KR100325964B1 - 치료제로서의 이환식 방향족 화합물 - Google Patents

치료제로서의 이환식 방향족 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100325964B1
KR100325964B1 KR1019960701111A KR19960701111A KR100325964B1 KR 100325964 B1 KR100325964 B1 KR 100325964B1 KR 1019960701111 A KR1019960701111 A KR 1019960701111A KR 19960701111 A KR19960701111 A KR 19960701111A KR 100325964 B1 KR100325964 B1 KR 100325964B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
benzodioxan
ylmethyl
compound
piperid
Prior art date
Application number
KR1019960701111A
Other languages
English (en)
Inventor
프랭크 케리간
데이비드 존 힐
키쓰 프랭크 마르틴
Original Assignee
크놀 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 크놀 게엠베하 filed Critical 크놀 게엠베하
Application granted granted Critical
Publication of KR100325964B1 publication Critical patent/KR100325964B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 중추 신경계 질환, 예컨대 우울증, 불안중, 정신병 예컨대 정신 분열증, 지발성 안면 마비증, 파킨슨씨병, 비만, 고혈압, 투렛병, 성 기능장애, 약물 중독, 약물 남용증, 인지 질환, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 강박신경성 행동, 공황 발작, 이상 식욕 항진증, 식욕 부진, 심장혈관 및 뇌혈관계 질환, 비인슐린 의존성 당뇨병, 고혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계 질환, 스트레스, 전립선 비대증 및 경련증 치료용의 하기 일반식(I)의 화합물 및 그 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
A는 메틸렌 또는 -O-이고,
B는 메틸렌 또는 -O-이고,
g는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
U는 1개 이상의 알킬기에 의해 임의 치환된 알킬렌 사슬이고,
Q는 질소 원자를 함유하는 2가 기이다.

Description

치료제로서의 이환식 방향족 화합물
본 발명은 5-HT1A및(또는) α1및(또는) α2및(또는) D2수용체에 대한 친화성을 갖는 신규 치료제, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 중추 신경계 질환, 예컨대 우울증, 불안증, 정신병, 예컨대 정신 분열증, 지발성 안면 마비증, 파킨슨씨병, 비만, 고혈압, 투렛(Tourette)병, 성 기능장애, 약물 중독, 약물 남용증, 인지 질환, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 강박신경성 행동, 공황 발작, 이상 식욕 항진증 및 식욕 부진, 심장혈관 및 뇌혈관계 질환, 비인슐린 의존성 당뇨병, 고혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계 질환, 스트레스, 전립선 비대증 및 경련증 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
국제 출원 제93/17017호에는 혈관수축 활성을 갖는 [(벤조디옥사닐, 벤조푸라닐 및 벤조피라닐)알킬아미노]알킬 치환된 2-피리미디닐 화합물에 대해 개시되어 있다. 이러한 화합물은 혈관확장과 관련된 증상들을 치료하는데 유용한 것으로 청구되어 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
A는 메틸렌 또는 -O-이고,
B는 메틸렌 또는 -O-이고,
g는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R1은 a) 할로, b) 1개 이상의 할로에 의해 임의 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, c) 1개 이상의 할로에 의해 임의 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, d) 1개 이상의 할로에 의해 임의 치환된 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬티오기, e) 히드록시, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 아실옥시기, g) 히드록시메틸, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 1 또는 2개에 의해 임의 N-치환된 카르바모일 또는 카르바모일메틸기, 1) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 1 또는 2개에 의해 임의 N-치환된 술파모일 또는 술파모일메틸기, m) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 1 또는 2개에 의해 임의 치환된 아미노기이거나, 또는 2개의 인접 R1기는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 융합 벤즈 고리를 형성하며, R1으로 표시되는 치환체는 g가 2, 3 또는 4일 경우 동일 또는 상이하고,
R2는 H, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기이고,
R3및 R4는 동일 또는 상이하고, H 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기고,
U는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 1개 이상에 의해 임의 치환된, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬이고,
Q는 하기 일반석(IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 2가 기이고,
여기서,
V는 단일 결합 또는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 1개 이상에 의해 임의 치환된, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬이고,
V'는 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 1개 이상에 의해 임의 치환된, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬이고,
X는 0 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬이고, X'는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬이며, 단 X 및 X'에서 탄소 원자의 총수는 3 또는 4이고, R5는 H 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고,
T는 임의로 1개 이상의 N 원자를 함유하고, 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 또는 다할로겐화 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸로 이루어지는 군 중에서 임의로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의 치환된 방향족기이거나, 또는 벤조[b]푸라닐 또는 벤조디옥사닐이고, 단, A가 -O-일 경우 T는 2-피리미디닐은 아니다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, A는 -O-이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, B는 -O-이다.
일반식(I)의 보다 바람직한 화합물에서, A 및 B는 모두 -O-이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, g는 0, 1 또는 2이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, R1은 할로(예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 히드록시기이거나 또는 2개의 인접 R1기가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 융합 벤즈 고리를 형성한다. 일반식(I)의 보다 바람직한 화합물에서, R1은 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 히드록시기이거나, 또는 2개의 인접 R1기가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 융합 벤즈 고리를 형성한다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, R2는 H 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. 일반식(I)의 보다 바람직한 화합물에서, R2는 H이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, R3및 R4는 동일 또는 상이하고, H 또는메틸이다. 일반식(I)의 보다 바람직한 화합물에서, R3및 R4는 모두 H이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, U는 메틸렌이다.
Q가 일반식(IIa) 또는 (IIc)의 기인 일반식(I)의 바람직한 화합물에서, V는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
Q가 일반식(IIb)의 기인 일반식(I)의 바람직한 화합물에서, V'는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, R5는 H 또는 메틸이다. 일반식(I)의 보다 바람직한 화합물에서, R5는 H이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물에서, T는 모두 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 할로(예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모)에 의해 임의 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 페닐, 벤조[b]푸라닐, 1,4-벤조디옥사닐 또는 퀴나졸리닐이다. 일반식(I)의 보다 바람직한 화합물에서, T는 모두 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 할로(예컨대, 플루오로, 클로로 또는 브로모)에 의해 임의 치환된 2-피리딜, 2-피리미디닐, 2-피라지닐, 페닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일, 1,4-벤조디옥산-5-일 또는 4-퀴나졸리닐이다.
일반식(I)의 화합물은 제약상 허용되는 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 이러한 염의 예를 들면, 염산염, 브롬산수소염, 황산염, 메탄술폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타르타르산염[예컨대, (+)-타르타르산염, (-)-타르타르산염 또는 라세미체 혼합물을 포함한 이들의 혼합물], 숙신산염,벤조산염 및 글루타르산과 같은 아미노산과의 염들이 있다. 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염은 용매화물, 예컨대 수화물의 형태로 존재할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하며, 상이한 광학 활성형태로 존재한다. 일반식(I)의 화합물이 1개의 키랄 중심을 함유할 경우, 이 화합물은 2개의 거울상 이성질체 형태로 존재하고, 본 발명은 이러한 거울상 이성질체 및 이들 거울상 이성질체의 혼합물을 모두 포함한다. 거울상 이성질체는 당업자들에게 공지되어 있는 방법, 예컨대 결정화 등에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염의 형성, 결정화, 기체 또는 액체 크로마토그래피 등에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 유도체 또는 착화합물의 형성, 하나의 거울상 이성질체와 거울상 이성질체 특이적 시약과의 선택적 반응, 예컨대 효소적 에스테르화 반응, 또는 키랄 환경, 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 등의 키랄 지지체 상에서나 또는 키랄 용매의 존재하에서 기체 또는 액체 크로마토그래피하는 방법에 의해 분해될 수 있다. 목적하는 거울상 이성질체가 상기한 분리 방법중 하나에 의해 다른 화학적 실체로 전환되는 경우에, 목적하는 거울상 이성질체 형태를 유리시키는 데에는 추가 단계가 필요함이 이해될 것이다. 별법으로, 특정 거울상 이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성이나 또는 비대칭적 변환에 의해 하나의 거울상 이성질체를 다른 거울상 이성질체로 전환시킴에 의해 합성할 수 있다.
일반식(I)의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 그것은 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체쌍은 당업자들에게 공지되어 있는 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 각 쌍내에 있는 개개 거울상 이성질체는 상기한 바와 같은 방법으로 분리될 수 있다. 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 각 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일반식(I)의 특정 화합물 및 이들의 염은 1종 이상의 결정 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일반식(I)의 특정 화합물 및 이들의 염은 또한 용매화물, 예컨대 수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
개개 거울상 이성질체, 라세미체 또는 이들 거울상 이성질체의 기타 혼합물 형태의 일반식(I)의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염은 다음과 같다:
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피라진-2-일)피페리드-4-일]메틸아민;
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(3-클로로피리드-2-일]피페리드-4-일]메틸아민;
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(퀴나졸린-4-일]피페리드-4-일]메틸아민;
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피리드-2-일]피페리드-4-일]메틸아민;
N-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-N'-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]에탄디아민;
N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일메틸)-1-[1-피리미딘-2-일)피페리드-4-일]메틸아민;
7-{N-[1-(피리미딘-2-일)피페리드-4-일메틸]아미노메틸}-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-올;
N-(5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일메틸)-1-[1-(피리미딘-2-일)피페리드-4-일]메틸아민;
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-(1-페닐피페리드-4-일)메틸아민;
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페리드-4-일]메틸아민;
1-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리드-4-일]-N-(2-메톡시페닐)메틸아민;
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(4-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
N-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-N'-(2-메톡시페닐)-1,3-프로판디아민;
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(3-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
N-(6,7-디클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-클로로페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
N-(5-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
N-(8-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]-N-(나프토[1,2-b]디옥산-2-일메틸)메틸아민;
1-[1-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일)피페리드-4-일]-N-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산2-일메틸)메틸아민;
N-(6-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민,
N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
N-(8-히드록시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민.
일반식(I)의 화합물의 특정 거울상 이성질체 형태는 다음과 같다:
(S)-(-)-N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
(R)-(+)-N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
(-)-N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피리드-2-일)피페리드-4-일]메틸아민디히드로클로라이드;
(+)-N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피리드-2-일)피페리드-4-일]메틸아민디히드로클로라이드.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염과 제약상 허용되는 희석제 또는 담체로 이루어지는 제약 조성물을 포함한다.
이하에서 사용될 때, "활성 화합물"이란 용어는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 치료적 용도에서, 활성 화합물은 경구로, 직장으로, 비경구로 또는 국소적으로, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 조성물은 경구, 직장, 비경구 또는 국소 투여용의 공지된 임의의 제약 조성물 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물에 사용하에 적합한 제약상 허용되는 담체는 제약업계에 널리 알려져 있다. 본 발명의 조성물은 활성 화합물을 0.1 내지 99 중량% 함유한다. 본발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여량 형태로 제조된다. 바람직하게는, 활성 성분의 단위 투여량은 1 내지 500 ㎎이다. 이러한 조성물 제제에 사용된 부형제는 제약 업계에 알려져 있는 부형제이다.
본 발명의 조성물은 경구 투여용인 것이 바람직하며, 이러한 경구 투여용 공지된 제형은 예를 들어, 정제, 캡슐제, 시럽제 및 수성 또는 유성 현탁액제가 있다. 이 조성물 제제에 사용된 부형제는 제약 업계에 공지되어 있는 것들이다. 정제는 활성 화합물을 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 및 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘의 존재하에서 인산칼슘과 같은 불활성 희석제와 혼합한 후, 이 혼합물을 공지 방법으로 정제화함으로서 제조할 수 있다. 정제는 본 발명의 화합물을 지속적으로 방출시키도록 하기 위해서 당업계에 공지되어 있는 방법으로 제제될 수 있다. 이러한 정제에는 필요에 따라 공지의 방법으로, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 사용하여 장용 피복을 제공할 수 있다. 이와 유사하게, 부형제가 첨가되거나 또는 첨가되지 않은 활성 화합물을 함유하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐제를 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 공지된 방법으로 장용 피복을 제공할 수 있다. 정제 및 캡슐제는 각각 1 내지 500 ㎎의 활성 화합물을 함유하는 것이 편리할 수 있다. 경구 투여를 위한 다른 조성물은, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 비독성 현탁제의 존재하에서 수성 매질 중의 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁액 및 적합한 식물성유, 예컨대 아라키스유 중에 본 발명의 화합물을 함유하는 유상 현탁액이 있다.
활성 화합물은 추가의 부형제를 함유하거나 또는 함유하지 않은 과립제로 조제될 수 있다. 이러한 과립제는 환자에게 직접 섭취되거나 또는 환자가 섭취하기 전에 적합한 액상 담체, 예컨대 물에 첨가될 수 있다. 이 과립제는 액상 매질 중의 분산을 용이하게 하기 위한 붕해제(예컨대, 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 형성된 제약상 허용되는 발포 커플(couple))을 함유할 수도 있다.
직장 투여용으로 적합한 본 발명의 조성물은 이러한 투여용으로 공지되어 있는 제형, 예컨대, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 기재를 함유한 좌약제이다.
비경우 투여용으로 적합한 본 발명의 조성물은 이러한 투여용으로 공지되어 있는 제형, 예컨대, 멸균 현탁액제 또는 적합한 용매 중의 멸균 용액제이다.
국소 투여용 조성물은 본 발명의 약리학적 활성 화합물이 이 화합물을 경피내로 투여하기 위하여 피부와 접촉 유지되도록 분산되어 있는 매트릭스를 포함할 수 있다. 적합한 경피 투여용 조성물은 제약상 활성 화합물을 디메틸 술폭시드 또는 프로필렌 글리콜과 같은 효능있는 경피내 촉진제와 함께 국소용 비히클, 예컨대무기유, 석유 및(또는) 왁스, 예컨대 파라핀 왁스 또는 밀랍과 혼합하여 제조할 수 있다. 별법으로, 활성 화합물은 제약상 허용되는 크림 또는 연고제 기재내에 분산시킬 수도 있다. 국소 제제에 함유되는 활성 화합물의 양은 국소 제제가 피부 상에 체류되어야 하는 기간 동안 상기 화합물의 치료적 유효량이 전달되도록 하는 양이어야만 한다.
본 발명의 화합물은 또한 외부 공급원으로부터의 연속 주입, 예컨대 정맥내 주입 또는 체내에 있는 화합물 공급원으로부터의 연속 주입에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 체내 공급원에는 예를 들어, 삼투에 의해 연속적으로 방출되는, 주입하고자 하는 화합물을 함유하는 이식된 수용체 및 (a) 예를 들어, 도데카노에이트염 또는 에스테르와 같은 수용성이 매우 적은 유도체 형태로 주입될 화합물의 제약상 허용되는 오일 중의 현탁액 또는 용액과 같은 액체 또는 (b) 예를 들어, 주입될 화합물을 위한 이식된 지지체, 예컨대, 합성 수지 또는 왁스 물질 형태의 고체일 수 있는 이식체가 포함된다. 이 지지체는 모든 화합물을 함유하는 하나로 된 본체이거나 또는 각각 전달될 화합물의 일부를 함유하는 여러 개로 된 일련의 본체일 수 있다. 체내 공급원에 존재하는 활성 화합물의 양은 상기 화합물의 치료적 유효량이 장기간 동안 전달될 수 있도록 하는 양이다.
일부 제제에서, 본 발명의 화합물은 매우 작은 크기, 예컨대 유체 에너지 분쇄에 의해 얻어지는 것과 같은 입자형인 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은 필요하다면, 다른 상용가능한 약리학적 활성 성분들과 혼합할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 또는 그의 염의 치료적 유효량을 함유하는 제약 조성물은 사람의 우울증, 불안증, 정신병, 예컨대, 정신 분열증, 지발성 안면 마비증, 파킨슨씨병, 비만, 고혈압, 투렛병, 성기능 장애, 약물 중독, 약물 남용증, 인지 질환, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 강박신경성 행동, 공황 발작, 이상 식욕 항진증 및 식욕 부진, 심장혈관 및 뇌혈관계 질환, 비인슐린 의존성 당뇨병, 고혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계 질환, 스트레스, 전립선 비대증 및 경련증을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 치료에 투여되는 활성 화합물의 정확한 양은 다수의 인자, 예컨대, 환자의 연령, 증상의 심도 및 과거 병력에 의존하고, 투여 내과의사의 신중한 처방에 항상 좌우되며, 투여되는 활성 화합물의 일일 투여량은 하루에 일회 이상 단일 또는 분할 투여로 1 내지 1,000 ㎎, 바람직하게는 5 내지 500 ㎎이다.
이제, 일반식(I)의 화합물의 제조 방법을 개시하고자 한다. 이 제조 방법은 본 발명의 추가의 특징을 구성한다.
Q가 일반식(IIa)(여기서, R5는 H이고 V는 (CH2)n+1이며, n은 0, 1 또는 2임)의 기인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시킨 후, 중간체 이민을 환원제, 예컨대, 나트륨 보로히드라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Q가 일반식(IIa)(여기서, R5는 H이고 V는 (CH2)n+1이며, n은 0, 1 또는 2임)의 기인 일반식(I)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 임의로 적합한 용매의 존재하에서, 임의로 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, Y는 이탈기, 예컨대, 톨루엔-4-술포닐옥시기이다.
Q가 일반식(IIa)(여기서, R5는 H이고 V는 (CH2)n+1이며, n은 0, 1 또는 2임)의 기인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(VI)의 화합물을 임의로 적합한 용매의 존재하에서, 임의로 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, Z는 이탈기, 예컨대, 톨루엔-4-술포닐옥시기이다.
U가 메틸렌이고, Q가 일반식(IIa)(여기서, R5는 H이고 V는 (CH2)n+1이며, n은 0, 1 또는 2임)의 기인 일반식(I)의 화합물은 일반식(VI)의 화합물을 하기 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시킨 후, 중간체 이민을 적합한 환원제, 예컨대, 나트륨 보로히드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다.
R5가 알킬기인 일반식(I)의 화합물은 R5가 H인 일반식(I)의 화합물을 예를 들어, 포름알데히드 및 포름산, 또는 알데히드 및 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 환원제로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
U가 (CH2)m+1이며, m은 0, 1 또는 2인 일반식(III)의 화합물은 하기 일반식(IX)의 화합물을 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다.
A 및 B가 모두 O인 일반식(IX)의 화합물은 하기 일반식(X)의 화합불을 예를들어, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 하기 일반식(XI)의 인접하게 이치환된 니트릴 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, Y는 이탈기, 예컨대, 브로모 등의 할로이다.
일반식(III)의 화합물은 하기 일반식(XII)의 화합물을 산 또는 염기 촉매화 가수분해에 의하거나 또는 예를 들어, 히드라진 수화물 등의 시약으로 분해시켜 제조할 수 있다.
여기서, E는 이것이 부착되는 질소 원자와 함께 시클릭 이미드, 예컨대, 프탈이미드를 형성한다.
E가 이것이 부착되는 질소 원자와 함께 프탈이미드인 일반식(XII)의 화합물은 Z가 이탈기, 예컨대 톨루엔-4-술포닐옥시기인 일반식(VII)의 화합물을 칼륨 프탈이미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
U가 메틸렌인 일반식(III)의 화합물은 하기 일반식(XIII)의 화합물을 적합한 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식(XIII)의 화합물은 하기 일반식(XIV)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, m은 0이고, L은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
일반식(IV)의 화합물은 하기 일반식(XV)의 화합물을 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 환원제, 예컨대, 나트륨 비스 (2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, R6은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기이다.
일반식(XV)의 화합물은 하기 일반식(XVI)의 화합물을 임의로 염기, 예컨대트리에틸아민의 존재하에서 할로방향족 화합물, 예컨대, 2-클로로피리딘과 같은 2-할로피리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(IV)의 화합물은 또한, 하기 일반식(XVII)의 화합물을 적합한 산화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드/디메틸 술폭시드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Y가 톨루엔-4-술포닐옥시기인 일반식(V)의 화합물은 일반식(XVII)의 화합물을 토실화제, 예컨대, 톨루엔-4-술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XVII)의 화합물은 일반식(XV)의 화합물을 환원제, 예컨대, 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시키거나 일반식(XV)의 화합물을 임의로 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에서 할로방향족 화합물, 예컨대 2-클로로피리딘과 같은 2-할로피리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XVIII)의 화합물은 R6이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기인 일반식(XVI)의 화합물을 환원제, 예컨대, 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식(VI)의 화합불은 하기 일반식(XIX)의 화합물을 임의로 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에서 할로방향족 화합물, 예컨대, 2-클로로피리딘과 같은 2-할로피리딘과 반응시킨 후, 예를 들면, 산 촉매화 가수분해에 의해 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
여기서, D는 보호기, 예컨대, α-메틸벤질리덴 또는 4-니트로벤질리덴이다.
일반식(XIX)의 화합물은 하기 일반식(XX)의 화합물을 보호기, 예를 들면, 아세토페논 또는 4-니트로벤즈알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(VI)의 화합물은 일반식(XX)의 화합물을 임의로 염기, 예컨대, 탄산칼륨의 존재하에서 할로방향족 화합물, 예컨대, 2-클로로피리딘과 같은 2-할로피리딘과 반응시켜 직접 제조할 수도 있다.
일반식(XX)의 화합물은 R6이 NH2인 일반식(XVI)의 화합물을 환원제, 예컨대, 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식(VI)의 화합물은 또한 하기 일반식(XXI)의 화합물을 임의로 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에서 할로방향족 화합물, 예컨대, 2-클로로피리딘과 같은 2-할로피리딘과 반응시킨 후, 환원제, 예컨대, 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다.
여기서, G는 H이다.
G가 H인 일반식(XXI)의 화합물은 G가 알킬 또는 아릴알킬기, 예컨대, 벤질기인 일반석(XXI)의 화합물을 탈알킬화제, 예컨대 1-클로로에틸 클로로포르메이트와 반응시킨 후, 중간체 카르바메이트를 분해시켜 제조할 수 있다.
일반식(XXI)의 화합물은 또한, G가 아민 보호기, 예컨대, 벤질기인 일반식(XXI)의 화합물을 환원제, 예컨대, 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨 후, 예를들어, 탄소 기재 팔라듐 촉매의 존재하에서 포름산과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(VI)의 화합불은 하기 일반식(XXII)의 화합물을 환원제, 예컨대, 보란-디메틸 술파이드 착화합물 또는 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다.
X및 X'중 탄소 원자의 총수가 4이고, T가 N 원자를 함유하지 않은 방향족 기인 일반식(XXII)의 화합물은, 하기 일반식(XXIII)의 화합물을 탄소 기재 팔라듐 촉매의 존재하에서 환원제 예컨대, 암모늄 포르메이트 또는 수소와 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, T는 N 원자를 함유하지 않는 방향족기이다.
일반식(XXIII)의 화합물은 하기 일반식(XXIV)의 화합물을 하기 일반식(XXV)의 화합물과 반응시킴으로써 2,4-디니트로아닐린의 치환에 의해 제조할 수 있다.
여기서, T는 N 원자를 함유하지 않는 방향족기이다.
일반식(XXIV)의 화합물은 2,4-디니트로클로로벤젠과 하기 일반식(XXVI)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Z가 톨루엔-4-술포닐옥시기인 일반식(VII)의 화합물은 하기 일반식(XXVII)의 화합물을 임의로 염기, 예컨대, 피리딘의 존재하에서 톨루엔-4-술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
U가 (CH2)m+1인 일반식(XXVII)의 화합물은, L이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, m이 0, 1 또는 2인 일반식(XIV)의 화합물을 환원제, 예컨대, 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다.
A 및 B가 모두 O이고, R2, R3및 R4가 모두 H이며, U가 메틸렌인일반식(XXVII)의 화합물은 하기 일반식(XXVIII)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어, 물 또는 디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대, 수산화나트륨의 존재하에서 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, Z는 이탈기, 예컨대, 클로로 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기이다. 일반식(XXVIII)의 화합물의 거울상 이성질체적 순수 형태, 예컨대, (R)-글리시돌-O-톨루엔-4-술포네이트가 사용될 경우, 일반식(XXVII)의 화합물의 단일 거울상 이성질체가 제조될 수 있다.
A 및 B가 모두 O이고, R2, R3및 R4가 모두 H이며, U가 메틸렌이고, R1이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기인 일반식(XXVII)의 화합물은 R1이 히드록시기인 상응하는 일반식(XXVII)의 화합물을 염기, 예컨대, 수산화나트륨의 존재하에서 알킬화제, 예컨대, 요오드화메틸과 반응시켜 제조할 수 있다.
A 및 B가 모두 -O-이고, R2가 알킬이고, R3및 R4가 모두 H이며, U가 메틸렌인 일반식(XXVII)의 화합물은 하기 일반식(XXIX)의 화합물을 카르보닐 화합물을 에톡시드로 전환시키기에 적합한 시약, 예컨대, 디메틸술폭소늄 메틸리드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XXIX)의 화합물은 일반식(X)의 화합물을 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서 할로메틸 케톤, 예컨대, ClCH2COR2와 반응시켜 제조할 수 있다.
A 및 U가 메틸렌이고, B가 -O-이고, R2가 H인 일반식(XXVII)의 화합물은 하기 일반식(XXX)의 화합물을 환원제, 예컨대, 보란-디메틸 술폭시드 착화합물와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XXX)의 화합물은 하기 일반식(XXXI)의 화합물을 탄소 기재 팔라듐 촉매의 존재하에서 환원제, 예컨대, 수소로 환원시켜 제조할 수 있다.
여기서, L은 H이다.
L이 H인 일반식(XXXI)의 화합물은 L이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 일반식(XXXI)의 화합물을 산 또는 염기 촉매화 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
L이 알킬기인 일반식(XXXI)의 화합물은 하기 일반식(XXXII)의 화합물을 염기, 예컨대, 1,4-디아자비시클로[2.2.2.]옥탄 (DABCO)의 존재하에서 하기 일반식 (XXXIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다,
여기서, L은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
일반식(XXXII)의 화합물은 하기 일반식(XXXIV)의 화합물을 금속화제, 예컨대, 2-부틸리튬과 반응시킨 후, 포르밀화제, 예컨대, 디메틸포름아미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, M은 O-보호기, 예컨대, 1-에톡시에틸기이다.
A, B 및 U가 메틸렌이고, R2, R3및 R4가 모두 H인 일반식(XXVII)의 화합물은 하기 일반식(XXXV)의 화합물을 환원제, 예컨대, 보란-디메틸 술파이드 착화합물로 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식(XXXV)의 화합물은 하기 일반식(XXXVI)의 화합물을 예를 들어, 수성 암모니아 중의 리튬으로 버치(Birch) 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식(XXXVI)의 화합물은 하기 일반식(XXXVII)의 화합물을 금속화제, 예컨대, n-부틸리튬에 이어, 이산화탄소와 반응시킨 후, 중간체 카르복실산염을 산성화시켜 제조할 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물은, U가 메틸렌인 일반식(XXVII)의 화합물을 적합한 산화제, 예컨대, 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시키거나, 또는 m이 0인 일반식(XIV)의 화합물을 톨루엔 등의 용매 중의 적합한 환원제, 예컨대, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히트라이트로 환원시켜 제조할 수 있다.
A 및 B가 모두 -O-인 일반식(XIV)의 화합물은 하기 일반식(XXXVIII)의 화합물을 염기, 예컨대, 탄산칼륨의 존재하에서 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, Y는 이탈기, 예컨대, 브로모이고, L은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
A가 메틸렌이고, B가 -O-이며, m이 0이고, R2가 H이고, L이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 일반식(XIV)의 화합물은 L이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 일반식(XXXI)의 화합물을 탄소 기재 팔라듐 촉매의 존재하에서 적합한 환원제, 예컨대, 수소로 환원시켜 제조할 수 있다.
A 및 B가 모두 메틸렌이고, m이 0이고, R2가 H이고, L이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 일반식(XIV)의 화합물은 임의로 산 또는 염기 촉매의 존재하에서 일반석 LOH의 알코올을 사용하여 일반식(XXXV)의 화합물을 에스테르화시켜 제조할 수 있다.
Q가 일반식(IIb)의 기인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(XXXIX)의 화합물을 임의로 염기, 예컨대, 탄산칼륨의 존재하에서 할로방향족 화합물, 예컨대, 2-클로로피리딘과 같은 2-할로피리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
Q가 일반식(IIb)의 기인 일반식(I)의 화합물은 Z가 이탈기, 예컨대, 톨루엔-4-술포닐옥시기인 일반식(VII)의 화합물을 임의로 염기, 예컨대, 탄산칼륨의 존재하에서 하기 일반식(XL)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XXXIX)의 화합물은 하기 일반식(XLI)의 화합물을 산 또는 염기 촉매화된 가수분해에 의하거나, 예를 들어, 히드라진 수화물 등의 시약으로 분해시켜 제조할 수 있다.
여기서, E는 이것이 부착되는 질소 원자와 함께 시클릭 이미드, 예컨대, 프탈이미드를 형성한다.
E가 이것이 부착되는 질소 원자와 함께 프탈이미드를 형성하고, R5가 H인 일반식(XLI)의 화합물은 임의로 염기, 예컨대, 탄산칼륨의 존재하에서 일반식(III)의 화합물을 할로알킬 프탈이미드, 예컨대, N-(3-브로모프로필)프탈이미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Q가 일반식(IIc)의 기인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(XLII)의 화합물을 임의로 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에서 할로방향족 화합물, 예컨대, 2-클로로피리딘과 같은 2-할로피리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
R5가 H인 일반식(XLII)의 화합물은 하기 일반식(XLIII)의 화합물을 산 또는 염기 촉매화 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
여기서, D는 보호기, 예컨대, 5-클로로-2-히드록시벤질리덴이다.
일반식(XLIII)의 화합물은 하기 일반식(XLIV)의 화합물을 임의로 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에서 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, D는 보호기, 예컨대, 5-클로로-2-히드록시벤질리덴이다.
일반식(XLIV)의 화합물은 하기 일반식(XLV)의 화합물을 보호기, 예컨대 5-클로로살리실알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Q가 일반식(IIc)의 기이고, V가 (CH2)n+1이며, n이 0, 1 또는 2인 일반식(I)의 화합물은 또한 하기 일반식(XLVI)의 화합물을 환원제, 예컨대, 보란-디메틸 술파이드 착화합물로 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식(XLVI)의 화합물은 하기 일반식(XLVII)의 화합물을 임의로 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에서 혼합 무수물 형성제와 반응시킨 후, 일반식(XXV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XLVII)의 화합물은 하기 일반식(XLVIII)의 화합물을 염기, 예컨대,수산화칼륨으로 가수분해하여 제조할 수 있다.
여기서, R6은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다.
일반식(XLVIII)의 화합물은 일반식(VII)의 화합물을 R6이 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 일반식(XVI)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식 I의 화합물이 5-히드록시트립타민(5-HT) 수용체와 상호 작용하는 능력은, 이 화합물이 시험관 내에서 5-HT 수용체, 특히, 5-HT1A수용체에 결합하는 연화 처리된 리간드를 억제시키는 능력을 측정하는 하기 시험에 의해 입증된다.
수컷 찰스 리버(Charles River) CD 쥐 대뇌의 해마 조직 150 내지 250 g을 50mM 빙냉 트리스-HC1 완충액 (pH 7.7, 25 ℃에서 측정, 1:40 w/v) 중에 균질화시키고, 4 ℃에서 10분간 30,000 g으로 원심 분리시켰다. 펠릿을 동일한 완충액 중에서 다시 균질화시키고, 37 ℃에서 10분간 배양시키고, 4 ℃에서 10 분간 30,000 g으로 원심 분리시켰다. 최종 펠릿을 4 mM CaCl2, 0.1 % L-아스코르브산 및 10 ㎛ 파르길린 염산염을 함유하는 50 mM 트리스-HC1 완충액 [pH 7.7, 조직 6.25 ㎎(습윤중량) 1 ml에 상당함] 중에 재현탁시킨 직후 결합 분석에 사용하였다. 이 현탁액의 분취액들 [400 ㎕; 조직 2.5 ㎎(습윤 중량)/튜브에 상당함]을 리간드 (50 ㎕; 2 nM) 및 증류수(50 ㎕; 총 결합) 또는 5-HT (50 ㎕; 10 ㎛; 비특이적 결합) 또는 시험 화합물 (50 ㎕:10-6M의 단일 농도 또는 10-11내지 10-3M 범위 내의 10가지 농도)을 함유하는 튜브에 첨가시켰다. 리간드는 [3H]8-히드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린 ([3H]8-OH-DPAT)로 하고, 혼합물을 25 ℃에서 30분간 배양한 후 신속하게 여과시켜서 배양을 종결시켰다.
여과물을 빙냉 트리스-HC1 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 이 여과물을 꺼내어 바이알에 넣고, 신틸레이션 유체를 첨가시키고, 액체 신틸레이션 계수에 의해 방사능을 측정하였다. 연화 처리된 리간드의 특이 결합의 치환 백분율을 단일 농도(10-6M)의 시험 화합물에 대해 산출하였다. 이어서, 여러 가지 농도의 화합물을 사용하여 10-6M에서 연화 처리된 리간드의 특이 결합을 50 % 이상 치환시킨 화합물들에 대해 치환 곡선을 작성하였다. 이 곡선으로부터 특이 결합을 50 % 억제시키는 농도(IC50)를 구했다. 억제 계수 Ki는 하기 식으로 산출하였다.
상기 식 중, [리간드]는 사용된 연화 처리 리간드의 농도이고, KD는 리간드에 대한 평형 분해 상수이다.
일반식 I의 화합물이 아드레날린 수용체 결합 부위와 상호 작용하는 능력은, 시험관내에서 이 화합물이 연화 처리된 리간드의 아드레날린 수용체, 특히 α1-아드레날린 수용체에의 결합을 억제하는 능력을 측정하는 하기 시험에 의해 입증되었다.
수컷 챨스 리버 CD 쥐 대뇌의 전체 외피 조직을 150 내지 250 g으로 칭량하여 50 mM 빙냉 트리스-HC1(pH 7.6, 25 ℃에서, 1:40 w/v) 중에 균질화시키고, 4 ℃에서 10 분간 1000 g으로 원심 분리하였다. 상등액을 4 ℃에서 10분간 30,000 g으로 원심 분리하였다. 펠릿을 50 mM 트리스-HC1(pH 7.6, 1:40 w/v) 중에 다시 균질화시키고, 4 ℃에서 10 분간 30,000 g으로 원심 분리하였다. 최종 펠릿을 50 mM 트리스-HC1[pH 7.6, 조직 12.5 ㎎(습윤 중량)/ml에 상당함] 중에 재현탁시킨 직후 결합 분석에 사용하였다. 이 현탁액의 분취액들 [400 ㎕:조직 5 ㎎(습윤 중량)/튜브에 상당함]을 리간드 (50 ㎕:0.1 nM) 및 증류수(50 ㎕:총 결합)또는 펜톨아민(50 ㎕; 5 ㎛; 비특이적 결합) 또는 시험 화합물 (50 ㎕; 10-6M의 단일 농도 또는 10-11내지 10-3M 범위 내의 10가지 농도)을 함유하는 튜브에 첨가시켰다. 리간드는 [7-메톡시-3H]프라조신으로 하고, 혼합물을 30 ℃에서 30분간 배양한 후 신속하게 여과시켜서 배양을 종결시켰다.
여과물을 빙냉 트리스-HC1 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 이 여과물을 꺼내어 바이알에 넣고, 신틸레이션 유체를 첨가시키고, 액체 신틸레이션 계수에 의해 방사능을 측정하였다. 연화 처리된 리간드의 특이 결합의 치환 백분율을 단일 농도(10-6M)의 시험 화합물에 대해 산출하였다. 이어서, 여러 가지 농도의 화합물을 사용하여 10-6M에서 연화 처리된 리간드의 특이 결합을 50 %이상 치환시킨 화합물들에 대해 치환 곡선을 작성하였다. 이 곡선으로부터 특이 결합을 50 % 억제시키는 농도(IC50)를 구했다. 억제 계수 Ki는 하기 식으로 산출하였다.
상기 식 중, [리간드]는 사용된 연화 처리 리간드의 농도이고, KD는 리간드에 대한 평형 분해 상수이다.
일반식 I의 화합물이 아드레날린 수용체 결합 부위와 상호 작용하는 능력은, 시험관내에서 이 화합물이 연화 처리된 리간드의 아드레날린 수용체, 특히 α2-아드레날린 수용체에의 결합을 억제하는 능력을 측정하는 하기 시험에 의해 입증되었다.
수컷 챨스 리버 CD 쥐 대뇌의 정면 외피 조직을 150 내지 250 g으로 칭량하여 0.25 M 빙냉 슈크로오즈(1:30 w/v) 중에 균질화시키고, 4 ℃에서 12 분간 1,000 g으로 원심 분리하였다. 상등액을 얼음 위에 보관하고, 펠릿을 0.25 M 슈크로오즈 (1:15 w/v) 중에 다시 균질화시키고, 4 ℃에서 12 분간 850 g으로 원심 분리하였다. 합한 상등액들을 1 M 수산화나트륨을 사용하여 PH 7.5(25 ℃에서)로 조절한 0.5 M 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)를 함유하는 5 mM 트리스-HC1(pH 7.5)로 1:80 w/v로 희석시키고, 4 ℃에서 10 분간 30,000 g으로 원심 분리시켰다. 얻어진펠릿을 1 M 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.5(25 ℃에서)로 조절한 5.68 mM L-아스코르브산 및 5 mM EDTA를 함유하는 5 mM 트리스-HC1(pH 7.5)에 재현탁시키고, 10분간 30,000 g으로 원심 분리하였다. 최종 펠릿을 5.68 mM L-아스코르브산 및 5 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스-HC1(pH 7.5)[조직 12.5 ㎎(습윤 중량)/ml에 상당함]에 재현탁시킨 직후 결합 분석에 사용하였다. 이 현탁액의 분취액들 [400 ㎕; 조직 5 ㎎(습윤 중량)/튜브에 상당함]을 리간드 (50 ㎕; 1 nM) 및 증류수 (50 ㎕; 총 결합) 또는 펜톨아민 (50 ㎕; 5 ㎛; 비특이적 결합) 또는 시험 화합물 (50 ㎕; 10-6M의 단일 농도 또는 10-11내지 10-3N 범위 내의 10가지 농도)을 함유하는 튜브에 첨가시켰다. 리간드는 연화 처리된 이다족산 ((1,4-[6,7(n)-3H]벤조디옥산-2-일)-2-이미다졸린 염산염)으로 하고, 혼합물을 0 ℃에서 75 분간 배양한 후 신속하게 여과시켜서 배양을 종결시켰다.
여과물을 빙냉 트리스-HC1 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 이 여과물을 꺼내어 바이알에 넣고, 신틸레이션 유체를 첨가시키고, 액체 신틸레이션 계수에 의해 방사능을 측정하였다. 연화 처리된 리간드의 특이 결합의 치환 백분율을 단일 농도(10-6M)의 시험 화합물에 대해 산출하였다. 이어서, 여러 가지 농도의 화합물을 사용하여 10-6M에서 연화 처리된 리간드의 특이 결합을 50 %이상 치환시킨 화합물들에 대해 치환 곡선을 작성하였다. 이 곡선으로부터 특이 결합을 50 % 억제시키는 농도(IC50)를 구했다. 억제 계수 Ki는 하기 식으로 산출하였다.
상기 식 중, [리간드]는 사용된 연화 처리 리간드의 농도이고, KD는 리간드에 대한 평형 분해 상수이다.
일반식 I의 화합물이 도파민 수용체와 상호 작용하는 능력은, 시험관내에서 이 화합물이 연화 처리된 리간드의 도파민 수용체, 특히, D2 도파민 수용체에의 결합을 억제하는 능력을 측정하는 하기 시험에 의해 입증되었다.
수컷 챨스 리버 CD 쥐 대뇌의 횡문근 조직을 140 내지 250 g으로 칭량하여 50 mM 빙냉 트리스-HC1 완충액(pH 7.7, 25 ℃에서 측정시) 중에 균질화시키고, 10 분간 40,000 g으로 원심 분리하였다. 펠릿을 트리스 염 완충액(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2및 1 mM MgCl2를 함유하고 6 mM 아스코르브산이 첨가된 50 mM 트리스-HC1 완충액, 25 ℃에서 측정시 pH 7.7) 중에 재현탁시키고, 다시 10 분간 40,000 g으로 원심 분리하였다. 최종 펠릿을 -80 ℃에서 보관하였다. 각 시험을 수행하기 전, 펠릿을 트리스 염 완충액[조직 2 ㎎(습윤 중량)/ml에 상당함] 중에 재현탁시켰다. 이 현탁액의 분취액들 [720 ㎕; 조직 1.44 ㎎(습윤 중량)/튜브에 상당함]을 리간드 (40 ㎕; 1 nM) 및 트리스 염 완충액 (40 ㎕; 총 결합) 또는 스피로페리돌 (40 ㎕; 10 ㎛; 비특이 결합) 또는 시험 화합물 (40 ㎕; 10-6M의 단일 농도또는 10-11내지 10-4M 범위 내의 6가지 농도)을 함유하는 튜브에 첨가시켰다. 리간드는 연화 처리된 (S)-슬피리드로 하고, 혼합물을 4 ℃에서 40 분간 배양한 후 신속하게 여과시켜서 배양을 종결시켰다.
여과물을 빙냉 트리스-HC1 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 이 여과물을 꺼내어 바이알에 넣고, 신틸레이션 유체를 첨가시키고, 약 20 시간 동안 방치시킨 후 액체 신틸레이션 분광법에 의해 계수하였다. 연화 처리된 리간드의 특이 결합의 치환 백분율을 단일 농도(10-6M)의 시험 화합물에 대해 산출하였다. 이어서, 여러가지 농도의 화합물을 사용하여 10-6M에서 연화 처리된 리간드의 특이 결합을 50 % 이상 치환시킨 화합물들에 대해 치환 곡선을 작성하였다. 이 곡선으로부터 특이 결합을 50 % 억제시키는 농도(IC50)를 구했다. 억제 계수 Ki는 하기 식으로 산출하였다.
상기 식 중, [리간드]는 사용된 연화 처리 리간드의 농도이고, KD는 리간드에 대한 평형 분해 상수이다.
상기 시험에서, 본 명세서의 실시예 1 내지 32의 각 최종 생성물에 대한 5-HT1A, α1, α2및 D2 결합의 Ki값을 구하고, 하기 표 I에 기재하였다. 일부의 경우,Ki값을 결정하거나 측정할 수 없었고, Ki값은 50 % 이하의 리간드를 치환시키는 최대 농도로 상기 식을 적용시킨 결과보다 더 크게 나타났다.
실시예 1
클로로피라진(14.3 g), 1-(피페리드-4-일)메틸아민(14.25 g), 탄산나트륨 (11.4 g) 및 3-메틸-1-부탄올(100 ml)의 혼합물을 64 시간 동안 교반 및 가열 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고 여과시켰다. 용매를 진공 중에서 제거시키고, 잔류 오일을 중류시켜서 1-[1-(피라진-2-일)피페리드-4-일]메틸아민을 0.6 mbar에서 비점이 136 내지 160 ℃인 담황색 오일(16.2 g)로서 얻었다.
피리딘(75 ml) 중의 톨루엔-4-술포닐 클로라이드(60.25 g)의 용액을 20 ℃에서 피리딘(100 ml) 중의 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)메탄올(50 g)의 교반된 용액에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 과량의 얼음 및 염산 (5 M) 위에 부었다. 얻어진 고체를 여과시켜서 모으고, 물로 잘 세척하고, 진공 중에서 건조시켜서 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트를 융점이 75 내지 78 ℃인 회백색 고체(82.3 g)로서 얻었다.
상기 고체(6.4 g), 1-[1-(피라진-2-일)피페리드-4-일]메틸아민(3.8 g), 탄산칼륨(50 g), 요오드화칼륨(0.05 g) 및 아세토니트릴(50 ml)의 혼합물을 교반시키고, 70시간 동안 가열 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시키고 여과시켰다. 고체를 소량의 메탄올로 세척하고, 여액과 세척액을 합하였다. 용매를 진공 중에서 제거시켜서 오일을 얻었다. 오일을 에테르로 연화처리하고, 용액을 여과시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 오일(6.2 g)을 퀴겔뢰르() 증류에 의해 정제하여 0.13 mbar에서 비점이 약 220 ℃인 오일(4 g)을 얻었다. 이 오일을 메탄올에 용해시키고, 용액을 염화수소로 포화시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 검을 고온 에탄올(25 ml)에 용해시키고 얼음 중에서 냉각시켜서 황색 고체(4 g)을 얻었고, 이것을 여과하여 모으고 진공 건조시켰다. 이 고체를 물에 용해시키고, 용액을 에틸 아세레이트로 세척하고, 수산화나트륨 수용액(5 M)을 첨가하여 염기성화하였다. 유리 염기를 에틸 아세테이트 중으로 추출하고, 추출액을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 오일(2.55 g)을 용출제로서 에테르 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 감압 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적합한 분획들을 모으고, 용매를 진공 중에서 제거하여 무색 오일(2 g)을 얻었다. 오일을 에탄올(50 ml)에 용해시키고, 용액을 염화수소로 포화시켜서 고체를 얻었고, 이것을 여과하여 모으고 80 ℃에서 진공 건조시켜서 N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피라진-2-일)피페리드-4-일]메틸아민 1.4 염산염을 융점이 242 내지 245 ℃인 황색 고체(1.4 g)로서 얻었다.
실시예 2
피리딘-4-카르복사미드(8 g) 및 2,4-디니트로클로로벤젠(40 g)의 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 메탄올(60 ml) 및 에테르(600 ml)의 혼합물 중에 슬러리화하였다. 상등액을 따라 버리고, 고체 잔류물온 동일한 용매 혼합물 중에 2회 더 슬러리화하였다.
이어서, 고체 잔류물을 메탄올(100 ml)과 함께 비등시키고, 냉각시키고, 생성물을 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 4-카르바모일-1-(2,4-디니트로페닐)피리디늄 클로라이드를 융점이 236 내지 238 ℃(분해)인 담황색 분말(15.35 g)로서 얻었다.
4-카르바모일-1-(2,4-디니트로페닐)-피리디늄 클로라이드(13.6 g), 2-메톡시아닐린(10 ml) 및 메탄올(500 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 건조시켰다. 소량의 아세톤을 함유하는 에테르를 첨가하고, 혼합물을 생성물의 고체화가 완결될 때까지 가열 환류시컸다. 생성물을 여과하여 모아서 4-카르바모일-1-(2-메톡시페닐)-피리디늄 클로라이드를 융점이 229 내지 230 ℃(분해)인 황색 고체(11.5 g)로서 얻었다.
4-카르바모일-1-(2-메콕시페닐)-피리디늄 클로라이드(10.3 g), 10 % 탄소상의 팔라듐 촉매(10 g), 포름산암모늄(20 g) 및 메탄올(200 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반시키고, 3 시간 반 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고 용매를 진공 건조시켜서 청회색 고체(8.8 g)을 얻었다.
청회색 고체(0.75 g)의 시료를 고온의 물과 함께 교반시키고, 얻어진 고체를 여과하여 모으고, 진공 건조시키고 2-프로판올로부터 결정화시켜서, 융점이 176 내지 180 ℃인 회색 고체[A] (0.13 g)을 얻었다.
나머지 청회색 고체(8.05 g)을 물 중에 현탁시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(5 × 100 ml). 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 융점이 167 내지 172 ℃인 담갈색 고체(5.0 g)을 얻었고, 이것을 2-프로판올(60 ml)로부터 결정화시켜서 융점이 176 내지 180 ℃인 담갈색 고체[B]를 얻었다.
결정화 액체를 증발시키고 잔류물을 2-프로판올(10 ml)로부터 결정화시켜서, 융점이 176 내지 180 ℃인 담갈색 고체[C](0.5 g)을 얻었다.
[A], [B] 및 [C]를 합하여 1-(2-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복사미드를 총수율 3.1 g으로 얻었다.
보란-디메틸 술파이드 착화합물(디메틸 술파이드 중의 10 M 용액, 4 ml)을 질소하에 15 내지 20 ℃에서 테트라히드로푸란(25 ml) 중의 1-(2-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복사미드(2.6 g)의 교반된 용액에 적가하고, 교반된 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 방치시킨 후, 과량의 얼음과 물을 서서히 적가하여 퀀칭시켰다. 수성 혼합물을 염산(5 M)의 첨가로 산성화하고, 수산화나트륨 수용액(5 M)을 첨가하여 다시 염기성화하고, 생성물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 염산으로 추출하였다(5 M, 2 × 100 ml, 또한 50 ml), 산성 추출물을 수산화나트륨 수용액(5 M)의 첨가로 염기성화하고, 생성물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 오일(1.05 g)을, 용출제로서 에테르 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 부산물을 제거시켰다. 이어서, 실리카를 메탄올 중에 현탁시키고, 혼합물을 10 분간 가열 환류시키고, 냉각시키고, 여과하였다. 용매를 진공 중에서 건조시켜서 1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민을 오일(0.65 g)로서 얻었다.
1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민(0.65 g), 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(0.95 g, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조됨), 탄산칼륨(0.8 g), 요오드화칼륨(0.01 g) 및 아세토니트릴(20 ml)의 혼합물을 20 시간 동안 교반 및 가열 환류시킨 후 여과하였다.
용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 오일(1 g)을, 용출제로서 에테르 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 감압 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적합한 분획들을 모으고, 용매를 진공 중에서 제거하여 오일(0.6 g)을 얻었다. 오일을 에테르에 용해시키고, 용액을 염화수소로 포화시켜서 얻은 고체를 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 디히드로클로라이드을 융점이 219 내지 223 ℃인 백색 고체(0.5 g)로서 얻었다.
실시예 3
2,3-디클로로피리딘(20 g), 1-(피페리드-4-일)메틸아민(30 g), 탄산나트륨 (30 g) 및 3-메틸-1-부탄올(100 ml)의 혼합물을 95 ℃에서 16시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석시키고 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류 오일을 중류시켜서 1-[1-(3-클로로피리드-2-일)피페리드-4-일]메틸아민을 0.13 mbar에서 비점이 115 내지 140 ℃인 무색 오일(22.2 g)로서 얻었다.
상기 오일(3.5 g), 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(5 g, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조됨), 탄산칼륨(10 g) 및 아세토니트릴(50 ml)의 교반된 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류시키고, 용매를 진공 중에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시켰다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 갈색 오일(6.6 g)을 얻었고, 이것을, 용출제로서 에테르 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적합한 분획들을 모으고, 용매를 진공 중에서 제거하여 하기 두 종류의생성물을 얻었다.
1. 담황색 오일(2.2 g), 및
2. 담황색 오일(2.2 g).
(1)을 에테르(50 ml)에 용해시키고, 용액을 염화수소로 포화시켰다. 얻어진 고체를 여과하여 모으고, 에테르로 세척하고, 주위 온도에서 진공 건조시켜서 융점이 241 내지 243 ℃(좁게는 약 220 ℃)인 백색 고체(2.0 g)을 얻었다.
(2)를 위와 동일하게 처리하여 총점이 250 내지 252 ℃(좁게는 약 220 ℃)인 백색 고체(1.9 g)을 얻었다.
두 종류의 고체를 합하고 에탄올(20 ml) 및 에틸 아세테이트(20 ml)의 혼합물중에 현탁시켰다. 혼합물을 5 분간 가열 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과하여 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 60 ℃에서 진공 건조시켜서, N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(3-클로로피리드-2-일)피페리드-4-일]메틸아민 1.4 염산염을 융점이 251 내지 253 ℃(좁게는 약 230 ℃)인 백색 고체(3 g)로서 얻었다.
실시예 4
에탄올(20 ml) 중의 1-(피페리드-4-일)메틸아민(2.15 g)의 용액을 에탄올 (50ml) 중의 4-클로로퀴나졸린(3.1 g) 및 트리에틸아민(6 ml)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 100 분간 교반시킨 후, 생성물을 여과하여 모으고, 소량의 에탄올로 세척하고, 60 ℃에서 진공 건조시켜서 융점이 226 내지 227 ℃인 고체(3 g)을 얻었다. 이 고체를 고온 에틸 아세테이트(100 ml)로 연화 처리하고, 얻어진 고체를 여과하여 모으고, 60 ℃에서 진공 건조시켜서 1-[2-(퀴나졸린-4-일)피페리드-4-일]메틸아민 염산염을 융점이 231 내지 232 ℃인 백색 고체(2.8 g)로서 얻었다.
물(250 ml) 중의 상기 고체(1.2 g)의 용액을 수산화나트륨 수용액(5 M)의 첨가로 염기성화하고, 유리 염기를 에테르로 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 오일(1 g)을 얻었다.
상기 오일(1 g), 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(1.3 g, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조됨), 탄산칼륨(1.1 g) 및 아세토니트릴(15 ml)의 혼합물을 64 시간 동안 교반 및 가열 환류시킨 후, 냉각시키고 여과하였다. 고체 잔류물을 에테르로 세척하고, 여과액과 세척액을 합하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 오렌지색 오일을, 용출제로서 에테르 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 감압 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다.
적합한 분획들을 모으고 용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 오일(1.2 g)을 에테르에 용해시켰다. 용액을 염화수소로 포화시켜서 고체를 얻었고, 이것을 여과하여 모으고 진공 건조시켜서, 융점이 90 내지 150 ℃인 백색 고체(1 g)로서 얻었다.
상기 고체를 애탄올에 용해시키고, 용액을 염화수소로 포화시키고, 용매를 진공 제거시켰다. 잔류물을 최소량의 고온 2-프로판올로 용해시키고, 용액을 주위 온도로 냉각시켰는데, 이 때 백색 고체와 검의 혼합물이 침전되었다. 혼합물을 갈색 검이 모두 백색 고체로 전환될 때까지 온화하게 가열하고 연화 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하여 모으고, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜서 N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(퀴나졸린-4-일)피페리드-4-일]메틸아민 디히드로클로라이드을 융점이 210 내지 216 ℃인 백색 고체(0.6 g)로서 얻었다.
실시예 5
2-클로로피리딘(19.4 g), 1-(피페리드-4-일)메틸아민(14.25 g), 탄산나트륨 (11.4 g) 및 3-메틸-1-부탄올(100 ml)의 혼합물을 16시간 동안 교반 및 가열 환류시킨 후 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거시켜서 얻은 오일을 증류시켜서 1-[1-(피리드-2-일)피페리드-4-일]메틸아민을 0.6 mbar에서 비점이 126 내지 130 ℃인 담황색 오일(5.65 g)로서 얻었다.
상기 오일(3.4 g), 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(5.7 g, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조됨), 탄산칼륨(4.5 g) 및 아세토니트릴(45 ml)의 혼합물을 48 시간 동안 교반 및 가열 환류시킨 후 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 오일을, 용출제로서 에테르 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 감압 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획들을 모으고, 용매를 진공 중에서 제거하여 오일을 얻었다. 오일을 에테르에 용해시키고, 이 용액을 염화수소로 포화시켜서 얻은 고체를 여과하여 모으고, 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜서 N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피리드-2-일)피페리드-4-일]메틸아민 디히드로클로라이드을 융점이 217 내지 228 ℃인 백색 고체(3.65 g)로서 얻었다.
실시예 6
8-히드록시-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올(10 g, 미합중국 특허 제3101354호에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조됨), 수산화나트륨(2.2 g) 및 물(150 ml)의 혼합물을 30 분간 교반시킨 후 0 ℃로 냉각시켰다. 요오드화메틸(3.42 ml)를 적가한 후, 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(2 × 200 ml), 합한 추출물을 티오황산나트륨 포화 용액으로 세척하고(2 × 200 ml), 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 1-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일)메탄올을 고체(6.89 g)로서 얻었다.
피리딘(10 ml) 중의 톨루엔-4-술포닐 클로라이드(5.84 g)의 용액을 10 내지 15 ℃에서 피리딘(30 ml) 중의 1-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일)메탄올(5.0 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 과량의 얼음 및 묽은 염산 위에 부었다. 얻어진 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜서 8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트를 융점이 66 내지 68 ℃인 백색 고체(6.61 g)로서 얻었다.
1-(2-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복사미드(12.53 g, 실시예 2와 동일한 방법으로 제조됨)을 질소하에 테트라히드로푸란(900 ml) 중의 수소화알루미늄리튬(4.36 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 수웅액(5 M, 5 ml) 및 물(5 ml)를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과하여 제거하였다. 용매를 진공 중에서 여과액으로부터 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(500 ml)에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고(2 × 300 ml), 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 갈색 오일(13 g)을 얻었다. 오일을, 용출제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 불순물을 제거하였다. 이어서, 컬럼으로부터 실리카 겔을 메탄올 중에 현탁시키고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시키고, 여과시키고 용매를 진공 중에서 제거하여 1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민을 담갈색 오일(4.8 g)로서 얻었다.
아세토니트릴(50 ml) 중의 8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포데이트(1.12 g), 1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민(0.7 g), 탄산칼륨(1 g) 및 요오드화칼륨(촉매량)의 교반된 혼합물을 120 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해시켰다. 용액을 물(50 ml)로 세척하고, 생성물을 염산(5 M, 3 × 70 ml)으로 추출시켰다. 산성 추출물을 합하고, 에테르(50 ml)로 세척하고, 수산화나트륨 수용액(5 M)을 첨가하여 염기성화하고, 에틸 아세테이트(3 × 200 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 담갈색 오일(0.85 g)을 얻었다. 오일을 에테르(30 ml)에 용해시키고, 이 용액에 염화수소를 버블링시켰다. 얻어진 고체를 여과하여 모은 직후 진공 건조시켜서 N-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 디히드로클로라이드을 융점이 160 ℃(분해)인 백색 고체(0.24 g)로서 얻었다.
실시예 7
탄산칼륨(7.25 g) 및 디메틸포름아미드(200 ml)의 혼합물을 탁하고 미세한현탁액이 형성될 때까지 초음파로 조사시켰다. 카테콜(5.8 g) 및 (R)-글리시딜 톨루엔-4-술포네이트(10 g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60 ℃에서 36시간 동안 교반 및 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 냉수(200 ml)에 붓고, 생성물을 에테르(3 × 300 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(3 × 200 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 백색 고체(7 g)을 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트와 석유 에테르(비점; 40 내지 60 ℃)의 혼합물로부터 결정화시켜서 (S)-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올을 백색 결정성 고체(3.47 g)로서 얻었다.
톨루엔-4-술포닐 클로라이드(4.2 g)을 질소하에 -10 ℃에서 피리딘(50 ml) 중의 (S)-1,4-벤조디옥산-2-일메탄올(3.3 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 60 시간 동안 더 교반시킨 후, 냉수(200 ml) 위에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 × 200 ml)로 추출한 후, 합한 추출액을 물은 염산(100 ml) 및 물(100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 정치시 서서히 고화되는, 생성된 오렌지색 오일(5.84 g)을 에테르와 석유 에테르(비점 40 내지 60 ℃)의 혼합물로부터 결정화시켜서 정제하여 두 배치(batch)의 백색 결정성 고체(2.4 g 및 1.2 g)를 얻었다. 2.4 g 배치를 에탄올로부터 3 회 재결정시켰는데, 얻어진 고체는 매회의 재결정 과정마다 생성물의 목적하는 (R)-이성질체 중에서 점점 적어져 결국 제거되었다. 이제, 위와 같은 3회의 재결정에서 얻은 모액들은 생성물의 목적하는 (R)-이성질체를 우세하게 함유하므로, 이들을 합하고, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜서 융점이 105 내지 107 ℃인 (R)-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(1.2 g)의 백색 결정을 얻었다.
아세토니트릴(50 ml) 중의 1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민(0.84 g, 실시예 2와 동일한 방법으로 제조됨), (R)-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(1.2 g), 탄산칼륨(1 g) 및 요오드화칼륨(촉매량)의 교반된 혼합물을 90시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시켰다. 생성물을 염산(5 M, 3 × 70 ml)로 추출하고, 추출물을 합하고, 수산화나트륨 수용액(5 M)을 첨가하여 염기성화하였다. 생성물을 에틸아세테이트(3 × 150 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 물(2 × 100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획들을 모으고, 용매를 진공 중에서 제거하여 정치시 결정화되는 황색 오일을 얻었다. 이어서, 생성물을 애걸 아세테이트로 재결정시켜서 (S)-(-)-N- (1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)-피페리드-4-일]메틸아민을 담갈색 결정(0.41 g)으로서 얻었다.
융점; 78 내지 79 ℃, [α]D 25-27.0° (c=1.0, CH2Cl2).
실시예 8
1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(8 g, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조됨)를 100 내지 140 ℃에서 크실렌(36 ml) 중의 N-[3-(트리플루오로메틸)피리드-2-일]에탄디아민(4.9 g)의 용액에 30 분에 걸쳐 수회로 나누어 첨가하고,혼합물을 140 ℃에서 6 시간 동안 교반시키고, 주위 온도에서 48 시간 동안 방치하였다.
혼합물을 물(200 ml) 중에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켜서 얻은 갈색 오일(7.4 g)을, 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 감압 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획들을 모으고, 용매를 진공 중에서 제거하여 두 분획의 갈색 오일(분적 1; 1.35 g, 및 분획 2; 0.6 g)을 얻었다.
분적 1(1.35 g)을 에테르에 용해시키고, 용액을 염화수소로 포화시켜서 얻은 고체를 여과하여 모으고, 2-프로판올에 현탁시키고, 5 분간 가열 환류시키고, 냉각시켜서 여과하여 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 40 ℃에서 진공 건조시켜서 융점이 220 내지 224 ℃인 크림상 고체(1.4 g)를 얻었다.
분획 2(0.6 g)을 에테르에 용해시키고, 용액을 염화수소로 포화시켜서 얻은 고체를 여과하여 모으고, 45 ℃에서 진공 건조시켜서 갈색 고체(0.7 g)을 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 5 분간 가열 환류시키고, 냉각시켜서 여과하여 모으고, 프로판-2-올 중에 현탁시키고, 5분 동안 가열 환류시키고 냉각시켜서 여과하여 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 45 ℃에서 진공 건조시켜서 융점이 220 내지 224 ℃인 크림상 고체(0.55g)를 얻었다.
두 종류의 고체를 합하고, 분말로 분쇄시키고, 진공 건조시켜서 N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-N'-[3-(트리플루오로메틸)-2-프리딜)]-에탄디아민 디히드로클로라이드을 융점이 222 내지 224 ℃인 크림상 고체(1.75 g)로서 얻었다.
실시예 9
디메틸 술페이트(120 ml)를 질소하에 70 ℃에서 1 시간에 걸쳐 1,6-디히드록시나프탈렌(100 g), 수산화나트륨(75 g) 및 물(600 ml)의 교반된 혼합물에 적가하고, 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 더 교반시켰다. 디메틸 술페이트(30 ml)를 더 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 물(1000 ml)로 희석시켰다. 생성물을 에테르(3 × 500 ml)로 추출하고, 추출물을 물(3 × 500 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 중류시켜서 1,6-디메톡시나프탈렌을 주위 온도에서 정치시 고화되는 오일(95 g, 0.6 mbar에서의 비점; 100 내지 130 ℃)로서 얻었다.
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 220 ml)을 질소하에 70 ℃에서 테트라히드로푸란(1000 ml) 중의 1,6-디메톡시나프탈렌(95 g)의 교반된 용액에 적가하였다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(150 ml)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반시킨 후, -20 ℃로 냉각시키고, 이산화탄소 고체 분말(500 g) 위에 부었다. 발포가 멈추었을 때, 혼합물을 물(1000 ml)로 희석시키고, 탄산나트륨 (100 g)을 첨가하여 염기성화하고, 에테르(2 × 100 ml)로 세척하고, 진한 염산을 첨가하여 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물 을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 얻은 고체를 여과하여 모으고, 진공 건조시키고 분쇄하여, 3,8-디메톡시-2-나프토산을 융점이 151 내지 153 ℃인 크림상분말(45.6 g)로서 얻었다. 액체를 농축시켜서 3,8-디메톡시-2-나프토산(5.4 g)의 제2 생성물을 얻었다.
리튬(1.2 g, 직경 3.2 ㎜의 와이어 27 ㎝)을 3,8-디메톡시-2-나프토산(5 g), 테트라히드로푸란(45 ml), t-부탄올(10 ml) 및 액체 암모니아(130 ml)의 교반 혼합물에 5분간 청색이 남아 있을 때까지 소량씩 첨가하였다. 염화암모늄(10 g)을 첨가하고, 암모니아를 증발시켰다. 잔류물 염산(5 M)의 첨가로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 황색 고체를 수성 메탄올로부터 결정화시켜서 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복신산(3.2 g)을 융점이 136 내지 138 ℃인 광택 있는 담황색 플레이트로서 얻었다.
3,8-디메톡시-2-나프토산(46 g), 테트라히드로푸란(400 ml), t-부탄올(100 ml), 액체 암모니아(1200 ml) 및 리튬 와이어(11 g, 직경 3.2 ㎜의 와이어 250 ㎝)를 사용하여 상기 과정을 반복하였다. 생성물을 담황색 플레이틀렛 (platelet)(29.35 g)으로서 얻었다.
테트라히드로푸란(50 ml) 중의 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산(5 g)의 용액을 질소 하에 환류 온도가 되게 하고, 보란-디메틸 술파이드착화합물(디메틸 술파이드 중 10 M, 5 ml)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 5 시간 동안 온화한 환류하에 가열하고, 주위 온도에서 16 시간 동안 방치한 후, 얼음중에 냉각시키고, 물을 조심스럽게 첨가하여 퀀칭시켰다. 이어서, 혼합물을 5 M 염산의 첨가로 산성화하고, 가열하여 디메틸 술파이드를 제거시키고, 냉각하고, 수산화나트륨 수용액(5 M)을 첨가하여 염기성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여 1-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)메탄올을 주위 온도에서 서서히 고화되는 담황색 시럽(3.8 g)으로서 얻었다.
피리딘(1.4 ml) 중의 톨루엔-4-술포닐 클로라이드(1.3 g)의 용액을 피리딘(2.4 ml) 중의 1-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)메탄올(1.0 g)의 교반된 용액에 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 64 시간 동안, 이어서 35 내지 52 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 빙수 중에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 추출물을 빙냉 염산(5 M) 및 빙수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 오렌지색 오일(1.15 g)을 얻었다.
무수 피리딘(3.0 ml) 중의 톨루엔-4-술포닐 클로라이드(2.75 g)의 용액을 피리딘(5.15 ml) 중의 알코올(2.2 g)의 용액에 첨가하여 상기 과정을 반복하였다. 혼합물을 35 내지 50 ℃에서 6 시간 동안 교반시키고, 주위 온도에서 철야 방치하고, 상기한 바와 같이 워크 업하여 오렌지색 오일(2.8 g)을 얻었다.
오렌지색 오일들을 합하고(3.95 g) 피리딘(75 ml) 중에 용해시켰다. 피리딘(4.5 ml) 중의 톨루엔-4-술포닐 클로라이드(4.1 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반시킨 후, 빙냉 염산(5 M)에 부었다. 석유 에테르(비점 40 내지 60 ℃)를 첨가하고, 혼합물을 생성물의 고화가 완결될 때까지 연화처리하였다. 고체를 여과하여 모으고, 물 및 석유 에테르(비점 40 내지 60 ℃)로 세척하고, 45 내지 50 ℃에서 진공 건조시켜서 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트를 융점 53 내지 58 ℃의 고체(2.9 g)로서 얻었다.
미분된 2-클로로피리미딘(15.4 g)을 1-(피페리드-4-일)메틸아민(30 g), 탄산나트륨(30 g) 및 3-메틸-1-부탄올(100 ml)의 교반된 고온(95 ℃) 혼합물에 40 분에 걸쳐 수회로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 18 시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 진한 갈색 오일을 증류시켜서 1 mbar에서 비점이 126 내지 130 ℃인 담황색 오일(12.2 g)을 얻었다. 오일을 에테르에 용해시키고, 용액을 염화수소로 포화시켰다. 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 연화 처리하여 얻은 고체를 여과하여 모으고, 에테르로 세척하고, 40 ℃에서 진공 건조시켜서 1-[1-(피리미딘-2-일)피페리드 -4-일]메탈아민 디히드로클로라이드을 융점이 240 내지 245 ℃인 담황색 고체(9.75 g)로서 얻었다.
1-[1-(피리미딘-2-일)피페리드-4-일]메틸아민 디히드로클로라이드(2.2 g)을 수산화나트륨 수용액(5 M)의 첨가로 염기성화하고, 유리 염기를 에틸 아세테이트(2 × 25 ml)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 오렌지색 오일(1.6 g)을 얻었다. 오일을 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(2.9 g), 탄산칼륨(2.5 g) 및 아세토니트릴(25 ml)의 혼합물에 한번에 첨가시키고, 혼합물을 교반시키고, 질소하에 30 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후 여과하고 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액과 세척액을 합하고, 용매를 진공 중에서 세척하여 오렌지색 오일(3.2 g)을 얻었다.
오일을, 용출제로서 에테르 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 감압 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 적합한 분획들을 모으고, 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 오일(2.1 g)을 얻었다.
오일을 2-프로판올(20 ml)에 용해시키고, 진한 염산(5 ml)를 첨가하였다. 용매를 제거하여 흡습성이 큰 고체를 얻었다. 고체를 수산화나트륨 수용액(5 M)에 현탁시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 메탄올(10 ml) 중의 푸마르산(0.7 g)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 백색 고체가 침전될 때까지 감압 농축시켰다. 고체를 여과하여 모으고, 에틸 아세테이트 및 산업용 변성 알코올(50 ml)의 4:1 혼합물로부터 결정화하여 융점이 184 내지 186 ℃인 백색 고체(1.1 g)을 얻었는데, 이것은 예상되었던 푸마르산염이 아니라 N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일메틸)-1-[1-(피리미딘-2-일)피페리드-4-일]메틸아민 1.1 염산염인 것으로 밝혀졌다.
실시예 10
실시예 9의 생성물을 단리시킨 후 남은 재결정화 액체를 수산화나트륨 수용액(5 M)의 첨가로 다시 염기성화하고, 유리 염기를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하여 N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일메틸)-1-[1-(피리미딘-2-일)피페리드-4-일]메틸아민을 갈색 오일(0.35 g)로서 얻었다. 오일을 디클로로메탄(14 ml)에 용해시키고, 삼브롬화붕소(디클로로메탄 중의 1 M 용액, 3.5 ml)를 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 질소하에 24 시간 동안 교반시킨후 메탄올(5 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10 분간 교반시킨 후 용매를 대기압하에 중류 제거시켜서 녹색 오일을 얻었고, 이것을 고온 2-프로판올로 연화 처리하여 융점이 85 내지 90 ℃인 담갈색 고체(0.5 g)을 얻었다.
산업용 변성 알코올 및 에틸 아세테이트의 1:2 혼합물로부터 결정화하여 검을 얻었다. 상등액을 따라 버리고, 잔류물을 아세톤으로 연화 처리하여 얻은 고체를 여과하여 모으고 진공 건조시켜서 7-{N-[1-(피리미딘-2-일)피페리드-4-일메틸]-아미노메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-올 이브롬화수소산염을 융점이 110 ℃(분해)를 넘는 담갈색 고체(0.14 g)로서 얻었다.
실시예 11
3-메톡시페놀(50 g), 에틸비닐 에테르(60 ml), 디클로로메탄(250 ml) 및 트리클로로아세트산(1.3 g)의 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반시키고, 에테르(1000 ml)로 희석시키고, 수산화나트륨 수용액(0.5 M, 2 × 100 ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시키고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물 3-(1-에톡시에톡시)아니솔을 정제없이 사용하였다.
3-(1-에톡시에톡시)아니솔을 에테르(750 ml)에 용해시키고, n-부틸리튬(헥산중의 1.6 M 용액, 500 ml)를 질소하에 주위 온도에서 적가하였다. 흔합물을 주위온도에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 10 ℃로 냉각시키고, 에테르(150 ml) 중의 디메틸포름아미드(94 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 분쇄시킨 얼음 위에 부었다. 생성물을 에테르로 추출시키고, 혼합된 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류 오일을 메탄올(500 ml) 중에 용해시키고, 교반된 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 염산(2 M)을 첨가하여 강한 산성으로 만들었다. 얻어진 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 오산화인으로 진공 건조시키고, 석유 에테르(비점 60 내지 80 ℃)로부터 결정화시켜서 2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드를 융점이 69 내지 71 ℃인 담황색 니이들(16 g)로서 얻었다.
3-메톡시페놀(111.2 g)으로부터 출발하여 상기 전 과정을 반복하였다. 이 과정의 제2 단계에서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반시킨 후 분쇄된 얼음을 첨가하였다. 석유 에테르(비점 40 내지 60 ℃)로부터 결정화시킨 후 생성물을 두 종류의 담황색 니이들로서 얻었다. 두 종류를 합하고, 석유 에테르(비점 40 내지 60 ℃)로부터 결정화시켜서 2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드를 담황색 니이들(40 g)로서 얻었다.
2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드(29.2 g), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)(7.5 g) 및 에틸 아크릴레이트(100 ml)의 혼합물을 16 시간 동안 95 ℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ml)로 희석시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(2 × 100 ml), 염산(5 M, 2 × 100 ml) 및 물(2 × 100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 갈색 오일을 얻었다.
오일을 에탄올(500 ml)에 용해시키고, 수산화칼륨(30 g) 및 물(500 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시키고, 주위 온도에서 16 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르(2 × 200 ml)로 세척하고, 진한 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하고, 에테르로 연화 처리하여 담갈색 고체(4.3 g)를 얻었다. 에테르 액체를 주위 온도에서 16 시간 동안 농축시켜서 담갈색 고체(0.9 g)을 추가로 얻었다. 합해진 고체는 융점이 209 내지 211 ℃인 5-메톡시-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(5.2 g)이었다.
5-메톡시-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(12.25 g, 상기한 바와 동일한 방법으로 제조됨), 10 % 탄소상의 팔라듐 촉매(3 g) 및 에탄올(250 ml)의 혼합물을 1 기압하에 1 시간 동안 수소첨가하였다. 수소 흡수가 느려지면 촉매(3 g)을 더 첨가하고, 5 시간 동안 계속 수소첨가하였다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 반고체를 2-프로판올로부터 결정화시켜서 한 덩어리의 담황색 결정을 얻었고, 이것을 부수어 여과하여 모으고, 빙냉 2-프로판올로 세척하고, 진공 건조시키고, 분말로 분쇄시키고, 진공 중에서 다시 건조시켜서 5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산을 융점이 147 내지 150 ℃인 담황색 분말(7.4 g)로서 얻었다.
보란-디메틸 술파이드 착화합물(디메틸 술파이드 중의 10 M 용액, 1 ml)를 질소하에 주위 온도에서 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(1.0 g)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안가열 환류시키고, 질소하에 주위 온도에서 16시간 동안 방치하였다.
혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, 발포가 멈출 때까지 물을 적가하여 퀀칭시킨 후, 혼합물을 염산(5 M)의 첨가로 산성화하고, 약 95 ℃로 가열하여 디메틸 술파이드를 제거시켰다. 이어서, 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, 수산화나트륨 용액(5 M)을 첨가하여 염기성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거시키고, 1-(5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일)메탄올을 담황색 오일 (1 g)로서 얻었다.
테트라히드로푸란(60 ml) 중의 나머지 5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 -3-카르복실산(6.0 g) 및 보란-디메틸 술파이드 착화합물(6 ml)을 사용하여 상기한 바와 같이 반응을 반복 수행하였다. 이렇게 하여 1-(5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일)메탄올(5.6 g)을 추가로 얻었다.
피리딘(9 ml) 중의 톨루엔-4-술포닐 클로라이드(8.1 g)의 용액을 주위 온도에서 피리딘(15.2 ml) 중의 1-(5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일)메탄올 (6.5 g)의 용액에 적가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시키고, 주위 온도에서 16 시간 동안 방치하였다. 톨루엔-4-술포닐 클로라이드(2.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반시키고, 주위 온도에서 72 시간 동안 방치하였다. 혼합물을 과량의 염산(5 M) 및 얼음에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 얼음물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 오일(6.6 g)을 얻었다. 오일(6.6 g)을 디클로로메탄(50 ml)에 용해시키고, 4-(디메틸아민)피리딘(DMAP)(3.35 g)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 톨루엔-4-술포닐 클로라이드(4.8 g)을 한번에 첨가하였다. 톨루엔-4-술포닐 클로라이드를 용해시키는 동안 혼합물을 0 ℃에서 교반시키고, 그 후, 냉각조를 제거시키고, 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 중에서 20 ml로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켜서 백색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 추가의 에틸아세테이트로 희석시켜서 얻은 제2 생성물의 고체를 다시 여과하였다. 제2 생성물로부터의 여액을 주위 온도에서 72 시간 동안 방치하여 얻은 제3 침전물의 고체를 다시 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일메틸 톨루엔-4-술포네이트를 황색 오일(7.0 g)로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(7.0 g), 탄산칼륨(5.6 g) 및 아세토니트릴(57 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 교반시키고, 1-[1-(피리미딘-2-일)피페리드-4-일]메틸아민(3.1 g, 실시예 9와 동일한 방법으로 제조됨)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 24 시간 동안 교반 및 가열 환류시키고, 냉각시키고 여과하였다. 필터 패드를 아세토니트릴로 세척하고, 여액과 세척액을 합하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 얻은 오렌지색 오일(7.5 g)을, 용출제로서 에테르 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 감압 플래쉬 크로마토그래피하였다. 적합한 분획들을 모으고, 용매를 진공 중에서 제거하여 두 분획의 오일(약간 조절의 생성물:3.6 g, 순수한 생성물 1.5 g)을 얻었다.
순수한 오일(1.5 g)을 애걸 아세테이트(40 ml)에 용해시키고, 산업용 메틸화 변성 알코올(20 ml) 중의 푸마르산(0.45 g)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 건조시켜서 N-(5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일메틸)-1-[1-(피리미딘-2-일)피페리드-4-일]메틸아민 일 푸마르산염을 융점이 202 내지 204 ℃인 백색 고체(1.5 g)로서 얻었다.
실시예 12
4-카르바모일-1-(2,4-디니트로페닐)피리디늄 클로라이드 50 g, (실시예 2에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조함), 아닐린 35 ml 및 메탄올 1ℓ의 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이와 같이하여 얻은 현탁액을 50 ℃에서 1시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 고체 잔사를 아세톤 (2 × 11)으로 처리하고, 여과에 의해 수집하여 4-카르바모일-1-페닐피리디늄클로라이드 33.24 g, (융점; 290-292 ℃)를 얻었다.
4-카르바모일-1-페닐피리디늄 클로라이드 13 g, 팔라듐 상의 10% 탄소 촉매 260 ㎎ 및 에탄올 250 ml의 혼합물을 주위 온도 및 압력하에서 2일 동안 수소첨가시켰다. 용액을 여과(셀라이트)하고 여액을 약 50 ml정도로 농축하였다. 용액을 냉각시킨 후, 고체 침전물을 여과로 수집하여 1-페닐피페리딘-4-카르복스아미드 5.99 g를 얻었다.
셀라이트 패드를 고온의 에탄올 완전히 세척한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 상기 여액과 합하고, 이 혼합물을 0.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 침전된 고체를 여과로 수집하여 1-페닐피페리딘-4-카르복스아미드 3.42g을 추가로 얻었다. 총 수득량은 9.41 g이었다.
1-페닐피페리딘-4-카르복스아미드 1.5 g을 질소하에서 무수 테트라히드로푸란 100 ml중의 수소화 리튬 알루미늄 0.5 g의 교반 현탁액에 조금씩 가하였다. 생성되는 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하여, 물 0.5 ml과 진한 수산화나트륨 용액 0.5 ml을 이 순서대로 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 제거하였다(셀라이트). 여액은 황산마그네슘상에서 건조시켰고, 용매는 진공하에 제거하여 1-(1-페닐피페리드-4-일)메틸아민 1.15 g을 얻었다.
상기 과정을 4.33배의 스케일로 반복하여 1-(1-페닐피페리드-4-일)메틸아민 5.1 g을 얻었다.
1-(1-페닐피페리드-4-일)메틸아민 6.0 g, 1,4-벤조디옥산-2-일메틸톨루엔-4-술포네이트(실시예 1에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 10.1 g , 탄산칼륨 15 g 및 아세토니트릴의 혼합물을 환류하에서 72시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각, 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트 500 ml를 용출제로 하는 실리카 패드를 통해 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에테르에 용해하였고, 염산을 용액에서 버블링시켰다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 25:1 혼합물 250 ml로 처리한 후, 재여과하여 N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-(1-페닐피페리드-4-일)메틸아민 히드로클로라이드를 5.64 g 백색 고체로 얻었다.융점 278-280 ℃
실시예 13
1,4-벤조디옥산-5-일아민 (문헌 [Zh. Org. Khim, 1967, 3, 1121]에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 3.5 g, 4-카르바모일-1-(2,4-디니트로페닐)피리디늄클로라이드(실시예 2에서 기재된 것과 유사한 방법으로 제조) 6.8 g, 메탄올 150 ml의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올 100 ml을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열한 후, 2.5일 동안 주위 온도에서 방치하였다. 또한, 1,4-벤조디옥산-5-일아민 0.35 g을 첨가하여, 혼합물을 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에테르로 처리하였다. 생성된 고체를 2-프로판올 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 재결정하여 담황색의 고체를 얻었다. 용매를 진공하에 여액으로부터 제거하고, 잔사를 아세톤으로 처리하여 황색 고체를 추가로 생성하였다. 이 물질을 상기 결정화로부터 얻은 고체와 합하여 생성물(1)을 3.57 g얻었다.
1,4-벤조디옥산-5-일아민 3.0 g, 4-카르바모일-1-(2,4-디니트로페닐)피리디늄클로라이드 5.8 g 및 메탄올 150 ml의 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 교반하에 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였고, 잔사를 에테르로 처리하였다. 에테르를 기울여 따라내어 제거하고, 고체 잔사를 고온의 아세톤으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 냉각, 여과하여 황색 고체의 생성물(2)(5.30 g)를 얻었다.
생성물(1) 및 (2)를 혼합하고, 고온의 아세톤으로 합하여 처리하였다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과로 수집하고 진공 건조하여, 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)-4-카르바모일피리디늄 클로라이드를 황색 고체로서 8.7 g으로 얻었다. 융점256 - 258 ℃
질소하에 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)-4-카르바모일피리디늄 클로라이드 2.0 g을 팔라듐 상의 10% 탄소 촉매 1.8 g에 첨가하였다. 암모늄 포름메이트 3.5 g을 첨가하여, 생성된 혼합물을 메탄올 35 ml을 적가하면서 교반하였다. 생성된 혼합물을 환류하에서 3.5시간 동안 가열하였다. 콘덴서에서 결정화된 암모늄 포르메이트를 메탄올 35 ml로 세척하였다. 혼합물을 질소하에서 냉각, 여과(셀라이트)하였다. 여액을 고체 탄산수소나트륨으로 염기화하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물 100 ml로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄 (3 × 100 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물은 물(100 ml)로 세척 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 진공하에서 제거하여 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페리딘-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 1.27 g 얻었다. m.p. ∼ 194 ℃
1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페리딘-4-카르복스아미드(상기 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 4.1 g 및 테트라히드로푸란 400 ml의 혼합물을 질소하에 테트라히드로푸란 100 ml중의 수소화 리튬 알루미늄 1.2 g의 교반된 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화 리튬 알루미늄 0.4 g을 첨가하여, 생성된 혼합물을 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다.
물 3 ml과 진한 수산화나트륨 용액 3 ml을 가한 후, 혼합물을 15분 동안 교반한 후 여과하였다(셀라이트). 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 합하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고용액을 황산마그네슘 상에서 건조, 여과한 후 용매를 진공하에서 제거하여 1-[1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페리드-4-일]메틸아민을 오렌지색 오일로서 4.19 g 생성하여, 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
오랜지색 오일 4.19 g, 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트 (실시예 1에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 5.0 g, 탄산칼륨 4.32 g 및 아세토니트릴 100 ml의 혼합물을 환류하에서 30시간 동안 교반한 후 주위 온도에서 2.5일동안 방치하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 오렌지색 오일 8.0 g을 얻었다.
오일을 실리카 존재하에 용출제로 석유 에테르(비점; 40 - 60 ℃)와 에틸 아세테이트의 1:2 혼합물, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 이 순서대로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획으로부터 용매를 진공하에서 제거하였고, 잔사 2.7 g을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물에 용해하였다. 용액을 염화수소로 포화시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화하여 N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페리드-4-일]메틸아민 디히드로클로라이드를 엷은 분홍색 고체로서 2.6 g 얻었다. 융점 226 - 228 ℃
실시예 14
아세토니트릴 50 ml중의 1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민(실시예 2에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 0.89 g, (S)-1,4-벤조디옥산-2-일메틸톨루엔-4-술포네이트 1.3 g, 탄산칼륨 1 g 및 소량의 요오드화 칼륨 결정의 혼합물을환류하에서 72시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 물 50 ml을 첨가하여 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 50 ml). 결합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성물을 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 제거하여 백색 결정 고체로서 0.69 g을 얻었다. 고체를 에탄올로부터 6번 재결정하여 (R)-(+)-N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 0.4 g을 얻었다. (융점; 79 - 82 ℃), [α]26 D= + 25.6 ° (C=1.0:CH2Cl2)
실시예 15
2-(클로로메틸)-1,4-벤조디옥산 20.0 g 및 에틸피페리딘-4-카르복실레이트 34.04 g의 혼합물을 교반하고, 130 ℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각시, 혼합물이 부분적으로 고체화되었다. 물 100 ml을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트(3 × 100 ml)로 추출하였다. 합한 추출물은 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공하에서 제거하여 갈색 오일을 35 g 얻었다. 오일을 쾨겔뢰흐 증류법으로 정제하였다.; 250 ℃ / 5.3 mbar에서 가열한 후 납은 분획은 에틸 1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 31.5 g이었다.
공업용 변성 알코올 100 ml중의 1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리딘-4-카르복실레이트 5 g 용액을 물 50 ml 중의 수산화칼륨 4 g 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 가열한 후, 환류하에서 6시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 물로 희석하고 묽은 염산을 첨가하여 중화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여, 불순한 1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리딘-4-카르복실산 0.28 g을 얻었다. 수상을 증발시켜 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올(2 × 100 ml)의 25:1의 혼합물로 처리하였다. 무기물 잔사를 여과로 제거하고, 용매를 진공하에서 여액으로부터 제거하여 조질의 목적 생성물을 5.03 g 더 얻었는데, 이 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
에틸 클로로포르메이트 0.1 g을 0 ℃에서 클로로포름 10 ml 중의 1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리딘-4-카르복실산 0.28 g 및 트리에틸아민 0.12 g의 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 30분 후, 클로로포름 5 ml 중의 2-메톡시아닐린 0.12 g 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 1M 수산화나트륨 수용액, 1M 염산, 물의 순서대로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 용출제로 석유 에테르(비점 40 - 60 ℃) 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 컬럼을 통해 용출하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-N-(2-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복스아미드를 고체로서 50 ㎎ 얻었다. 이러한 과정을 하기와 같이 변화시켜 9배 스케일로 반복하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 50 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 상기 기재한 바와 같이 실리카 컬럼을 통해 용출시켰다. 추가로 목적 생성물을 1.05 g 얻었다.
디메틸 술파이드 중의 10 M 용액 보란-디메틸 술파이드 착화합물 0.5 ml을 질소하에 무수 테트라히드로푸란 25 ml 중의 1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-N-(2-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복스아미드 0.35 g에 적가하고, 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 1M 묽은 염산 70 ml로 조심스럽게 희석하고, 95 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 수성 혼합물을 냉각시키고, 2.5 M 수산화나트륨 용액으로 염기화한 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하여, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공하에서 제거하여 1-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리드-4-일]-N-(2-메톡시페닐)메틸아민 0.32 g을 얻었다. 1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-N-(2-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복스아미드(상기 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 1.37 g을 사용하여, 이 과정을 반복하였다. 두 반응의 생성물을 합하여 에테르에 용해시켰다. 염화수소를 용액을 통해 버블링시키고, 생성된 고체 침전물 1,2 g을 여과로 수집하였다. 고체를 포화된 탄산수소나트륨 용액 100 ml에 용해시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트 100 ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트 중의 옥살산 포화 용액을 과량 첨가하고, 고체 침전물을 여과로 수집하여, 50 ℃에서 진공하에 건조하여 1-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리드-4-일]-N-(2-메톡시페닐)메틸아민 모노-옥살레이트 0.78 g을 얻었다 (융점 215 - 218 ℃).
실시예 16
4-카르바모일-1-(2,4-디니트로페닐)-피리디늄 클로라이드(실시예 2에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 50 g, 4-메톡시아닐린 40 g 및 메탄올 1800 ml의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 고온의 에테르 1200 ml로 처리하였다. 현탁액을 냉각시키고, 여과하여, 금색 고체 67.2 g을 얻었다. 고체를 공업용 변성 알코올 1500 ml로 재결정하여 암황색 결정 45.6 g을 얻었다. 에테르를 공업용 변성 알코올에 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수집하여, 4-카르바모일-1-(4-메톡시페닐)-피리디늄 클로라이드 3 g을 얻었다. 결정 45.6 g을 아세톤 500 ml에 현탁하고, 혼합물온 환류하에서 몇 분 동안 가열한 후, 여과하였다. 속슬렛(Soxlet) 장치를 이용하여 16 시간 동안 생성된 고체를 아세톤으로 추출하여, 미반응 출발 물질을 제거하였다. 남은 고체는 진공하에서 건조시켜 추가로 4-카르바모일-1-(4-메톡시페닐)-피리디늄 클로라이드 31.8 g을 얻었다. 총 수득량은 34.8 g이었다.
메탄올 250 ml 중의 4-카르바모일-1-(4-메톡시페닐)-피리디늄 클로라이드 22.0 g의 현탁액을 주위 온도, 상압에서 2일간 10 % 탄소상의 팔라듐 촉매 1.0 g 존재 하에 수소화하였다. 추가로 촉매 0.75 g을 첨가하고, 수소가 더 이상 용해되지 않을 때, 촉매를 여과로 제거하였다. 과량의 트리메틸아민을 첨가하여 여액을 염기화하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 물 및 19:1의 클로로포름 및 메탄올의 혼합물에 분배시켰다. 용매를 진공하에서 유기층으로부터 제거하였고, 잔사를 오산화인 상에서 진공 건조시켜, 1-(4-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복스아미드를 백색 고체로 10 g 생성하였다 (융점 178 - 181 ℃).
디메틸 술파이드 중의 10M 보란-디메틸 술파이드 착체 15 ml를 15 - 20 ℃에서 질소하에 테트라히드로푸란 95 ml중의 1-(4-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복스아미트 10 g의 교반된 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 가열한 후, 주위 온도에서 16시간 동안 방치하였다. 빙수를 첨가하여 과량의 환원제의 활성을 없앤 후, 5M 염산으로 혼합물을 산성화하고, 에테르 200 ml로 세척하였다. 진한 수산화나트륨 수용액으로 수충을 염기성화하고, 그 생성물을 에테르(3 × 250 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를, 용출제로 디클로로메탄 및 공업용 변성 알코올의 9:1 혼합물을 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공하에서 적당한 분획으로부터 제거하여, 1-[1-(4-메톡시페닐)-피페리드-4-일]메틸아민을 오일로서 0.5 g 얻었다.
아세토니트릴 50 ml 중의 2-클로로메틸-1,4-벤조디옥산 0.42 g, 1-[1-(4-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 0.5 g 및 탄산칼륨 1.0 g의 혼합물을 환류하에서 7시간 동안 가열하였다. 트리에틸아민 0.32 ml을 첨가하고, 환류하에서 6시간 동안 계속 교반하였다. 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(실시예 1에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 0.73 g을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 황색 오일을 생성하고, 이 오일을, 용출제로 디클로로메탄 및 19:1의 디클로로메탄 및 공업용 변성 알코올을 순서대로 사용하는 실리카 상의 플래쉬크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 금색 오일을 0.2 g 얻었다. 오일을에테르 50 ml에 용해시키고, 염화수소를 용액을 통해 버블링시켰다. 생성된 백색 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세척하여, 진공에서 즉시 건조시켜, N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(4-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 디히드로클로라이드 0.13 g을 얻었다(융점 268 - 270 ℃).
실시예 17
N-(3-브로모프로필)프탈이미드 26.8 g, 2-메톡시아닐린 24.6 g 및 크실렌 60 ml의 교반된 혼합물을 140 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 오일, 공업용 변성 알코올 100 ml 및 히드라진 수화물 6.9 g의 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 5M 염산으로 산성화하였다. 백색 침전물을 여과로 제거하고, 용매를 진공하에서 여액으로부터 제거하였다. 잔사를 물 15 ml에 용해시키고, 5M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성화하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄(2 × 50 ml)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여, 유동성 적색 오일 16.5 g을 얻었다. 오일을, 용출제로서 디클로로메탄 및 공업용 변성 알코올, 9:1의 디클로로메탄, 메탄올을 순서대로 사용하는 실리카 상의 플래쉬크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공하에서 제거하여, N-(2-메톡시페닐)-1,3-프로판디아민을 금색 유동성 오일로 8.5 g 얻었다.
아세토니트릴 120 ml 중의 8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(실시예 6에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 2.4 g, N-(2-메톡시페닐) -1,3-프로판디아민 1.30 g, 촉매적 유효량의 요오드화칼륨 및 탄산칼륨 1.8 g의 혼합물을 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에서 여액으로부터 제거하여, 적색빛 오일 3.57 g을 얻었다. 이 오일을, 용출제로서 19:1의 디클로로메탄 및 공업용 변성 알코올을 사용하는 실리카상의 플래쉬크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 황색 오일 1.4 g을 얻었다. 오일을 에테르 50 ml에 용해시키고, 염화수소를 용액을 통해 버블링시켜 백색의 흡습성 고체를 얻었다. 오일성 고체를 여과로 수집하고, 희석된 수산화나트륨 수용액 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 분리한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여, 황색 오일을 얻었다. 오일을 에테르 50 ml에 용해시키고, 에테르 중의 말레산의 포화 용액의 과량을 적가하였다. 생성된 백색 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜, N-(8-메톡시-1, 4-벤조디옥산-2-일메틸)-N'-(2-메톡시페닐)-1,3-프로판디아민 말리에이트를 고체로서 0.35 g 얻었다(융점; 59 - 62 ℃).
실시예 18
4-카르바모일-1-(2, 4-디니트로페닐)-피리디늄 클로라이드(실시예 2에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 43.2 g, 3-메톡시아닐린 34 g 및 메탄올 1500 ml의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 이 후에 혼합물을 40 ℃에서 30분 동안 가온하고, 주위 온도에서 2시간 동안 계속 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 에테르를 생성된 오일성 고체에 첨가하고, 이 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 2-프로판올(1ℓ)로 처리하고, 여과로 수집한 후 건조시켰다. 고체를 고온의 아세톤으로 처리하고, 여과로 수집하여, 4-카르바모일-1-(3-메톡시페닐)피리디늄 클로라이드를 고체로 32.4 g 얻었다(융점 272 ℃(분해)).
메탄올 300 ml 중의 4-카르바모일-1-(3-메톡시페닐)-피리디늄 클로라이드 26 g의 현탁액을 10 % 탄소상의 팔라듐 촉매 2.0 g 존재하에 주위 온도, 상압에서 수소 용해가 중단될 때까지(약 2일 간) 수소를 첨가시켰다. 혼합물을 여과하고, 트리에틸아민을 과량으로 첨가하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 분흥색 고체를 얻었다. 이 고체를 물 및 클로로포름에 분배시켰다. 유기층을 건조시켰고, 용매를 진공하에서 제거하여, 1-(3-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복스아미드를 분홍색 고체로 19 g 얻었다(융점 153 - 156 ℃).
디메틸 술파이드 중의 10M 보란-디메틸 술파이드 착체 12.2 ml을 질소하에 15-20 ℃에서 테트라히드로푸란 75 ml 중의 1-(3-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복스아미드 8.0 g의 교반된 현탁액에 적가하였다. 현탁액을 점차적으로 용해시켰다. 첨가 종결시, 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 가열한 후, 주위 온도에서 16 시간 동안 방치하였다. 교반된 얼음/물에 적가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 혼합 수용액을 묽은 염산으로 산성화시키고, 에테르 200 ml로 세척하였다. 존재하는 불용성물질을 여과로 제거하고, 폐기하였다. 수층을 진한 수산화나트륨 수용액으로 염기성화한 후, 냉각시키고, 생성물을 에테르(3 × 250 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여, 불투명한 오일 4.7 g을 얻었다. 오일을, 용출제로서 19:1의 디클로로메탄 및 공업용 변성 알코올을 사용하는 실리카 상의 플래쉬크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 1-[1-(3-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민을 황색오일로 2.9 g을 얻었다.
아세토니트릴 250 ml 중의 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(실시예 1에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 4.2 g, 1-[1-(3-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 2.9 g 및 탄산칼륨 4 g의 혼합물을 환류하에서 3일 동안 가열하였다. 탄산칼륨을 여과로 제거하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 용매를 진공하에서 여액으로부터 제거하여, 불투명한 오일을 6.0 g 얻었다. 오일을, 용출제로 디클로로메탄 및 공업용 변성 알코올의 19:1 혼합물를 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 제거하여, 황색 오일을 2.3 g 얻었다. 이 오일을 에테르에 용해시키고, 염화수소를 용액을 통해 버블링시켰다. 생성된 백색 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜, N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸-1-[1-(3-메톡시페닐)피페리드-4-일] 메틸아민 히드로클로라이드를 고체로서 0.93 g 얻었다(융점 186 - 188 ℃).
실시예 19
N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피리드-2-일)피페리드-4-일]메틸아민의 라세미 화합물(실시예 5에서 기재된 바와 유사한 방법으로 얻은 디히드로클로라이드 염의 염기화에 의한 제조) 1.5 g을 내부 크기가 25㎝ × 2㎝인 키랄셀(타입 OC)컬럼 상의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 각각의 거울상 이성질체로 해리하였는데, 용출제로는 이소헥산 및 에탄올의 1:1 혼합물을 사용하였다. 적당한 분획을 혼합하고, 용매를 진공하에서 제거하였다.
첫번째로 용출된 분획을 에테르에 용해시키고, 용액을 염화수소로 포화시켰고, 생성된 고체를 여과로 수집하여 진공하에 건조시켜, (-)-N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피리드-2-일)피페리드-4-일]메틸아민 디히드로클로라이드를 백색 고체로 0.5 g 얻었다(융점 228 - 232 ℃, [α]D rt= -63.0° (C=1; 메탄올).
실시예 20
정제 고성능 액체 크로마토그래피 분석(실시예 19에서 기재된 바와 유사한 방법으로 실시)으로부터 얻은 두번째 분획을 에테르에 용해시키고, 이 용액을 염화수소로 포화시킨 후, 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜, (+)-N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피리드-2-일)피페리드-4-일]메틸아민 디히드로클로라이드를 백색 고체로 0.55 g 얻었다(융점; 227 - 230 ℃, [α]D rt= +63.0° (C=1; 메탄올)).
실시예 21
피리딘 9 ml 중의 1-(6,7-디클로로-1,4-벤조디옥산-2-일)메탄올(문헌[Gazz, Chim, Ital 1965, 95, 1447]에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조)12.88 g의 용액을 피리딘 21 ml 중의 톨루엔-4-술포닐 클로라이드 12 g의 빙냉각되고, 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도가 될 때까지 방치하고, 60 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 150 ml에 넣고, 진한 염산으로 산성화한 후, 생성물을 에틸 아세테이트(4 × 80 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2 × 100 ml) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하여, 오렌지색오일 17.5 g을 얻어 천천히 고체화하였다. 고체를 에테르(2 × 100 ml)로 처리하고, 여과로 수집하여, 아세토니트릴로 재결정하여, 6,7-디클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트 6.6 g을 백색 고체로 얻었다(융점; 124 - 125℃).
6,7-디클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트 3 g, 1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민(실시예 2에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 1.65 g, 탄산칼륨 2.1 g 및 디메틸포름아미드 25 ml의 혼합물을 질소하에 85 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물 150 ml에 부어 넣었다. 생성물을 에틸 아세테이트(4 × 80 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 물(2 × 100 ml)및 일수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여, 회백색 검을 얻었다. 이것을, 용출제로서 메탄올 및 디클로로메탄의 1:20 혼합물을 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 고체를 0.54 g 얻었다. 이 고체를 에테르에 용해시킨 후, 에테르성 염화수소 용액을 과량으로 첨가한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 2-프로판온과 공비 증류로 건조시키고, 고온의 에탄올로 처리하고, 여과로 수집한 후, 진공하에 건조시켜, N-(6,7-디클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 히드로클로라이드 280㎎을 얻었다(융점; 248 - 252 ℃(분해)).
실시예 22
메탄올 500 ml 중의 4-카르바모일-1-(2,4-디니트로페닐)-피리디늄 클로라이드41 g 및 2-클로로아닐린 20 g의 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 환류하에서 24시간 동안 가열하고, 2-클로로아닐린을 추가로 10 g 첨가하였다. 환류하에서 48시간 동안 더 가열한 후, 추가의 2-클로로아닐린 10 g을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 더 가열하고 냉각시켜, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 고온의 아세톤(2 × 1ℓ)으로 처리하고, 냉각 후, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 고온의 메탄올 100 ml에 용해시키고, 숯으로 처리한 후, 고온여과하였다. 고온의 에틸 아세테이트 500 ml을 여액에 가하고, 용액을 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과로 수집하여, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 조절의 4-카르바모일-1-(2-클로로페닐)-피리디늄 클로라이드 23.69 g을 얻고, 더 이상 정제하지않고 사용하였다.
앞의 반응에서 얻은 에탄올 중의 조질의 생성물 2.5 g을 주위 온도, 상압에서 7시간 동안 10% 탄소상의 로듐 촉매 0.25 g의 존재하에 수소첨가 반응시켰다. 추가의 촉매 0.5 g을 첨가하고, 8시간 동안 수소첨가 반응을 계속하였다. 추가의 촉매 0.5 g을 첨가하고, 6시간 동안 수소첨가 반응을 계속하였다. 촉매를 여과로 제거하고(셀라이트), 여액을 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화 하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 고체 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정시키고, 여과로 불용성 무기물을 제거하여, 1-(2-클로로페닐)피페리딘-4-카르복스아미드 0.5 g을 얻었다.
1-(2-클로로페닐)피페리딘-4-카르복스아미드(상기 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 0.25 g을 테트라히드로푸란 25 ml에 용해시키고, 디메틸 술파이드 중의 10M 보란-디메틸 술파이드 착화합물 0.4 ml을 가하였다. 생성된 고체를 환류하에서2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 1M 염산 50 ml을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 5M 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, 생성물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여, 1-[1-(2-클로로페닐)피페리드-4-일]메틸아민을 오일로 0.19 g 얻었다. 반응을 4.4배 스케일로 반복하여, 추가로 1-[1-(2-클로로페닐)피페리드-4-일]메틸아민을 1.0 g 얻었다.
아세토니트릴 150 ml 중의 1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트(실시예 1에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 1.68 g, 1-[1-(2-클로로페닐)피페리드-4-일]메틸아민 1.8 g 및 탄산칼륨 10 g의 혼합물을 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 요오드화칼륨 0.2 g을 반응 혼합물에 첨가하고, 환류하에서 24시간 동안 더 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에서 여액으로부터 제거하였다. 잔사를, 용출제로서 석유 에테르(비점; 40 - 60 ℃) 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 사용하는 실리카 칼럼을 통과시켰다. 용매를 진공하에서 용출제로부터 제거하고, 맑은 오일성 잔사를 에테르에 용해시켰다. 에테르성 염산용액을 과량으로 첨가하고, 용매를 진공하에서 제거하여, N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-클로로페닐)피페리드-4-일]메틸아민 히드로클로라이드 0.37 g을 얻었다(융점; 275 - 278 ℃(분해)).
실시예 23
에피클로로히드린 18.3 ml을 질소하에 물 45 ml 중의 3-플루오로카테콜 10 g 및 수산화칼륨 4.56 g의 용액에 가하고, 혼합물을 환류하에서 4.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 × 50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 25 % 수산화나트륨 용액 및 염수의 순서대로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여, 1-(5-플루오로-1,4-벤조디옥산 -2-일)메탄올 및 1-(8-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일)메탄올의 조질의 혼합물을 15.5 g 얻었다.
피리딘 20 ml 중의 상기 반응으로부터 얻은 이성질체의 조질의 혼합물 15.5 g및 톨루엔-4-술포닐 클로라이드 14.88 g의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 100 ml을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 × 50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 묽은 염산 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 용출제로 시클로헥산 및 에테르의 1:1 혼합물을 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 혼합하고, 용매를 진공하에서 제거한 후, 얻은 잔사를 용출제로 시클로헥산 및 에테르의 7:3 혼합물을 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공하에서 적절한 분획으로부터 제거하여, 5-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트 및 8-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸톨루엔-4-술포네이트의 혼합물을 4.5 g 얻었다.
상기 반응에서의 이성질체 생성물 4.5 g 및 1-[1-(2-메톡시페닐)-피페리드-4-일]메틸아민 2.93 g, 탄산칼륨 3.68 g 및 아세토니트릴 100 ml의 교반된 혼합물을 환류하에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비점; 40 - 60 ℃)의 2:1 혼합물을 용출제로 사용하는 실리카 패드를 통과시켜, 남은 출발 물질인 톨루엔-4-술포네이트 에스테르를 순차적으로 제거하고, 순수 에틸 아세테이트로 목적하는 물질을 용출시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소론 과량으로 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 진공하에 제거하여, N-(5-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 히드로클로라이드 및 N-(8-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 히드로클로라이드 260 ㎎의 혼합물을 얻었다(융점; 228 - 230 ℃).
실시예 24
에피클로로히드린 2.32 g을 물 32 ml 중의 1,2-디히드록시나프탈렌 4.0 g 및 수산화칼륨 4.0 g의 교반된 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 60 - 80 ℃에서 2.5시간 동안 교반 후, 물 100 ml에 부어 넣었다. 생성물을 에테르(6 × 100 ml)로 추출하고, 용해도를 높이기 위하여 소량의 메탄올을 첨가하였다. 합한 추출물을 1M 수산화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여, 조질의 1-(나프톨[1,2-b]디옥산-2-일]메탄올 4.0 g을 암색 오일로 얻어 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
피리딘 10 ml 중의 상기 반응에서 얻은, 조절의 생성물 4.0 g 및 톨루엔-4-술포닐 클로라이드 3.53 g의 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 추가의 톨루엔-4-술포닐 클로라이드 200 ㎎을 가하고, 혼합물을 18시간 동안 방치하였다. 혼합물을 물 100 ml에 부어 넣고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 × 100 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 5M 염산(2 × 100 ml), 포화 탄산수소나트륨 스용액 (2 ×100 ml) 및 염수의 순서대로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여, 적색 오일을 남기고, 이 오일을 용출제로 시클로헥산 및 에테르의 85:15 혼합물을 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공하에서 목적하는 생성물을 함유하는 분획으로부터 제거하고, 잔사를 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정하여, 거의 순수한 나프토-[1,2-b]디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트 0.48 g을 분흥색 고체로 얻었다.
반응을 4.15배 스케일로 반복하여, 추가의 생성물 1.75 g을 얻었다. 두 반응으로부터의 최종 생성물을 혼합하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 순수한 나프토[1,2-b]디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트를 백색 고체로 1.38 g 얻었다(융점; 122 - 124 ℃).
상기 반응으로부터의 생성물 1.32 g, 1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 0.79 g, 탄산칼륨 1.0 g및 아세토니트릴 50 ml의 혼합물을 교반하고, 환류하에서 40시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에서 제거한 후, 잔사를 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공하에서 적당한 분획으로부터 제거하고, 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 염산으로 포화시키고, 생성된 고체를 여과로 수집한 후, 진공하에 건조시켜 1-[1-(2-메톡시페닐)제패리드-4-일]-N-(나프토[1,2-b]디옥산-2-일메틸)메틸아민 히드로클로라이드의 1.3 수화물 0.86 g을 얻었다(융점; 182 - 185 ℃).
실시예 25
2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일아민 (문헌 Tetrahedron Letters 1982, 23, 147]에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 6.8 g, 4-카르바모일-1-(2,4-디니트로페닐)피리디늄 클로라이드(실시예 2에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조)14.7 g 및 메탄올 400 ml의 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 방치 후, 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 고온의 아세톤으로 처리하여 냉각시키고, 여과하여 1-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일)-4-카르바모일피리디늄 클로라이드를 황색 고체로 11.5 g을 생성하였다(융점; 289 - 290 ℃).
1-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일)-4-카르바모일피리디늄 클로라이드 (상기 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 12.7 g을 질소하에 10 % 탄소상의 팔라듐 촉매 12.3 g 존재하에 첨가하였다. 암모늄포르메이트 23.5 g을 가하고, 생성된 혼합물을 메탄올 250 ml을 적가하면서 교반하였다. 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 가열하였다 (콘덴서에서 결정화된 암모늄포르메이트를 메탄올 150 ml이 포함된 혼합물로 다시 세척하였다). 냉각 후, 혼합물을 질소하에 여과(셀라이트)하고(촉매가 건조되지 않도록 주의), 탄산수소나트륨 포화 용액으로 염기성화한 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 물로 희석하였다. 생성물을 디클로로메탄(3 × 100ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후, 용매를 진공하에서 제거하여, 분홍색 고체 7.57 g을 얻었다. 이 고체를 고온의 에틸 아세테이트로 처리하고, 냉각 후 여과하여, 조질의 1-[2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일]-피페리딘-4-카르복스아미드를 밝은 분흥색 고체로 6.64 g을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
테트라히드로푸란 500 ml 중의 밝은 분흥색 고체 6.6 g의 용액을 질소하에 테트라히드로푸란 250 ml 중의 리튬알루미늄 히드라이드 2,05 g의 교반된 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 물 4 ml 및 진한 수산화나트륨 수용액 4 ml을 가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 여과(셀라이트)하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공하에서 제거하여, 1-[1-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일)피페리드-4-일]메틸아민을 오렌지색 오일 6.24 g을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트 (실시예 6에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조) 2.12 g, 1-[1-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일)피페리드-4-일]메틸아민 1.4 g, 탄산칼륨 1.67 g 및 아세토니트릴 50 ml의 혼합물을 환류하에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 50 ml에 부어 넣고, 생성물을 에틸아세테이트(3 × 50 ml)로 추출하였다. 추출물을 염수 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 용매를 진공하에서 제거하여 검을 얻었다. 이 검을 용출제로 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(비점; 60 - 80 ℃)의 2:1 및 1:1 혼합물을 순서대로 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공하에서 적절한 분획으로부터 제거하고, 잔사를 에테르에 용해시켰다. 에테르성 염화수소 용액을 과량으로 가하고, 용매를 진공하에서 제거하여 1-[1-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일)피페리드-4-일]-N-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)메틸아민 히드로클로라이드를 고체로 180 ㎎을 얻었다 (융점; 194 - 196℃).
실시예 26
10 % 수산화칼륨 수용액 20 ml 중의 4-클로로카테콜 5.0 g의 혼합물을 질소하에 교반하고, 에피클로로히드린 9.6 g을 가한 후, 혼합물을 95 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 흔합물을 주위 온도로 냉각한 후, 생성물을 에테르(2 × 50 ml)로 추출하였다. 추출물을 5M 수산화나트륨 수용액 50 ml 및 물 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공하에서 제거하여, 황색 오일을 8.24 g 얻었다. 오일을 용출제로 석유 에테르(비점; 40 - 60 ℃) 및 에틸 아세테이트의 10:1, 4:1, 1:1 혼합물을 순서대로 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 크림색 고체 6.0 g을 얻었다.
상기 고체 6,0 g, 피리딘 40 ml 및 톨루엔-4-술포닐 클로라이드 17.1 g의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 물 200 ml에 부어 넣었다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 × 100 ml)로 추출한 후, 추출물을 5M 염산 (2 × 100 ml),탄산수소나트륨 포화 수용액(2 × 100 ml), 염수 100 ml로 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 진공하에서 제거하여 황색 고체를 11.39 g 얻었다. 오일을 용출제로 시클로헥산 및 에테르의 85:15 혼합물을 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 8개의 분획을 얻었다. 각 분획을 핵자기 공명 분광법으로 분석하였다.
분획 4를 에테르로 재결정하여 7-클로로 및 6-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트의 9:1 혼합물인 백색 고체를 0.44 g 얻었다.
분획 5 및 6을 합하고, 용출제로 시클로헥산 및 에테르의 85:15 혼합물을 사용하는, 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 3개의 분획을 얻었다(A,B 및 C).
분획 A를 에테르로 재결정하여 백색 고체를 1.2 g 얻었고, 분획 4의 재결정생성물과 합하여, 9:1 이성질체 혼합물의 총 수득량 1.64 g을 얻었다.
혼합된 고체 1.5 g, 1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 0.93 g, 탄산칼륨 1.2 g 및 아세토니트릴 50 ml의 교반된 혼합물을 환류하에서 40시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사 오일을 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 오일을 에테르에 용해시키고, 염화수소를 용액을 통해 버블링시키고 무색 고체를 얻고, 이를 여과로 수집한 후, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 및 N-(6-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 히드로클로라이드 수화물 0.87 g의 약 9:1 혼합물을 얻었다(융점; 237 - 240 ℃).
실시예 27
첫번째 컬럼 크로마토그래피로 정제로 얻은 분획 7(실시예 26의 두 번째 단계에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조)을 에테르에서 재결정하여, 백색 고체0.21 g을 생성하였다. 이것을 컬럼 크로마토그래피 정제로 얻은 분획 C(실시예 26에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조)와 혼합하여, 7-클로로 및 6-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 톨루엔-4-술포네이트의 4:6 혼합물의 총 수득량 1.40 g을 얻었다.
상기 반응에서 얻은 p-톨루엔술포네이트 에스테르 1.3 g, 1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 1.5 g, 탄산칼륨 1.01 g 및 아세토니트릴 80 ml의 교반된 혼합물을 환류하에서 30시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 얻고, 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공하에서 적절한 분획으로부터 제거하고, 생성된 오일을 에테르에 용해시켰다. 용액을 염화수소로 포화시키고, 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 및 N-(6-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)-피페리드-4-일]메틸아민 1.7 히드로클로라이드 수화물 0.69 g의 약 4:6 혼합물을 얻었다 (융점; 237 - 240 ℃).
실시예 28
톨루엔-4-술포닐 클로라이드 10 g을 질소하에 -10 ℃에서 무수 피리딘 50 ml 중의 1-(8-히드록시-1,4-벤조디옥산-2-일)메탄올 4.9 g의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 48시간 동안 방치한 후, 빙수 100 ml에 부어 넣었다. 물은 기울여 따라 내고, 생성된 검을 디클로로메탄 200 ml에 용해시켰다. 용액을 물(2 × 200 ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고,용매를 진공하에서 제거하여, 방치 중에 결정화된 갈색 오일을 얻었다. 에탄올 및 메탄올의 1:1 혼합물로 처리하여, [8-(톨루엔-4-술포나토)-1,4-벤조디옥산-2-일]메틸 톨루엔-4-술포네이트를 회백색 고체로 1.6 g 얻어, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
아세토니트릴 50 ml 중의 상기 반응에서 얻은 조질의 생성물 1.6 g, 1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 0.72 g, 탄산칼륨 1.0 g 및 촉매적 유효량의 요오드화칼륨의 혼합물을 환류하에서 72시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시켰다. 용액을 물로 세척 후, 생성물을 5M 염산(3 × 70 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 에틸 아세테이트(2 × 30 ml)로 세척하고, 5M 수산화나트륨으로 염기성화한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 황색 오일을 얻고, 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 합하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사 오일을 에테르 20 ml에 용해시키고, 염화수소를 용액을 통해 버블링시켜 회백색 고체를 얻고, 여과로 수집하고, 진공하에 즉시 건조시켜, [2-({[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아미노}메틸)-1,4-벤조디옥산-8-일]톨루엔-4-술포네이트 디히드로클로라이드를 0.15 g 얻었다 (융점; 225℃).
물 19.7 ml 중의 수산화칼륨 1.0 g 용액 및 메탄올 19.7 ml을 [2-({[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아미노}메틸)-1,4-벤조디옥산-8-일]톨루엔-4-술포네이트 디히드로클로라이드 0.15 g에 15분의 간격을 두고, 약 10 ml을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2.5시간 동안 가열하고 냉각하여, 빙초산으로 중화시켰다. 생성물을 에테르(3 × 100 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 16시간 동안 방치하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜, N-(8-히드록시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민을 무색 고체로 0.2 g을 얻었다 (융점; 116 - 119 ℃).
실시예 29
제약적 조성물의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물의 용도를 하기에 기재하였다. 하기 기재에서 "활성 화합물" 이란 본 발명의 임의의 화합물을 지칭하나, 특히 상기 실시예 중의 하나에서의 최종 생성물을 지칭한다.
a) 캡슐제
캡슐제의 제조에 있어서, 활성 화합물 10 및 락토오즈 240의 중량부로 섞어 분쇄한다. 혼합물을 각각 활성 화합물의 단위 투여량의 단위 용량부를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 채워넣었다.
b) 정제
정제를 하기 성분들로부터 제조하였다.
중량부
활성 화합물 10
락토오즈 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
마그네슘 스테아레이트 3
활성 화합물, 락토오즈 및 녹말을 분쇄한 후, 생성된 혼합물을 에탄올 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화하였다. 건조 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 나머지 전분과 함께 분쇄하였다. 혼합물을 정제 기계에 넣어 압축하여, 활성 화합물의 단위 투여량의 단위 용량부를 함유하는 정제를 생성하였다.
c) 장용 피복 정제
정제는 상기 (b)에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 이 정제를 전통적인 방법인 에탄올:디클로로메탄의 1:1 중의 20%의 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 3%의 디에틸 프탈레이트 용액을 사용하여 장용 피복하였다.
d) 좌약
좌약의 제조에 있어서, 활성 화합물 100 중량부를 1300 중량부의 트리글리세리드 좌약 기재에 흔합하고, 이 혼합물을 치료적 유효량의 활성 성분을 함유하는 좌약으로 생성하였다.

Claims (9)

  1. 개개의 거울상 이성질체, 라세미체 또는 거울상 이성질체의 혼합물 형태의 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    상기 식 중,
    A는 -O-이고,
    B는 -O-이고,
    g는 0 또는 1이고,
    R1은 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 또는 히드록시이고,
    R2, R3및 R4는 각각 H이고,
    U는 메틸렌이고,
    Q는 하기 일반식(IIa) 또는 (IIc)의 기이고,
    (여기서, V는 메틸렌 또는 에틸렌이고, X는 0 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌사슬이고, X'는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬이며, 단 X 및 X'의 탄소 원자의 총수는 3 또는 4이고, R5는 H임)
    T는 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 할로에 의해서 임의 치환된 피리딜, 피라지닐, 페닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 1,4-벤조디옥사닐 또는 퀴나졸리닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메톡시, 플루오로, 클로로, 또는 히드록시인 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, T가 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 할로에 의해 임의 치환된 2-피리딜, 2-피라지닐, 페닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일, 1,4-벤조디옥산-5-일 또는 4-퀴나졸리닐인 일반식(I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피라진-2-일)피페리드-4-일]메틸아민;
    N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
    N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(3-클로로피리드-2-일]피페리드-4-일]메틸아민;
    N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(퀴나졸린-4-일]피페리드-4-일]메틸아민;
    N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피리드-2-일]피페리드-4-일]메틸아민;
    N-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
    N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-(1-페닐피페리드-4-일)메틸아민;
    N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페리드-4-일]메틸아민;
    1-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)피페리드-4-일]-N-(2-메톡시페닐)메틸아민;
    N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(4-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
    N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸]-1-[1-(3-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
    N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-클로로페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
    N-(5-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
    N-(8-플루오로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
    1-[1-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-7-일)피페리드-4-일]-N-(8-메톡시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)메틸아민;
    N-(6-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-메틸아민;
    N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
    N-(8-히드록시-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민
    으로부터 선택된, 개개의 거울상 이성질체, 라세미체 또는 거울상 이성질체의 혼합물 형태의 일반식(I)의 화합물 및 이들 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    (S)-(-)-N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
    (R)-(+)-N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민;
    (-)-N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피리드-2-일)피페리드-4-일]메틸아민디히드로클로라이드;
    (+)N-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(피리드-2-일)피페리드-4-일]메틸아민디히드로클로라이드;
    인 일반식(I)의 화합물.
  6. 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 치료적 유효량과 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 정신병, 약물 중독, 약물 남용 및 비만증 치료를 위한 제약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 정신 분열증의 치료를 위한 제약학적 조성물.
  8. a) 하기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시킨 후, 중간체 이민을 환원제와 반응시켜, Q가 일반식(IIa)(여기서, R5는 H이고, V는 (CH2)n+1이며, n은 0 또는 1임)의 기인 일반식(I)의 화합물을 얻거나,
    b) 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시켜, Q가 일반식(IIa)(여기서, R5는 H이고, V는 (CH2)n+1이며, n은 0 또는 1임)의 기인 일반식(I)의 화합물을 얻거나,
    (여기서, Y는 이탈기임)
    c) 하기 일반석(VI)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물과 반응시켜 Q가 일반식(IIa)(여기서, R5는 H이고, V는 (CH2)n+1이며, n은 0 또는 1임)의 기인일반식(I)의 화합물을 얻거나,
    (여기서, Z는 이탈기임)
    d) 일반식(VI)의 화합물을 하기 일반식(VIII)의 화합물과 반응시킨 후, 중간체 이민을 환원시켜, U가 메틸렌이고 Q가 일반식(IIa)(여기서, R5는 H이고, V는 (CH2)n+1이며, n은 0 또는 1임)의 기인 일반식(I)의 화합물을 얻거나, 또는
    e) 하기 일반식(XLII)의 화합물을 할로방향족 화합물과 반응시켜, Q가 일반식(IIc)의 기인 일반식(I)의 화합물을 얻는 것
    으로 이루어지는, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
  9. 제4항에 있어서, N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민인 일반식(I)의 화합물.
KR1019960701111A 1993-09-06 1994-09-01 치료제로서의 이환식 방향족 화합물 KR100325964B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939318431A GB9318431D0 (en) 1993-09-06 1993-09-06 Therapeutic agents
GB9318431.5 1993-09-06
PCT/EP1994/002904 WO1995007274A1 (en) 1993-09-06 1994-09-01 Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100325964B1 true KR100325964B1 (ko) 2002-07-27

Family

ID=10741568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960701111A KR100325964B1 (ko) 1993-09-06 1994-09-01 치료제로서의 이환식 방향족 화합물

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5767116A (ko)
EP (1) EP0717739B1 (ko)
JP (1) JPH09502431A (ko)
KR (1) KR100325964B1 (ko)
CN (1) CN1052723C (ko)
AT (1) ATE191214T1 (ko)
AU (1) AU689802B2 (ko)
BG (1) BG63272B1 (ko)
BR (1) BR9407413A (ko)
CA (1) CA2170056A1 (ko)
CZ (1) CZ61496A3 (ko)
DE (1) DE69423767T2 (ko)
DK (1) DK0717739T3 (ko)
ES (1) ES2144528T3 (ko)
FI (1) FI961016A0 (ko)
GB (1) GB9318431D0 (ko)
GR (1) GR3033575T3 (ko)
HU (1) HUT75875A (ko)
IL (1) IL110844A (ko)
NO (1) NO308536B1 (ko)
NZ (1) NZ273581A (ko)
PL (1) PL178270B1 (ko)
PT (1) PT717739E (ko)
RO (1) RO116811B1 (ko)
RU (1) RU2136680C1 (ko)
SI (1) SI9420058B (ko)
SK (1) SK27196A3 (ko)
TW (1) TW311137B (ko)
UA (1) UA41952C2 (ko)
WO (1) WO1995007274A1 (ko)
ZA (1) ZA946798B (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514380D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Knoll Ag Therapeutic agents
FR2738823B1 (fr) * 1995-09-15 1997-10-31 Synthelabo Derives de 3-(omega-(4-(thieno(3,2-c)pyridin-4-yl)piperazin- 1-yl)alkyl)-3,4-dihydroquinolein-2(1h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique
GB9526495D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Knoll Ag Therapeutic agents
DE19624154A1 (de) 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ringannelierte Dihydropyrane, Verfahren zur Herstellung sowie deren Verwendung
GB9627005D0 (en) 1996-12-27 1997-02-12 Knoll Ag Therapeutic agents
GB9627006D0 (en) * 1996-12-27 1997-02-12 Knoll Ag Therapeutic agents
FR2760014B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-09 Adir Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9704948D0 (en) 1997-03-11 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
FR2761358B1 (fr) * 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
GB9811879D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Knoll Ag Therapeutic agents
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2782515B1 (fr) * 1998-08-21 2000-09-22 Adir NOUVEAUX DERIVES DE L'INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
GB9915616D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
GB0007376D0 (en) * 2000-03-28 2000-05-17 Knoll Ag Therapeutic agents
US6458804B1 (en) * 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6656951B2 (en) * 2001-04-24 2003-12-02 Wyeth 8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan as 5-HT1A antagonists
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
DE10120619A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman
US6656947B2 (en) 2001-04-26 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO2003031439A1 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole
US6911445B2 (en) * 2002-09-12 2005-06-28 Wyeth Antidepressant cycloalkylamine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US7153849B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-26 Wyeth Antidepressant arylpiperazine derivatives of hetrocycle-fused benzodioxans
US6800637B2 (en) * 2002-09-12 2004-10-05 Wyeth Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines
US6939877B2 (en) 2002-09-12 2005-09-06 Wyeth Antidepressant piperidine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
FR2884251B1 (fr) * 2005-04-08 2007-07-13 Servier Lab Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2393768T3 (es) 2005-05-26 2012-12-27 Neuron Systems, Inc Derivado de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas
TWI457122B (zh) * 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
JP2019519582A (ja) 2016-06-29 2019-07-11 オリオン コーポレーション ベンゾジオキサン誘導体およびその医薬用途
AU2022303386A1 (en) * 2021-07-02 2023-12-14 Aldeyra Therapeutics, Inc. Heterocyclic aldehyde trapping compounds and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684739A (en) * 1980-12-15 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof
JPS58154574A (ja) * 1982-03-09 1983-09-14 Mitsubishi Chem Ind Ltd アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびその酸付加塩
US4569933A (en) * 1984-04-13 1986-02-11 Cornu Pierre Jean Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
US4749702A (en) * 1985-04-15 1988-06-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2658823B1 (fr) * 1990-02-27 1992-04-30 Adir Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent .
US5182292A (en) * 1991-06-21 1993-01-26 American Home Products Corporation Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans
FR2681325B1 (fr) * 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
AU7692894A (en) 1995-03-27
WO1995007274A1 (en) 1995-03-16
ZA946798B (en) 1995-04-06
BG100388A (bg) 1996-07-31
GR3033575T3 (en) 2000-09-29
SK27196A3 (en) 1996-10-02
HUT75875A (en) 1997-05-28
IL110844A0 (en) 1995-01-24
TW311137B (ko) 1997-07-21
HU9600552D0 (en) 1996-05-28
EP0717739B1 (en) 2000-03-29
IL110844A (en) 1999-10-28
NO960888D0 (no) 1996-03-05
CN1052723C (zh) 2000-05-24
ES2144528T3 (es) 2000-06-16
NO308536B1 (no) 2000-09-25
SI9420058A (en) 1996-12-31
BR9407413A (pt) 1996-11-12
PL313347A1 (en) 1996-06-24
PT717739E (pt) 2000-07-31
RO116811B1 (ro) 2001-06-29
NZ273581A (en) 1998-05-27
ATE191214T1 (de) 2000-04-15
PL178270B1 (pl) 2000-03-31
JPH09502431A (ja) 1997-03-11
GB9318431D0 (en) 1993-10-20
UA41952C2 (uk) 2001-10-15
DE69423767D1 (de) 2000-05-04
BG63272B1 (bg) 2001-08-31
FI961016A (fi) 1996-03-05
SI9420058B (sl) 2002-02-28
NO960888L (no) 1996-03-05
DE69423767T2 (de) 2000-07-20
EP0717739A1 (en) 1996-06-26
DK0717739T3 (da) 2000-07-10
RU2136680C1 (ru) 1999-09-10
US5767116A (en) 1998-06-16
FI961016A0 (fi) 1996-03-05
CZ61496A3 (en) 1996-09-11
CA2170056A1 (en) 1995-03-16
CN1133043A (zh) 1996-10-09
AU689802B2 (en) 1998-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100325964B1 (ko) 치료제로서의 이환식 방향족 화합물
DE60004066T2 (de) Benzofurylpiperazine: 5-ht2c serotoninrezeptor agonisten
CA2012628C (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1128762A (zh) 苄基哌啶衍生物
JP2002530276A (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
US5935973A (en) Heterocyclcarboxamide derivatives and their use as therapeutic agents
AU2002351747B2 (en) Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
EP0650964A1 (en) 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
JP2959987B2 (ja) 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
JPH0841066A (ja) 新規ベンゾピラン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物
US5124332A (en) Substituted indoles as central nervous system agents
FR2558835A1 (fr) Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
KR20160149561A (ko) 5-ht7 수용체에 작용하는 바이페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물
HRP20010005A2 (en) N-benzodioxanylmethyl-1-piperidyl-methylamine compounds having affinity for 5-ht receptors
CA2346506C (fr) Derives d'aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone comme agonistes du recepteur 5-ht1
JP2001302599A (ja) 新規ヘテロシクロアルキルベンゾシクロブタン及びヘテロアリールベンゾシクロブタン化合物、その製造法、並びにそれを含有する医薬組成物
CN1051085C (zh) 取代的二氢吡喃并吡啶及其制法、用途和含其的药物组合物
ZA200403970B (en) Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee