DE60004066T2

DE60004066T2 - Benzofurylpiperazine: 5-ht2c serotoninrezeptor agonisten

Info

Publication number: DE60004066T2
Application number: DE60004066T
Authority: DE
Inventors: Karin Briner; Paul Joseph BURKHART; Paul Timothy BURKHOLDER; Eugene Brian CUNNINGHAM; Joseph Matthew FISHER; Harlan William GRITTON; Christopher Shawn MILLER; Thomas Jeffrey MULLANEY; Robert Matthew REINHARD; Charles Dennis THOMPSON; Larry Leonard WINNEROSKI; Yanping Xu
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-07-29
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2020-07-22
Also published as: PT1204654E; US6967201B1; EP1204654B1; DE60004066D1; DK1204654T3; EP1204654A1; CA2378878A1; AU6220200A; WO2001009111A1; ES2203498T3; JP2003506365A; ATE245636T1; CN1365359A; AU768310B2; MXPA02000973A; BR0012752A

Description

Der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) hat eine vielseitige Pharmakologie, die auf der heterologen Population von mindestens sieben Rezeptorklassen beruht. Die Serotonin 5-HT₂ Klasse wird weiter in mindestens 3 Subtypen unterteilt, die als 5-HT_2a, 5-HT_2c, und 5-HT_2c bezeichnet werden. Der 5-HT_2c Rezeptor wurde isoliert und charakterisiert (Julius et al, US 4 985 352 A ) und transgene Mäuse, denen der 5-HT-_2c Rezeptor fehlt, zeigen Anfälle und eine Freßstörung, die zu einem erhöhten Futterkonsum führt. (Julius et al., US 5 698 766 A ). Verbindungen, die für den 5-HT_2c Rezeptor selektiv sind, würden brauchbare Therapien für die Behandlung von Anfällen und Eßstörungen ohne der Nebenwirkungen bereitstellen, die mit den derzeitigen Therapien assoziiert sind.
Die WO 97/36893 A betrifft eine Gruppe an Piperazin- und Piperidinverbindungen mit hoher Affinität sowohl für die Dopamin D₂ als auch Serotonin 5-HT_1A Rezeptoren. Die EP 0 189 612 A betrifft Piperazinderivate, die aufgrund ihrer antiagressiven und antipsychotischen Aktivität in pharmazeutischen Zusammensetzungen mit psychotroper Aktivität verwendet werden können. J. Med. Chem., 1995, Band 38, Nr. 11, 1942–1954 beschreibt die strukturellen Erfordernisse für die hohe 5-HT_1A Affinität in einer Reihe an Aryl-substituierten N'-Phenylpiperazinen. Die US 5 698 766 A betrifft ein transgenes Mausmodell, das für den Test der Arzneimittel auf ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Essstörungen und Epilepsie brauchbar ist.
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
worin
A für ein Piperazin der folgenden Formel steht
R für Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R¹ für Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R², R³ und R⁴ unabhängig für Wasserstoff Halogen, Dihalogenmethyl, Trifluormethyl, 1,1-Difluoreth-lyl, Cyano, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, C₁-C₆ Alkyl, -C(O)NHR⁹ oder C₁-C₆ Alkyl stehen, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkoxy und Hydroxy,
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig stellen für Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl oder Benzyloxymethyl,
R⁵' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R⁵' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁵ nicht für Wasserstoff steht, oder R⁵ und R⁵' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylrest bilden,
R⁶' für Wasserstoff oder Methyl stellt, mit der Maßgabe, daß R⁶' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁶ nicht für Wasserstoff stellt, oder R⁶ und R⁶' zusammen mit dein Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylrest bilden,
R⁷' für Wasserstoff oder Methyl stellt, mit der Maßgabe, daß R⁷' nur für Methyl stellen kann, wenn R⁷ nicht für Wasserstoff steht, oder R⁷ und R⁷' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylrest bilden,
R⁸' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R⁸' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁸ nicht für Wasserstoff stellt, oder R⁸ und R⁸' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylrest bilden,
R⁹ für C₁-C₈ Alkyl steht, worin die Alkylkette wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl und Pyridyl, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon unter den folgenden Voraussetzungen:

a) wenn R², R³ und R⁴ alle aus der Gruppe ausgewählt sind, die bestellt aus Wasserstoff Trifluormethyl, Cyano, C₁-C₄ Alkoxy, oder C₁-C₄ Alkyl, kann weder R⁶ noch R⁷ aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff und C₁-C₆ Alkyl besteht, es sei denn, daß
1. R für Halogen steht,
2. R¹ für Halogen oder Phenyl steht,
3. R⁶' oder R⁷' für Methyl stellt, oder
4. R⁵ oder R⁸ nicht für Wasserstoff stehen,
b) wenn R, R¹ und zwei aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen und eines aus R², R³ und R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy, dann darf zumindest eines aus R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ nicht für Wasserstoff stehen,
c) wenn R¹ für Brom steht oder R für Methyl stellt, dann darf zumindest eines aus R², R³ und R⁴ nicht für Wasserstoff stehen, und
d) nicht mehr als zwei aus R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ dürfen für etwas anderes als Wasserstoff stehen.

Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT-_2c Rezeptors bei Säugern. Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung von Fettsucht bei Säugern.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_2C Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen, die mit der verringerten Neutrotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht wurden. Unter diesen Störungen befin den sich Depression, Fettsucht, Bullimie, prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Angststörung, Angst, posttraumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Altersdemenz, soziale Phobie, Aufmerksamkeitsdefizit durch Hyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Borderline Persönlichkeitsstörung, obsessiv zwanghafte Störung, chronisches Müdigkeitssyndrom, vorzeitige Ejakulation, Erektionsstörung, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Angst, Essstörungen und Mutismus Alle diese Anwendungen verwenden eine Verbindung der Formel I.
Diese Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettsucht. Zusätzlich liefert die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die zur Behandlung von Fettsucht angepaßt ist, die eine Verbindung der Formel I enthält. Ferner umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Fettsucht, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I umfaßt.
Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die in den obigen Formeln verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise umfaßt der Ausdruck "Alkyl" Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkoxy" umfaßt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck "Acyl" umfaßt Gruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, 2-Methylpropionyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₄ Alkoxy und Hydroxy" meint eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe, die in der Kohlenstoffkette mit ein oder zwei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy oder C₁-C₄ Alkoxy.
Der Ausdruck "C₁-C₈ Alkyl, worin die Alkylkette wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die bestellt aus Phenyl und Pyridyl" meint eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe, die in der Kohlenstoffkette mit einem Phenyl- oder Pyridylring substituiert sein kann.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Amine sind, sind sie von Natur aus basisch und reagieren dem nach mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Da einige der freien Amie der efindungsgemäßen Verbindungen bei Raumtemperatur typischerweise Öle sind, ist es bevorzugt, die freien Amine zur leichteren Handhabung und Verabreichung in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln, da diese gewöhnlich bei Raumtemperatur fest sind. Säuren, die herkömmlich zur Bildung von solchen Salzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele von solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-l,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die, die mit Chlorwasserstoffsäure und Fumarsäure gebildet werden.
Der Fachmann erkennt, daß bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung zumindest ein chirales Kohlenstoffatom enthalten und daher als Razemat, als einzelne Enantiomere oder Diastereomere und als Gemische der einzelnen Enantiomere oder Diastereomere vorkommen. Beispielsweise werden einzelne Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin ein Substituent am Piperazinring nicht für Wasserstoff steht, durch die folgenden Strukturen dargestellt:
Einzelne Diastereomere, beispielsweise die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin zwei Substituenten am Piperazinring nicht für Wasserstoff stehen, werden durch die folgenden Strukturen dargestellt:
Die Enantiomere und Diastereomere, die oben erläutert sind, sind für andere Enantiomeren- und Diastereomerenpaare beispielhaft, die durch andere Kombinationen von Nicht-Wasserstoff Substituenten am Piperazinring erzeugt werden und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Ferner erkennt der Fachmann, daß bestimmte Substituenten am Benzofurylring der erfindungsgemäßen Verbindungen zusätzliche asymmetrische Zentren in das Molekül einführen, wobei zusätzliche optische Isomere erzeugt werden, wie dies oben beschrieben ist.
Während es eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als einzelne Enantiomere oder Diastereomere vorkommen, formuliert und verwendet werden, umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verbindungen der Erfindung, die in razemischer Form und als Gemische einzelner Enantiomere und Diastereomere vorkommen. Die Verfahren und Formulierungen der Erfindung umfassen auch die Verwendung und Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer razemischen Form und als Gemische der einzelnen Enatiomere und Diastereomere.
Die einzelnen Enantiomere und Diastereomere können durch chirale Chromatographie der razemisch, enantiomerisch oder diastereomerisch angereicherten freien Amine oder durch eine fraktionierte Kristallisation von Salzen hergestellt werden, die aus razemischen, enantiomerisch oder diastereomerisch angereicherten freien Aminen und einer chiralen Säure hergestellt werden. Alternativ dazu können die freien Amine mit einem chiralen Auxiliar umgesetzt werden und die Enantiomere oder Diastereomere können durch Chromatographie getrennt werden, wonach das chirale Auxiliar unter Regeneration der freien Amine entfernt wird. Ferner kann die Trennung von Enantiomeren oder Diastereomeren an jeder bequemen Stelle in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeführt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch die Verwendung von chiralen Synthesen hergestellt werden.
Während alle Verbindungen der Formel I als 5-HT_2c Agonisten brauchbar sind, sind bestimmte Klassen der Verbindungen bevorzugt. Die folgenden Paragraphen beschreiben solche bevorzugten Klassen:

aa) A stellt für ein Piperazin der Formel (i),
ab) A ist entweder an die Position 4 oder 7 des Benzofuranrings gebunden,
ac) A ist an die Position 4 des Benzofuranrings gebunden,
ad) A ist an die Position 7 des Benzofuranrings gebunden,
ae) R stellt für Wasserstoff
af) R steht für Halogen,
ag) R stellt für C₁-C₆ Alkyl,
ah) R¹ stellt für Wasserstoff
ai) R¹ steht für Halogen,
aj) R¹ steht für Trifluormethyl,
ak) R¹ stellt für C₁-C₆ Alkyl,
al) R² stellt für Wasserstoff
am) R² steht für Halogen,
an) R² stellt für Fluor,
ao) R² stellt für -C(O)NHR⁹,
ap) R² steht für Trifluormethyl,
aq) R³ stellt für Wasserstoff
ar) R³ steht für Halogen,
as) R³ stellt für Fluor,
at) R³ steht für -C(O)NHR⁹,
au) R³ stellt für Trifluormethyl,
av) R⁴ steht für Wasserstoff
aw) R⁴ steht für Halogen,
ax) R⁴ stellt für Fluor,
ay) R⁴ steht für -C(O)NHR⁹,
az) R⁴ steht für Trifluormethyl,
ba) R⁵ steht für Wasserstoff,
bb) R⁵ steht für C₁-C₄ Alkyl,
bc) R⁵ steht für Methyl,
bd) R⁶ stellt für Wasserstoff,
be) R⁶ steht für C₁-C₄ Alkyl,
bf) R⁶ steht für Methyl,
bg) R⁷ steht für Wasserstoff
bh) R⁷ steht für C₁-C₄ Alkyl,
bi) R⁷ stellt für Methyl,
bj) R⁸ steht für Wasserstoff,
bk) R⁸ stellt für C₁-C₄ Alkyl,
bl) R⁸ steht für Methyl,
bm) R⁵ und R^5' bilden zusammen mit dem Kohlenstoff an den sie gebunden sind, einen Cyclopropylrest,
bn) R⁶ und R^6' bilden zusammen mit dem Kohlenstoff an den sie gebunden sind, einen Cyclopropylrest,
bo) R⁷ und R^7' bilden zusammen mit dein Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Cyclopropylrest,
bp) R⁸ und R^8' bilden zusammen mit dem Kohlenstoff an den sie gebunden sind, einen Cyclopropylrest,
bq) Die Verbindung ist eine freie Base,
br) Die Verbindung ist ein Salz,
bs) Die Verbindung ist das Hydrochloridsalz,
bt) Die Verbindung ist das Fumaratsalz,
bu) Die Verbindung ist ein Razemat,
bv) Die Verbindung ist ein einzelnes Enantiomer,
bw) Die Verbindung ist ein einzelnes Diastereomer,
bx) A ist an die Position 7 des Benzofurylrests gebunden und nur eines von R², R³ oder R⁴ steht für Wasserstoff,
by) A ist an die Position 7 des Benzofurylrests gebunden und alle drei von R², R³ und R⁴ stehen für etwas anderes als Wasserstoff
bz) Eines von R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ stellt für etwas anderes als Wasserstoff
ca) Zwei von R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ stehen für etwa anderes als Wasserstoff
cb) A steht für ein Piperazin der Formel (i) und es ist sowohl in der Position 2 als auch in der Position 5 substituiert,
cc) A steht für ein Piperazin der Formel (i) und es ist sowohl in der Position 2 als auch in der Position 3 substituiert,
cd) A steht für ein Piperazin der Formel (i) und es ist in der Position 2 substituiert,

Es ist verständlich, daß die obigen Klassen unter Bildung von zusätzlich bevorzugten Klassen kombiniert werden können.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_2C Rezeptors bei Säugern durch die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II an einen Säuger, der einer solchen Aktivierung bedarf. Der bevorzugte Säuger ist der Mensch.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ausgehend von einem geeignet substituierten Benzofuran hergestellt, wie dies im folgenden Schema gezeigt ist, worin X für Brom, Iod oder Trifluormethylsulfonyloxy steht, PG für eine Stickstoffschutzgruppe steht und die Variablen R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie vorher definiert sind:
Syntheseschema I
Im allgemeinen wird ein Benzofurylbromid, -iodid oder -triflat mit einem geeigneten Piperazin in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer Base umgesetzt. Typischerweise werden 1–10 Äquivalente eines geeigneten Piperazins relativ zum Ausgangsbenzofuran verwendet. Die Kupplung wird mit einem geeigneten Metallkatalysator katalysiert, wie Nickel oder Palladium. Palladiumkatalysatoren sind bevorzugt und sind entweder im Handel erhältlich oder können in situ durch die Vereinigung von Trisdibenzylidenacetondipalladium oder Palladiumchlorid mit einem Phosphinliganden erzeugt werden, wie razemischem 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'binaphthyl, Tri-o-tolylphosphin oder Bis(diphenylphosphino)fenocen. Das Verhältnis von Palladium zum Phosphinliganden liegt typischerweise zwischen 1 : 1 and 1 : 5. Typischerweise werden 0,01 bis 0,1 Äquivalente Katalysator relativ zum Ausgangsbenzofuran verwendet. Brauchbare Basen umfassen Natrium-tert-butoxid, Lithium-tertbutoxid und Kalium-tert-butoxid.
Das Benzofuran, das geeignete Piperazin, der Katalysator und die Base werden in einem geeigneten Lösemittel vereinigt. Geeignete Lösemittel umfassen Toluol, Benzol, Dioxin und Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird bei 20–200°C unter einer inerten Atmosphäre, typischer weise Stickstoff oder Argon, gerührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Zusätzliche Portionen jedes Reagenzes können während des Verlaufs der Umsetzung zugegeben werden, wie dies erforderlich ist oder gewünscht wird. Typischerweise werden 1 bis 1,2 Äquivalente des Piperazins mit dem Benzofuran umgesetzt.
Wenn Piperazin oder ein symmetrisch substituiertes Piperazin mit einem Benzofuran umgesetzt wird, werden 3,5 bis 4 Äquivalente des geeigneten Amins verwendet, um eine Kupplung eines Benzofuranrests an jedem verfügbaren Stickstoff zu vermeiden. Wenn ein asymmetrisch substituiertes Piperazin bei der Kupplung verwendet wird, beispielsweise 3-mono- oder 3,5-disubstituierte Piperazinprodukte, reagiert der am wenigsten sterisch gehinderte Stickstoff selektiv, wobei dies nur die Verwendung von 1 bis 1,2 Äquivalenten des Amins erfordert. Wenn das gewünschte Produkt aus der Kupplung des am stärksten sterisch gehinderten Stickstoffs resultiert, wobei beispielsweise 2-mono- oder 2,6-disubstituierte Piperazinprodukte bereitgestellt werden, muß der am wenigsten sterisch gehinderte Stickstoff geschützt werden.
Stickstoffschutzgruppen, die für diese Umsetzung brauchbar sind, sind dem Fachmann gut bekannt. Eine Zusammenfassung solcher Gruppen kann man in Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley Interscience gefunden werden. Besonders brauchbare Schutzgruppen sind unter anderem Benzyl- und tert-Butoxycarbonyl. Wenn das geschützte Piperazin mit dem Benzofuran gekuppelt wurde, wird die Schutzgruppe durch Standardverfahren entfernt. Der Benzylrest kann beispielsweise entweder durch Hydrierung oder Behandlung mit 1-Chlorethylchlorformiat entfernt werden. Der tert-Butyloxycarbonylrest kann durch die Behandlung mit Säure entfernt werden, beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alternativ hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema beschrieben ist, worin die Variablen R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie vorher definiert sind.
Syntheseschema II
Der Piperazinring kann am Benzofurylrest durch Kupplung eines geeigneten Benzofurans, beispielsweise eines Brombenzofurans, mit Benzophenonimin unter Kupplungsbedingungen konstruiert werden, wie sie vorher beschrieben sind. Das entstehende Addukt wird mit einer wässrigen Säure unter Bildung des entsprechenden Amins behandelt. Dieses Aminobenzofuran wird mit einer geeigneten Stickstoff geschützten Aminosäure unter Standardpeptidkupplungsbedingungen gekuppelt. Das entstehende Amid wird mit einem Hydridreduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert und das entsprechende Amin wird unter Bildung des Diamins von den Schutzgruppen befreit.
Alternativ dazu wird ein geeignet substituiertes Benzofuran, beispielsweise Brombenzofuran, mit einem geeigneten Benzyloxyethylamin unter vorher beschriebenen Bedingungen gekuppelt. Der Fachmann erkennt, daß die geeignet substituierten Benzyloxyethylamine aus der entsprechenden Aminosäure unter Standardbedingungen hergestellt werden. Der entstehende Ether wird von den Schutzgruppen befreit und der entstehende Alkohol wird unter Standardbedingungen in das Diamin umgewandelt.
Die durch eine dieser Routen hergestellten Diamine werden mit einem geeigneten Reagenz, beispielsweise Bromacetylbromid, unter Bildung des entsprechenden Lactams behandelt. Die Reduktion dieses Lactams unter Standardhydridreduktionsbedingungen, beispielsweise durch die Behandlung mit Boran oder Lithiumaluminiumhydrid, bildet die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erforderlichen Benzofuranzwischenprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder können aus einem geeignet substituierten Phenol durch Verfahren hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind, wie dies im folgenden Schema gezeigt ist, worin die Variablen R², R³ und R¹² wie vorher definiert sind:
Syntheseschema III
Eine Lösung eines geeignet substituierten Phenols in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Dimethylformamid, wird mit einer Base unter Bildung des entsprechenden Phenoxids behandelt. Basen, die für diese Reaktion brauchbar sind, umfassen Hydridquellen, wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder Carbonate, wie Natriumoder Kaliumcarbonat. Die Phenoxidlösung wird dann mit einem Chlor- oder Bromacetaldehyd umgesetzt, das als cyclisches Acetal oder Dialkylacetal geschützt ist. Bromacetaldehyddiethylacetal ist für diese Reaktion besonders brauchbar. Das Phenoxyacetaldehydacetal, das durch dieses Verfahren hergestellt wird, wird mit einer Säurequelle in einem geeigneten Lösemittel unter Bildung des gewünschten Benzofurans umgesetzt. Geeignete Lösemittel umfassen aromatische Lösemittel, wie Toluol, Xylol, Benzol und Halogenbenzole, wie Chlorbenzol. Geeignete Säuren umfassen konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und saure Harze, wie Amberlyst 15^®.
Alternativ dazu wird die Phenoxidlösung mit einem Allylbromid oder Allylchlorid unter Bildung des entsprechenden Allylethers nach Standardisolierungs- und -reinigungstechniken behandelt. Dieser gereinigte Eher wird bei einer Temperatur erhitzt, die zur Bewirkung einer ortho-Claisen-Umlagerung unter Bildung des entsprechenden o-Allylphenols ausreichend ist. Es ist entscheidend, daß der in dieser Umlagerung verwendete Allylether im wesent lichen frei ist von restlichem Dimethylformamid. Der Fachmann erkennt, daß in Abhängigkeit der Lage und Art der R² und R³ Substituenten die Umlagerung ein Gemisch aus zwei isomeren Produkten liefern kann. Diese Isomere können bei dieser Stufe oder später in der Synthesesequenz getrennt werden, wie dies bequem ist oder gewünscht wird. Die Trennung kann durch Chromatographie, Destillation oder Kristallisation bewirkt werden. Das o-Allylphenol wird dann mit einem Überschuß an Ozon in einem geeigneten Lösemittel behandelt, wobei Dichlormethan und Methanol für diesen Schritt brauchbare Lösemittel sind. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ozon versetzt und das Ozonid wird unter reduzierenden Bedingungen, typischerweise durch die Behandlung mit Triphenylphosphin oder Dimethylsulfid, unter Bildung des entsprechenden Phenylacetaldehyds behandelt. Der Fachmann erkennt, daß die Orientierung des Aldehyds in Bezug auf die phenolische Hydroxylgruppe zur Bildung eines cyclischen Hemiacetals führt, das in einem Gleichgewichtsgemisch mit dem freien Hydroxyaldehyd existiert. Eine Lösung dieses Gleichgewichtgemisches in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol, wird mit einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure, wie Schwefelsäure, unter Bildung des gewünschten Benzofurans behandelt.
Der Fachmann erkennt, daß die an der Position 2 und/oder 3 substituierten Benzofurane durch Modifikation der im Syntheseschema III beschriebenen Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise kann das Phenol mit einem geeigneten Halogenketon alkyliert und dann unter Bildung eines geeignet substituierten Benzofurans cyclisiert werden. Alternativ dazu kann der Benzofuranrest an der Position 2 oder 3 an jeder gewünschten Stelle in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, substituiert werden.
Die erforderlichen Benzofurane können auch aus einem geeignet substituierten Phenol hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema gezeigt ist, worin die Variablen R², R³ und R¹² wie vorher definiert sind:
Syntheseschema IV
Ein Gemisch aus einem geeigneten Phenol und Hexamethylentetramin wird mit einer geeigneten Säure behandelt, wie Trifluoressigsäure, wobei das entsprechende o-Formylphenol nach einer wässrigen Aufarbeitung erhalten wird. Dieses o-Formylphenol wird dann mit Brommethyltriphenylphosphoniumbromid gefolgt von einer geeigneten Base, wie Kalium-tert-butoxid, unter Bildung des gewünschten Benzofurans behandelt.
Die erforderlichen Piperazine sind entweder im Handel erhältlich oder können durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Ein solcher Ansatz ist im folgenden Schema gezeigt, worin R⁵ wie vorher definiert ist:
Syntheseschema V
Eine geeignet N-geschützte Aminosäure wird mit einer N-benzylierten, carboxygeschützten Aminosäure unter Standardpeptidkupplungsbedingungen unter Bildung des entsprechenden Dipeptids gekuppelt. Dieses Dipeptid wird am Stickstoff von den Schutzgruppen befreit und unter Bildung des entsprechenden Dilactams erhitzt. Dieses Dilactam wird unter Standardhydridreduktionsbedingungen reduziert, beispielsweise mit Lithiumalumiumhydrid, um das entsprechende N-benzylierte Piperazin zu erhalten. Die N-Benzylgruppe wird entweder durch katalytische Hydrierung oder durch Behandlung mit 1-Chlorethylchlorformiat unter Bildung des entsprechenden Piperazins entfernt. Die Benzylgruppe kann vor oder nach der Kupplung mit einem geeigneten Benzofuran in Abhängigkeit der spezifisch gewünschten Kupplungsorientierung, wie sie oben beschrieben ist, entfernt werden.
Der Fachmann erkennt, daß das razemische N-tert-Butoxycarbonylalanin und der N-Benzylglycinethylester, die in Syntheseschema V gezeigt sind, nur erläuternd sind und den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken sollen. Die in diesem Schema verwendeten Aminosäuren werden durch das gewünschte spezifisch substituierte Piperazin vorgegeben. Ferner erkennt der Fachmann, daß nicht alle Substituenten mit den verwendeten Reaktionsbedingungen kompatibel sind, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Die Substituenten, die mit diesen Bedingungen nicht kompatibel sind, können zu einem bequemeren Zeitpunkt in der Synthese eingeführt werden oder können durch Transformationen von funktionellen Gruppen hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Ferner sind viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, während sie selbst als 5-HT_2C Agonisten brauchbar sind, brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Verbindungen der Erfindung, die eine Esterfunktionalität aufweisen, können beispielsweise unter Standardbedingungen unter Bildung der entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert werden. Diese Säuren können dann mit Aminen unter Standardpeptidkupplungsbedingungen unter Bildung der entsprechenden Amide gekuppelt werden. Alternativ dazu können die Ester unter Bildung der entsprechenden Alkohole reduziert werden. Ferner können die Alkoxygruppen unter Bildung der entsprechenden Phenole abgespalten werden und die primären Amine können diazotisiert und unter Bildung der entsprechenden halogenierten Verbindungen abgespalten werden. Ferner kann ein Alkohol, Aldehyd oder Keton in das entsprechende Monofluor- oder Difluorderivat durch die Umsetzung mit Diethylaminoschwefeltrifluorid an jeder geeigneten Stelle in der Synthese der Verbindungen der vorliegenden Endung umgewandelt werden.
Die folgenden Präparationen und Beispiele sind erläuternde Verfahren, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind.
Präparation 1
5-Fluor-7-brombenzofuran
2-(2-Brom-4-fluorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal
Zu einer Lösung aus 20 g (105 mmol) an 2-Brom-4-fluorphenol in 211 ml Dimethylformamid werden 15,8 ml (105 mmol) Bromacetaldehyddiethylacetal gefolgt von 14,5 g (105 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat gegeben. Dieses Gemisch wird dann am Rückfluß für etwa 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand wird zwischen 200 ml Ethylacetat und 200 ml 1 N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die Ethylacetatphase wird mit 200 ml Wasser gewaschen, wobei eine Emulsion entsteht. Zusätzliche 100 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser werden zu der Emulsion gegeben. Die abgetrennte Ethylacetatphase und die Emulsion werden entfernt und aufgehoben. Die Ethylacetatphase wird wieder mit 200 ml Wasser gewaschen. Diese neue Emulsion wird mit der ursprünglichen Emulsion und der wäßrigen Phase vereinigt. Das Gemisch wird zwischen 700 ml Ethylacetat und 780 ml Wasser aufgeteilt. Die Emulsion und die wäßrige Phase (1600 ml) werden entfernt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 26,4 g (82%) des gewünschten Materials als bernsteinfarbenes Öl konzentriert. Die aufbewahrte Emulsion und die wäßrige Phase werden mit 1 l Toluol gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um zusätzliche 4,67 g der gewünschten Verbindung als bernsteinfarbenes Öl zu erhalten. Die Gesamtausbeute des gewünschten Produkts beträgt 31,1 g (96,7%).
Cyclisierung
Ein Gemisch aus 109,4 g Amberlyst-15 in 707 ml Chlorbenzol wird am Rückfluß erhitzt, um das Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen. Das Destillat wird entfernt, bis das im Gefäß verbleibende Volumen etwa 500 ml beträgt. Zu diesem Gemisch wird dann über 2 Stunden eine Lösung aus 109,4 g (356 mmol) an 2-(2-Brom-4-fluorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal in 4060 ml Chlorbenzol tropfenweise über 2 Stunden gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß unter konstanter Wasserentfernung gerührt. Wenn kein Wasser mehr im azeotropen Destillat erkennbar ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Filterkuchen wird mit 400 ml Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck unter Bildung von 102 g eines farblosen Öls konzentriert. Dieses Öl wird mit 500 ml Hexan verdünnt und einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan eluiert wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 39,6 g (52%) der Titelverbindung gebildet werden.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, JH, H = 2,5 Hz, JH, F = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, JH, H = 2,5 Hz, JH, F = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Präparation II
4-Methoxy-7-brombenzofuran
2-Brom-5-methoxyphenol und 4-Brom-5-methoxyphenol
Eine Lösung aus 40,0 g (322,2 mmol) an 3-Methoxyphenol in 1 l Acetonitril wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wird eine Lösung aus 57,35 g (322,2 mmol) an N-Bromsuccinimid in 500 ml Acetonitril tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0°C (ungefähr 2 Stunden) zu halten. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für etwa 1 Stunde gerührt, nachdem die Zugabe vollständig ist und wird dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt und der gebildete Feststoff wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Gemisches an Bromierungsisomeren als rotes Öl konzentriert.
Dieses Öl wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit einem Gradienten von Hexan, der 0-30% Ethylacetat enthält, eluiert wird. Die die schnellste Elutionsverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 18,1 g (28%) an 2-Brom-S-methoxyphenol als klare Flüßigkeit konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,31 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,77 (s, 3H).
Die die später eluierenden Komponenten enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Dieser Rückstand wird unter Elution mit Dichlormethan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die im wesentlichen das reine 4-Brom-S-methoxyphenol enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 24,1 g (37%) eines weilten kristallinen Feststoffs konzentriert. (Smp. = 68-69°C).
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,34 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 4,9 (br s, 1H), 3,85 (s, 3H).
2-(2-Brom-5-methoxyphenoxy)acetaldehyddiethylacetal
Ein Gemisch aus 16,0 g (78,8 mmol) an 2-Brom-S-methoxyphenol, 10,9 g (78,8 mmol) Kaliumcarbonat und 15,5 g (78,8 mmol) Bromacetaldehyddiethylacetal in 300 ml Dimethylformamid wird bei 142°C für 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100 ml an 2 N Natriumhydroxid, gefolgt von 500 ml Ethylacetat verdünnt. Dieses Gemisch wird zweimal mit 1 l Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Waschlösungen werden zweimal mit 300 ml Portionen an Ethylacetat extrahiert. Alle organischen Phasen werden vereinigt, mit 1 l Wasser gewaschen, mit 1 l gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als dunkles bernsteinfarbenes Öl konzentriert.
Cyclisierung
Ein Gemisch aus 17 g Polyphosphorsäure in 500 ml Chlorbenzol wird unter Rühren auf 80°C erhitzt. Zu diesem Gemisch wird über 30 Minuten tropfenweise eine Lösung aus 16 g (50,13 mmol) an 2-(2-Brom-5methoxyphenoxy)acetaldehyddiethylacetal in 100 ml Chlorbenzol gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 5 Stunden bei 80°C und für 2 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die Chlorbenzollösung wird aus der Polyphosphorsäurephase dekantiert. Der verbleibende Rückstand wird mit fünf Portionen von 200 ml Diethyletler gewaschen. Alle organischen Phasen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung eines dunklen bernsteinfarbenen Öls konzentriert. Dieses Öl wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten an Hexan, das 0–5% Ethylacetat enthält, unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 11,3 g (99%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff konzentriert. (Smp. 60–62°C).
EA: Berechnet für C₉HBrO₂. Theorie: C 47,61, H 3,11. Gefunden: C 47,40, H 3,37.
Präparation III
5-Brom-6-methoxybenzofuran
Ausgehend von 23 g (113,3 mmol) 4-Brom-5-methoxyphenol, werden 16,2 g der Titelverbindung als ein weißer kristalliner Feststoff im wesentlichen durch das Verfahren von Präparation II hergestellt.
Präparation IV
4-Brombenzofuran und 6-Brombenzofuran
2-(3-Bromphenoxy)acetaldehyddiethylacetal
Eine Lösung aus 10 g (57,8 mmol) an 3-Bromphenol in 25 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,8 g (70 mmol) Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) in 30 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für eine Stunde gerührt, nachdem die Zugabe vollständig ist. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 9,7 ml (64,5 mmol) Bromacetaldehyddiethylacetal gegeben und das entstehende Gemisch wird bei 153°C für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit 300 ml Diethylether verdünnt. Dieses Gemisch wird dann mit zwei Portionen von 150 ml Wasser gewaschen, mit 50 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von etwa 17 g der gewünschten Verbindung konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,15–7,05 (in, 2H), 6,85 (dd, 1H), 4,8 (t, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,8–3,55 (m, 4H), 1,25 (t, 6H).
Cyclisierung
Ein Gemisch aus 17 g (57,8 mmol) an 2-(3-Bromphenoxy)acetaldehyddiethylacetal und 17,5 g Polyphosphorsäure in 400 ml Chlorbenzol wird für 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Chlorbenzol wird von der Polyphosphorsäure dekantiert. Die Polyphosphorsäure wird mit zwei Portionen an 150 ml Diethylether gewaschen. Alle oder die organischen Phasen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether rückgelöst und die organischen Phasen werden mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das restliche Öl wird unter Elution mit Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen.
Die das schneller eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,7 g (15%) an 4-Brombenzofuran konzentriert.
EA: Berechnet für C₈H₅BrO: Theorie: C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 48,89, H 2,72.
Die das langsamer eluierende Isomer enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,5 g (22%) an 6-Brombenzofuran konzentriert.
EA: Berechnet für C₈H₅BrO: Theorie: C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 48,89, H 2,67.
Präparation V
5-Brombenzofuran
Ausgehend von 10 g (57,8 mmol) an 4-Bromphenol werden 4,2 g (38%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Präparation IV beschriebene Verfahren hergestellt.
EA: Berechnet für C₈H₅BrO: Theorie: C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 48,51, H 2,46.
Präparation VI
7-Brombenzofuran
Ausgehend von 10 g (57,8 mmol) an 2-Bromphenol werden 5 g (45%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Präparation V beschriebene Verfahren, hergestellt.
EA: Berechnet für C₈H₅BrO: Theorie: C 48,77, H 2,56. Gefunden: C 49,02, H 2,82.
Präparation VII
5-Methoxy-7-brombenzofuran
2-Brom-4-methoxyphenol
Eine Lösung aus 2,6 ml (100 mmol) an Brom in 10 ml Schwefelkohlenstoff wird über 30 min tropfenweise zu einer Lösung aus 12,4 g (100 mmol) an 4-Methoxyphenol in 20 ml Schwefelkohlenstoff bei 0°C gegeben. Nach 30 Minuten wird zusätzlich 1 ml Brom tropfenweise zu 10 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Diethylether gelöst. Diese Lösung wird nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan unterzogen, das 0 bis 20% Ethylacetat enthält. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 11,6 g (57%) der gewünschten Verbindung als kristalliner Feststoff konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃9: δ 7,0 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,8 (dd, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,75 (s, 3H).
Ausgehend von 11,5 g (56,9 mmol) an 2-Brom-4-methoxyphenol werden 4,5 g (35%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Präparation IV beschriebene Verfahren hergestellt.
EA: Berechnet für C₉H₇BrO₂: Theorie: C 47,61, H 3,11. Gefunden: C 47,79, H 3,13.
Präparation VIII
6-Methoxy-7-brombenzofuran
2-Brom-3-methoxyphenol
Eine Lösung aus 22 g (177,4 mmol) an 3-Methoxyphenol in 30 ml Dihydropyran wird tropfenweise zu einer Lösung aus 100 mg (0,525 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 10 ml Dihydropyran unter Kühlen in einem Eis/Wasserbad gegeben. Nach dein Rühren für 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Diethylether verdünnt und nacheinander mit 100 ml an 0,1 N Natriumhydroxid und 100 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibende organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das entstehende Öl wird destilliert. Die bei 110–130°C destillierende Fraktion wird gesammelt und zwischen 5 N Natriumhydroxid und Diethylether aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 27,1 g (73%) an Tetrahydropyran-2-yl-3-methoxyphenylether konzentriert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,18 (t, 1H), 6,65–6,60 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 5,4 (t, 1H), 3,95–3,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62–3,55 (m, 1H), 2,0–1,6 (m, 6H).
Es werden 33 ml (52,8 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) tropfenweise zu einer Lösung aus 10 g (48,1 mmol) Tetrahydropyran-2-yl-3-methoxyphenylether in 100 ml Tetrahydrofuan über 15 min gegeben. Nach dem Rühren für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und dann werden 4,6 ml (53,2 mmol) an 1,2-Dibromethan tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann dann bei Raumtemperatur für 14 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml an 1 N Chlorwasserstoffsäure verdünnt und für 1 Stunde gerührt. Die wäßrige Phase wird mit drei Portionen an 100 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 5 N Natriumhydroxid gut extrahiert. Diese basischen wäßrigen Extrakte werden vereinigt und in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Der pH dieser wäßrigen Lösung wird auf etwa 1 mit 5 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dann mit drei Portionen an 100 ml Diethylether extrahiert. Diese Etherextrakte werden vereinigt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0 bis 10% Ethylacetat enthält, unterzogen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,91 g (30%) des Rückstands konzentriert, der während dem Stehen kristallisiert.
EA: Berechnet für C₇H₇BrO₂: Theorie: C 41,41, H 3,48. Gefunden: C 41,81, H 3,46.
Ausgehend von 6,9 g (34 mmol an 2-Brom-3-methoxyphenol werden 3,2 g (41%) der Titelverbindung als weißer lockerer Feststoff im wesentlichen durch das in Präparation IV beschriebene Verfahren hergestellt.
Hochauflösende MS: Berechnet für C₉H₇BrO₂: Theorie: 225,9629. Gefunden: 225,9626.
Präparation IX
4-Fluor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 5 g (26 mmol) an 2-Brom-5-fluorphenol und 6,5 g (39 mmol) Bromacetaldehydethylenglycolacetal werden 3,3 g (59%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Präparation IV beschriebene Verfahren hergestellt.
EA: Berechnet für C₈H₄BrFO: Theorie: C 44,69, H 1,88. Gefunden: C 44,44, H 1,91.
Präparation X
5-Brom-7-fluorbenzofuran
Ausgehend von 20,5 g (108 mmol) an 2-Fluor-4-bromphenol werden 3,0 g (13%) der Titelverbindung im wesentlichen durch das in Präparation I beschriebene Verfahren hergestellt.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J_H = 1,5 Hz, J_F = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H).
Präparation XI
6-Fluor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 7,5 g (39,3 mmol) an 2-Brom-3-fluorphenol werden 10,83 g (90%) an 2-(2-Brom-3-fluorphenoxy)-acetaldehyddiethylacetal im wesentlichen wie in Präparation IV beschrieben hergestellt.
Ausgehend von 5,0 g (16,3 mmol) an 2-(2-Brom-3-fluorphenoxyacetaldehyddiethylacetal werden 2,2 g (63 %) der Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation IV beschrieben hergestellt.
Präparation XII
5-Chlor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 25 g (120,5 mmol) an 2-Brom-4-chlorphenol werden 41,16 g rohes 2-(2-Brom-4-chlorphenoxy)-acetaldehyddiethylacetal im wesentlichen wie in Präparation IV beschrieben hergestellt. Eine Probe dieses rohen Materials wird einer Silicagelchromatographie unter Bildung einer analytischen Probe unterzogen.
EA: Berechnet für C₁₂H₁₆BrClO₃: Theorie: C 44,54, H 4,98. Gefunden: C 44,75, H 4,97.
Ausgehend von 20 g (61,8 mmol) an 2-(2-Brom-4-chlorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal werden 4,48 g (31%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff im wesentlichen wie in Präparation I beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₈H₄BrClO: Theorie: C 41,51, H 1,74. Gefunden:: C 41,67, H 1,78.
Präparation XIII
4,5-Difluor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 5 g (23,9 mmol) an 2-Brom-4,5-difluorphenol werden 7,05 g (91%) an 2-(2-Brom-4,5-difluorphenoxy)-acetaldehyddiethylacetal im wesentlichen wie in Präparation IV beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₂H₁₅BrF₂O₃: Theorie: C 44,33, H 4,65. Gefunden: C 44,34, H 4,41.
Ausgehend von 6,60 g (20,3 mmol) an 2-(2-Brom-4,5-difluorphenoxy)acetaldehyddiethylacetal werden 0,42 g (9%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff im wesentlichen wie in Präparation I beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₈H₃BrF₂O: Theorie: C 41,24, H 1,30. Gefunden: C 41,20, H 1,51.
Präparation XIV
3-Methyl-5-fluor-7-brombenzofuran
1-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-2-propanon
Ein Gemisch aus 1,9 g (10 mmol) an 2-Brom-4-fluorphenol, 0,92 g (10 mmol) Chloraceton, 0,1 g Kaliumiodid und 1,4 g (10 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml Tetrahydrofuran wird am Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und 1 N Natriumhydroxid aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan gut extra hiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 1 N Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 20% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,7 g (100%) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff konzentriert.
Cyclisierung
Ausgehend von 2,7 g (10 mmol) an 1-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-2-propanon und 15 g Polyphosphorsäure werden 2,03 g (81%) der Titelverbindung als gelber kristalliner Feststoff im wesentlichen wie in Präparation II beschrieben hergestellt.
Präparation XV
2-Methyl-5-fluor-7-brombenzofuran
Ethyl-2-(2-Brom-4-fluorphenoxy)propionat
Ein Gemisch aus 15 g (78,5 mmol) an 2-Brom-4-fluorphenol, 11,2 ml (86,4 mmol) Ethyl-2-brompropionat und 13 g (94,2 mmol) Kaliumcarbonat wird am Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. An diesem Punkt werden 0,1 g Kaliumiodid zugegeben und für 2 weitere Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 5% Ethylacetat enthält, einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 19,8 g (87%) der gewünschten Verbindung als klares Öl konzentriert.
2-(2-Brom-4-fluorphenoxy)propionaldehyd
Eine Lösung aus 19,4 g (66,7 mmol) an Ethyl-2-(2-brom-4-fluorphenoxy)propionat in 400 ml Toluol wird auf –78°C gekühlt, wobei an diesem Punkt 100 ml (100 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in Toluol) tropfenweise über 35 Minuten zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C für weitere 20 Minuten gerührt, nachdem die Zugabe vollständig ist und dann wird die Reaktion durch die Zugabe von Methanol gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird au Raumtemperatur erwärmt und dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumkaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt und wird dann mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 16,9 g der rohen gewünschten Verbindung konzentriert.
Cyclisierung
Ausgehend von 16,5 g des rohen Aldehyds werden 5,2 g (34% für die Reduktion und Cyclisierung) der Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation II beschrieben, hergestellt.
Präparation XVI
5-Nitro-7-brombenzofuran
Kalium-5-nitro-7-brombenzofuran-2-carbox
Ein Gemisch aus 11,0 g (44,7 mmol) 2-Hydroxy-3-brom-5-nitrobenzaldehyl, 5,56 g (40,24 mmol) Kaliumcarbonat und 8,0 ml (46,95 mmol) Diethylbrominalonat in 55 ml 2-Butanon wird für 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 450 ml Diethylether und 250 ml Wasser aufgeteilt und die wäßrige Phase wird au einen pH von etwa 1 durch die Zugabe von gelöster Schwefelsäure eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit zwei Portionen von 150 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 50 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der restliche Feststoff wird in 200 ml Ethanol gelöst, wozu 4,8 g (85,5 mmol) Kaliumhydroxid gegeben werden. Die entstehende Suspension wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erwärmt. Die Suspension wird dann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach etwa 18 Stunden wird das Gemisch filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 14,1 g (98%) der gewünschten Verbindung als oranger Feststoff getrocknet.
¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 160,3, 159,8, 154,0, 143,9, 129,7, 122,2, 117,7, 108,0, 103,8.
5-Nitro-7-brombenzofuran-2-carbonsäure
Ein Gemisch aus 11,5 g (35,5 mmol) Kalium-5-nitro-7-brombenzofuran-2-carboxylat und 36 g Dowex 50WX8-200 Harz in 1,6 1 Methanol wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit etwa 80 ml Methanol verdünnt und au einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der zurückbleibende Feststoff wird unter Vakuum unter Bildung von 6,7 g (66%) der gewünschten Verbindung als goldener
Feststoff getrocknet. Smp. 257°C (Zers.)
MS (FD): m/e = 285,287 (M+)
EA: Berechnet für C₉H₄NO₅Br Theorie: C 37,79, H 1,41, N 4,90. Gefunden: C 37,81, H 1,55, N 4,77.
Decarboxylierung
Ein ultrabeschalltes Gemisch au 0,42 g (1,47 mmol) an 5-Nitro-7-brombenzofuran-2-carbonsäure und 0,085 g Kupferpulver in 10 ml frisch destilliertem Chinolin wird bei 185°C unter Stickstoff für 7 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird au Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der gewonnene Feststoff wird mit zwei Portionen an 20 ml Dichlormethan gewaschen und diese Waschungen werden mit dem Filtrat vereinigt. Das Filtrat wird dann mit 70 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit zwei Portionen an 100 ml einer 1 N Chlorwasserstoffsäure und 50 ml 4 : 1 gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid : 5 N Natriumhydroxid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit Hexan, das 10% Ethylacetat enthält, unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wird aus Hexan unter Bildung von 0,15 g (42%) der Titelverbindung als feine, schwach orange Nadeln kristallisiert. Smp. 90–92°C
MS (FD): m/e = 241, 243 (M+)
EA: Berechnet für C₈H₄NO₃Br: Theorie: C 39,70, H 1,67, N 5,79. Gefunden: C 40,05, H 2,03, N 5,67.
Präparation XVII
3-Trifluormethyl-5-fluor-7-brombenzofuran
Eine Lösung aus 2,10 g (16,7 mmol) an 1-Trifluormethylprop-1-en-3-ol, 3,19 g (16,7 mmol) an 2-Brom-4-fluorphenol und 4,81 g (18,4 mmol) Triphenylphosphin in 25 ml Dichlormethan wird au 0°C gekühlt und dann werden 2,9 ml (18,4 mmol) Diethylazodicarboxylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wird das Reaktionsgemisch direkt einer Blitzchromatographie au Silicagel unter Elution mit 20 : 1 Hexan : Etlylacetat unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 6 g des rohen 1-(1-Trifluormethylprop-1-en-3-yloxy)-2-Brom-4-fluorbenzols konzentriert.
Es werden 1,0 g (3,34 mmol) an 1-(1-Trifluormethylprop-1-en-3-yloxy)-2-Brom-4-fluorbenzol bei 250°C für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch, das vorzugsweise 2-(3-Trifluormethylprop-1-en-3-yl)-4-fluor-6-bromphenol enthält, wird mit Dichlormethan verdünnt und die Lösung wird au –78°C gekühlt. Diese Lösung wird dann mit einem Überschuß an Ozon behandelt und bei –78°C gerührt, bis das 2-(3-Trifluormethylprop-1-en-3-yl)-4-fluor-6-bromphenol verbraucht ist, wie durch Dünnschichtchromatographie gemessen wird. An diesem Punkt wird das Ozon mit Sauerstoff aus der Reaktion geblasen und dann werden 0,99 g (3,34 mmol) Triphenylphosphin zugegeben. Das Gemisch wird bei –20°C für etwa 64 Stunden gelagert. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Blitzchromatographie au Silicagel unterzogen, wobei mit Hexan, das 10% Ethylacetat enthält, eluiert wird. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung des 2-Hydroxy-3-trifluormethyl-5-fluor-7-broin-2,3-dihydrobenzofurans konzentriert. Eine Lösung dieses Dihydrobenzofurans in 10 ml Toluol wird mit 4 Tropfen Schwefelsäure behandelt und am Rückfluß für 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird au Raumtemperatur gekühlt und dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Blitzsilicagelchromatographie unter Elution mit Hexan unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
Präparation XVIII
5-Methoxycarbonyl-7-brombenzofuran
Ausgehend von Methyl-3-Brom-4-allyloxybenzoat wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XVII beschrieben, hergestellt.
Präparation XIX
3-Ethyl-5-fluor-7-brombenzofuan
Ausgehend von Pent-2-en-1-yl-2-brom-4-fluorphenylether wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XVII beschrieben, hergestellt.
Präparation XX
3-Isopropyl-5-fluor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 4-Methylpent-2-en-1-yl-2-brom-4-fluorphenylether wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XVII beschrieben, hergestellt.
Präparation XXI
3,4-Dimethyl-5-fluor-7-brombenzofuran
Ausgehend von But-2-en-1-yl-2-Brom-4-fluor-5-methylphenylether wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XVII beschrieben, hergestellt.
Präparation XXII
4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran
Bromierung
Ein Gemisch aus 5 g (34,1 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenol und 1,76 ml (34,1 mmol) Brom in 20 ml Schwefelkohlenstoff wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines Gemisches aus 2-Brom-4-fluor-5-chlorphenol und 2-Brom-3-chlor-4-fluorphenol konzentriert.
Etherbildung
Dieses Gemisch der Bromierungsisomere wird mit 12 g Allylbromid und 13,6 g Kaliumcarbonat in 90 ml Dimethylformamid vereinigt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden wird das Gemisch zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,7 g eines Gemisches aus Allyletherisomeren konzentriert.
Umlagerung/Ozonolyse/Dehdratation
Das Gemisch der Allylether kann wie in Präparation XVIII beschrieben unter Bildung von 0,49 g der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff reagieren.
Smp. = 84–85°C.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
Präparation XXIII
4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 6-Trifluormethyl-7-brombenzofuran
Es wird 4-Trifluormethylphenol im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, unter Bildung eines 58 : 12 : 30 Gemisches aus 2-Brom-S-trifluormethylphenol : 2-Brom-3-trifluormethylphenol : 4-Brom-3-trifluormethylphenol bromiert. Das 4-Brom-3-trifluormethylphenol wird aus den anderen zwei Isomeren durch Silicagelchromatographie abgetrennt. Das verbleibende Gemisch der Isomere wird dann unter Bildung eines Gemisches aus 2-Brom-S-trifluorphenylallylether und 2-Brom-3-trifluormethylphenylallylether alkyliert, das dann durch Chromatographie abgetrennt wird.
Der 2-Brom-S-trifluormethylphenylallylether wird zu 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, umgewandelt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H, 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H).
Der 2-Brom-3-trifluormethylphenylallylether wird in 6-Trifluormethyl-7-brombenzofuran im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, umgewandelt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
Präparation XXIV
5-Trifluormethyl-7-brombenzofuran
Ausgehend von 5-Trifluormethylphenol wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, hergestellt.
Präparation XXV
4,5,6-Trifluor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 3,4,5-Trifluorphenol wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, hergestellt.
Präparation XXVI
4,6-Dimethyl-5-chlor-7-brombenzofuran
Ausgehend von 3,5-Dimethyl-4-chlorphenol wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation XXII beschrieben, hergestellt.
Präparation XXVII
Alternative Synthese von 4,5-Difluor-7-brombenzofuran
2-Brom-4,5-difluorphenylallylether
Ein Gemisch aus 79,4 g (0,38 mol) an 2-Brom-4,5-difluorphenol und 79 g (0,57 mol) Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. An diesem Punkt werden 33 ml (0,38 mmol) Allylbromid zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gefolgt von gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 90 g (96%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
2-Allyl-3,4-difluor-6-bromphenol
Es werden 15 g (60,5 mmol) an 2-Brom-4,5-difluorphenylallylether bei 200°C für 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird au Raumtemperatur gekühlt und durch ein Celitekissen filtriert. Das Celitekissen wird mit 500 ml Hexan gewaschen und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Blitzchromatographie au Silicagel unter Elution mit Hexan unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 9,7 g (65%) der gewünschten Verbindung, konzentriert.
2-Hydroxy-3-Brom-5,6-difluorphenyl)acetaldehyd
Eine Lösung aus 7,8 g 831,45 mmol) an 2-Allyl-3,4-difluor-6-bromphenol in 100 ml Dichlormethan und 20 ml Methanol wird au –78°C gekühlt und dann mit Ozon gesättigt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Stickstoff für 10 Minuten gereinigt und dann mit 5 ml Dimethylsulfid behandelt. Das Reaktionsgemisch kann sich schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 15 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
Cyclisierung
Ein Gemisch aus 7,5 g Amberlyst 15^® Harz in 150 ml Chlorbenzol wird bei 160°C erhitzt und das Lösemittel wird destilliert, um das Wasser zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird au 120°C gekühlt und dann wird eine Lösung aus 31,45 mmol (2-Hydroxy-3-brom-5,6-difluorphenyl)acetaldehyd in Chlorbenzol tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wird wieder au 160°C gesteigert und das Lösemittel wird destilliert. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit Hexan unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 3,9 g (53%) der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
Smp. 46,5–48°C.
Präparation XXVIII
5-Hydroxymethyl-7-brombenzofuran
Eine Lösung aus 0,63 g (2,46 mmol) 5-Methoxycarbonyl-7-brombenzofuran in 10 ml Toluol wird auf –78°C gekühlt. Wenn das Material ausfällt werden 5 ml Dichlormethan zugegeben, um die Lösung zu bilden. Zu dieser Lösung werden dann langsam 1,5 ml (8,6 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch kann sich schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 10 Minuten wird die Reaktion durch die Zugabe von Methanol gefolgt von 1,5 g Natriumfluorid und 50 ml Wasser und Rochelle's Salzlösung gestoppt. Das Gemisch wird mit zusätzlichem Dichlormethan verdünnt und für etwa 1 Stunde kräftig gerührt. Die Phasen werden abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Hexan und Dichlormethan unter Bildung von 0,46 g (82%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff kristallisiert.
Präparation XXIX
5-Methoxymethyl-7-brombenzofuran
Eine Lösung aus 0,372 g (0,40 mmol) an 5-Hydroxymethyl-7-brombenzofuran in Tetrahydrofuran wird zu einem Gemisch aus 1,80 mmol Natriumhydrid (60% Suspension in Mineralöl) in 2 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde werden 204 μl Iodmethan zugegeben und das Rühren wird für 2,5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von Wasser gestoppt und das entstehende Gemisch wird mit Ethylacetat gut extrahiert. Die organische Phase wird unter verringertem Druck unter Bildung einer beinahe vollständigen Ausbeute der Titelverbindung konzentriert.
Präparation XXX
5-Carboxy-7-brombenzofuran
Eine Lösung aus 0,52 g (2,03 mmol) an 5-Methoxycarbonyl-7-brombenzofuran und 0,41 g (10,13 mmol) Natriumhydroxid in 4 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird unter veringertem Druck konzentriert. und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Diese Lösung wird dann durch die Zugabe von 1 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat gut extrahiert. Die verbleibende wäßrige Phase wird durch die Behandlung mit Kaliumhydrogensulfat angesäuert (pH etwa 2) und der entstehende Feststoff wird durch Filtration entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat gut extra hiert und die organischen Bestandteile werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,40 g (82 %) an 5-Carboxy-7-brombenzofuran als nicht ganz weißer Feststoff konzentriert.
MS (FD): m/e = 240 (M-1)
Präparation XXXI
4-Brom-5-fluor- und 5-Fluor-6-brombenzofuran
O-Acetyl-3-brom-4-fluorphenol
Eine Lösung aus 1,09 g (5 mmol) an 3-Brom-4-fluoracetophenon und 3,45 g (20 mmol)m-Chlorperbenzoesäure (70%) in 15 ml Dichlormethan wird am Rückfluß für 18 Stunden erhitzt. Es werden zusätzliche 3,45 g m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und der Rückfluß wird für etwa 12 Stunden fortgesetzt. An diesem Punkt werden zusätzliche 1,4 g m-Chlorperbenzoesäure zugegeben und der Rückfluß wird für 18 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird au Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 50 ml Diethylether verdünnt. Das entstehende Gemisch wird au 0°C gekühlt und dann mit 15 ml an 20% wäßrigem Natriumthiosulfat behandelt. Die entstehende Aufschlämmung wird für etwa 1 Stunde gerührt und dann werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird nacheinander mit 3 × 20 ml an 20% wäßrigem Natriumthiosulfat gefolgt von 3 × 20 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit 10 : 1 Hexan : Diethylether unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 68% der gewünschten Verbindung konzentriert.
3-Brom-4-fluorphenol
Eine Lösung aus 0,80 g (3,43 mmol) an O-Acetyl-3-brom-4-fluorphenol in 10 ml an 6% Diisopropylethyamin in Methanol wird bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung konzentriert.
3-Brom-4-fluorphenylallylether
Eine Gemisch aus 0,65 g (3,43 mmol) an 3-Brom-4-fluorphenol, 0,60 ml (6,86 mmol) Allylbromid und 0,71 g (5,15 mmol) Kaliumcarbonat in 6 ml Aceton wird am Rückfluß für 13 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 61% der gewünschten Verbindung konzentriert.
Claisen Umlagerung
Es wird 3-Brom-4-fluorphenylallylether in ein verschlossenes Gefäß gegeben und mittels Hindurchblasen von Stickstoff durch die Flüssigkeit vom Sauerstoff befreit. Das Gefäß wird verschlossen und dann bei 230°C für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen au Raumtemperatur wird das Gemisch unter Elution mit 8 : 1 Hexan : Diethylether einer Silicagelchromatographie unterzogen. Das schneller eluierende Produktisomer ist 2-Allyl-4-fluor-5-bromphenol. Das langsamer eluierende Isomer ist 2-Allyl-3-Brom-4-fluorphenol. Die Isomere werden jeweils in einem Verhältnis von 3 : 2 isoliert.
4-Brom-5-fluorbenzofuran
Ausgehend von 3 g (13 mmol) an 2-Allyl-3-brom-4-fluorphenol wird die Titelverbindung mit 98% Ausbeute im wesentlichen durch das in Präparation XXVII beschriebene Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß der Cyclisierungs-/Dehydratationsschritt unter Verwendung von Schwefelsäure in Toluol ausgeführt wird.
5-Fluor-6-brombenzofuran
Ausgehend von 3,5 g (15 mmol) an 2-Allyl-4-fluor-5-bromphenol wird die Titelverbindung mit 90% Ausbeute im wesentlichen durch das in Präparation XXXI beschriebene Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß der Cyclisierungs/Dehydratationsschritt unter Verwendung von Schwefelsäure in Toluol ausgeführt wird.
Präparation XXXII
Alternative Synthese von 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran
Ein Gemisch aus 90,4 g (0,40 mol) an 2-Brom-4-fluor-5-chlorphenol (enthält 10% 2-Brom-3-chlor-4-fluorphenol) und 64 g (0,45 mol) Hexamethylentetramid wird in einem Eisbad gekühlt. Zu diesem gekühlten Gemisch werden 306 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach dein Rühren bei etwa 0°C für 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch am Rückfluß für etwa 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 439 ml Wasser, gefolgt von 220 ml an 50% Schwefelsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird ohne Kühlen für zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und der entstehende Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen, bis die Waschung neutral ist (pH etwa 7). Der Feststoff wird unter verringertem Druck getrocknet und dann einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Hexan unterzogen, der 0–2% Ethylacetat enthält. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 57 g (62%) an 2-Hydroxy-3-brom-5-fluor-6-chlorbenzaldehyd konzentriert.
Eine Suspension aus 49,2 g (0,19 mol) an 2-Hydroxy-3-brom-5-fluor-6-chlorbenzaldehyd und 127 g (0,29 mol) (Brommethyl)triphenylphosphoniumbromid in 230 ml Tetrahydrofuran wird unter einer Stickstoffatmosphäre au 0°C gekühlt. Hierzu werden tropfenweise 330 ml (0,33 mol) Kaliumtertbutoxid (1 M in Tetrahydrofuran) über 3 Stunden gegeben. Dann werden zusätzliche 90 ml (0,09 mol) Kaliumtert-butoxid (1 M in Tetrahydrofuran) zugegeben um mit dem verbleibenden Ausgangsmaterial zu reagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit 700 ml Hexan verdünnt und der entstehende Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Der gewonnene Feststoff wird in 300 ml Hexan aufgeschlämmt und 4 mal filtriert. Die vereinigten Filtrate werden mit 2 × 500 ml Wasser gefolgt von 500 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines zurückbleibenden Feststoffs konzentriert. Dieser Feststoff wird aufgeschlämmt und mit 4 × 300 ml Diethylether unter Entfernung des Triphenylphosphinoxids filtriert. Die Filtrate werden konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 40 g (83%) der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
Präparation XXXIII
2(S)-Methyl-5(S)-methylpiperazin
Zu einer Suspension aus 2,7 g (19 mmol) Cyclo-(L-Alanin-L-Alanin) in 95 ml Tetrahydrofuran werden 115 ml (115 mmol) Boran (1 M in Tetrahydrofuran) über 25 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rückfluß für drei Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich dann au Raumtemperatur abkühlen. Während dein Kühlen in einem Eisbad wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml einer 1 M Chlorwasserstoffsäure über 10 Minuten behandelt. Das entstehende Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und das übrige Öl wird in 30 ml Methanol gefolgt von 25 ml an 2 M Chlorwasserstoff in Diethylether gelöst. Nach dem Erhitzen bei 60°C für 1 Stunde wird die entstehende Suspension unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether suspendiert und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Der kristalline Niederschlag wird filtriert und unter verringertem Druck bei Raumtemperatur für 15 Stunden unter Bildung von 3,28 g (92%) an 2(S)-Methyl-5(S)-methylpiperazindihydrochlorid getrocknet.
Eine Portion (0,48 g) des Dihydrochloridsalzes wird auf eine SCX Ionenaustauschsäule (10 g) gegeben. Die Säule wird mit 100 ml 1 : 1 Dichlormethan : Methanol gewaschen. Die Titelverbindung wird mit 7 : 3 Dichlormethan, das 2 M Ammoniak : Methanol enthält, eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,25 g (73%) der Titelverbindung konzentriert.
Präparation XXXIV
1-Benzyl-3,3-ethylidenpiperazin
N-Benzyl-N-[N'-tert-butoxycarbonyl-1-amino-1-cyclopropancarbonyl]glycinethylester
Zu einer Lösung aus 1,36 g (6,8 mmol) an N-tert-Butoxycarbonyl-1-amino-1-cyclopropancarbonsäure, 1,26 ml (13,5 mmol) an N-Benzylglycinethylester und 2,35 ml (13,5 mmol) Diisopropylethylamin in 36 ml Chloroform werden 2,57 g (6,8 mmol) an O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit 70 ml Dichlormethan verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 2 x 50 ml an 1 M Chlorwasserstoffsäure, 2 × 35 ml an 2 N Natriumhydroxid und 50 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 65 ml Diethylether behandelt und die entstehende Aufschlämmung wird unter Bildung von 2,08 g (82%) des gewünschten Dipeptids filtriert.
1-Benzyl-2,5-dioxo-3,3-ethylidinpiperazin
Es werden 200 ml Ethanol in einem Eisbad gekühlt und mechanisch gerührt, wobei 8,0 g (102 mmol) Acetylchlorid über 5 Minuten zugegeben werden. Das Gemisch wird für 30 Minuten bei 0–5°C gerührt und dann wird eine Aufschlämmung aus 3,84 g (10,2 mmol) des Dipeptids in 50 ml Ethanol zugegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 30 Minuten gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird nacheinander mit 2 × 75 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und 50 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 20 ml Diethylether behandelt und die entstehende Aufschlämmung wird filtriert und unter Bildung von 1,97 g (83% des gewünschten Bislactams getrocknet.
Reduktion
Zu einer Aufschlämmung aus 0,70 g (3 mmol) des Bislactams in 6 ml Tetrahydrofuran werden 12,2 ml (12,2 mmol) Boran (1 M in Tetrahydrofuran) über 20 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 2 ml Methanol behandelt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 20 ml Methanol und 10 ml 1 M Chlorwasserstoff in Diethylether bei 60°C für 45 Minuten behandelt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch eine SCX Ionenaustauschsäule (10 g) unter Elution mit 7 : 3 Dichlormethan : 2 M Ammoniak in Methanol gegeben. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,46 g (74%) der Titelverbindung konzentriert.
Präparation XXXV
1-Benzol-3(S)-isopropylpiperazin
N-Benzyl-N-[N'-tert-butoxycarbonyl-(S)-valinyl]glycinethyl
Eine Lösung aus 6,18 g (28,5 mmol) an (S)-N-tert-Butoxycarbonylvalin, 3,85 g (28,5 mmol) an 1-Hydroxybenzotriazol und 4,95 ml (28,5 mmol) Diisopropylethylamin in 100 ml Dichlormethan wird au 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung aus 5,46 g (28,5 mmol) an 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in 75 ml Dichlormethan über 10 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 25 Minuten gerührt und dann wird eine Lösung aus 5,0 g (25,9 mmol) an N-Benzylglycinethylester in 25 ml Dichlormethan über 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich schrittweise au Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit Dichlormethan unterzogen, das 0–3% Methanol enthält. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 7,1 g (70%) des gewünschten Dipeptids konzentriert.
n-Benzyl-N-1(S)-valinyl]glycinethylester
Ein Gemisch aus 5,82 g (14,8 mmol) an N-Benzyl-N-[N'-tert-butoxycarbonyl-(S)-valinyl]glycinethylester in 20 ml an 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan wieder extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 4,2 g (97%) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl konzentriert.
1-Benzol-2,5-dioxo-3(S)-isopropylpiperazin
Eine Lösung aus 4,2 g (14,4 mmol) an N-Benzyl-N-[(S)-valnyl]glycinethylester und 1,2 ml (0,98 mmol) Pyridin in 85 ml Toluol wird für 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter verringertem Druck unter Bildung von 3,4 g (96%) der gewünschten Verbindung als öliger Feststoff konzentriert.
1-Benzol-3(S)-isopropylpiperazin
Zu 100 ml auf 0°C gekühltem Tetrahydrofuran werden 9 ml (8,9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran) tropfenweise gegeben. Hierzu wird tropfenweise eine Lösung aus 1,0 g (4,06 mmol) an 1-Benzyl-2,5-dioxo-3(S)-isopropylpiperazin in 50 ml Dichlormethan über 30 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann am Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann au 0°C gekühlt und kräftig gerührt, während es nacheinander mit 1 ml Wasser, 1 ml an 5 N Natriumhydroxid, 2 ml Wasser und 5 g Natriumsulfat behandelt wird. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen wird mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und der gelbe wachsartige Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan das 0–3% Methanol enthält, eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,38 g (42%) der Titelverbindung konzentriert.
Andere substituierte Piperazine können im wesentlichen wie in Präparation XXXV beschrieben durch Substitution einer geeigneten Aminosäure für Valin hergestellt werden.
Präparation XXXVI
2(S)-(Benzyloxymethyl)piperazin
Eine Lösung aus 0,30 g (1,01 mmol) an 1-Benzyl-2(S)-(benzyloxymethyl)piperazin in 20 ml an 1,2-Dichlorethan wird au 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 1,09 ml (10,1 mmol) an 1-Chlorethylchlorformiat gegeben und das entstehende Gemisch wird für 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann wieder au 0°C gekühlt und zusätzliche 2,18 ml (20,2 mmol) an 1-Chlorethylchlorformiat werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht am Rückfluß erhitzt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 40 ml Methanol gelöst und am Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan, das 0-10% Methanol und 0,1% Ammoniumhydroxid enthält, eluiert wird. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,17 g (81%) der Titelverbindung konzentriert.
Präparation XXXVII
2(S)-Benzylpiperazin
Ein Gemisch aus 0,32 g (1,2 mmol) an 1-Benzyl-3(S)-benzylpiperazin und 0,06 g an 20% Palladium(II)hydroxid au Kohle in 50 ml Methanol wird bei Raumtemperatur über Nacht bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Feststoff wird mit Methanol gewaschen und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 0,10 g (50%) der Titelverbindung konzentriert.
Präparation XXXVIII
1-Benzol-2(S)-methyl-5(R)-methylpiperazin
Zu einer Lösung aus 32,4 g (171 mmol) an N-tert-Butoxycarbonyl-D-Alanin, 171 mmol N-Berizyl-L-Ananinmethylester und 59,6 ml (342 mmol) Diisopropylethylamin in 925 ml Chloroform werden 65 g (171 mmol) an O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat gegeben. Das entstehende Gemisch wird für etwa 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann nacheinander mit 3 × 500 ml einer 1 N Chlorwasserstoffsäure, 2 × 500 ml an 1 N Natriumhydroxid und 100 ml gesättigtem wäßrigem Natri- umchlorid gewaschen. Die verbleibende organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende gelbe Öl wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Diethylether, der 50–20% Hexan enthält, unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 16,4 g (26%) des entsprechenden Dipeptids (9 : 1 Gemisch aus R,S und R,R-Diastereomeren) konzentriert.
Eine Lösung aus diesem Dipeptidgemisch in 100 ml Methanol wird zu einer Lösung gegeben, die durch die Zugabe von 32 ml (450 mmol) Acetylchlorid zu 200 ml Methanol bei 0–5°C hergestellt wurde. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt und dann unter verringertem Druck unter Bildung eines weißen Schaums konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und dann mit 150 ml wäßrigem gesättigtem Natriumbicarbonat gefolgt von 100 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die verbleibende organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit einem Gradienten an Ethylacetat, das 0–100% Aceton enthält, eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 8,8 g (84%) des entsprechenden R,S-Bislactams konzentriert.
Eine Lösung aus 7,0 g (30,1 mmol) R,S-Bislactam in 150 ml Tetrahydrofuran wird au 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 300 ml an 1 M Boran in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 50 Minuten gerührt und dann werden 300 ml zusätzliches Tetrahydrofuran zugegeben. Dieses Gemisch wird für 5 Stunden am Rückfluß gerührt und dann au 0°C gekühlt, Diese gekühlte Lösung wird vorsichtig mit 150 ml Methanol behandelt und dann bei 0°C für 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann wieder au 0°C gekühlt und dann werden 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 300 ml Diethylether gelöst und diese Lösung wird nacheinander mit 5 N wäßrigem Natriumhydroxid und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Etherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 5,9 g (96%) der Titelverbindung konzentriert.
Präparation XXXIX
1-(N-[(Triphenyl)methyl]amino)-2-amino-2-methylpropan
Eine Lösung aus 10 ml (95,4 mmol) an 1,2-Diamino-2-methylpropan und 20 ml (144 mmol) Triethylamin in 300 ml Dichlormethan wird au 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung aus 26 g (93,3 mmol) (Triphenyl)methylchlorid in 50 ml Dichlormethan gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für etwa 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Ethylacetat, das 0-10% Methanol enthält, eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 16,0 g (52%) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff konzentriert.
Allgemeines Verfahren I
Kupplung eines Piperazins an ein Benzofuran
Ein Äquivalent eines geeignet substituierten Benzofurans wird unter Stickstoff in wasserfreiem Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 4 Äquivalenten Piperizin, 1,4 Äquivalenten Natrium-tert-butoxid, 0,15 Äquivalenten razemischem 2,2'-bis(Diphenylphosphino)-1-1'-binaphthyl (BINAP) und 0,05 Äquivalenten Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd₂(dba)₃) behandelt. Die Reaktion wird evakuiert und mit Stickstoff gespült und dann für etwa 5 Stunden au etwa 100°C erhitzt. Die Reaktion wird au Raumtemperatur gekühlt, au Ether gegossen und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit einem Stufengradienten von 3% Methanol in Dichlormethan, 10% Methanol in Dichlormethan und dann mit 9 : 1 : 0,1 Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung des gewünschten Benzofurylpiperazins konzentriert. Das Benzofurylpiperazin wird dann wahlweise mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, falls erwünscht, behandelt. Die Verbindungen der Beispiele 1–8 werden im wesentlichen wie in diesem Verfahren beschrieben hergestellt.
Beispiel 1
1-(4,5-Difluorbenzofur-7-yl)piperazinfumarat
Ausgehend von 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und Piperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₂H₁₂N₂OF₂-C₄HO₄: C 54,24, H 4,55, N 7,91. Gefunden: C 53,95, H 4,73, N 7,71.
Beispiel 2
1-(4,6-Difluorbenzofur-7-yl)piperazinhydrochlorid
Ausgehend von 4,6-Difluor-7-brombenzofuran und Piperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 239 (M + H).
Beispiel 3
1-(4-Fluor-5-chlorbenzofur-7-yl)piperazinfumarat
Ausgehend von 4-Fluor-5-chlor-7-brombenzofuran und Piperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
Beispiel 4
1-(4-Chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)piperazinhydrochlorid
Ausgehend von 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran und Piperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 255, 257 (M + H).
Beispiel 5
1-(5-Fluorbenzofur-5-yl)piperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Fluor-4-brombenzofuran und Piperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 221 (M + H)
Beispiel 6
1-(5-Fluorbenzofur-6-yl)piperizinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Fluor-6-brombenzofuran und Piperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 221 (M + H).
Beispiel 7
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2,6-dimethylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 7-Brombenzofuran und 2,6-Dimethylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 249 (M + H)
Allgemeines Verfahren II
Kupplung eines 1-tert-Butoxycarbonpiperazins an ein Benzofuran
Ein Äquivalent eines geeignet substituierten Benzofurans wird unter Stickstoff in wasserfreiem Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 1,2 Äquivalenten an N-tert-Butoxycarbonylpiperazin, 1,4 Äquivalenten an Natriumtert-butoxid, 0,1 Äquivalenten an Tri(o-tolyl)phosphin uned 0,05 Äquivalenten Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd₂(dba)₃) behandelt. Die Reaktion wird evakuiert und mit Stickstoff gespült und dann bei etwa 100°C für etwa 5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und durch ein Celitekissen filtriert. Dieses Kissen wird mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit 20% Ethylacetat in Hexan eluiert wird. Der Rückstand aus dieser Chromatographie wird wieder einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit 10% Ethylacetat in Hexan eluiert wird. Die das 1-tert-Butoxycarbonyl-4-benzofurylpiperazin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert.
Der 1-tert-Butoxycarbonylrest wird durch Behandlung mit entweder Chlorwasserstoff in Dioxan oder reiner Trifluoressigsäure entfernt. Das entstehende Benzofurylpiperazin wird dann wahlweise mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, falls gewünscht, behandelt. Die Verbindungen von Beispiel 9-25 –erden im wesentlichen wie in diesem Verfahren beschrieben, hergestellt.
Beispiel 9
1-(3-Phenylbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 3-Phenyl-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 279 (M + H)
Beispiel 10
1-(3-Ethylbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 3-Ethyl-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 249 (M + H)
Beispiel 11
1-(4,6-Dimethyl-5-chlorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 4,6-Dimethyl-5-chlor-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 265 (M + H)
Beispiel 12
1-(4-Methyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 4-Methyl-5-fluor-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 235 (M + H)
Beispiel 13
1-(3-Ethyl-4,6-dimethyl-5-chlorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 3-Ethyl-4,6-dimethyl-5-chlor-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 293 (M + H)
Beispiel 14
1-(3-Isopropyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 3-Isopropyl-5-fluor-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 263 (M + H)
Beispiel 15
1-(3-Pentyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 3-Pentyl-5-fluor-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 291 (M + H)
Beispiel 16
1-(5,6-Difluorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 5,6-Difluor-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 240 (M + H)
Beispiel 17
1-(5-Methoxycarbonylbenzofur-7-yl)piperazinliydrochlorid
Ausgehend von 5-Methoxycarbonyl-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 261 (M + H)
Beispiel 18
1-(4,6-Dichlorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 4,6-Dichlor-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 271 (M + H)
Beispiel 19
1-(5-(Methoxymethyl)benzofur-7-yl)piperazinoxalat
sAusgehend von 5-(Methoxymethyl)-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 247 (M + H)
Beispiel 20
1-(4,5,6-Trifluorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 4,5,6-Trifluor-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycabonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 257 (M + H)
Beispiel 21
1-(3-Methyl-4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 3-Methyl-4,5,6-trifluor-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 271 (M + H)
Beispiel 22
1-(3-Trifluormethyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 3-Trifluormethyl-5-fluor-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 289 (M + H)
Beispiel 23
1-(4-Methyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 4-Methyl-5-fluor-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 235 (M + H)
Beispiel 24
1-(5-Fluor-6-methylbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 5-Fluor-6-methyl-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 325 (M + H)
Beispiel 25
1-(4-Chlor-5-methoxycarbonylbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 4-Chlor-5-methoxycarbonyl-7-brombenzofuran und 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 295 (M + F).
Allgemeines Verfahren III
Kupplung von 2(S)-Methyl-5(S)-methylpiperazin an ein Benzofuran
Ein Äquivalent eines geeignet substituierten Benzofurans wird in wasserfreiem Toluol unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit 1,4 Äquivalenten an Natrium-tert-butoxid, 0,04 Äquivalenten an razemischem 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) und 0,02 Äquivalenten Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd₂(dba)₃) behandelt. Zu dieser Lösung wird dann eine konzentrierte Lösung aus 3,5 Äquivalenten an 2(S)-Methyl-5-(S)-metliylpiperazin in Dichlormethan gegeben. Die Umsetzung wird evakuiert und mit Stickstoff gespült und dann für etwa 2,5 Stunden auf etwa 100°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in Ether gegossen und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit 95 : 5 Dichlormethan eluiert wird, worin 2 M Ammoniak Methanol enthalten sind. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung des gewünschten Benzofurylpiperazins konzentriert. Das Benzofurylpiperazin wird dann wahlweise mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt, falls dies erwünscht ist. Die Verbindungen der Beispiele 26–28 werden im wesentlichen hergestellt, wie dies in diesem Verfahren beschrieben ist.
Beispiel 26
1-(4-Fluor-5-chlorbenzofur-7-yl)-2(S)-methyl-5(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 4-Fluor-5-chlor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methyl-5(5)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₆N₂OClF – C₄H₄O₄: C 54,21, H 5,05, N 7,02. Gefunden: C 54,05, H 5,08, N 6,80.
Beispiel 27
1-(4-Chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-2(S)-methyl-5(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methyl-5(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₆N₂OClF – C₄H₄O₄: C 54,21, H 5,05, N 7,02. Gefunden: C 54,50, H 4,86, N 6,80.
Beispiel 28
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2(S)-methyl-5(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methyl-5(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₇N₂OF – C₄H₄O₄: C 59,33, H 5,81, N 7,69. Gefunden: C 59,44, H 5,91, N 7,46.
Allgemeines Verfahren IV
Herstellung von 1-(Benzofuryl)-3-substituierten Piperazinen
Ein Äquivalent eines geeignet substituierten Benzofurans wird in wasserfreiem Toluol unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit 1,2 Äquivalenten eines 2-substituierten Piperazins, 1,4 Äquivalenten an Natrium-tertbutoxid, 0,04–0,15 Äquivalenten an razemischem 2,2'-Bis(diphenylphopshino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) und 0,02– 0,05 Äquivalenten an Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd₂(dba)₃) behandelt. Die Umsetzung wird evakuiert und mit Stickstoff gespült und für etwa 5 Stunden auf etwa 100°C erhitzt. Die Umsetzung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und für etwa 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Ether gegossen und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit einem Stufengradienten aus 3% Methanol in Dichlormethan, 6% Methanol in Dichlormethan und 9 : 1 : 0,1 Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid eluiert wird. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung des gewünschten Benzofurylpipera zins konzentriert. Das Benzofurylpiperazin wird dann wahlweise mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt, falls dies gewünscht wird. Die Verbindungen der Beispiele 29–48 werden hergestellt, wie dies im wesentlichen durch dieses Verfahren beschrieben ist.
Beispiel 29
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Fluor-7-fluorbenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₃H₁₅N₂OF – HCl: C 57,67, H 5,96, N 10,35. Gefunden: C 57,84, H 5,81, N 10,13.
[α]_D = –26,9° (c = 1,03, Methanol).
Beispiel 30
1-(7-Fluorbenzofur-5-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₁₃H₁₅N₂OF₂: 235,1247. Gefunden: 235,1243.
Beispiel 31
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-3(S)-benzyloxymethylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Brom-7-brombenzofuran und 2(S)-Benzyloxymethylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 341 (M + H).
Beispiel 32
1-(4,5-Difluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₃H₁₄N₂OF – C₄H₄O₄: C 55,44, H 4,93, N 7,61. Gefunden: C 55,48, H 4,90, N 7,51.
Beispiel 33
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-3(S)-isopropylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Isopropylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 263 (M + H).
Beispiel 34
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-3(S)-propylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Propylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₅H₁₉N₂OF – C₄H₄O₄: C 60,31, H 6,13, N 7,40. Gefunden: C 60,31, H 6,00, N 7,28.
Beispiel 35
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-3(S)-butylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Butylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 277 (M + H)
Beispiel 36
1-(5-Chlorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperizinfumarat
Ausgehend von 5-Chlor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 251 (M + H)
Beispiel 37
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-3(S)-benzylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Benzylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 311 (M + H)
Beispiel 38
1-(5,6-Difluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinoxalat
Ausgehend von 5,6-Difluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 253 (M + H)
Beispiel 39
1-(4,5,6-Trifluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinoxalat
Ausgehend von 4,5,6-Trifluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 271 (M + H)
Beispiel 40
1-(3-Methyl-4,5,6-trifluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinoxalat
Ausgehend von 3-Methyl-4,5,6-trifluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 285 (M + H)
Beispiel 41
1-(4-Chlor-5-fluorfluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 269, 271 (M + H)
Beispiel 42
1-(5-Fluorfluorbenzofur-7-yl)-3(S)-ethylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Ethylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
Beispiel 43
1-(4-Methyl-5-fluorfluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 4-Methyl-5-fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird 1-(4-Methyl-5-fluorfluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazin wie beschrieben hergestellt. Eine Lösung dieses Materials in Methanol wird mit einer methanolischen Lösung behandelt, die ein Äquivalent Ammoniumchlorid enthält. Das Gemisch wird langsam unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether behandelt und der Feststoff wird durch Filtration unter Bereitstellung der Titelverbindung behandelt.
Hochauflösende MS: Berechnet: 249,1403. Gefunden: 249,1409.
Beispiel 44
1-(4-Chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-3,3-ethylidenpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran und 2,2-Ethylidenpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 281, 283 (M + H)
Beispiel 45
1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3,3-ethylidenpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 2,2-Ethylidenpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 297 (M + H)
Beispiel 46
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-3(R)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 235 (M + H)
Beispiel 47
1-(7-Fluorbenzofur-5-yl)-3 (R)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Brom-7-fluorbenzofuran und 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₁₃H₁₅N₂OF: 235,1247. Gefunden: 235,1236.
Beispiel 48
1-(5-Fluorbenzofur-4-yl)-3(R)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 4-Brom-S-fluorbenzofuran und 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 235 (M + H)
Allgemeines Verfahren V
Herstellung von 1-(Benzofuryl)-2-substituierten Piperazinen
Ein Äquivalent eines geeignet substituierten Benzofurans wird in wasserfreiem Toluol unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit 1,0–1,2 Äquivalenten eines 1-Benzy1-3-substituierten Piperazins, 1,4 Äquivalenten an Natrium-tert-butoxid, 0,04 Äquivalenten an razemischem 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) und 0,02 Äquivalenten an Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd₂(dba)₃) behandelt. Die Umsetzung wird evakuiert und mit Stickstoff gespült und für etwa 5 Stunden au etwa 100°C erhitzt. Die Umsetzung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und für etwa 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Ether gegossen und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird dann unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit einem Stufengradienten aus 10% Ethylacetat in Hexan eluiert wird. Fraktionen, die das 4-Benzyl-2-substituierte 1-Benzofurylpiperazin enthalten, werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert.
Das 4-Benzyl-2-substituierte 1-Benzofurylpiperazin wird in 1,2-Dichlorethan gelöst und die entstehende Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und 2 Äquivalente an 1-Chlorethylchlorformiat werden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1,5 Stunden au Rückfluß erhitzt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in wasserfreiem Methanol gelöst und die Lösung wird für 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dieses Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die wässrige Phase wird gut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
Vorzugsweise wird der Rückstand aus der obigen Methanolverdampfung und Diethylether behandelt und der Feststoff wird durch Filtration isoliert. Dieser Feststoff kann wie vorher beschrieben in die freie Base umgewandelt werden. Alternativ dazu kann die Methanollösung einer Ionenaustauschchromatographie unter Bildung der freien Base unterzogen werden.
Das zurückbleibende Öl aus einem dieser Verfahren wird einer Blitzsilicagelchromatographie unterzogen, wobei mit einem Gradienten aus Dichlormethan, 6% Methanol in Dichlormethan und 9 : 1 : 0,1 Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid eluiert wird. Fraktionen, die das 1-Benzofuryl-2-substituierte Piperazin enthalten, werden dann vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert.
Das 1-Benzofuryl-2-substituierte Piperazin wird dann wahlweise mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt, falls dies gewünscht wird. Die Verbindungen der Beispiele 49–68 werden im wesentlichen hergestellt, wie dies in diesem Verfahren beschrieben ist.
Beispiel 49
1-(5-Fluorbenzofur-7-y)-2(S)-mediylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₃H₁₅N₂OF – HCl: C 57,67, H 5,96, N 10,35. Gefunden: C 57,94, H 6,08, N 10,44.
Beispiel 50
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₃H₁₅N₅OF – C₄H₄O₄: C 58,28, H 5,47, N 8,00. Gefunden: C 58,14, H 5,40, N 7,94.
Beispiel 51
1-(5-Chlorbenzofur-7-yl)-2(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Chlor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 251 (M + H)
HRMS: Berechnet für C₁₃H₁₅N₂OCl: Theorie: 251,0951. Gefunden: 251,0934.
Beispiel 52
1-(5-Chlorbenzofur-7-yl)-2(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Chlor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₃H₅N₂OCl-C₄H₄O₄: C 55,67, H 5,22, N 7,64. Gefunden: C 55,45, H 4,96, N 7,36.
Beispiel 53
1-(7-Fluorbenzofur-5-yl)-2(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Brom-7-fluorbenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₁₃F₁₅N₂OF: 235,1247, Gefunden: 235,1240.
Beispiel 54
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2(S)-(benzyloxymethyl)piperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-benzyloxymethyl)piperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 341 (M + H)
HRMS: Berechnet für C₂₀H₂₁N₂O₂F: Theorie: 341,1665. Gefunden: 341,1669.
Beispiel 55
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2(S)-propylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-propylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 263 (M + H)
Beispiel 56
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2(S)-benzylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-benzylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₁₉H₁₉N₂OF: 311,1560. Gefunden: 311,1558.
Beispiel 57
1-(4,5-Difluorbenzofur-7-yl)-2(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 4,5-Difluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
EA: Berechnet für C₁₃H₁₅N₂OCl – C₄H₄O₄: C 55,44, H 4,93, N 7,61. Gefunden: C 55,40, H 4,97, N 7,40.
Beispiel 58
1-(5-Methoxybenzofur-7-yl)-2(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Methoxy-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
Beispiel 59
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2(S)-(sek-butyl)piperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-(sek-butyl)piperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₁₆H₂N₂OF: 277,1716. Gefunden: 277,1714.
Beispiel 60
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2(S)-isopropylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-isopropylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 263 (M + H)
Beispiel 61
1-(5-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-2(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 285 (M + H)
Beispiel 62
1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-2(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 285 (M + H)
Beispiel 63
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2(R)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(R)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
Beispiel 64
1-(7-Fluorbenzofur-5-yl)-2(R)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Brom-7-fluorbenzofuran und 1-Benzyl-3(R)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₁₃H₁₅N₂OF: 235,1247. Gefunden: 235,1252.
Beispiel 65
1-(5-Chlorbenzofur-7-yl)-2(R)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Chlor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(R)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
Beispiel 66
1-(5-5-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-2(R)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(R)-methylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
MS: m/e = 285 (M + H)
Beispiel 67
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2,2-ethylidenpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3,3-ethylidenpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
HRMS: Berechnet für C₁₄H₁₅N₂OF: 247,1247. Gefunden: 247,1248.
Beispiel 68
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2(S)-ethylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-ethylpiperazin wird die Titelverbindung wie beschrieben hergestellt.
Beispiel 69
trans-1-(4,6-Difluorbenzofur-7-yl)-2,5-dimethylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,58 g (2,5 mmol) 4,6-Difluor-7-brombenzofuran und 1,23 g (10,80 mmol) trans-2,5-Dimethylpiperazin wird trans-1-(4,6-Difluorbenzofur-7-yl)-2,5-dimethylpiperazin mit einer Ausbeute von 51% hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren III beschrieben ist. Die Behandlung dieser Verbindung mit Chlorwasserstoff ergibt die Titelverbindung.
MS: m/e = 267 (M + H)
Beispiel 70
cis-1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2,3-dimethylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 1,53 g (7,12 mmol) 5-Fluor-7-brombenzofuran und 3,2 g (28,5 mmol) cis-2,3-Dimethylpiperazin wird cis-1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2,3-dimethylpiperazin mit einer Ausbeute von 30% hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren III beschrieben ist. Die Behandlung dieser Verbindung mit Chlorwasserstoff ergibt die Titelverbindung.
MS: m/e = 249 (M + H)
Beispiel 71
1-(6-Fluorbenzofur-7-yl)piperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,11 g (0,52 mmol) 6-Fluor-7-brombenzofuran und 0,096 g (0,52 mmol) 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin werden 0,085 g (64%) der Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren II beschrieben ist.
MS: m/e = 233 (M + H)
Beispiel 72
1-(5-Methyl-6-fluorbenzofur-7-yl)piperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,25 g (1,11 mmol) 5-Methyl-6-fluor-7-brombenzofuran und 0,22 g (1,16 mmol) 1-tert-Butoxycaxbonylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren II beschrieben ist.
Beispiel 73
1-(5-Fluor-6-chlorbenzofur-7-yl)piperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,26 g (1,06 mmol) 5-Fluor-6-chlor-7-brombenzofuran und 0,22 g (1,16 mmol) 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren II beschrieben ist.
MS: m/e = 257 (M + 1)
Beispiel 74
1-(5-(Hydroxymethyl)benzofur-7-yl)piperazinhydrochlorid
5-(Hydroxymethyl)-7-brombenzofuran
Eine Lösung aus 1,1 g (4,31 mmol) 5-(Methoxycarbonyl)-7-brombenzofuran in 20 ml Dichlormethan wird au –78°C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden dann 2,7 ml (15,1 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann für 10 Minuten gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 2,5 g Natriumfluorid und 815 μl Wasser gegeben. Das entstehende Gemisch wird mit zusätzlichen 10 ml Dichlormethan verdünnt und wird für etwa 1 Stunde gerührt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 0,50 g (51%) der gewünschten Verbindung konzentriert. Der gewonnene Feststoff wird zwischen 200 ml Ethylacetat und 100 ml Rochelle's Salzlösung für 2 Stunden aufgeteilt. Dieses Gemisch wird filtriert, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird unter verringertem Druck unter Bildung von zusätzlichen 0,30 g (31%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
MS: m/e = 228 (M + H).
5-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-7-brombenzofuran
Ein Gemisch aus 0,40 g (1,76 mmol) 5-(Hydroxymethyl)-7-brombenzofuran, 0,24 g (3,5 mmol) Imidazol und 0,26 g (1,76 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid in 2 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Hexan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird gut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,51 g (85%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
Innenspray MS: m/e = 228 (M-(tert-Butyldimethylsilyl))
1-(5-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)benzofur-7-yl)-4-tert-butoxycarbonpiperazin
Ausgehend von 0,51 g (1,5 mmol) 5-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-7-brombenzofuran und 0,30 g (1,6 mmol) 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin werden 0,42 g (63%) der gewünschten Verbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren II beschrieben ist.
Schutzgruppenabspaltung
Ein Gemisch aus 0,42 g 1-(5-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)benzofur-7-yl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin und einem Überschuß an Tetrabutylammoniumfluorid wird in Tetrahydrofuran für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit verdünntem, wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die verbleibenden organischen Anteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit 5 : 2 Hexan Ethylacetat eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,28 g (89%) 1-(5-(Hydroxymethyl)benzofur-7-yl)-4-tert-butoxycarbonylpiperazin konzentriert. Dieses Material wird in Trifluoressigsäure gelöst und die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Rektionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan eluiert wird, das 10% Methanol und eine Spur Ammoniak enthält. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1-(5-Hydroxymethyl)benzofur-7-yl)piperazin konzentriert. Diese Verbindung wird mit Chlorwasserstoff behandelt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten.
MS: m/e = 233 (M + H)
Beispiel 75
1-(4,6-Difluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,58 g (2,5 mmol) 4,6-Difluor-7-brombenzofuran und 0,14 g (0,73 mmol) 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS: m/e = 253 (M + H)
Beispiel 76
1-(4,5,6-Trifluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,13 g (0,51 mmol) 4,5,6-Trifluor-7-brombenzofuran und 0,064 g (0,51 mmol) 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS: m/e = 271 (M + H)
Beispiel 77
1-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 1,0 g (4,6 mmol) 6-Fluor-7-brombenzofuran und 0,49 g (4,9 mmol) 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS: m/e = 235 (M + H)
Beispiel 78
1-(5-Fluor-6-chlorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,27 g (1,11 mmol) 5-Fluor-6-chlor-7-brombenzofuran und 0,11 g (1,11 mmol) 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS: m/e = 269 (M + 1)
Beispiel 79
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,72 g (3,33 mmol) 4-Brom-S-fluorbenzofuran und 1,33 g (13,3 mmol) 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS: m/e = 235 (M + H)
Beispiel 80
1-(4,6-Difluorbenzofur-7-yl)-3(R)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,58 g (2,5 mmol) 4,6-Difluor-7-brombenzofuran und 1,08 g (10,8 mmol) 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS: m/e = 253 (M + H)
Beispiel 81
1-(5-Methyl-6-fluorbenzofur-7-yl)-3 (R)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,31 g (1,35 mmol) 5-Methyl-6-fluor-7-brombenzofuan und 0,14 g (1,35 mmol) 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
Beispiel 82
1-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-3(R)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,14 g (0,67 mmol) 6-Fluor-7-brombenzofuran und 0,068 g (0,67 mmol) 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS: m/e = 235 (M + H)
Beispiel 83
1-(4,6-Dichlorbenzofur-7-yl)-3(R)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,31 g (1,2 mmol) 4,6-Dichlor-7-brombenzofuran und 0,12 g (1,2 mmol) 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS: m/e = 286 (M + H)
Beispiel 84
1-(5-Fluor-6-chlorbenzofur-7-yl)-3(R)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,24 g (0,95 mmol) 5-Fluor-6-chlor-7-brombenzofuran und 0,09 g (0,95 mmol) 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS: m/e = 269 (M + 1)
Beispiel 85
N-[Butyl]-7-(piperazin-1-yl)benzofuran-5-carboxamiddihydrochlorid
Zu einer Lösung aus 0,055 g (0,16 mmol) 7-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)benzofuran-5-carbonsäure in 0,5 ml Dichlormethan werden nacheinander 0,034 g (0,18 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 20 μl (0,19 mmol) Butylamin und eine katalytische Menge an Dimethylaminopyridin gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und wird dann mit Ethylacetat verdünnt. Diese Lösung wird nacheinander mit 1 N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Die verbleibenden organischen Bestandteile werden unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan eluiert wird, worin 2% an methanolischem 2 N Ammoniak enthalten sind. Fraktionen, die n-[Butyl]-7-(1-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)benzofuran-5-carboxamid enthalten, werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden gerührt. Die flüchtigen Anteile werden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Chlorwasserstoff unter Bildung der Titelverbindung behandelt.
MS: m/e = 302 (M⁺)
Beispiel 86
N-[2-(Pyridin-3-yl)eth-1-yl]-7-(piperazin-1-yl)benzofuran-5-carboxamiddihydrochlorid
Ausgehend von 0,046 g (0,13 mmol) 7-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)benzofuran-5-carbonsäure und 19 μl (0,17 mmol) 3-(2-Aminoethyl)pyridin werden 0,042 g (75%) der Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 101 beschrieben ist.
Beispiel 87
N-[2-(Pyridin-2-yl)eth-1-yl]-7-(piperazin-1-yl)benzofuran-5-carboxamiddihydrochlorid
Ausgehend von 0,050 g (0,14 mmol) 7-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl)benzofiuan-5-carbonsäure und 21 μl (0,17 mmol) 2-(2-Aminoethyl)pyridin werden 0,036 g (59%) der Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 101 beschrieben ist.
MS: m/e = 351 (M + H)
Beispiel 88
1-(4-Chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-2(R)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(R)-methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren V beschrieben ist.
EA: Berechnet für C₁₃H₁₄N₂OClF – C₄H₄O₄: C 53,06, H 4,72, N 7,28. Gefunden: C 52,84, H 4,57, N 7,21.
Allgemeines Verfahren VI
Kupplung von Benzofuranen mit 1-(Benzyl)-2,5-disubstituierten Piperazinen
Ein Äquivalent eines geeignet substituierten Benzofurans wird in wasserfreiem Toluol unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird mit 1,0–1,2 Äquivalenten an 1-Benzyl-2,5-disubstituiertem Piperazin, 1,4 Äquivalenten an Natrium-tert-butoxid, 0,04 Äquivalenten an razemischem 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) und 0,02 Äquivalenten Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd₂(dba)₃) behandelt. Die Umsetzung wird evakuiert und mit Stickstoff gespült und dann für etwa 5 Stunden au etwa 100°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und für etwa 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Ether gegossen und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird unter verringerem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Ionenaustauschchromatographie (Varian SCX 60cc/10 g) unterzogen, wobei nacheinander mit Dichlormethan, das 50% Methanol enthält, Methanol und dann 2 M Ammoniak in Ethanol eluiert wird. Fraktionen, die das 4-Benzyl-2,5-disubstituierte 1-Benzofurylpiperazin enthalten, werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert.
Das 4-Benzyl-2,5-disubstituierte 1-Benzofurylpiperazin wird dann debenzyliert und das Salz wird im wesentlichen gebildet, wie dies im allgemeinen Verfahren V beschrieben ist. Die Verbindungen der Beispiele 89–93 werden im wesentlichen hergestellt, wie das in diesem Verfahren beschrieben ist.
Beispiel 89
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2(R)-methyl-5(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-2(S)-methyl-5(R)-methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen beschrieben ist.
Smp. = 179–182°C.
EA: Berechnet für C₁₄H₁₇N₂OF – C₄H₄O₄: C 59,33, H 5,81, N 7,69. Gefunden: C 59,05, H 5,78, N 7,44.
Beispiel 90
1-(4-Chlor-5-fluorbenzofur-7-yl)-2(R)-methyl-5(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 4-Chlor-5-fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-2(S)-methyl-5(R)-methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen beschrieben ist.
HRMS: Berechnet für C₁₄H₁₆N₂OClF: Theorie: 283,1013. Gefunden: 283,1017.
Beispiel 91
1-(4-Methyl-5-fluorbenzofur-7-yl)-2(R)-methyl-5(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 4-Methyl-5-fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-2(S)-methyl-5(R)-methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen beschrieben ist.
EA: Berechnet für C₁₅H₁₉N₂OF–C₄H₄O₄: C 60,31, H 6,13, N 7,40. Gefunden: C 60,57, H 5,84, N 7,28.
Beispiel 92
1-(5-Chlorbenzofur-7-yl)-2(R)-methyl-5(S)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Chlor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-2(S)-methyl-5(R)-metlylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen beschrieben ist.
Beispiel 93
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2(R)-methyl-5(R)-methylpiperazinfumarat
Ausgehend von 5-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-2(R)-methyl-5(R)-methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen beschrieben ist.
HRMS: Berechnet für C₁₄H₁₇N₂OF: Theorie: 249,1403. Gefunden: 249,1394.
Beispiel 94
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2,2-dimethylpiperazinfumarat
1-(Triphenylmethyl)amino-2-(5-fluorbenzofur-7-yl)amino-2-methylpropan
Ein Gemisch aus 5,0 g (23,3 mmol) 5-Fluor-7-brombenzofuran, 10,3 g (32,6 mmol) 1-(Triphenylmethyl)amino-2-amino-2-methylpropan, 0,87 g (1,4 mmol) razemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 0,64 g (0,7 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und 3,13 g (32,5 mmol) Natrium-tert-butoxid in 60 ml wasser freiem Toluol wird entgast und mit Stickstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden au Rückfluß erhitzt und kann dann au Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Diethylether verdünnt, mit Celite filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit 15 : 1 Hexan : Ethylacetat eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringerter Druck unter Bildung von 7,6 g (70%) des gewünschten Produkts konzentriert.
1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2,2-dimethyl-5,6-dioxopiperazin
Eine Lösung aus 7,6 g (16,4 mmol) 1-(Triphenylomethyl)amino-2-(5-fluorbenzofur-7-yl)amino-2-methylpropan in 300 ml Dichlormethan wird au 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 10,1 ml (72,3 mmol) Triethylamin gefolgt von 3 ml (32,7 mmol) Methylchloroxoacetat gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und dann werden zusätzliche Portionen mit 10,1 ml (72,3 mmol) Triethylamin und 3 ml (32,7 mmol) Methylchloroxoacetat zugegeben. Nach dem Rühren für 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan eluiert wird, worin 50% Ethylacetat enthalten sind. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 3,2 g (70%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
Reduktion
Zu einer Suspension aus 0,55 g (2 mmol) 1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2,2-dimethyl-5,6-dioxopiperazin in 20 ml Tetrahydrofuran werden 5 ml (10 mmol) Borandimethylsulfidkomplex (2 M in Tetrahydrofuran) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für etwa 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch die tropfenweise Zugabe von Methanol gestoppt. Wenn die Gasentwicklung nach der Methanolzugabe aufgehört hat, werden 1,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringerem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Ionenaustauschchromatographie (Varian SCX 60 cc (10 g) unterzogen, wobei nacheinander mit Methanol und dann mit 1 : 1 Dichlormethan : 2 M Ammoniak in Methanol eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit Di-tert-butyldicarbonat behandelt. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter verringerem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan eluiert wird, worin 20% Ethylacetat enthalten sind. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,59 g (85%) an 1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2,2-dimethyl-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin konzentriert. Das Material wird in 10 ml an 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Ionenaustauschchromatographie (Varian SCX 60 cc / 10 g) unterzogen, wobei nacheinander mit Methanol und dann 1 : 1 Dichlormethan : 2 M Ammoniak in Methanol eluiert wird. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2,2-dimethylpiperazin konzentriert. Dieses Material wird unter Bildung von 0,40 g (68%) der Titelverbindung mit Emparsäure behandelt.
HRMS: Berechnet für C₁₄H₁₇N₂OF: Theorie: 249,1403. Gefunden: 249,1400.
Beispiel 95
1-(5,6-Difluorbenzofur-7-yl)piperazinhydrochlorid
Ausgehend von 0,31 g (1,33 mmol) an 5,6-Difluor-7-brombenzofuran und 0,27 g (1,46 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren II beschrieben ist.
Beispiel 96
1-(3,4-Dimethyl-5-fluorbenzofur-7-yl)piperazinoxalat
Ausgehend von 0,22 g (0,93 mmol) an 3,4-Dimethyl-5-fluor-7-brombenzofuran und 0,19 g (1,02 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren II beschrieben ist.
MS(ES): m/e = 249 (M + 1)
Beispiel 97
1-(5-Cyano-6-fluorbenzofur-7-yl)piperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Cyano-6-fluor-7-brombenzofuran und 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren II beschrieben ist.
MS (ES): m/e = 246 (M + 1)
Beispiel 98
cis- und trans-1-(5-Fluorbenzofur-6-yl)piperazinhydrochlorid
Eine Kupplung von 0,26 g (1,21 mmol) an 5-Fluor-6-brombenzofuran mit 0,55 g (4,84 mmol) 2,5-Dimethylpiperazin unter denen im allgemeinen Verfahren III beschriebenen Bedingungen liefert zwei Komponenten. Das trans-Isomer ist das schneller eluierende Isomer und wird auch in das Hydrochloridsalz umgewandelt.
MS (ES): m/e = 249 (M⁺)
Das cis-Isomer ist das langsamer eluierende Isomer und wird in das Hydrochloridsalz umgewandelt.
MS (ES): m/e = 249 (M⁺)
Beispiel 99
1-(4-Fluorbenzofur-7-yl)-3(R)-methylpiperazinoxalat
Ausgehend von 4-Fluor-7-brombenzofuran und 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
Smp = 192°C (Zers.)
MS (FD): m/e = 235 (M + 1)
EA: Berechnet für C₁₃H₁₅N₂OF-C₂H₂O₄: C 55,55, H 5,28, N 8,64. Gefunden: C 55,48, H 5,15, N 8,64.
Beispiel 100
1-(4-Fluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinoxalat
Ausgehend von 4-Fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
Smp = 191°C (Zers.)
MS (FD): m/e = 235 (M + 1)
EA: Berechnet für C₁₃H₁₅N₂OF – C₂H₂O₄: C 55,55, H 5,28, N 8,64. Gefunden: C 55,40, H 5,37, N 8,53.
Beispiel 101
1-(5,6-Difluorbenzofur-7-yl)-3(R)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5,6-Difluor-7-brombenzofuran und 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS (ES): m/e = 253 (M⁺)
Beispiel 102
1-(5,6-Difluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5,6-Difluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS (ES): m/e = 253 (M⁺)
Beispiel 103
1-(5-Methyl-6-fluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 5-Methyl-6-fluor-7-brombenzofuran und 2(S)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemneinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS (ES): m/e = 248 (M⁺)
Beispiel 104
1-(3-Methyl-6-fluorbenzofur-7-yl)-3(R)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 3-Methyl-6-fluor-7-brombenzofuran und 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS (ES): m/e = 248 (M⁺)
Beispiel 105
1-(3-Methyl-6-fluorbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 3-Methyl-6-fluor-7-brombenzofuran und 2(R)-Methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren IV beschrieben ist.
MS (ES): m/e = 248 (M⁺)
Beispiel 106
1-(6-Fluorbenzofur-7-yl)-2(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 6-Fluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren V beschrieben ist.
MS (ES): m/e = 235 (M⁺)
Beispiel 107
1-(4,5,6-Trifluorbenzofur-7-yl)-2(S)-methylpiperazinhydrochlorid
Ausgehend von 4,5,6-Trifluor-7-brombenzofuran und 1-Benzyl-3(S)-methylpiperazin wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen im allgemeinen Verfahren V beschrieben ist.
MS (ES): m/e = 270 (M⁺)
Beispiel 108
Isolierung von Diastereomeren von cis-1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2,3-dimethylpiperazin
Ein Diastereomerengemisch von cis-1-(5-Fluorbenzofur-7-yl)-2,3-dimethylpiperazin (Beispiel 85) wird einer chiralen Chromatographie au einer 4,6 x 250 mm ChiralPak AD Säule unterzogen, wobei mit Heptan eluiert wird, worin 2% Ethanol und 0,2% Dimethylethylamin enthalten sind. Das schneller und langsamer eluierende Diastereomer wird im wesentlichen frei vom anderen Diastereomer gewonnen.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung an den 5-HT₂c Rezeptorsubtyp zu binden, wird gemessen, wie dies im wesentlichen von Wainscott beschrieben ist (Wainscott et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276, 720–727 (1996)).
Membranpräparation
AV12 Zellen, die stabil mit dein humanen 5-HT_2C Rezeptor transfiziert sind, werden in Suspension angezogen und durch Zentrifugation gewonnen, in 50 mM Tris-HCl pH 7,4 resuspendiert und bei –70°C eingefroren. Am Tag des Tests wird ein Aliquot der Zellen aufgetaut, in 40 ml an 50 mM Tris-HCl mit pH 7,4 resuspendiert und bei 39 800 x g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das entstehende Pellet wird resuspendiert, bei 37°C für 10 Minuten inkubiert, um endogenes Serotonin zu entfernen und dann weitere zweimal zentrifugiert.
[¹²⁵I]-DOI Bindung zur Bestimmung der 5-HT_2C Rezeptoraffinität
Kurz gesagt werden präparierte Zellmembranen zu Verdünnungen von Verbindungen in einer schließlichen Lösung gegeben, die 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 9,75 mM MgCl₂, 0,5 mM EDTA, 10 μM Pargylin, 0,1% Natriumascorbat und 0,1 nM [ ¹²⁵I]-DOI mit 10 μM Mianserin zur Definition der unspezifischen Bindung enthält. Alle Inkubationen (800 μl) werden bei 37°C für 30 Minuten ausgeführt, bevor sie au GF/C Filtern, die mit 0,5% Polyethylenimin vorbenetzt sind, mit vier 1 ml umfassenden Waschschritten an eiskaltem 50 mM Tris-HCl pH 7,4 und einer Zählung in einem Gammazähler geerntet werden. Es wird eine nicht-lineare Regressionsanalyse mit den Konzentrations-Antwort-Kurven mittels einer Gleichung mit 4 Parametern ausgeführt, die von DeLean beschrieben ist (De-Lean et al., Molecular Pharmacology, 21, 5–16 (1982)). Die HK₅₀ Werte werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung (Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22, 3099–3108 (1973)) in die K; Werte umgewandelt.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine Affinität für den 5-HT_2C Rezeptor, wie dies im wesentlichen durch das oben beschriebene Verfahren gemessen wird.
Der 5-HT_2C Rezeptor ist funktionell mit bestimmten G-Proteinen gekuppelt. Die Agonistaktivierung von 5-HT_2C Rezeptoren, die an G-Protein gekuppelt sind, führt zu einer Freisetzung von GDP aus der α-Untereinheit (G alpha q oder G alpha i) des G-Proteins und der anschließenden Bindung von GTP. Die Bindung des stabilen Analogons [³⁵S]-GTPγS ist ein Indikator dieser Rezeptoraktivierung.
[³⁵S]-GTPγS Bindung
Der Immunadsorptionsscintillationsproximitätstest (ISPA) in Mikrotiterplatten der Bindung von [³⁵S]-GTPγS an G alpha q oder G alpha i wird ausgehend von publizierten Bedingungen modifiziert (DeLapp et al., JPET 289 (1999), 946–955). Die Testverbindungen werden in DMSO gelöst und in Testpuffer verdünnt, der aus 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl₂, 100 mM NaCl und 0,2 mM EGTA besteht. Die Inkubationen werden über 12 Testkonzentrationen ausgeführt, wobei das Volumen 200 μl beträgt. Die Inkubation enthält auch 0,1 μM GDP und 0,25 nM [³⁵S]-GTPγS Membranhomogenate aus AV12 Zellen, die stabil mit dem humanen 5-HT_2C Rezeptor transformiert sind, werden zugegeben und die Mikrotiterplatten werden für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Inkubation wird durch die Zugabe von Nonidet P-40 (Endkonzentration 0,27%), gefolgt von der Zugabe von polyklonalem Kaninchen-anti-G alpha q/11 Antikörper (0,2 μg pro Vertiefung) und Anti-Kaninchen Scintillationsproximitätstestkügelchen beendet (Amersham, 1,25 mg pro Vertiefung, Endvolumen beträgt 290 μl). Das Ge misch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert, um die Immunadsorption von [³⁵S]-GTPγS, das an G alpha q/11 gebunden ist, zu vervollständigen. Die Mikrotiterplatten werden kurz zentrifugiert, um die Kügelchen zu pelletieren. Die [³⁵S]-GTPγS Bindung wird durch die Mikrotiterplattenscintillationsspektrometrie (Wallac) quantifiziert. Die Datenanalyse wird durch eine nichtlineare Regressionsanalyse mit GraphPad Prism Software ausgeführt, die au einem PC läuft, mittels 5-HT Kontrollkonzentrations-Antwort-Kurven, um die maximale Stimulierung der [³⁵S]-GTPγS Bindung zu definieren.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im [³⁵S]-GTPγS Test getestet und als Agonisten des 5-HT_2C Rezeptors befunden.
Die Fähigkeit der Agonisten des 5-HT_2C Rezeptors im allgemeinen und der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im speziellen zur Behandlung der Fettsucht wird durch Testen in einem Fütterungstest gezeigt.
Fütterungstest nach Fasten
Männliche Ratten lässt man für 18 Stunden vor dein Test fasten. Die Ratten werden zuerst entweder einer Behandlungs- oder einer Kontrollgruppe (N = 8) zugeordnet, dann gewogen, ihnen wird ein Arzneimittel oder ein Träger oral verabreicht und sie werden in die Käfige zurückgegeben. 30 Minuten später haben die Tiere Zugang zu Futter. Das Futter und der Futternapf werden vorher, eine Stunde, zwei Stunden und vier Stunden nachdem das Futter für die Testtiere zugänglich wurde, gewogen. Das Gewicht des konsumierten Futters und des herausgefallenen Futters bei den behandelten Tiere wird mit dem konsumierten Futter plus dem herausgefallenen Futter bei den Kontrolltieren mittels eines Einwegs ANOVA mit einem Dunnett's Post-Hoc-Test verglichen.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im Fütterungstest getestet und verringern das von gefasteten Ratten konsumierte Futter.
Während es möglich ist, eine Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen können au eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, (16. Ausgabe 1980).
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weichund Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirk stoff im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungform formuliert, wobei jede Dosierung normalerweise etwa 0,05 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, daß die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In manchen Fällen können Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, daß solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.
Formulierungsbeispiel 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

Inhaltsstoff (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 1030,0

Stärke 305,0

Magnesiumstearat 5,0
Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
Formulierungsbeispiel 2
Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

Inhaltsstoff (mg/Tablette)

Verbindung von Beispiel 11 25,0

mikrokristalline Cellulose 200,0

kolloidales Siliciumdioxid 10,0

Stearinsäure 5,0
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 240 mg wiegt.
Formulierungsbeispiel 3
Es wird eine Trockenpulverformulierung zur Inhalation hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:

Inhaltsstoff Gewicht%

Verbindung von Beispiel 12 5

Lactose 95
Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben.
Formulierungsbeispiel 4

Tabletten, die jeweils 30 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: Menge

Inhaltsstoff	(mg/Tablette)
Verbindung von Beispiel 76	30,0 mg
Stärke	45,0 mg
Mikrokristalline Cellulose	35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser)	4,0 mg
Natriumcarboxymethylstärke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talkum	1,0 mg
Gesamt	120 mg

Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 120 mg wiegen.
Formulierungsbeispiel 5
Kapseln, die jeweils 40 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: Menge

Inhaltsstoff (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 50 40,0 mg

Stärke 109,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Gesamt 150,0 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durcht ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt.
Formulierungsbeispiel 6
Zäpfchen, die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 59 25 mg

Gesättigte Fettsäureglycerideauf 2 000 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
Formulierungsbeispiel 7

Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5,0 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff	Menge
Verbindung von Beispiel 74	50,0 mg
Xanthangummi	4,0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose (11%)
Mikrokristalline Cellulose (89%)	50 mg
Saccharose	1,75 g
Natriumbenzoat	10,0 mg
Geschmacksstoff und Farbstoff	q. v.
Gereinigtes Wasser au	5,0 ml

Das Arzneimittel, die Saccharose und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US Sieb gegeben und darin mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
Formulierungsbeispiel 8
Kapseln, die jeweils 15 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Menge

Inhaltsstoff (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 17 15,0 mg

Stärke 407,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

Gesamt 425,0 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt.
Formulierungsbeispiel 9
Eine intravenöse Formulierung kann folgendemaßen hergestellt werden:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 39 250,0 mg

Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
Formulierungsbeispiel 10
Eine topische Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 42 1–10 g

Emulgierwachs 30 g

Flüssiges Paraffin 20 g

Weißes Weichparaffin au 100 g
Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest ist.
Formulierungsbeispiel 11

Sublinguale oder bukkale Tabletten, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff	Menge pro Tablette
Verbindung von Beispiel 57	10,0 mg
Glycerin	210,5 mg
Wasser	143,0 mg
Natriumcitrat	4,5 mg
Polyvinylalkohol	26,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	15,5 mg
Gesamt	410,0 mg

Das Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat, der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyrrolidon werden durch kontinuierliches Rühren und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt. Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die Lösung auf etwa 50–55°C abgekühlt und das Arzneimittel wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittel-enthaltenden Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen. Diese Diffusionsmatrix wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten Größe ausgeschnitten.
Eine weitere bevorzugte Formulierung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen ("Patches"). Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A vom 11. Juni 1991, das hiermit eingeführt ist. Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhnlich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A vom 30. April 1991 beschrieben, das hiermit eingeführt ist.
Indirekte Techniken, die allgemein bevorzugt sind, umfassen gewöhnlich die Formulierung der Zusammensetzungen, um für eine Arzneimittelfreisetzungsverzögerung durch die Umwandlung von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimittel oder Prodrugs zu sorgen. Die Freisetzungsverzögerung wird im allgemeinen durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen erreicht, die am Arzneimitel vorhanden sind, um das Arzneimitel lipidlöslicher und zugänglicher für den Transport über die Blut-Hirn-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorrübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen können.
Der zur Verabreichung der in den efindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch die bestimmten verwendeten Verbindungen, dem Typ des durch die Verabreichungsart gewünschten pharmakokinetischen Profils und der Verbindungen) und dem Zustand des Patienten vorgegeben werden.

Claims

Verbindungen der Formel I
worin A für ein Piperazin der folgenden Formel stellt
R für Wasserstoff Halogen, Trifluormethyl oder C₁-C₆ Alkyl steht, R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder C₁-C₆ Alkyl steht, R², R³ und R⁴ unabhängig für Wasserstoff Halogen, Dihalogenmethyl, Trifluormethyl, 1,1-Difluoreth-lyl, Cyano, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkoxycarbonyl, C -C₆ Alkyl, -C(O)NHR⁹ oder C, -C₆ Alkyl stehen, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkoxy und Hydroxy, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig stehen für Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl oder Benzyloxymethyl, R⁵' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R⁵' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁵ nicht für Wasserstoff steht, oder R⁵ und R⁵' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylrest bilden, R⁶' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R⁶' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁶ nicht für Wasserstoff steht, oder R⁶ und R⁶' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylrest bilden, R⁷' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R'' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁷ nicht für Wasserstoff steht, oder R⁷ und R⁷' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropylrest bilden, R⁸' für Wasserstoff oder Methyl steht, mit der Maßgabe, daß R⁸' nur für Methyl stehen kann, wenn R⁵ nicht für Wasserstoff steht, oder R⁸ und R⁸' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cylopropylrest bilden, R⁹ für C₁-C₆ Alkyl steht, worin die Alkylkette wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl und Pyridyl, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon unter den folgenden Voraussetzungen: a) wenn R², R³ und R⁴ alle aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Trifluormethyl, Cyano, C₁-C₄ Alkoxy, oder C₁-C₄ Alkyl, kann weder R⁶ noch R' aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff und C₁-C₆ Alkyl besteht, es sei denn, daß 1. R für Halogen steht, 2. R¹ für Halogen oder Phenyl steht, 3. R⁶' oder R⁷' für Methyl stellt, oder 4. R⁵ oder R⁸ nicht für Wasserstoff stehen, b) wenn R, R¹ und zwei aus R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen und eines aus R², R³ und R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die bestellt aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy, dann darf zumindest eines aus R⁵, R⁶, R' oder R⁸ nicht für Wasserstoff stehen, c) wenn R¹ für Brom steht oder R für Methyl steht, dann darf zumindest eines aus R², R³ und R¹ nicht für Wasserstoff stehen, und d) nicht mehr als zwei aus R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ dürfen für etwas anderes als Wasserstoff stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A entweder an die Position 4 oder 7 der Benzofurankernstruktur gebunden ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin A an die Position 7 der Benzofurankernstruktur gebunden ist.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Verstärkung der Aktivierung des 5-HT_2C Rezeptors bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Fettsucht bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Depression bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung einer obsessiv-kompulsiven Störung bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, worin der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche l bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verstärkung der Aktivierung des 5-HT_2c Rezeptors bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettsucht bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depression bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von obsessiv-kompulsiver Störung bei Säugern.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, worin der Säuger ein Mensch ist.