sulforeto de dimetilo), sob azoto, a uma suspensão agitada de l-(4--metoxifenil)piperidino-4-carboxamida (10 g) em tetra-hidrofurano (95 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas e depois deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se água gelada para destruir o agente de redução em excesso e depois acidificou-se a mistura através da adição de ácido clorídrico (5M) e lavou-se com éter (200 ml). Baseificou-se a camada aquosa através da adição de uma solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio e depois extraiu-se o produto em éter (3 x 250 ml). Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre sílica usando uma mistura de 9:1 de diclorometano e álcool metilado industrial como eluente. Removeram-se os dissolventes em vácuo a partir de fracções apropriadas para darem l-[l-(4-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina sob a forma de um óleo (0,5 g).

Aqueceu-se sob refluxo durante 7 horas uma mistura agitada de 2-clorometil-l,4-benzo-dioxano (0,42 g), l-[l-(4-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina (0,5 g) e carbonato de potássio (1,0 g) em acetonitrilo (50 ml). Adicionou-se trietilamina (0,32 ml) e continuou-se a agitar sob refluxo durante 6 horas. Adicionou-se tolueno-4-sulfonato de l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (0,73 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 1) e agitou-se a mistura sob refluxo durante 7 horas. Removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica usando diclorometano e depois uma mistura de 19:1 de diclorometano e álcool metilado industrial como eluente. Recolheram-se as fracções contendo o produto desejado e removeram-se os dissolventes em vácuo, para darem um óleo dourado (0,20 g). Dissolveu-se o óleo em éter (50 ml) e borbulhou-se cloreto de hidrogénio através da solução. Recolheu-se o sólido branco resultante por filtração, lavou-se com éter e secou-se imediatamente em vácuo, para originar dicloridrato de N--(1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(4-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina (0,13 g), ponto de fusão 268-270° C. 58 58

Aqueceu-se durante 4 horas, a 140° C, uma mistura agitada de N-(3-bromopropil)-ftalimida (26,8 g), 2-metoxianilina (24,6 g) e xileno (60 ml). Depois de se arrefecer, removeu-se o dissolvente em vácuo. Aqueceu-se sob refluxo, com agitação, durante 1 hora, uma mistura do óleo resultante, álcool metilado industrial (100 ml) e hidrato de hidrazina (6,9 g). Arrefeceu-se a mistura e acidificou-se através da adição de ácido clorídrico (5M). Removeu-se o precipitado branco por filtração e removeu-se o dissolvente do filtrado em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água (15 ml) e baseificou--se através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M). Extraiu-se o óleo resultante em diclorometano (2 x 50 ml). Secaram-se os extractos e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo vermelho instável (16,5 g). Purifícou-se o óleo por cromatografía rápida sobre sílica usando diclorometano, depois uma mistura de 9:1 de diclorometano e álcool metilado industrial e depois metanol como eluente. Recolheram-se as fracções desejadas e removeram-se os dissolventes em vácuo, para darem N-(2-metoxifenil)-l,3-propanodiamina sob a forma de um óleo instável dourado (8,5 g).

Aqueceu-se sob refluxo durante 24 horas uma mistura agitada de tolueno-4-sulfonato de 8-metoxi-l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (2,4 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 6), N-(2-metoxifenil)-l,3-propanodiamina (1,30 g), iodeto de potássio (quantidade catalítica) e carbonato de potássio (1,8 g) em acetonitrilo (120 ml). Depois de se arrefecer, filtrou-se a mistura e removeu-se o dissolvente do filtrado em vácuo. para dar um óleo avermelhado (3,57 g). Purificou-se o óleo por cromatografía rápida sobre sílica usando uma mistura de 19:1 de diclorometano e álcool metilado industrial como eluente. Recolheram-se as fracções desejadas e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo amarelo (1,4 g). Dissolveu-se o óleo em éter (50 ml) e borbulhou-se cloreto de hidrogénio através da solução, para dar um sólido higroscópico branco. Recolheu-se o sólido oleoso por filtração e dividiu-se entre uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e diclorometano. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo amarelo. Dissolveu-se o óleo em éter (50 ml) e adicionou-se, gota a gota, um excesso de 59

uma solução saturada de ácido maleico em éter. Recolheu-se o sólido branco resultante por filtração e secou-se em vácuo, para dar maleato de N-(8-metoxi-l,4-benzodioxan-2--ilmetil)-N’-(2-metoxifenil)-1,3-propanodiamina sob a forma de um sólido (0,35 g), ponto de fusão 59-62° C.

Exemplo 18

Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura de cloreto de 4--carbamoil-l-(2,4-dinitrofenil)piridínio (43,2 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 2), 3-metoxianilina (34 g) e metanol (1500 ml). Aqueceu-se então a mistura a 40° C durante 30 minutos e continuou-se a agitar durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois removeu-se o dissolvente em vácuo. Adicionou-se éter ao sólido oleoso resultante e recolheu-se o sólido por filtração. Triturou-se o sólido em 2--propanol quente (1 1), recolheu-se por filtração e secou-se. Triturou-se o sólido em acetona quente, recolheu-se por filtração e secou-se, para dar cloreto de 4-carbamoil-l--(3-metoxifenil)piridínio sob a forma de um sólido beije (32,4 g), ponto de fusão 272° C (dec.).

Hidrogenou-se à temperatura e à pressão ambiente uma suspensão de cloreto de 4--carbamoil-l-(3-metoxifeml)piridínio (26 g) em metanol (300 ml) na presença de catalisador de paládio em carbono a 10% (2,0 g) até ter cessado a evolução de hidrogénio (~ 2 dias). Filtrou-se a mistura, adicionou-se trietilamina em excesso e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um sólido cor-de-rosa. Dividiu-se este entre água e clorofórmio. Secou-se a fase orgânica e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar l-(3-metoxifenil)piperidino-4-carboxamida sob a forma de um sólido cor-de-rosa (19 g), ponto de fusão 153-156° C.

Adicionou-se, gota a gota, a 15-20° C, sob azoto, um complexo de sulforeto de borano--dimetilo (10M em sulforeto de dimetilo; 12,2 ml), a uma suspensão agitada de 1-(3--metoxifenil)piperidino-4-carboxamida (8,0 g) em tetra-hidrofurano (75 ml). Dissolveu--se gradualmente a suspensão. Quando a adição estava completa, aqueceu-se a mistura 60

sob refluxo durante 4 horas e depois deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas. Temperou-se então a reacção através da adição, gota a gota, a gelo/água agitado. Acidificou-se a mistura aquosa através da adição de ácido clorídrico diluído e lavou-se com éter (200 ml). Removeu-se o material insolúvel presente por filtração e descartou-se. Baseificou-se a camada aquosa através da adição de uma solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio e depois arrefeceu-se e extraiu-se o produto em éter (3 x 250 ml). Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo opaco (4,7 g). Purificou-se o óleo por cromatografia rápida sobre sílica usando uma mistura de 9:1 de diclorometano e álcool metilado industrial e depois metanol como eluente. Recolheram--se as fracções desejadas e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar l-[l-(3-metoxi-fenil)piperid-4-il]metilamina sob a forma de um óleo dourado (2,9 g).

Aqueceu-se sob refluxo durante 3 dias uma mistura agitada de tolueno-4-sulfonato de l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (4,2 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 1), l-[l-(3-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina (2,9 g) e carbonato de potássio (4 g) em acetonitrilo (250 ml). Removeu-se o carbonato de potássio por filtração e lavou-se com acetonitrilo. Removeu-se o dissolvente do filtrado em vácuo, para dar um óleo nubloso (6,0 g). Purificou-se o óleo por cromatografia rápida sobre sílica usando uma mistura de 19:1 de diclorometano e álcool metilado industrial como eluente. Recolheram-se as fracções desejadas e removeram-se os dissolventes em vácuo, para darem um óleo amarelo (2,3 g). Dissolveu-se o óleo em éter e borbulhou-se cloreto de hidrogénio através da solução agitada. Recolheu-se o sólido branco resultante por filtração, lavou-se com éter e secou-se em vácuo, para dar cloridrato de N-(l,4--benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(3-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina sob a forma de um sólido (0.93 g), ponto de fusão 186-188° C.

Exemplo 19

Resolveu-se N-( 1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(pirid-2-il)piperid-4-il]metilamina racémica (1,5 g, preparada através da baseificação do sal de dicloridrato obtido de forma semelhante à descrita no Exemplo 5) nos seus enantiómeros separados por cromatografia líquida preparativa de elevado rendimento numa coluna de células de quiral (tipo OC) de dimensões internas de 25 cm x 2 cm, com uma mistura de 1:1 de isso-hexano e etanol como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e removeram--se os dissolventes em vácuo.

Dissolveu-se a primeira fracção que eluiu em éter, saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se em vácuo, para dar dicloridrato de (-)-N-( 1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(pirid-2-il)piperid-4-il]- metilamina sob a forma de um sólido branco (0,5 g), ponto de fusão 228-232° C, [a]o = -63,0° (c = 1; metanol).

Exemplo 20

Dissolveu-se em éter a segunda fracção que eluiu, obtida da resolução de cromatografia líquida preparativa de elevado rendimento descrita no Exemplo 19, saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se em vácuo, para dar dicloridrato de (+)-N-(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(pirid-2-il)-piperid-4-il]metilamina sob a forma de um sólido branco (0,55 g), ponto de fusão 227--230° C, [a]o = +63,°° (c - 1; metanol).

Exemplo 21 *

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de l-(6,7-dicloro-l,4-benzodioxan-2-il)metanol (12,88 g, preparado de forma semelhante à descrita em Gazz. Chim. Ital 1965, 95, 1447), em piridina (9 ml) a uma solução agitada, arrefecida com gelo, de cloreto de tolueno-4-sulfonilo (12 g) em piridina (21 ml). Deixou-se aquecer a mistura para a temperatura ambiente e agitou-se durante 60 horas. Vazou-se a mistura sobre água (150 ml), acidificou-se através da adição de ácido clorídrico concentrado e extraiu-se o produto em acetato de etilo (4 x 80 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água 62 62

(2 χ 100 ml) e salmoura, depois secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo laranja (17,5 g) que solidificou lentamente. Triturou-se o sólido com éter (2 x 100 ml), recolheu-se por filtração e recristalizou-se a partir de acetonitrilo, para dar tolueno-4-sulfonato de 6,7-dicloro-l,4-benzodioxan-2--ilmetilo (6,6 g), sob a forma de cristais brancos, ponto de fusão 124-125° C.

Agitou-se a 85° C sob azoto, durante 16 horas, uma mistura de tolueno-4-sulfonato de 6,7-dicloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (3 g), l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metil-amina (1,65 g, preparada de forma semelhante à descrita no Exemplo 2), carbonato de potássio (2,1 g) e dimetilformamida (25 ml) e depois vazou-se sobre água (150 ml). Extraiu-se o produto em acetato de etilo (4 x 80 ml), lavaram-se os extractos combinados com água (2 x 100 ml) e salmoura, depois secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar uma goma quase branca. Purificou-se esta por cromatografia rápida sobre sílica usando uma mistura de 1:20 de metanol e diclorometano como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e removeram-se os dissolventes em vácuo, para darem um sólido (0,54 g). Dissolveu-se o sólido em éter, adicionou-se um excesso da solução de cloreto de hidrogénio etérea e depois removeu-se o dissolvente em vácuo. Secou-se o resíduo por destilação azeotrópica com 2-propanol, depois triturou-se com etanol quente e recolheu-se o sólido por filtração e secou-se em vácuo, para originar cloridrato de N-(6,7-dicloro-l,4--benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina (280 mg), ponto de fusão 248-252° C (dec.).

Exemplo 22

Agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas uma mistura de cloreto de 4--carbamoil-l-(2,4-dinitrofenil)piridínio (41 g) e 2-cloroanilina (20 g) em metanol (500 ml). Aqueceu-se então a mistura sob refluxo durante 24 horas e depois adicionou-se mais uma porção de 2-cloroanilina (10 g). Continuou-se a aquecer sob refluxo durante mais 48 horas e depois adicionou-se uma outra porção de 2-cloroanilina (10 g). Aqueceu-se a mistura durante mais 48 horas e depois arrefeceu-se e removeu-se o 63

recolheu-se o sólido por filtração. Dissolveu-se o sólido em metanol quente (100 ml), tratou-se com carvão e filtrou-se a quente. Adicionou-se ao filtrado acetato de etilo quente (500 ml) e deixou-se arrefecer a solução. Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com acetato de etilo e secou-se, para dar cloreto de 4-carbamoil-l-(2--clorofenil)piridínio impuro (23,69 g) que foi usado sem outra purificação.

Hidrogenou-se à temperatura e pressão ambiente durante 7 horas o produto impuro da reacção anterior (2,5 g) em etanol, na presença de catalisador de ródio em carbono a 10% (0,25 g). Adicionou-se mais catalisador (0,5 g) e continuou-se a hidrogenação durante 8 horas. Adicionou-se mais uma porção (0,5 g) de catalisador e continuou-se a hidrogenação durante 6 horas. Removeu-se o catalisador por filtração (Celite) e baseificou-se o filtrado através da adição de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Removeu-se o dissolvente em vácuo e cristalizou-se o resíduo sólido de acetato de etilo, removendo o material inorgânico insolúvel por filtração, para dar l-(2-clorofenil)piperidino-4-carboxamida (0,5 g).

Dissolveu-se l-(2-clorofenil)piperidino-4-carboxamida (0,25 g, preparada de forma semelhante à descrita acima) em tetra-hidrofúrano (25 ml) e adicionou-se um complexo de sulforeto de borano-dimetilo (10M em sulforeto de dimetilo; 0,4 ml). Aqueceu-se a solução resultante sob refluxo durante 2 horas. Removeu-se o dissolvente em vácuo. adicionou-se ácido clorídrico (1M; 50 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Baseificou-se a solução através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) e extraiu-se o produto em éter. Lavaram-se os extractos com água e depois secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar l-[l-(2-clorofenil)piperid-4-il]metilamina sob a forma de um óleo (0,19 g). Repetiu-se a reacção numa escala de 4,4X, para dar mais l-[l-(2-clorofenil)piperid--4-il]metilamina (1,0 g).

Aqueceu-se sob refluxo, com agitação, durante 24 horas, uma mistura de tolueno-4--sulfonato de l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (1,68 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 1), l-[l-(2-clorofenil)piperid-4-il]metilamina (1,8 g) e carbonato 64

de potássio (10 g) em acetonitrilo (150 ml). Adicionou-se iodeto de potássio (Ó,'2çg) à mistura reaccional e continuou-se a aquecer sob refluxo durante mais 24 horas. Filtrou--se a mistura arrefecida e removeu-se o dissolvente do filtrado em vácuo. Passou-se o resíduo através de uma coluna de sílica usando uma mistura de 1:1 de éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60° C) e acetato de etilo como eluente. Removeu-se o dissolvente do produto eluído em vácuo e dissolveu-se o resíduo oleoso claro em éter. Adicionou-se um excesso de uma solução etérea de cloreto de hidrogénio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar cloridrato de N-(l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(2-clorofenil)-piperid-4-il]metilamina (0,37 g), ponto de fusão 275-278° C (dec.).

Exemplo 23

Adicionou-se, gota a gota, sob azoto, epicloro-hidrina (18,3 ml) a uma solução de 3--flúorcatechol (10 g) e hidróxido de potássio (4,56 g) em água (45 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4½ horas. Arrefeceu-se a mistura e extraiu-se o produto em acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavou-se o extracto orgânico com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (25%), depois salmoura e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar uma mistura impura de l-(5--flúor-1,4-benzodioxan-2-il)metanol e 1 -(8-flúor-1,4-benzodioxan-2-il)metanol (15,5 g)·

Agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas uma solução da mistura impura de isómeros da reacção anterior (15,5 g) e cloreto de tolueno-4-sulfonilo (14,88 g) em piridina (20 ml). Adicionou-se água (100 ml) e extraíram-se os produtos em acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavou-se o extracto orgânico com ácido clorídrico diluído, depois salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o dissolvente em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografía rápida sobre sílica usando uma mistura de 1:1 de ciclo-hexano e éter como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e o resíduo obtido depois da remoção do dissolvente em vácuo foi ainda purificado por cromatografía rápida em sílica usando uma mistura de 7:3 de ciclo-hexano e éter como eluente. Removeu-se o dissolvente das fracções apropriadas em vácuo, para dar uma 65 mistura de tolueno-4-sulfonato de 5-fhíor-l,4-benzodioxan-2-ilmetilo e tolueno-4--sulfonato de 8-flúor-l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (4,5 g).

Aqueceu-se sob refluxo durante 18 horas uma mistura agitada dos produtos isoméricos da reacção anterior (4,5 g), l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina (2,93 g), carbonato de potássio (3,68 g) e acetonitrilo (100 ml). Passou-se a solução arrefecida através de uma almofada de sílica usando uma mistura de 2:1 de acetato de etilo e éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60° C) como eluente, para remover o éster residual de partida de tolueno-4-sulfonato, depois o acetato de etilo puro, a fím de eluir o produto desejado. Removeu-se o dissolvente em vácuo, dissolveu-se o resíduo em éter e adicionou-se um excesso de uma solução etérea de cloreto de hidrogénio. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e secou-se em vácuo, para dar uma mistura de cloridrato de N-(5-flúor-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina e cloridrato de N-(8-flúor-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(2-metoxifenil)-piperid-4-il]metilamina (260 mg), ponto de fusão 228-30° C.

Exemplo 24 *

Adicionou-se, gota a gota, epicloro-hidrina (2,32 g) a uma solução agitada de 1,2-di--hidroxinaftaleno (4,0 g) e hidróxido de potássio (4,0 g) em água (32 ml) e agitou-se a mistura resultante a 60-80° C durante 2,5 horas, depois vazou-se para dentre de água (100 ml). Extraiu-se o produto em éter (6 x 100 ml), tendo-se adicionado um pequeno volume de metanol para auxiliar a solubilidade. Lavaram-se os extractos combinados com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1M), depois água e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar l-(nafto[l,2-b]-dioxan-2-il]metanol (4,0 g) sob a forma de um óleo escuro que foi usado sem qualquer outra purificação.

Agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas uma solução do produto impuro da reacção anterior (4,0 g) e cloreto de tolueno-4-sulfonilo (3,53 g) em piridina (10 ml), depois adicionou-se mais cloreto de tolueno-4-sulfonilo (200 mg) e deixou-se a mistura 66 66

‘"ν. repousar durante 18 horas. Vazou-se a mistura para dentro de água (100 ml) e extraiu-se o produto em acetato de etilo (3 x 100 ml). Lavaram-se os extractos combinados com ácido clorídrico (5M; 2 x 100 ml), uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 100 ml) e salmoura e depois secaram-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o dissolvente em vácuo, para deixar um óleo vermelho que foi purificado por cromatografía rápida sobre sílica usando uma mistura de 85:15 de ciclo-hexano e éter como eluente. Removeu-se o dissolvente em vácuo das fracções que continham o produto requerido e cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de éter e acetato de etilo para se obter tolueno-4-sulfonato de nafto[l,2-b]dioxan-2-ilmetilo quase puro (0,48 g) sob a forma de um sólido cor-de-rosa.

Repetiu-se a reacção numa escala de 4,15X obtendo-se mais produto (1,75 g). Combinaram-se os produtos finais das duas reacções e recristalizaram-se a partir de acetato de etilo, para darem tolueno-4-sulfonato de nafto[l,2-b]dioxan-2-ilmetilo puro sob a forma de um sólido branco (1,38 g), ponto de fusão 122-124° C.

Agitou-se e aqueceu-se sob refluxo durante 40 horas uma mistura do produto da reacção anterior (1,32 g), l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina (0,79 g), carbonato de potássio (1,0 g) e acetonitrilo (50 ml). Filtrou-se a mistura arrefecida, removeu-se o dissolvente em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografía rápida sobre sílica usando acetato de etilo como eluente. Removeu-se o dissolvente da fracção apropriada em vácuo e dissolveu-se o sólido branco resultante em acetato de etilo. Saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se em vácuo, para dar cloridrato de l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]-N-(nafto-[l,2-b]dioxan-2-ilmetil)metilamina 1,3 hidratado (0,86 g), ponto de fusão 182-185° C.

Exemplo 25

Agitou-se sob refluxo durante 5 horas uma mistura de 2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7--ilamina (6,8 g, preparada de forma semelhante à descrita em Tetrahedron Letters 1982, 23, 147), cloreto de 4-carbamoil-l-(2,4-dinitrofenil)piridínio (14,7 g, preparado de 67

forma semelhante à descrita no Exemplo 2) e metanol (400 ml), depois deixou-se repousar à temperatura ambiente e aqueceu-se durante 16 horas. Removeu-se o dissolvente em vácuo e triturou-se o resíduo com acetona quente, arrefeceu-se e fíltrou--se, para dar cloreto de l-(2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7-il)-4-carbamoilpiridínio sob a forma de um sólido amarelo (11,5 g), ponto de fusão 289-290° C.

Adicionou-se cloreto de l-(2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7-il)-4-carbamoilpiridínio (12,7 g, preparado de forma semelhante à descrita acima) a catalisador de paládio em carbono a 10% (12,3 g) sob azoto. Adicionou-se formato de amónio (23,5 g) e agitou-se a mistura resultante enquanto se adicionava metanol (250 ml), gota a gota. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas (lavou-se o formato de amónio, que cristalizou no condensador, na mistura com metanol (~ 150 ml)). Depois de arrefecer, filtrou-se a mistura (Celite) sob azoto (tendo o cuidado de não deixar o catalisador secar), baseificou-se através da adição de uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio, removeu-se o dissolvente em vácuo e diluiu-se o resíduo com água. Extraiu-se o produto em diclorometano (3 x 100 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um sólido cor-de-rosa (7,57 g). Triturou-se este com acetato de etilo quente, arrefeceu-se e filtrou-se, para dar l-[2,3-di-hidrobenzo[b]furan--7-il]piperidino-4-carboxamida impura sob a forma de um sólido cor-de-rosa claro (6,64 g), que foi usada sem outra purificação.

Adicionou-se, gota a gota, sob azoto, uma solução do sólido cor-de-rosa claro (6,6 g) em tetra-hidrofurano (500 ml) a uma mistura agitada de alumínio hidreto de lítio (2,05 g) em tetra-hidrofurano (250 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 16 horas e depois adicionaram-se água (4 ml) e uma solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio (4 ml). Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos e depois filtrou-se (Celite). Removeu-se o dissolvente em vácuo e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar l-[l-(2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7-il)-piperid-4-il]metilamina sob a forma de um óleo laranja (6,24 g), que foi usado sem outra purificação.

Agitou-se sob refluxo durante 4 dias uma mistura de tolueno-4-sulfonato de 8-metoxi--l,4-benzodioxan-2-ilmetilo (2,12 g, preparado de forma semelhante à descrita no Exemplo 6), l-[l-(2,3-di-hidrobenzo[b]furan-7-il)piperid-4-il]metilamina (1,4 g), carbonato de potássio (1,67 g) e acetonitrilo (50 ml). Vazou-se a mistura para dentro de água (50 ml) e extraiu-se o produto em acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavaram-se os extractos com salmoura (50 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio, fíltraram-se e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar uma goma. Purificou-se a goma por cromatografia rápida sobre sílica usando uma mistura de 2:1 e depois de 1:1 de acetato de etilo e éter de petróleo (ponto de ebulição 60-80° C) como eluente. Removeu-se o dissolvente da fracção apropriada em vácuo e dissolveu-se o resíduo em éter. Adicionou-se um excesso de uma solução etérea de cloreto de hidrogénio e depois removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar cloridrato de l-[l-(2,3-di-hidrobenzo-[b]furan-7-il)piperid-4-il]-N-(8-metoxi-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)metilamina sob a forma de um sólido (180 mg), ponto de fusão 194-196° C.

Exemplo 26

Agitou-se sob azoto uma mistura de 4-clorocatechol (5,0 g) numa solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% (20 ml), adicionou-se epicloro-hidrina (9,6 g) e aqueceu-se a mistura a 95° C durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e extraiu-se o produto em éter (2 x 50 ml). Lavaram-se os extractos com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M; 50 ml) e água (50 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo amarelo (8,24 g). Purificou-se o óleo por cromatografia rápida sobre sílica usando uma mistura de 10:1, depois de 4:1, depois de 1:1, de éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60° C) e acetato de etilo, depois acetato de etilo, como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e removeram-se os dissolventes em vácuo, para darem um sólido creme (6,0 g).

Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas uma mistura do sólido (6,0 g), piridina (40 ml) e cloreto de tolueno-4-sulfonilo (17,1 g) e depois vazou-se para dentro 69

de água (200 ml). Extraiu-se o produto em acetato de etilo (3 x 100 ml), depois lavaram-se os extractos com ácido clorídrico (5M, 2 x 100 ml), uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 100 ml) e depois salmoura (100 ml). Secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo amarelo (11,39 g). Purificou-se o óleo por cromatografia rápida sobre sílica usando uma mistura de 85:15 de ciclo-hexano e éter como eluente. Combinaram-se fracções apropriadas e removeram-se os dissolventes em vácuo, para darem 8 fracções. Analisou-se cada fracção por espectroscopia de ressonância magnética nuclear.

Recristalizou-se a fracção 4 a partir de éter, para dar um sólido branco (0,44 g) que era uma mistura de 9:1 tolueno-4-sulfonato de 7-cloro e 6-cloro-l,4-benzodioxan-2--ilmetilo.

Combinaram-se as fracções 5 e 6 e purificaram-se ainda por cromatografia rápida sobre sílica usando uma mistura de 85:15 de ciclo-hexano e éter como eluente, para originar 3 fracções (A, B e C).

Recristalizou-se a fracção A a partir de éter, para dar um sólido branco (1,2 g) e combinou-se com o produto recristalizado da fracção 4, para dar um rendimento total de 1,64 g da mistura isomérica de 9:1.

Aqueceu-se sob refluxo durante 40 horas uma mistura agitada do sólido combinado (1,5 g), l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina (0,93 g), carbonato de potássio (1,2 g) e acetonitrilo (50 ml). Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e removeu-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o óleo residual por cromatografia rápida sobre sílica usando acetato de etilo como eluente. Dissolveu-se o óleo resultante em éter e borbulhou-se através do mesmo cloreto de hidrogénio, para dar um sólido incolor que foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo e seco, para dar uma mistura de aproximadamente 9:1 de cloridrato de N-(7-cloro-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina e N-(6-cloro-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina hidratado (0,87 g), ponto de fusão 237-240° C. 70

Recristalizou-se de éter a fracção 7 da primeira purificação por cromatografia em coluna descrita na segunda fase do Exemplo 26, para dar um sólido branco (0,21 g). Combinou-se este com a fracção C da purificação por cromatografia em coluna descrita no Exemplo 26, para dar um rendimento total de 1,40 g de uma mistura de 4:6 de tolueno-4-sulfonato de 7-cloro e 6-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetilo.

Aqueceu-se sob refluxo durante 30 horas uma mistura agitada da mistura aproximada de 4:6 de ésteres de p-tolueno-sulfonato da reacção anterior (1,3 g), l-[l-(2-metoxifenil)-piperid-4-il]metilamina (1,5 g), carbonato de potássio (1,01 g) e acetonitrilo (80 ml). Filtrou-se a mistura arrefecida e depois removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo que foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica usando acetato de etilo como eluente. Removeu-se o dissolvente a partir de fracções apropriadas em vácuo e dissolveu-se o óleo resultante em éter. Saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio e recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se em vácuo, para dar uma mistura de aproximadamente 4:6 de 1,7 cloridrato de N-(7-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-l--[ l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina e N-(6-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-l--[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina hidratado (0,69 g), ponto de fusão 237-240° C.

Exemplo 28

Adicionou-se em porções, a -10° C, cloreto de tolueno-4-sulfonilo (10 g) a uma solução agitada de l-(8-hidroxi-l,4-benzodioxan-2-il)metanol (4,9 g) em piridina seca (50 ml) sob azoto. Agitou-se a solução durante 4 horas, deixou-se em repouso à temperatura ambiente durante 48 horas e depois vazou-se para dentro de água gelada (100 ml). Decantou-se a água a partir da goma resultante, que depois foi dissolvida em diclorometano (200 ml). Lavou-se a solução com água (2 x 200 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo castanho que cristalizou com repouso. A trituração com uma mistura de 1:1 de etanol e metanol 71

deu tolueno-4-sulfonato de [8-(tolueno-4-sulfonato)-l,4-benzodioxan-2-il]metflo impuro sob a forma de um sólido esbranquiçado (1,6 g), que foi usado sem outra purificação.

Aqueceu-se sob refluxo durante 72 horas uma mistura do produto impuro da reacção anterior (1,6 g), l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina (0,72 g), carbonato de potássio (1,0 g) e iodeto de potássio (quantidade catalítica) em acetonitrilo (50 ml). Removeu-se o dissolvente em vácuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a solução com água e depois extraiu-se o produto em ácido clorídrico (5M; 3 x 70 ml). Lavaram-se os extractos combinados com acetato de etilo (2 x 30 ml), baseifícaram-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) e extraiu-se o produto em acetato de etilo (3 x 150 ml). Combinaram-se os extractos, secaram-se sobre sulfato de magnésio e removeu-se o dissolvente em vácuo, para dar um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica usando acetato de etilo como eluente. Combinaram-se as fracções apropriadas e removeu-se o dissolvente em vácuo. Dissolveu-se o óleo residual em éter (20 ml) e borbulhou-se cloreto de hidrogénio através do mesmo, para dar um sólido esbranquiçado que foi recolhido por filtração e depois seco imediatamente em vácuo, para originar dicloridrato de [2-({[l-(2-metoxi-feml)piperid-4-il]metilamino} metil)-1,4-benzodioxan-8-il]tolueno-4-sulfonato (0,15 g), ponto de fusão 225° C.

Adicionou-se em porções (~ 10 ml) uma solução de hidróxido de potássio (1,0 g) em água (19,7 ml) eetanol (19,7 ml), em intervalos de 15 minutos, a dicloridrato de [2--({[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamino} metil)-1,4-benzodioxan-8-il]tolueno-4--sulfonato (0,15 g). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2½ horas, arrefeceu-se e neutralizou-se com ácido acético glacial. Extraiu-se o produto em éter (3 x 100 ml) e deixaram-se repousar os extractos combinados durante 16 horas. Recolheu-se por filtração o precipitado que se tinha formado e secou-se, para dar N-fS-hidroxi-lA--benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina sob a forma de um sólido incolor (0,2 g), ponto de fusão 116-119° C.

Exemplo 29 A utilização dos compostos da presente invenção no fabrico de composições farmacêuticas é ilustrada pela descrição seguinte. Nesta descrição, o termo “composto activo” significa qualquer composto da invenção mas, em particular, qualquer composto que seja o produto final de um dos Exemplos anteriores. a) Cápsulas

Na preparação de cápsulas, desagregaram-se e misturaram-se 10 partes em peso de composto activo e 240 partes em peso de lactose. Introduz-se a mistura em cápsulas de gelatina endurecida, contendo cada cápsula uma dose unitária de parte da dose unitária de composto activo. b) Comprimidos

Os comprimidos são preparados a partir dos ingredientes seguintes.

Partes em peso 10 190 22 10 3

Composto activo Lactose

Amido de milho Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio

Desagregam-se o composto activo, a lactose e parte do amido, misturam-se e granula-se a mistura resultante com uma solução de polivinilpirrolidona em etanol. Mistura-se o granulado seco com o estearato de magnésio e o resto do amido. Comprime-se então a mistura numa máquina de fazer comprimidos, para dar comprimidos contendo, cada um, uma dose unitária ou uma parte de uma dose unitária do composto activo. 73 73

Comprimidos entéricos revestidos '

Os comprimidos são preparados pelo método descrito no Exemplo (b) acima. Os comprimidos são revestidos entericamente, de maneira convencional, usando uma solução de acetato ftalato de celulose a 20% e ftalato de dietilo a 3% em etanol.diclorometano (1:1). d) Supositórios

Na preparação dos supositórios, incorporam-se 100 partes em peso do composto activo em 1300 partes em peso de base de supositório de triglicéridos e forma-se a mistura em supositórios contendo uma quantidade terapeuticamente efectiva do ingrediente activo.

Lisboa, 0 3 ÂBR. 2000 O Agente Oficial da Propriedade Industrial

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Claims

1 Reivindicações 1) Compostos de fórmula I

Q-T e seus sais farmaceuticamente aceitáveis na forma de enantiómeros individuais, racematos ou outras misturas de enantiómeros, em que géOou 1; Ri representa halogéneo, um grupo alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, um grupo alcoxi contendo 1 a 3 átomos de carbono, ou hidroxi; Q é um grupo de fórmula Ha ou He —NH —V —<^X - 11a X’ - N^X -v—NH- 11c X’ em que V é metileno ou etileno; X é uma cadeia alquileno contendo 0 a 2 átomos de carbono e X’ é uma cadeia alquileno contendo 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de que o número total de átomos de carbono em X e X’ ascenda a 3 ou 4; e T é piridilo, pirazinilo, fenilo, 2,3-di-hidrobenzo[b]fúranilo, 1,4-benzodioxanilo ou quinazolinilo, sendo todos opcionalmente substituídos por metoxi, trifluormetilo ou halogéneo.

2 2) Compostos de fónnula I, de acordo com a reivindivação 1, em que Ri represe metoxi, flúor, cloro ou hidroxi.

3) Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindivação 1 ou 2, em que T é 2--piridilo, 2-pirazinilo, fenilo, 2,3-di-hidrobenzo[b]fúran-7-ilo, l,4-benzodioxan-5--ilo ou 4-quinazolinilo, sendo todos opcionalmente substituídos por metoxi, trifluormetilo ou halogéneo.

4) Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindivação 1, seleccionados de: N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(pirazin-2-il)piperid-4-il]metilamina; N-(l,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(3-cloropirid-2-il)piperid-4-il]metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(quinazolin-4-il)piperid-4-il]metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 - [ 1 -(pirid-2-il)piperid-4-il]metilamina; N-(8-Metoxi-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -(1 -fenilpiperid-4-il)metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(1,4-benzodioxan-5-il)piperid-4-il]-metilamina; 1 -[ 1 -(1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)piperid-4-il]-N-(2-metoxifenil)metilamina; Ν-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(4-metoxifenil)piperid-4-il]metilamina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(3-metoxifenil)piperid-4-il]metilainina; N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-clorofenil)piperid-4-il]metilamina; N-(5-Flúor-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina; N-(8-Flúor-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina; l-[l-(2,3-Di-hidrobenzo[b]furan-7-il)piperid-4-il]-N-(8-metoxi-l,4-ben2odioxan- -2-ilmetil)metilamina; N-(6-cloro-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina; N-(7-cloro-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina; N-(8-hidroxi-1,4-benzodioxan-2-i 1 metil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis na forma de enantiómeros individuais, racematos ou outras misturas de enantiómeros.

5) Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindivação 4, que são: (S)-(-)-N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina; 4 4

(RM+)-N-( 1,4-Benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(2-metoxifenil)piperid-4-il]-metilamina; Dicloridrato de (-)-N-( 1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 - [ 1 -(pirid-2-il)piperid-4-il] -metilamina; Dicloridrato de (+)-N-( 1,4-benzodioxan-2-ilmetil)-1 -[ 1 -(pirid-2-il)piperid-4-il]-metilamina.

6) Composto de fórmula I, de acordo com a reivindivação 4, que é: N-(7-cloro-l,4-benzodioxan-2-ilmetil)-l-[l-(2-metoxifenil)piperid-4-il]- metilamina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis na forma de enantiómeros individuais, racematos ou outras misturas de enantiómeros.

7) Composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula I, tal como definido na reivindicação 1, juntamente com um diluente ou agente veicular farmaceuticamente aceitável.

8) Composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, para uso como medicamento.

9) Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 8, em que o medicamento se destina ao uso no tratamento de psicoses. ί 5

10) 11) 12) 13) 14) 15) 16) Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 9, em que o medicamento se destina ao uso no tratamento da esquizofrenia. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 8, em que o medicamento se destina ao uso no tratamento do abuso de drogas. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 8, em que o medicamento se destina ao uso no tratamento da habituação a drogas. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 8, em que o medicamento se destina ao uso no tratamento da obesidade. Uso de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, no fabrico de um medicamento para o tratamento de psicoses. Uso de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 14, no fabrico de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, que compreende: a) a reacção de um composto de fórmula ΙΠ

com um composto de fórmula IV III ΟII HC- (CH: X.A.- Ν-Τ

IV seguida pela reacção da imitia intermediária com um agente de redução, para dar compostos de fórmula I em que Q é um grupo de fórmula lia, em que V é (CH2)n+i, em que n = 0 ou 1; b) a reacção do composto de fórmula III com um composto de fórmula V CH, <CHa)n-<Q J>-T X'^ V em que Y é um grupo lábil para dar compostos de fórmula I, em que Q é um grupo de fórmula Ha, em que V é (CH2)n+i, em que n = 0 ou 1; c) a reacção de um composto de fórmula VI HaN — CH2—(CH2)n—N-T Vl X1^ com um composto de fórmula VH

em que Z é um grupo lábil para dar compostos de fórmula I, em que Q é um grupo de fórmula Ha, em que V é (CH^+i, em que n = 0 ou 1; d) a reacção de compostos de fórmula VI com compostos de fórmula VHI

seguida pela redução da imina intermediária para dar compostos de fórmula I em que Q é um grupo de fórmula lia, em que V é (CH2)n+i, em que n = 0 ou 1; ou e) a reacção de um composto de fórmula XLII (Ri)í ,0, '0' N <^>—V —NHa X' XUl com um composto de halogéneo aromático T-Hal para dar compostos de fórmula I em que Q é um grupo de fórmula IIc. Lisboa, 0 3 ABR. 2000 O Agente Oficial da Propriedade Industrial "- Maria Silvina Ferreira Agente Oficial (is Prop/iító Industrial R. Castigo, 201-3.· Ξ--VI70 US90A Teteis. 3351338- 335 *<0 i«s