DE60002583T2

DE60002583T2 - Benzofurylpiperazine als serotonin-agonisten

Info

Publication number: DE60002583T2
Application number: DE60002583T
Authority: DE
Inventors: Karin Briner; Paul Timothy BURKHOLDER; Louis Mark HEIMAN; Lloyd David NELSON
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-07-29
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2020-07-22
Also published as: US6638936B1; ES2198329T3; DE60002583D1; EP1204658A1; WO2001009123A1; ATE239722T1; AU6220300A; CA2380531A1; DK1204658T3; EP1204658B1; PT1204658E; JP2003506370A

Description

Der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) hat eine vielseitige Pharmakologie, die auf der heterologen Population von mindestens sieben Rezeptorklassen beruht. Die Serotonin 5-HT₂ Klasse wird weiter in mindestens 3 Subtypen unterteilt, die als 5-HT_2A, 5-HT_2b und 5-HT_2c bezeichnet werden. Der 5-HT_2c Rezeptor wurde isoliert und charakterisiert (Julius et al, US 4 985 352 A ) und transgene Mäuse, denen der 5-HT-_2c Rezeptor fehlt, zeigen Anfälle und eine Freßstörung, die zu einem erhöhten Futterkonsum führt. (Julius et al., US 5 698 766 A ). Verbindungen, die für den 5-HT_2c Rezeptor selektiv sind, würden brauchbare Therapien für die Behandlung von Anfällen und Eßstörungen ohne der Nebenwirkungen bereitstellen, die mit den derzeitigen Therapien assoziiert sind.
Hartog (Hartog et al., US 5 424 313 A ) beschreibt allgemein mehrere Benzofurylpiperazine, die als Psychotropika, zentrale Analgetika und Thrombolytika brauchbar sein sollen. Die Verwendung von Benzofurylpiperazinen als selektive 5-HT_2c Agonisten wurde daher nicht erkannt. Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, die für den 5-HT_2c Rezeptor selektiv sind.
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
worin R für Methyl oder Ethyl steht oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.
Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I, die zur Verwendung bei der Steigerung der Aktivierung des 5-HT_2C Rezeptors bei Säugern brauchbar sind.
Die vorliegende Erfindung liefert auch Verbindungen der Formel I, die zur Verwendung bei der Behandlung von Fettsucht, Depression oder obsessiv kompulsiver Störung bei Säugern brauchbar sind.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, die zur Verwendung bei der Steigerung der Aktivierung des 5-HT_2C Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen geeignet sind, die mit der verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern verbunden werden. Unter diesen Störungen befinden sich Fettsucht, obsessiv kompulsive Störung und Depression.
Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettsucht, Depression oder einer obsessiv kompulsiven Störung bei Säugern. Zusätzlich liefert die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die zur Behandlung der Fettsucht, Depression oder obsessiv kompulsiven Störung angepasst ist, die eine Verbindung der Formel I enthält.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Verbindungen der Formel I werden allgemein als 1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-methyl-piperazin, wenn R für Methyl steht und als 1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-ethylpiperazin, wenn R für Ethyl steht, bezeichnet. Da diese Verbindung ein Amin ist, ist sie von Natur aus basisch und reagiert demnach mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Es ist bevorzugt, das freie Amin zur leichteren Handhabung und Verabreichung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln. Säuren, die herkömmlich zur Bildung von solchen Salzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele von solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die, die mit Chlorwasserstoffsäure und Fumarsäure gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I können durch chirale Chromatographie der razemisch oder enantiomerisch angereicherten freien Amine oder durch eine fraktionierte Kristallisation von Salzen hergestellt werden, die aus razemischen oder enantiomerisch angereicherten freien Aminen und einer chiralen Säure hergestellt werden. Alternativ dazu können die freien Amine mit einem chiralen Auxiliar umgesetzt werden und die Enantiomere können durch Chromatographie getrennt werden, wonach das chirale Auxiliar unter Regeneration der freien Amine entfernt wird. Ferner kann die Trennung von Enantiomeren an jeder bequemen Stelle in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeführt werden. Vorzugsweise werden die efindungsgemäßen Verbindungen ausgehend von chiralen Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die vorliegende Erfindung liefert auch Verbindungen der Formel I zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_2C Rezeptors bei Säugern. Der bevorzugte Säuger ist der Mensch.
Die Verbindungen der Formel I können wie im folgenden Schema beschrieben hergestellt werden, wobei von 4-Trifluormethyl-7-(substituiertem)-benzofuran und 2(S)-Methyl- oder -Ethylpiperazin ausgegangen wird.
Syntheseschema I
Das 4-Trifluormethylbenzofur-7-ylbromid, -iodid oder -triflat wird mit 2(S)-Methyl- oder -Ethylpiperazin in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer Base umgesetzt. Die Kupplung wird mit einem geeigneten Metallkatalysator katalysiert, wie Nickel oder Palladium. Palladiumkatalysatoren sind bevorzugt und sind entweder im Handel erhältlich oder können in situ durch die Vereinigung von Trisdibenzylidenacetondipalladium oder Palladiumchlorid mit einem Phosphinliganden erzeugt werden, wie razemischem 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, Tri-o-tolylphosphin oder Bis(diphenylphosphino)ferrocen. Das Verhältnis von Palladium zum Phosphinliganden liegt typischerweise zwischen 1 : 1 and 1 : 5. Typischerweise werden 0,01 bis 0,1 Äquivalente Katalysator relativ zum Ausgangsbenzofuran verwendet. Brauchbare Basen umfassen Natrium-tert-butoxid, Lithium-tertbutoxid und Kalium-tert-butoxid. Typischerweise werden 1 bis 5 Äguivalente der Base relativ zum Ausgangsbenzofuran verwendet.
Das Benzofuran, das Piperazin, der Katalysator und die Base werden in einem geeigneten Lösemittel vereinigt. Geeignete Lösemittel umfassen Toluol, Benzol, Dioxan und Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird bei 20–200°C unter einer inerten Atmosphäre, typischer weise Stickstoff oder Argon, gerührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Zusätzliche Portionen jedes Reagenzes können während des Verlaufs der Umsetzung zugegeben werden, wie dies erforderlich ist oder gewünscht wird. Typischerweise werden 1 bis 1,2 Äquivalente des Piperazins mit dem Benzofuran umgesetzt.
Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema beschrieben ist.
Syntheseschema II
Der Piperazinring kann am Benzofurylrest durch Kupplung des 4-Trifluormethyl-7-brombenzofurans mit Benzophenonimin unter den vorher beschriebenen Kupplungsbedingungen angebracht werden. Das entstehende Addukt wird mit wässriger Säure unter Bildung des entsprechenden Amins behandelt. Dieses Aminobenzofuran wird mit einem geeigneten Stickstoff geschützten (S)-Alanin (worin R = Methyl) oder mit (S)-2-Aminobuttersäure (wenn R = Ethyl) unter Standardpeptidkupplungsbedingungen gekuppelt. Das entstehende Amid wird mit einem Hydridreduktionsmittel reduziert, wie Lithiumaluminiumhydrid, und das entsprechende Amin wird unter Bildung des Diamins von den Schutzgruppen befreit. Das Diamin wird mit einem geeigneten Reagenz, beispielsweise Bromacetylbromid, unter Bildung des entsprechenden Lactams behandelt. Die Reduktion dieses Lactams unter Standardhydridreduktionsbedingungen, beispielsweise durch die Behandlung mit Boran oder Lithiumaluminiumhydrid, liefert die gewünschte Verbindung.
Das erforderliche Benzofuran ist entweder im Handel erhältlich oder kann aus einem geeignet substituierten Phenol durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema gezeigt ist.
Syntheseschema III
Eine Lösung eines geeignet substituierten Phenols in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Dimethylformamid, wird mit einer Base unter Bildung des entsprechenden Phenoxids behandelt. Basen, die für diese Reaktion brauchbar sind, umfassen Hydridquellen, wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder Carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Phenoxidlösung wird dann mit einem Chlor- oder Bromacetaldehyd umgesetzt, das als cyclisches Acetal oder Dialkylacetal geschützt ist. Bromacetaldehyddiethylacetal ist für diese Reaktion besonders brauchbar. Das Phenoxyacetaldehydacetal, das durch dieses Verfahren hergestellt wird, wird mit einer Säurequelle in einem geeigneten Lösemittel unter Bildung des gewünschten Benzofurans umgesetzt. Geeignete Lösemittel umfassen aromatische Lösemittel, wie Toluol, Xylol, Benzol und Halogenbenzole, wie Chlorbenzol. Geeignete Säuren umfassen konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und saure Harze, wie Amberlyst 15®.
Alternativ dazu wird die Phenoxidlösung mit einem Allylbromid oder Allylchlorid unter Bildung des entsprechenden Allylethers nach Standardisolierungs- und -reinigungstechniken behandelt. Dieser gereinigte Eher wird bei einer Temperatur erhitzt, die zur Bewirkung einer ortho-Claisen-Umlagerung unter Bildung des entsprechenden o-Allylphenols ausreichend ist. Es ist entscheidend, daß der in dieser Umlagerung verwendete Allylether im wesentlichen frei ist von restlichem Dimethylformamid. Das o-Allylphenol wird dann mit einem Überschuß an Ozon in einem geeigneten Lösemittel behandelt, wobei Dichlormethan und Methanol für diesen Schritt brauchbare Lösemittel sind. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ozon versetzt und das Ozonid wird unter reduzierenden Bedingun gen, typischerweise durch die Behandlung mit Triphenylphosphin oder Dimethylsulfid, unter Bildung des entsprechenden Phenylacetaldehyds behandelt. Der Fachmann erkennt, daß die Orientierung des Aldehyds in Bezug auf die phenolische Hydroxylgruppe zur Bildung eines cyclischen Hemiacetals führt. Das Hemiacetal existiert in einem Gleichgewichtsgemisch mit dem freien Hydroxyaldehyd. Eine Lösung dieses Gleichgewichtgemisches in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol, wird mit einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure, wie Schwefelsäure, unter Bildung des gewünschten Benzofurans behandelt.
Die erforderlichen Benzofurane können aus einem geeignet substituierten Phenol hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema gezeigt ist.
Syntheseschema IV
Ein Gemisch eines geeigneten Phenols und Hexamethylentetramin werden mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, unter Bildung des entsprechenden o-Formylphenols nach einer entsprechenden wässrigen Aufarbeitung behandelt. Dieses o-Formylphenol wird dann mit Brommethyltriphenylphosphoniumbromid, gefolgt von einer geeigneten Base, wie Kalium-tert-butoxid, unter Bildung des gewünschten Benzofurans behandelt.
Das erforderliche 2(S)-Methylpiperazin ist im Handel erhältlich (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA). Alternativ dazu können sowohl 2(S)-Methylpiperazin als auch 2(S)-Ethylpiperazin durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden (Org. Prep. Proced. Int., 22, 761 (1990)). Ein solcher Ansatz wird im folgenden Schema erläutert, das die Herstellung von 2(S)-Methylpiperazin zeigt. Der Fachmann erkennt, daß 2(S)-Ethylpiperazin auch durch die im Schema erläuterte Route hergestellt werden kann.
Syntheseschema V
Ein geeignet N-geschütztes (S)-Alanin oder eine (S)-2-Aminobuttersäure wird mit einer N-benzylierten, Carboxy-geschützten Aminosäure unter Standardpeptidkupplungsbedingungen unter Bildung des entsprechenden Dipeptids gekuppelt. Dieses Dipeptid wird am Stickstoff von der Schutzgruppe befreit und unter Bildung des entsprechenden Dilactams erhitzt. Dieses Dilactam wird unter Standardhydridreduktionsbedingungen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung des entsprechenden N-benzylierten Piperazins reduziert. Die N-Benzylgruppe wird entweder durch katalytische Hydrierung oder durch die Behandlung mit 1-Chlorethylchlorformiat unter Bildung des entsprechenden Piperazins entfernt. Die Benzylgruppe kann entweder vor der Kupplung mit einem geeigneten Benzofuran oder anschließend an diese in Abhängigkeit der spezifisch gewünschten Kupplungsorientierung entfernt werden, wie dies oben beschrieben ist.
Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die Verfahren, die zur Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind.
Präparation 1
4-Tritfluormethyl-7-brombenzofuran
2-Brom-5-trifluormethylphenol
Zu einer gerührten Lösung aus 61,65 g (0,38 mol) an 3-Trifluormethylphenol in 240 ml Schwefelkohlenstoff werden 19,6 mol (0,38 mol) Brom tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für etwa 18 Stunden gerührt und wird dann zwischen 200 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 20 ml gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan eluiert wird, das 40% Hexan enthält. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 48,8 g (53%) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl vereinigt.
Ionenspray MS: m/e = 239, 241 (M + 1)
2-Brom-5-trifluormethylallylether
Ein Gemisch aus 48,8 g (0,20 mol) 2-Brom-5-trifluormethylphenol, 84 g (0,61 mol) Kaliumcarbonat und 52,5 ml (0,61 mol) Allylbromid in 2 l Aceton wird bei Raumtemperatur für etwa 70 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 100 ml Hexan gelöst und diese Lösung wird nacheinander mit 2 × 50 ml Wasser, gefolgt von 1 × 20 ml gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung unter verringerem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer Silicgelchromatographie unterzogen, wobei zuerst mit Hexan und dann mit 1 : 1 Ethylacetat : Hexan eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 46,2 g (81%) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl konzentriert.
Claisen-Umlagerung
2-Brom-5-trifluormethylallylether (43,7 g, 155 mmol) wird für 3 Stunden auf 200–212°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und wird dann einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan eluiert wird, das 2,5% Ethylacetat enthält. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und unter verringerten Druck unter Bildung von 32,4 g (74%) an 2-Allyl-3-trifluormethyl-6-bromphenol als gelbes Öl konzentriert.
Ionenspray MS: 279, 281 (M + 1)
Ozonolyse/Dehydratation
Eine Lösung aus 16,2 g (57,6 mmol) an 2-Allyl-3-trifluormethyl-6-bromphenol in 350 ml Methanol wird auf –78°C abgekühlt. Ozon wird für etwa 30 Minuten durch das Reaktionsgemich geblasen. Dann wird Stickstoffin die Lösung geblasen, um das überschüssige Ozon zu entfernen. Zu dieser Lösung werden dann 23 ml Dimethylsulfid gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden gerüht. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung von 21,4 g eines farblosen Öls konzentriert, das 2-Hydroxy-4-trifluormethyl-7-brom-l,2-dihydrobenzofuran enthält.
Ein Gemisch dieses Öls in 850 ml Chlorbenzol und 48,6 g Amberlyst 15®, das durch azeotrope Destillation mit Chlorbenzol getrocknet wurde, wird unter partiellem Vakuum auf 70°C erhitzt. Das Chlorbenzol wird langsam über 40 Minuten entfernt. Die entstehende Aufschlämmung wird mit 2 × 250 ml Hexan gewaschen. Die Hexanwaschlösungen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan eluiert wird. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 8,34 g (54%) der Titelverbindung als farbloses Öl konzentriert.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H).
Präparation II
1-tert-Butoxycarbonyl-2(S)-ethylpiperazin
2(S)-Ethyl-4-benzyl-3,6-dioxopiperazin
Ein Gemisch aus 12,5 g (61,5 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-2(S)-aminobuttersäure, 8,3 g (61,4, mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 10,7 ml (61,5 mmol) Diisopropylethylamin und 11,8 g (61,5 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in 150 ml Dichlormethan wird bei 0°C gerührt. Eine Lösung aus 10,8 g (55,9 mmol) N-Benzylglycinethylester in 100 ml Dichlormethan wird tropfenweise über einen Zugabetrichter zum Gemisch gegeben. Die entstehende Lösung wird für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wird sequenziell mit 100 ml Aliquots an 1 N Chlorwasserstoffsäure, 1 N Natriumhydroxid, entionisiertem Wasser und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die zurückbleibende organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in 100 ml an 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in 350 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wird dann mit 350 ml gesättigtem, wässrigem Natrimbicarbonat behandelt. Nach dem Rühren für 0,5 Stunden werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird mit entionisiertem Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird aus Diethylether unter Bildung von 8,1 g (57%) des gewünschten Diketopiperazins kristallisiert.
2(S)-Ethyl-4-benzylpiperazin
Eine Lösung aus 8,1 g (34,9 mmol) an 2(S)-Ethyl-4-benzyl-3,6-dioxopiperazin in 50 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise über einen Trichter zu einer Lösung aus 75 ml (75 mmol) an Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Terahydrofuran) gegeben und das Gemisch wird für 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird dann in einem Eisbad abgekühlt und dann nacheinander mit 3 ml entionisiertem Wasser, 3 ml 5 N Natriumhydroxid und 9 ml entionisiertem Wasser behandelt. Die entstehende Aufschlämmung kann für 1 Stunde rühren und wird dann filtriert. Die gewonnenen Salze werden mit 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 7,03 g (99%) des gewünschten Piperazins konzentrier.
Ionenspray MS: m/e = 205 (M + H)
Schutzgruppenanbringung/Debenzylierung
Ein Gemisch aus 7,03 g (34,5 mmol) an 2(S)-Ethyl-4-benzylpiperazin und 7,8 g (35,7 mmol) Di-tertbutyldicarbonat wird in 100 ml Dichlormethan für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und 9 g (29,56 mmol) des entstehenden 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2(S)-ethyl-4-benzylpiperazins werden in 200 ml absolutem Ethanol gelöst. Die Lösung wird für 2,5 Stunden in einem Parr-Schüttler bei 40 psi über 4,0 g an 10% Pd/C hydriert. Die Aufschlämmung wird durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 5,9 g (94%) der Titelverbindung konzentriert.
Beispiel 1
1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinfumarat
4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran (3,50 g, 13,2 mmol) und (S)-Methylpiperazin (1,69 g, 16,9 mmol) werden zu einem Gemisch aus razemischen 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) (329 mg, 0,53 mmol, 0,04 Äquivalente), Trisdibenzylidenacetondipalladium(Pd₂(dba)₃)(242 mg, 0,26 mmol, 0,02 Äqu.) und Natrium-t-butoxid(1,78 g, 18,5 mmol, 1,4 Äqu.) in wasserfreiem Toluol (45 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt, kann sich dann auf 20°C abkühlen und wird schließlich in Diethylether (150 ml) gegossen. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels eines Stufengradienten aus 3% an 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan (2 l) und anschließend 4% an 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan unter Bildung von reinen Fraktionen des Produkts (2,02 g, 56%) chromatographiert.
Fumarsäure (0,82 g, 1 Äqu.) wird zu einer Lösung des Benzofurylpiperazins (2,02 g) in wasserfreiem Methanol (100 ml) gegeben. Die Suspension wird ultrabeschallt, bis man eine klare Lösung erhält und die Lösung wird im Vakuum unter Bildung eines Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wird mit Diethylether behandelt und die Suspension wird für 30 Minuten gerührt. Der entstehende weiße Feststoff wird abfiltriert und unter Vakuum bei 60°C für 48 Stunden unter Bildung des Fumaratsalzes der Titelverbindung getrocknet.
(2,73 g, 96%)
[α]_D = –21,5° (c = 1,0)
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 7,93 (d, J = 2,4, 1H, H-C(2)), 7,49 (dd, J = 8,3, 1,0, 1H, H-C(5)), 7,0–6,9 (m, 2H, H-C(3) und H-C(6)), 6,68 (s, 2H, vinylisches H der Fumarsäure), 4,1–4,0 (m, 2N, 2 × 0,5 CH₂), 3,65–3,55 (m, 1H, CH), 3,54 (ddd, J = 12,7, 2,4, 2,4, 1H, 0,5 CH₂), 3,40 (ddd, J = 12,7, 12,7, 3,4, 1H, 0,5 CH₂), 3,23 (ddd, J = 13,7, 10,3, 3,4, 1H, 0,5 CH₂), 3,04 (dd, J = 13,4, 10,5, 1H, 0,5 CH₂), 1,42 (d, J = 6,8, 3H, CH₃).
EA: Berechnet für C₁₄H₁₅F₃N₂O × C₄H₄O₄ : C54,00, H 4,78, N 7,00, Gefunden: C 53,76, H 4,62, N 6,94
Beispiel 2
1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-ethylpiperazinfumarat
1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-ethyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazin
Ausgehend von 1,45 g (5,47 mmol) 4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 1,4 g (6,53 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2(S)-ethylpiperazin werden 1,82 g (84%) der gewünschten Verbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 1 beschrieben ist.
ESMS: m/E = 399 (M + 1)
Schutzgruppenabspaltung
Eine Lösung des oben hergestellten 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2(S)-ethylpiperazins in 20 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 20 ml Trifluoressigsäure behandelt und das Reaktionsgemisch kann für 5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die organischen Anteile werden unter verringerten Druck konzentriert und der Rückstand wird in 200 ml Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wird nacheinander mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (3 × 100 ml), entionisiertem Wasser (100 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 1,24 g (91%) an 1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-ethylpiperazin konzentriert.
ESMS: m/e = 299 (M + 1)
Dieses Piperazin wird in 20 ml absolutem Ethanol gelöst und die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird auf Rückfluß erhitzt und mit 0,48 g Furnarsäure behandelt. Das Gemisch wird für 5 Minuten erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit 50 ml Diethylether behandelt. Die Aufschlämmung kann 0,5 Stunden rühren, wird filtriert und der weiße Feststoff wird mit 2 × 20 ml Diethylether gewaschen. Der Feststoff wird bei 60°C unter verringertem Druck für 4 Stunden unter Bildung von 1,39 g (81%) der Titelverbindung getrocknet.
Smp = 163–164,5°C.
EA: Berechnet für C₁₅H₁₇F₃N₂O × C₄H₄O₄ : C 55,07, H 5,11, N 6,76. Gefunden: C 54,98, H 5,09, N 6,77.
[α]_D ²⁰ (Methanol, c = 10,2 mg/ml) = –9,81°.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Bindung an den 5-HT_2c Rezeptorsubtyp wird gemessen, wie dies im wesentlichen von Wainscott (Wainscott et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276, 720–727 (1996)) beschrieben ist.
Membranpräparation
AV12 Zellen, die stabil mit dem humanen 5-HT_2C Rezeptor transfiziert sind, werden in Suspension angezogen und durch Zentrifugation gewonnen, in 50 mM Tris-HCl pH 7,4 resuspendiert und bei –70°C eingefroren. Am Tag des Tests wird ein Aliquot der Zellen aufgetaut, in 40 ml an 50 mM Tris-HCl mit pH 7,4 resuspendiert und bei 39800 × g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das entstehende Pellet wird resuspendiert, bei 37°C für 10 Minuten inkubiert, um endogenes Serotonin zu entfernen und dann weitere zweimal zentrifugiert.
[¹²⁵I]-DOI Bindung zur Bestimmung der 5-HT_2C Rezeptoraffinität
Kurz gesagt werden präparierte Zellmembranen zu Verdünnungen von Verbindungen in einer schließlichen Lösung gegeben, die 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 9,75 mM MgCl₂, 0,5 mM EDTA, 10 μM Pargylin, 0,1% Natriumascorbat und 0,1 nM [¹²⁵I]-DOI mit 10 μM Mianserin zur Definiton der unspezifischen Bindung enthält. Alle Inkubationen (800 μl) werden bei 37°C für 30 Minuten ausgeführt, bevor sie auf GF/C Filtern, die mit 0,5% Polyethylenimin vorbenetzt sind, mit vier 1 ml umfassenden Waschschritten an eiskaltem 50 mM Tris-HCl pH 7,4 und einer Zählung in einem Gammazähler geerntet werden. Es wird eine nicht-lineare Regressionsanalyse mit den Konzentrations-Antwort-Kurven mittels einer Gleichung mit 4 Parametern ausgeführt, die von DeLean beschrieben ist (De-Lean et al., Molecular Pharmacology, 21, 5–16 (1982)). Die HK₅₀ Werte werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung (Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22, 3099–3108 (1973)) in die K_i Werte umgewandelt.
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 werden in diesem Test getestet und haben eine Affinität für den 5-HT_2C Rezeptor. Die Selektivität dieser Verbindungen für den 5-HT_2C Rezeptor relativ zu anderen serotonergen Rezeptoren wird durch die Daten in der folgenden Tabelle gezeigt.
Der 5-HT_2C Rezeptor ist funktionell mit bestimmten G-Proteinen gekuppelt. Die Agonistaktivierung von 5-HT_2C Rezeptoren, die an G-Protein gekuppelt sind, führt zu einer Freisetzung von GDP aus der ?-Untereinheit (G alpha q oder G alpha i) des G-Proteins und der anschließenden Bindung von GTP. Die Bindung des stabilen Analogons [³⁵S]-GTPγS ist ein Indikator dieser Rezeptoraktivierung.
[³⁵S]-GTPγS Bindung
Der Immunadsorptionsscintillationsproximitätstest (ISPA) in Mikrotiterplatten der Bindung von [³⁵S]-GTPγS an G alpha q oder G alpha i wird ausgehend von publizierten Bedingung modifiziert (DeLapp et al., JPET 289 (1999), 946–955). Die Testverbindungen werden in DMSO gelöst und in Testpuffer verdünnt, der aus 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl₂, 100 mM NaCl und 0,2 mM EGTA besteht. Die Inkubationen werden über 12 Testkonzentrationen ausgeführt, wobei das Volumen 200 μl beträgt. Die Inkubation enthält auch 0,1 μM GDP und 0,25 nM [³⁵S)-GTPγS. Membranhomogenate aus AV12 Zellen, die stabil mit dem humanen 5-HT_2C Rezeptor transformiert sind, werden zugegeben und die Mikrotiterplatten werden für 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Inkubation wird durch die Zugabe von Nonidet P-40 (Endkonzentration 0,27%), gefolgt von der Zugabe von polyklonalem Kaninchen-anti-G alpha q/ll Antikörper (0,2 μg pro Vertiefung) und Anti-Kaninchen Scintillationsproximitätstestkügelchen beendet (Amersham, 1,25 mg pro Vertiefung, Endvolumen beträgt 290 μl). Das Gemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert, um die Immunabsorption von [³⁵S]-GTFγS, das an G alpha q/ll gebunden ist, zu vervollständigen. Die Mirkotiterplatten werden kurz zentrifugiert, um die Kügelchen zu pelletieren. Die [³⁵S]-GTPγS Bindung wird durch die Mikrotiterplattenscintillationsspektrometrie (Wallac) quantifiziert. Die Datenanalyse wird durch eine nichtlineare Regressionsanalyse mit GraphPad Prism Software ausgeführt, die auf einem PC läuft, mittels 5-HT Kontrollkonzentrations-Antwort-Kurven, um die maximale Stimulierung der [³⁵S]-GTPγS Bindung zu definieren.
1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinfumarat wird im [³⁵S]-GTPγS Test getestet und ist ein Agonist des 5-HT_2C Rezeptors mit einer EC₅₀ = 8,5 nM. 1-(4-Trifluormetlylbenzofur-7-yl)-3(S)-ethylpiperazinfumarat stellt sich im [³⁵S]-GTPγS Test ebenfalls als Agonist des 5-HT_2C Rezeptors mit einer EC₅₀ = 7,8 nM heraus.
Die Fähigkeit der Agonisten des 5-HT_2C Rezeptors im allgemeinen zur Behandlung der Fettsucht wird durch Testen in einem Fütterungstest gezeigt.
Fütterungstest nach Fasten
Männliche Ratten lässt man für 18 Stunden vor dem Test fasten. Die Ratten werden zuerst entweder einer Behandlungs- oder einer Kontrollgruppe (N = 8) zugeordnet, dann gewogen, ihnen wird ein Arzneimittel oder ein Träger oral verabreicht und sie werden in die Käfige zurückgegeben. 30 Minuten später haben die Tiere Zugang zu Futter. Das Futter und der Futternapf werden vorher, eine Stunde, zwei Stunden und vier Stunden nachdem das Futter für die Testtiere zugänglich wurde, gewogen. Das Gewicht des konsumierten Futters und des herausgefallenen Futters bei den behandelten Tiere wird mit dem konsumierten Futter plus dem herausgefallenen Futter bei den Kontrolltieren mittels eines Einwegs ANOVA mit einem Dunnett's Post-Hoc-Test verglichen.
Während es möglich ist, eine Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, (16. Ausgabe 1980).
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermit tel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungform formuliert, wobei jede Dosierung normalerweise etwa 0,05 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, daß die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In manchen Fällen können Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, daß solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.
Formulierungsbeispiel 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inlaltsstoffe hergestellt:

Menge

Inhaltsstoff (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 1 30,0

Stärke 305,0

Magnesiumstearat 5,0
Die obigen Inlaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
Formulierungsbeispiel 2
Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

Inhaltsstoff (mg/Tablette)

Verbindung von Beispiel 2 25,0

mikrokristalline Cellulose 200,0

kolloidales Siliciumdioxid 10,0

Stearinsäure 5,0
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 240 mg wiegt.
Formulierungsbeispiel 3
Es wird eine Trockenpulverformulierung zur Inhalation hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:

Inhaltsstoff Gewicht%

Verbindung von Beispiel 1 5

Lactose 95
Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben.
Formulierungsbeispiel 4

Tabletten, die jeweils 30 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

	Menge
Inhaltsstoff	(mg/Tablette)
Verbindung von Beispiel 2	30,0 mg
Stärke	45,0 mg
Mikrokristalline Cellulose	35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser)	4,0 mg
Natriumcarboxymethylstärke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talkum	1,0 mg
Gesamt	120 mg

Der Wirkstoff die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet. und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 120 mg wiegen.
Formulierungsbeispiel 5
Kapseln, die jeweils 40 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Menge

Inhaltsstoff (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 1 40,0 mg

Stärke 109,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Gesamt 150,0 mg
Der Wirkstoff die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt.
Formulierungsbeispiel 6
Zäpfchen, die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 2 25 mg

Gesättigte Fettsäureglycerideauf 2 000 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäweglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
Formulierungsbeispiel 7

Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5,0 ml Dosis entlalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff	Menge
Verbindung von Beispiel 1	50,0 mg
Xanthangummi	4,0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose (11%)
Mikrokristalline Cellulose (89%)	50 mg
Saccharose	1,75 g
Natriumbenzoat	10,0 mg
Geschmacksstoff und Farbstoff	q. v.
Gereinigtes Wasser auf	5,0 ml

Das Arzneimittel, die Saccharose und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
Formulierungsbeispiel 8
Kapseln, die jeweils 15 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Menge

Inhaltsstoff (mg/Kapsel)

Verbindung von Beispiel 2 15,0 mg

Stärke 407,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

Gesamt 425,0 mg
Der Wirkstoff(e), die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt.
Formulierungsbeispiel 9
Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 1 250,0 mg

Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml
Formulierungsbeispiel 10
Eine topische Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Inhaltsstoff Menge

Verbindung von Beispiel 2 1–10 g

Emulgierwachs 30 g

Flüssiges Paraffin 20 g

Weißes Weichparaffin auf 100 g
Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetz, bis dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest ist.
Formulierungsbeispiel 11

Sublinguale oder bukkale Tabletten, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Inhaltsstoff	Menge pro Tablette
Verbindung von Beispiel 1	10,0 mg
Glycerin	210,5 mg
Wasser	143,0 mg
Natriumcitrat	4,5 mg
Polyvinylalkohol	26,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	15,5 mg
Gesamt	410,0 mg

Das Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat, der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyrrolidon werden durch kontinuierliches Rühren und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt. Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die Lösung auf etwa 50–55°C abgekühlt und das Arzneimittel wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittel-enthaltenden Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen. Diese Diffusionsmatrix wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten Größe ausgeschnitten.
Eine weitere bevorzugte Formulierung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen ("Patches"). Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A vom 11. Juni 1991, das hiermit eingeführt ist. Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhnlich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A vom 30. April 1991 beschrieben, das hiermit eingeführt. ist.
Indirekte Techniken, die allgemein bevorzugt sind, umfassen gewöhnlich die Formulierung der Zusammensetzungen, um für eine Arzneimittelfreisetzungsverzögerung durch die Umwandlung von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimittel oder Prodrugs zu sorgen. Die Freisetzungsverzögerung wird im allgemeinen durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen erreicht, die am Arzneimittel vorhanden sind, um das Arzneimittel lipidlöslicher und zugänglicher für den Transport über die Blut-Hirn-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorrübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen können.
Der zur Verabreichung der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch die bestimmten verwendeten Verbindungen, dem Typ des durch die Verabreichungsart gewünschten pharmakokinetischen Profils und der Verbindungen) und dem Zustand des Patienten vorgegeben werden.

Claims

Verbindung der Formel
worin R für Methyl oder Ethyl steht oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R für Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R für Ethyl steht.
Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I
worin R für Methyl oder Ethyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 4, worin R für Methyl steht.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 4, worin R für Ethyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 zur Verwendung zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_2c Rezeptors bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 zur Verwendung bei der Behandlung von Fettsucht bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 zur Verwendung bei der Behandlung der Depression bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 zur Verwendung bei der Behandlung der obsessiv kompulsiven Störung bei Säugern.
Verbindung nach einem der Ansprüche 7–10, worin der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_2c Rezeptors bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettsucht bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Depression bei Säugern.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer obsessiv kompulsiven Störung bei Säugern.
Verwendung nach einem der Ansprüche 12–15, worin der Säuger ein Mensch ist.