-
Der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin,
5-HT) hat eine vielseitige Pharmakologie, die auf der heterologen
Population von mindestens sieben Rezeptorklassen beruht. Die Serotonin
5-HT
2 Klasse wird weiter in mindestens 3
Subtypen unterteilt, die als 5-HT
2A, 5-HT
2b und 5-HT
2c bezeichnet
werden. Der 5-HT
2c Rezeptor wurde isoliert
und charakterisiert (Julius et al,
US 4 985 352 A ) und transgene Mäuse, denen
der 5-HT-
2c Rezeptor fehlt, zeigen Anfälle und
eine Freßstörung, die
zu einem erhöhten
Futterkonsum führt.
(Julius et al.,
US 5
698 766 A ). Verbindungen, die für den 5-HT
2c Rezeptor
selektiv sind, würden
brauchbare Therapien für
die Behandlung von Anfällen
und Eßstörungen ohne
der Nebenwirkungen bereitstellen, die mit den derzeitigen Therapien
assoziiert sind.
-
Hartog (Hartog et al.,
US 5 424 313 A ) beschreibt
allgemein mehrere Benzofurylpiperazine, die als Psychotropika, zentrale
Analgetika und Thrombolytika brauchbar sein sollen. Die Verwendung
von Benzofurylpiperazinen als selektive 5-HT
2c Agonisten
wurde daher nicht erkannt. Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen,
die für
den 5-HT
2c Rezeptor selektiv sind.
-
Die vorliegende Erfindung liefert
Verbindungen der Formel I
worin R für Methyl
oder Ethyl steht oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
hiervon.
-
Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische
Formulierung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger,
Verdünnungsmittel
oder Hilfsstoff enthält.
-
Die vorliegende Erfindung liefert
Verbindungen der Formel I, die zur Verwendung bei der Steigerung der
Aktivierung des 5-HT2C Rezeptors bei Säugern brauchbar
sind.
-
Die vorliegende Erfindung liefert
auch Verbindungen der Formel I, die zur Verwendung bei der Behandlung
von Fettsucht, Depression oder obsessiv kompulsiver Störung bei
Säugern
brauchbar sind.
-
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind
Verbindungen der Formel I, die zur Verwendung bei der Steigerung
der Aktivierung des 5-HT2C Rezeptors zur
Behandlung einer Vielzahl an Störungen
geeignet sind, die mit der verringerten Neurotransmission von Serotonin
bei Säugern
verbunden werden. Unter diesen Störungen befinden sich Fettsucht,
obsessiv kompulsive Störung
und Depression.
-
Die Erfindung liefert auch die Verwendung
einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Fettsucht, Depression oder einer obsessiv kompulsiven
Störung
bei Säugern. Zusätzlich liefert
die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die zur Behandlung
der Fettsucht, Depression oder obsessiv kompulsiven Störung angepasst
ist, die eine Verbindung der Formel I enthält.
-
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
-
Die Verbindungen der Formel I werden
allgemein als 1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-methyl-piperazin, wenn R
für Methyl
steht und als 1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-ethylpiperazin,
wenn R für
Ethyl steht, bezeichnet. Da diese Verbindung ein Amin ist, ist sie
von Natur aus basisch und reagiert demnach mit mehreren anorganischen
und organischen Säuren
unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Es ist
bevorzugt, das freie Amin zur leichteren Handhabung und Verabreichung
in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umzuwandeln.
Säuren,
die herkömmlich
zur Bildung von solchen Salzen verwendet werden, sind anorganische
Säuren,
wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Iodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
und dergleichen und organische Säuren,
wie p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure,
Oxalsäure,
p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und
dergleichen. Beispiele von solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind
daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat,
Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat,
Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat,
Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat,
Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat,
Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat,
Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat,
Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycolat,
Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat,
Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch
annehmbare Salze sind die, die mit Chlorwasserstoffsäure und
Fumarsäure
gebildet werden.
-
Die Verbindungen der Formel I können durch
chirale Chromatographie der razemisch oder enantiomerisch angereicherten
freien Amine oder durch eine fraktionierte Kristallisation von Salzen
hergestellt werden, die aus razemischen oder enantiomerisch angereicherten
freien Aminen und einer chiralen Säure hergestellt werden. Alternativ
dazu können
die freien Amine mit einem chiralen Auxiliar umgesetzt werden und
die Enantiomere können
durch Chromatographie getrennt werden, wonach das chirale Auxiliar
unter Regeneration der freien Amine entfernt wird. Ferner kann die
Trennung von Enantiomeren an jeder bequemen Stelle in der Synthese
der erfindungsgemäßen Verbindungen
ausgeführt
werden. Vorzugsweise werden die efindungsgemäßen Verbindungen ausgehend
von chiralen Ausgangsmaterialien hergestellt.
-
Die vorliegende Erfindung liefert
auch Verbindungen der Formel I zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT2C Rezeptors
bei Säugern.
Der bevorzugte Säuger
ist der Mensch.
-
Die Verbindungen der Formel I können wie
im folgenden Schema beschrieben hergestellt werden, wobei von 4-Trifluormethyl-7-(substituiertem)-benzofuran
und 2(S)-Methyl- oder -Ethylpiperazin ausgegangen wird.
-
-
Das 4-Trifluormethylbenzofur-7-ylbromid,
-iodid oder -triflat wird mit 2(S)-Methyl- oder -Ethylpiperazin in
Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer Base umgesetzt.
Die Kupplung wird mit einem geeigneten Metallkatalysator katalysiert,
wie Nickel oder Palladium. Palladiumkatalysatoren sind bevorzugt
und sind entweder im Handel erhältlich
oder können
in situ durch die Vereinigung von Trisdibenzylidenacetondipalladium
oder Palladiumchlorid mit einem Phosphinliganden erzeugt werden,
wie razemischem 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, Tri-o-tolylphosphin oder
Bis(diphenylphosphino)ferrocen. Das Verhältnis von Palladium zum Phosphinliganden
liegt typischerweise zwischen 1 : 1 and 1 : 5. Typischerweise werden
0,01 bis 0,1 Äquivalente
Katalysator relativ zum Ausgangsbenzofuran verwendet. Brauchbare
Basen umfassen Natrium-tert-butoxid, Lithium-tertbutoxid und Kalium-tert-butoxid.
Typischerweise werden 1 bis 5 Äguivalente
der Base relativ zum Ausgangsbenzofuran verwendet.
-
Das Benzofuran, das Piperazin, der
Katalysator und die Base werden in einem geeigneten Lösemittel vereinigt.
Geeignete Lösemittel
umfassen Toluol, Benzol, Dioxan und Tetrahydrofuran. Das Gemisch
wird bei 20–200°C unter einer
inerten Atmosphäre,
typischer weise Stickstoff oder Argon, gerührt, bis die Umsetzung vollständig ist.
Zusätzliche
Portionen jedes Reagenzes können
während
des Verlaufs der Umsetzung zugegeben werden, wie dies erforderlich
ist oder gewünscht
wird. Typischerweise werden 1 bis 1,2 Äquivalente des Piperazins mit
dem Benzofuran umgesetzt.
-
Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel
I hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema beschrieben ist.
-
-
Der Piperazinring kann am Benzofurylrest
durch Kupplung des 4-Trifluormethyl-7-brombenzofurans mit Benzophenonimin
unter den vorher beschriebenen Kupplungsbedingungen angebracht werden.
Das entstehende Addukt wird mit wässriger Säure unter Bildung des entsprechenden
Amins behandelt. Dieses Aminobenzofuran wird mit einem geeigneten
Stickstoff geschützten
(S)-Alanin (worin R = Methyl) oder mit (S)-2-Aminobuttersäure (wenn
R = Ethyl) unter Standardpeptidkupplungsbedingungen gekuppelt. Das
entstehende Amid wird mit einem Hydridreduktionsmittel reduziert,
wie Lithiumaluminiumhydrid, und das entsprechende Amin wird unter
Bildung des Diamins von den Schutzgruppen befreit. Das Diamin wird
mit einem geeigneten Reagenz, beispielsweise Bromacetylbromid, unter
Bildung des entsprechenden Lactams behandelt. Die Reduktion dieses
Lactams unter Standardhydridreduktionsbedingungen, beispielsweise
durch die Behandlung mit Boran oder Lithiumaluminiumhydrid, liefert
die gewünschte
Verbindung.
-
Das erforderliche Benzofuran ist
entweder im Handel erhältlich
oder kann aus einem geeignet substituierten Phenol durch in der
Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden, wie dies im folgenden
Schema gezeigt ist.
-
-
Eine Lösung eines geeignet substituierten
Phenols in einem geeigneten Lösemittel,
typischerweise Dimethylformamid, wird mit einer Base unter Bildung
des entsprechenden Phenoxids behandelt. Basen, die für diese
Reaktion brauchbar sind, umfassen Hydridquellen, wie Natrium- oder
Kaliumhydrid oder Carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Phenoxidlösung wird
dann mit einem Chlor- oder Bromacetaldehyd umgesetzt, das als cyclisches
Acetal oder Dialkylacetal geschützt
ist. Bromacetaldehyddiethylacetal ist für diese Reaktion besonders
brauchbar. Das Phenoxyacetaldehydacetal, das durch dieses Verfahren
hergestellt wird, wird mit einer Säurequelle in einem geeigneten
Lösemittel
unter Bildung des gewünschten
Benzofurans umgesetzt. Geeignete Lösemittel umfassen aromatische
Lösemittel,
wie Toluol, Xylol, Benzol und Halogenbenzole, wie Chlorbenzol. Geeignete
Säuren
umfassen konzentrierte Schwefelsäure,
Polyphosphorsäure
und saure Harze, wie Amberlyst 15®.
-
Alternativ dazu wird die Phenoxidlösung mit
einem Allylbromid oder Allylchlorid unter Bildung des entsprechenden
Allylethers nach Standardisolierungs- und -reinigungstechniken behandelt.
Dieser gereinigte Eher wird bei einer Temperatur erhitzt, die zur
Bewirkung einer ortho-Claisen-Umlagerung unter Bildung des entsprechenden
o-Allylphenols ausreichend ist. Es ist entscheidend, daß der in
dieser Umlagerung verwendete Allylether im wesentlichen frei ist
von restlichem Dimethylformamid. Das o-Allylphenol wird dann mit
einem Überschuß an Ozon
in einem geeigneten Lösemittel
behandelt, wobei Dichlormethan und Methanol für diesen Schritt brauchbare
Lösemittel
sind. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ozon versetzt und das Ozonid
wird unter reduzierenden Bedingun gen, typischerweise durch die Behandlung
mit Triphenylphosphin oder Dimethylsulfid, unter Bildung des entsprechenden
Phenylacetaldehyds behandelt. Der Fachmann erkennt, daß die Orientierung
des Aldehyds in Bezug auf die phenolische Hydroxylgruppe zur Bildung
eines cyclischen Hemiacetals führt.
Das Hemiacetal existiert in einem Gleichgewichtsgemisch mit dem
freien Hydroxyaldehyd. Eine Lösung
dieses Gleichgewichtgemisches in einem geeigneten Lösemittel,
wie Toluol, wird mit einer katalytischen Menge einer geeigneten
Säure,
wie Schwefelsäure,
unter Bildung des gewünschten
Benzofurans behandelt.
-
Die erforderlichen Benzofurane können aus
einem geeignet substituierten Phenol hergestellt werden, wie dies
im folgenden Schema gezeigt ist.
-
-
Ein Gemisch eines geeigneten Phenols
und Hexamethylentetramin werden mit einer geeigneten Säure, wie
Trifluoressigsäure,
unter Bildung des entsprechenden o-Formylphenols nach einer entsprechenden wässrigen
Aufarbeitung behandelt. Dieses o-Formylphenol wird dann mit Brommethyltriphenylphosphoniumbromid,
gefolgt von einer geeigneten Base, wie Kalium-tert-butoxid, unter
Bildung des gewünschten
Benzofurans behandelt.
-
Das erforderliche 2(S)-Methylpiperazin
ist im Handel erhältlich
(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA). Alternativ dazu
können
sowohl 2(S)-Methylpiperazin als auch 2(S)-Ethylpiperazin durch in
der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden (Org. Prep. Proced.
Int., 22, 761 (1990)). Ein solcher Ansatz wird im folgenden Schema
erläutert,
das die Herstellung von 2(S)-Methylpiperazin zeigt. Der Fachmann
erkennt, daß 2(S)-Ethylpiperazin auch
durch die im Schema erläuterte
Route hergestellt werden kann.
-
-
Ein geeignet N-geschütztes (S)-Alanin
oder eine (S)-2-Aminobuttersäure
wird mit einer N-benzylierten, Carboxy-geschützten Aminosäure unter
Standardpeptidkupplungsbedingungen unter Bildung des entsprechenden
Dipeptids gekuppelt. Dieses Dipeptid wird am Stickstoff von der
Schutzgruppe befreit und unter Bildung des entsprechenden Dilactams
erhitzt. Dieses Dilactam wird unter Standardhydridreduktionsbedingungen,
beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung des entsprechenden
N-benzylierten Piperazins reduziert. Die N-Benzylgruppe wird entweder durch katalytische
Hydrierung oder durch die Behandlung mit 1-Chlorethylchlorformiat
unter Bildung des entsprechenden Piperazins entfernt. Die Benzylgruppe
kann entweder vor der Kupplung mit einem geeigneten Benzofuran oder
anschließend
an diese in Abhängigkeit
der spezifisch gewünschten
Kupplungsorientierung entfernt werden, wie dies oben beschrieben
ist.
-
Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die
Verfahren, die zur Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
brauchbar sind.
-
Präparation 1
-
4-Tritfluormethyl-7-brombenzofuran
-
2-Brom-5-trifluormethylphenol
-
Zu einer gerührten Lösung aus 61,65 g (0,38 mol)
an 3-Trifluormethylphenol in 240 ml Schwefelkohlenstoff werden 19,6
mol (0,38 mol) Brom tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
bei Raumtemperatur für
etwa 18 Stunden gerührt
und wird dann zwischen 200 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser aufgeteilt.
Die organische Phase wird mit 20 ml gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan
eluiert wird, das 40% Hexan enthält.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter
verringertem Druck unter Bildung von 48,8 g (53%) der gewünschten Verbindung
als gelbes Öl
vereinigt.
Ionenspray MS: m/e = 239, 241 (M + 1)
-
2-Brom-5-trifluormethylallylether
-
Ein Gemisch aus 48,8 g (0,20 mol)
2-Brom-5-trifluormethylphenol, 84 g (0,61 mol) Kaliumcarbonat und 52,5
ml (0,61 mol) Allylbromid in 2 l Aceton wird bei Raumtemperatur
für etwa
70 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem
Druck konzentriert. Der Rückstand
wird in 100 ml Hexan gelöst
und diese Lösung
wird nacheinander mit 2 × 50
ml Wasser, gefolgt von 1 × 20
ml gesättigtem, wässrigem
Natriumchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die
Lösung
unter verringerem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer Silicgelchromatographie
unterzogen, wobei zuerst mit Hexan und dann mit 1 : 1 Ethylacetat
: Hexan eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt
und unter verringertem Druck unter Bildung von 46,2 g (81%) der
gewünschten
Verbindung als farbloses Öl
konzentriert.
-
Claisen-Umlagerung
-
2-Brom-5-trifluormethylallylether
(43,7 g, 155 mmol) wird für
3 Stunden auf 200–212°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und
wird dann einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan
eluiert wird, das 2,5% Ethylacetat enthält. Fraktionen, die das Produkt
enthalten, werden vereinigt und unter verringerten Druck unter Bildung
von 32,4 g (74%) an 2-Allyl-3-trifluormethyl-6-bromphenol als gelbes Öl konzentriert.
Ionenspray
MS: 279, 281 (M + 1)
-
Ozonolyse/Dehydratation
-
Eine Lösung aus 16,2 g (57,6 mmol)
an 2-Allyl-3-trifluormethyl-6-bromphenol in 350 ml Methanol wird auf –78°C abgekühlt. Ozon
wird für
etwa 30 Minuten durch das Reaktionsgemich geblasen. Dann wird Stickstoffin
die Lösung
geblasen, um das überschüssige Ozon
zu entfernen. Zu dieser Lösung
werden dann 23 ml Dimethylsulfid gegeben und das Reaktionsgemisch
wird bei Raumtemperatur für
etwa 16 Stunden gerüht.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung
von 21,4 g eines farblosen Öls
konzentriert, das 2-Hydroxy-4-trifluormethyl-7-brom-l,2-dihydrobenzofuran
enthält.
-
Ein Gemisch dieses Öls in 850
ml Chlorbenzol und 48,6 g Amberlyst 15®, das durch azeotrope Destillation
mit Chlorbenzol getrocknet wurde, wird unter partiellem Vakuum auf
70°C erhitzt.
Das Chlorbenzol wird langsam über
40 Minuten entfernt. Die entstehende Aufschlämmung wird mit 2 × 250 ml
Hexan gewaschen. Die Hexanwaschlösungen
werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert und der
Rückstand
wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan
eluiert wird. Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt
und unter verringertem Druck unter Bildung von 8,34 g (54%) der
Titelverbindung als farbloses Öl
konzentriert.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,81
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,03 (m, 1H).
-
Präparation II
-
1-tert-Butoxycarbonyl-2(S)-ethylpiperazin
-
2(S)-Ethyl-4-benzyl-3,6-dioxopiperazin
-
Ein Gemisch aus 12,5 g (61,5 mmol)
N-(tert-Butoxycarbonyl)-2(S)-aminobuttersäure, 8,3 g (61,4, mmol) 1-Hydroxybenzotriazol,
10,7 ml (61,5 mmol) Diisopropylethylamin und 11,8 g (61,5 mmol)
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in 150 ml Dichlormethan
wird bei 0°C
gerührt.
Eine Lösung
aus 10,8 g (55,9 mmol) N-Benzylglycinethylester
in 100 ml Dichlormethan wird tropfenweise über einen Zugabetrichter zum
Gemisch gegeben. Die entstehende Lösung wird für 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der Rückstand
wird in Ethylacetat gelöst.
Diese Lösung
wird sequenziell mit 100 ml Aliquots an 1 N Chlorwasserstoffsäure, 1 N
Natriumhydroxid, entionisiertem Wasser und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen.
Die zurückbleibende
organische Phase wird über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem
Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in 100 ml an 4
N Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst
und für
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung
wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand
wird in 350 ml Dichlormethan gelöst. Diese
Lösung
wird dann mit 350 ml gesättigtem,
wässrigem
Natrimbicarbonat behandelt. Nach dem Rühren für 0,5 Stunden werden die Phasen
getrennt und die organische Phase wird mit entionisiertem Wasser
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem
Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird aus Diethylether
unter Bildung von 8,1 g (57%) des gewünschten Diketopiperazins kristallisiert.
-
2(S)-Ethyl-4-benzylpiperazin
-
Eine Lösung aus 8,1 g (34,9 mmol)
an 2(S)-Ethyl-4-benzyl-3,6-dioxopiperazin in 50 ml Tetrahydrofuran wird
tropfenweise über
einen Trichter zu einer Lösung
aus 75 ml (75 mmol) an Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Terahydrofuran)
gegeben und das Gemisch wird für
2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird dann in einem Eisbad abgekühlt und
dann nacheinander mit 3 ml entionisiertem Wasser, 3 ml 5 N Natriumhydroxid
und 9 ml entionisiertem Wasser behandelt. Die entstehende Aufschlämmung kann
für 1 Stunde
rühren
und wird dann filtriert. Die gewonnenen Salze werden mit 100 ml
Tetrahydrofuran und 100 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat
wird im Vakuum unter Bildung von 7,03 g (99%) des gewünschten
Piperazins konzentrier.
Ionenspray MS: m/e = 205 (M + H)
-
Schutzgruppenanbringung/Debenzylierung
-
Ein Gemisch aus 7,03 g (34,5 mmol)
an 2(S)-Ethyl-4-benzylpiperazin und 7,8 g (35,7 mmol) Di-tertbutyldicarbonat
wird in 100 ml Dichlormethan für
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und 9 g (29,56 mmol) des entstehenden 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2(S)-ethyl-4-benzylpiperazins
werden in 200 ml absolutem Ethanol gelöst. Die Lösung wird für 2,5 Stunden in einem Parr-Schüttler bei
40 psi über
4,0 g an 10% Pd/C hydriert. Die Aufschlämmung wird durch ein Celitekissen
filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung
von 5,9 g (94%) der Titelverbindung konzentriert.
-
Beispiel 1
-
1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinfumarat
-
4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran
(3,50 g, 13,2 mmol) und (S)-Methylpiperazin (1,69 g, 16,9 mmol) werden
zu einem Gemisch aus razemischen 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP)
(329 mg, 0,53 mmol, 0,04 Äquivalente),
Trisdibenzylidenacetondipalladium(Pd2(dba)3)(242 mg, 0,26 mmol, 0,02 Äqu.) und
Natrium-t-butoxid(1,78 g, 18,5 mmol, 1,4 Äqu.) in wasserfreiem Toluol
(45 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1,5 Stunden
auf 100°C
erhitzt, kann sich dann auf 20°C
abkühlen
und wird schließlich
in Diethylether (150 ml) gegossen. Das Gemisch wird durch Celite
filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wird auf Silicagel mittels eines Stufengradienten aus 3% an 2 M
methanolischem Ammoniak in Dichlormethan (2 l) und anschließend 4%
an 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan unter Bildung von
reinen Fraktionen des Produkts (2,02 g, 56%) chromatographiert.
-
Fumarsäure (0,82 g, 1 Äqu.) wird
zu einer Lösung
des Benzofurylpiperazins (2,02 g) in wasserfreiem Methanol (100
ml) gegeben. Die Suspension wird ultrabeschallt, bis man eine klare
Lösung
erhält
und die Lösung
wird im Vakuum unter Bildung eines Feststoffs konzentriert. Der
Feststoff wird mit Diethylether behandelt und die Suspension wird
für 30
Minuten gerührt.
Der entstehende weiße
Feststoff wird abfiltriert und unter Vakuum bei 60°C für 48 Stunden
unter Bildung des Fumaratsalzes der Titelverbindung getrocknet.
(2,73
g, 96%)
[α]D = –21,5° (c = 1,0)
1H NMR (400 MHz, CD3OD):
7,93 (d, J = 2,4, 1H, H-C(2)), 7,49 (dd, J = 8,3, 1,0, 1H, H-C(5)),
7,0–6,9
(m, 2H, H-C(3) und
H-C(6)), 6,68 (s, 2H, vinylisches H der Fumarsäure), 4,1–4,0 (m, 2N, 2 × 0,5 CH2), 3,65–3,55
(m, 1H, CH), 3,54 (ddd, J = 12,7, 2,4, 2,4, 1H, 0,5 CH2),
3,40 (ddd, J = 12,7, 12,7, 3,4, 1H, 0,5 CH2),
3,23 (ddd, J = 13,7, 10,3, 3,4, 1H, 0,5 CH2),
3,04 (dd, J = 13,4, 10,5, 1H, 0,5 CH2),
1,42 (d, J = 6,8, 3H, CH3).
EA: Berechnet
für C14H15F3N2O × C4H4O4 :
C54,00, H 4,78, N 7,00, Gefunden: C 53,76, H 4,62, N 6,94
-
Beispiel 2
-
1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-ethylpiperazinfumarat
-
1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-ethyl-4-tert-butoxycarbonylpiperazin
-
Ausgehend von 1,45 g (5,47 mmol)
4-Trifluormethyl-7-brombenzofuran und 1,4 g (6,53 mmol) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2(S)-ethylpiperazin
werden 1,82 g (84%) der gewünschten
Verbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 1 beschrieben
ist.
ESMS: m/E = 399 (M + 1)
-
Schutzgruppenabspaltung
-
Eine Lösung des oben hergestellten
1-(tert-Butoxycarbonyl)-2(S)-ethylpiperazins in 20 ml Dichlormethan
wird in einem Eisbad abgekühlt
und mit 20 ml Trifluoressigsäure
behandelt und das Reaktionsgemisch kann für 5 Stunden bei Raumtemperatur
rühren.
Die organischen Anteile werden unter verringerten Druck konzentriert
und der Rückstand
wird in 200 ml Ethylacetat gelöst.
Diese Lösung
wird nacheinander mit gesättigtem,
wässrigem
Natriumbicarbonat (3 × 100
ml), entionisiertem Wasser (100 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid (100
ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung
von 1,24 g (91%) an 1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-ethylpiperazin
konzentriert.
ESMS: m/e = 299 (M + 1)
-
Dieses Piperazin wird in 20 ml absolutem
Ethanol gelöst
und die Lösung
wird filtriert. Das Filtrat wird auf Rückfluß erhitzt und mit 0,48 g Furnarsäure behandelt.
Das Gemisch wird für
5 Minuten erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die Lösung wird
unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit 50 ml Diethylether
behandelt. Die Aufschlämmung
kann 0,5 Stunden rühren,
wird filtriert und der weiße
Feststoff wird mit 2 × 20
ml Diethylether gewaschen. Der Feststoff wird bei 60°C unter verringertem
Druck für
4 Stunden unter Bildung von 1,39 g (81%) der Titelverbindung getrocknet.
Smp
= 163–164,5°C.
EA:
Berechnet für
C15H17F3N2O × C4H4O4 :
C 55,07, H 5,11, N 6,76. Gefunden: C 54,98, H 5,09, N 6,77.
[α]D
20 (Methanol, c
= 10,2 mg/ml) = –9,81°.
-
Die Fähigkeit der Verbindungen der
Formel I zur Bindung an den 5-HT2c Rezeptorsubtyp
wird gemessen, wie dies im wesentlichen von Wainscott (Wainscott
et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276,
720–727
(1996)) beschrieben ist.
-
Membranpräparation
-
AV12 Zellen, die stabil mit dem humanen
5-HT2C Rezeptor transfiziert sind, werden
in Suspension angezogen und durch Zentrifugation gewonnen, in 50
mM Tris-HCl pH 7,4 resuspendiert und bei –70°C eingefroren. Am Tag des Tests
wird ein Aliquot der Zellen aufgetaut, in 40 ml an 50 mM Tris-HCl
mit pH 7,4 resuspendiert und bei 39800 × g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert.
Das entstehende Pellet wird resuspendiert, bei 37°C für 10 Minuten
inkubiert, um endogenes Serotonin zu entfernen und dann weitere
zweimal zentrifugiert.
-
[125I]-DOI
Bindung zur Bestimmung der 5-HT2C Rezeptoraffinität
-
Kurz gesagt werden präparierte
Zellmembranen zu Verdünnungen
von Verbindungen in einer schließlichen Lösung gegeben, die 50 mM Tris-HCl
pH 7,4, 9,75 mM MgCl2, 0,5 mM EDTA, 10 μM Pargylin,
0,1% Natriumascorbat und 0,1 nM [125I]-DOI
mit 10 μM
Mianserin zur Definiton der unspezifischen Bindung enthält. Alle Inkubationen
(800 μl)
werden bei 37°C
für 30
Minuten ausgeführt,
bevor sie auf GF/C Filtern, die mit 0,5% Polyethylenimin vorbenetzt
sind, mit vier 1 ml umfassenden Waschschritten an eiskaltem 50 mM
Tris-HCl pH 7,4 und einer Zählung
in einem Gammazähler
geerntet werden. Es wird eine nicht-lineare Regressionsanalyse mit den
Konzentrations-Antwort-Kurven mittels einer Gleichung mit 4 Parametern
ausgeführt,
die von DeLean beschrieben ist (De-Lean et al., Molecular Pharmacology,
21, 5–16
(1982)). Die HK50 Werte werden mittels der Cheng-Prusoff
Gleichung (Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22, 3099–3108 (1973))
in die Ki Werte umgewandelt.
-
Die Verbindungen der Beispiele 1
und 2 werden in diesem Test getestet und haben eine Affinität für den 5-HT2C Rezeptor.
Die Selektivität
dieser Verbindungen für
den 5-HT2C Rezeptor relativ zu anderen serotonergen
Rezeptoren wird durch die Daten in der folgenden Tabelle gezeigt.
-
-
Der 5-HT2C Rezeptor
ist funktionell mit bestimmten G-Proteinen gekuppelt. Die Agonistaktivierung
von 5-HT2C Rezeptoren, die an G-Protein gekuppelt
sind, führt
zu einer Freisetzung von GDP aus der ?-Untereinheit (G alpha q oder
G alpha i) des G-Proteins und der anschließenden Bindung von GTP. Die
Bindung des stabilen Analogons [35S]-GTPγS ist ein
Indikator dieser Rezeptoraktivierung.
-
[35S]-GTPγS Bindung
-
Der Immunadsorptionsscintillationsproximitätstest (ISPA)
in Mikrotiterplatten der Bindung von [35S]-GTPγS an G alpha
q oder G alpha i wird ausgehend von publizierten Bedingung modifiziert
(DeLapp et al., JPET 289 (1999), 946–955). Die Testverbindungen
werden in DMSO gelöst
und in Testpuffer verdünnt,
der aus 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl2,
100 mM NaCl und 0,2 mM EGTA besteht. Die Inkubationen werden über 12 Testkonzentrationen
ausgeführt,
wobei das Volumen 200 μl
beträgt.
Die Inkubation enthält
auch 0,1 μM
GDP und 0,25 nM [35S)-GTPγS. Membranhomogenate
aus AV12 Zellen, die stabil mit dem humanen 5-HT2C Rezeptor
transformiert sind, werden zugegeben und die Mikrotiterplatten werden
für 30
Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Inkubation wird durch
die Zugabe von Nonidet P-40 (Endkonzentration 0,27%), gefolgt von
der Zugabe von polyklonalem Kaninchen-anti-G alpha q/ll Antikörper (0,2 μg pro Vertiefung)
und Anti-Kaninchen Scintillationsproximitätstestkügelchen beendet (Amersham,
1,25 mg pro Vertiefung, Endvolumen beträgt 290 μl). Das Gemisch wird für 3 Stunden
bei Raumtemperatur inkubiert, um die Immunabsorption von [35S]-GTFγS,
das an G alpha q/ll gebunden ist, zu vervollständigen. Die Mirkotiterplatten
werden kurz zentrifugiert, um die Kügelchen zu pelletieren. Die
[35S]-GTPγS
Bindung wird durch die Mikrotiterplattenscintillationsspektrometrie
(Wallac) quantifiziert. Die Datenanalyse wird durch eine nichtlineare
Regressionsanalyse mit GraphPad Prism Software ausgeführt, die
auf einem PC läuft,
mittels 5-HT Kontrollkonzentrations-Antwort-Kurven, um die maximale
Stimulierung der [35S]-GTPγS
Bindung zu definieren.
-
1-(4-Trifluormethylbenzofur-7-yl)-3(S)-methylpiperazinfumarat
wird im [35S]-GTPγS Test getestet und ist ein
Agonist des 5-HT2C Rezeptors mit einer EC50 = 8,5 nM. 1-(4-Trifluormetlylbenzofur-7-yl)-3(S)-ethylpiperazinfumarat
stellt sich im [35S]-GTPγS Test ebenfalls als Agonist
des 5-HT2C Rezeptors mit einer EC50 = 7,8 nM heraus.
-
Die Fähigkeit der Agonisten des 5-HT2C Rezeptors im allgemeinen zur Behandlung
der Fettsucht wird durch Testen in einem Fütterungstest gezeigt.
-
Fütterungstest nach Fasten
-
Männliche
Ratten lässt
man für
18 Stunden vor dem Test fasten. Die Ratten werden zuerst entweder einer
Behandlungs- oder einer Kontrollgruppe (N = 8) zugeordnet, dann
gewogen, ihnen wird ein Arzneimittel oder ein Träger oral verabreicht und sie
werden in die Käfige
zurückgegeben.
30 Minuten später
haben die Tiere Zugang zu Futter. Das Futter und der Futternapf
werden vorher, eine Stunde, zwei Stunden und vier Stunden nachdem
das Futter für
die Testtiere zugänglich
wurde, gewogen. Das Gewicht des konsumierten Futters und des herausgefallenen
Futters bei den behandelten Tiere wird mit dem konsumierten Futter
plus dem herausgefallenen Futter bei den Kontrolltieren mittels
eines Einwegs ANOVA mit einem Dunnett's Post-Hoc-Test verglichen.
-
Während
es möglich
ist, eine Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden
die Verbindungen gewöhnlich
in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die
einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen
Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf eine Vielzahl an Arten
verabreicht werden, einschließlich
oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal.
Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch
als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf
eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut
bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff Siehe beispielsweise
Remington's Pharmaceutical
Sciences, (16. Ausgabe 1980).
-
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
wird der Wirkstoff gewöhnlich
mit einem Träger
gemischt oder mit einem Träger
verdünnt
oder in einem Träger
eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers
oder eines anderen Behälters
vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies
ein festes, halbfestes oder flüssiges
Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff
dient. Daher können
die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern,
Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen,
Lösungen,
Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium),
Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs
enthalten, Weich- und
Hartgelatinekapseln, Zäpfchen,
sterilen injizierbaren Lösungen
und sterilen verpackten Pulvern.
-
Bei der Herstellung einer Formulierung
kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete
Partikelgröße vor der
Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls
der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf
eine Partikelgröße von weniger
als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich ist,
wird die Partikelgröße normalerweise
durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung
in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
-
Einige Beispiele für geeignete
Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit,
Stärkearten,
Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat,
mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser,
Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel,
wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und
Suspendiermit tel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate,
Süßstoffe
und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so
formuliert werden, daß sie
eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs
nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in
der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
-
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise
in einer Einheitsdosierungform formuliert, wobei jede Dosierung
normalerweise etwa 0,05 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa
30 mg des Wirkstoffs enthält.
Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf
physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen
für den
Menschen oder andere Säuger
geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff,
die zur Herstellung des gewünschten
therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten
pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
-
Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen
breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen
normalerweise im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht.
Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von
etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten
Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich,
daß die
Menge an tatsächlich
zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten
Umstände
bestimmt wird, einschließlich
des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der
tatsächlich
verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und
der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome
des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche
den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In
manchen Fällen
können
Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs
passender sein, während
in anderen Fällen
noch höhere
Dosierungen verwendet werden können,
ohne schädliche
Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, daß solche höheren Dosen zuerst in mehrere
kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.
-
Formulierungsbeispiel
1
-
Hartgelatinekapseln werden unter
Verwendung folgender Inlaltsstoffe hergestellt:
| Menge |
Inhaltsstoff | (mg/Kapsel) |
Verbindung
von Beispiel 1 | 30,0 |
Stärke | 305,0 |
Magnesiumstearat | 5,0 |
-
Die obigen Inlaltsstoffe werden gemischt
und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
-
Formulierungsbeispiel
2
-
Eine Tablette wird unter Verwendung
der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
| Menge |
Inhaltsstoff | (mg/Tablette) |
Verbindung
von Beispiel 2 | 25,0 |
mikrokristalline
Cellulose | 200,0 |
kolloidales
Siliciumdioxid | 10,0 |
Stearinsäure | 5,0 |
-
Die Bestandteile werden vermischt
und unter Bildung von Tabletten gepreßt, wobei jede 240 mg wiegt.
-
Formulierungsbeispiel
3
-
Es wird eine Trockenpulverformulierung
zur Inhalation hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
Inhaltsstoff | Gewicht% |
Verbindung
von Beispiel 1 | 5 |
Lactose | 95 |
-
Der Wirkstoff wird mit der Lactose
gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation
gegeben.
-
Formulierungsbeispiel
4
-
Tabletten, die jeweils 30 mg des
Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
| Menge |
Inhaltsstoff | (mg/Tablette) |
Verbindung
von Beispiel 2 | 30,0
mg |
Stärke | 45,0
mg |
Mikrokristalline
Cellulose | 35,0
mg |
Polyvinylpyrrolidon
(als 10% Lösung
in Wasser) | 4,0
mg |
Natriumcarboxymethylstärke | 4,5
mg |
Magnesiumstearat | 0,5
mg |
Talkum | 1,0
mg |
Gesamt | 120
mg |
-
Der Wirkstoff die Stärke und
die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und
sorgfältig
vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden
Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben
werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet.
und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das
Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch
ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben
und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von
Tabletten gepreßt,
die jeweils 120 mg wiegen.
-
Formulierungsbeispiel
5
-
Kapseln, die jeweils 40 mg Arzneimittel
enthalten, werden folgendermaßen
hergestellt:
| Menge |
Inhaltsstoff | (mg/Kapsel) |
Verbindung
von Beispiel 1 | 40,0
mg |
Stärke | 109,0
mg |
Magnesiumstearat | 1,0
mg |
Gesamt | 150,0
mg |
-
Der Wirkstoff die Cellulose, die
Stärke
und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh
U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt.
-
Formulierungsbeispiel
6
-
Zäpfchen,
die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge |
Verbindung
von Beispiel 2 | 25
mg |
Gesättigte Fettsäureglycerideauf | 2
000 mg |
-
Der Wirkstoff wird durch ein Nr.
60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäweglyceriden suspendiert,
die vorher bei möglichst
geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine
Zäpfchenform
mit einer nominalen Kapazität
von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
-
Formulierungsbeispiel
7
-
Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel
pro 5,0 ml Dosis entlalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge |
Verbindung
von Beispiel 1 | 50,0
mg |
Xanthangummi | 4,0
mg |
Natriumcarboxymethylcellulose
(11%) | |
Mikrokristalline
Cellulose (89%) | 50
mg |
Saccharose | 1,75
g |
Natriumbenzoat | 10,0
mg |
Geschmacksstoff
und Farbstoff | q.
v. |
Gereinigtes
Wasser auf | 5,0
ml |
-
Das Arzneimittel, die Saccharose
und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US
Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der
mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose
in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und
der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben.
Anschließend
wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen
zu erhalten.
-
Formulierungsbeispiel
8
-
Kapseln, die jeweils 15 mg Arzneimittel
enthalten, werden folgendermaßen
hergestellt:
| Menge |
Inhaltsstoff | (mg/Kapsel) |
Verbindung
von Beispiel 2 | 15,0
mg |
Stärke | 407,0
mg |
Magnesiumstearat | 3,0
mg |
Gesamt | 425,0
mg |
-
Der Wirkstoff(e), die Cellulose,
die Stärke
und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh
U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt.
-
Formulierungsbeispiel
9
-
Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt
werden:
Inhaltsstoff | Menge |
Verbindung
von Beispiel 1 | 250,0
mg |
Isotonische
Kochsalzlösung | 1000
ml |
-
Formulierungsbeispiel
10
-
Eine topische Formulierung kann folgendermaßen hergestellt
werden:
Inhaltsstoff | Menge |
Verbindung
von Beispiel 2 | 1–10 g |
Emulgierwachs | 30
g |
Flüssiges Paraffin | 20
g |
Weißes Weichparaffin | auf
100 g |
-
Das weiße Weichparaffin wird erhitzt,
bis es geschmolzen ist. Das flüssige
Paraffin und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis
sie gelöst
sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetz, bis dieser
dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest ist.
-
Formulierungsbeispiel
11
-
Sublinguale oder bukkale Tabletten,
die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
pro Tablette |
Verbindung
von Beispiel 1 | 10,0
mg |
Glycerin | 210,5
mg |
Wasser | 143,0
mg |
Natriumcitrat | 4,5
mg |
Polyvinylalkohol | 26,5
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 15,5
mg |
Gesamt | 410,0
mg |
-
Das Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat,
der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyrrolidon werden durch kontinuierliches
Rühren
und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt. Wenn die
Polymere in Lösung
gegangen sind, wird die Lösung
auf etwa 50–55°C abgekühlt und
das Arzneimittel wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird
in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittel-enthaltenden
Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen. Diese Diffusionsmatrix
wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten
Größe ausgeschnitten.
-
Eine weitere bevorzugte Formulierung,
die in den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen
("Patches"). Solche Transdermalpatches
können
zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen
Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen
in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und
die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen
Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise
US 5 023 252 A vom
11. Juni 1991, das hiermit eingeführt ist. Solche Patches können zur
kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen
Mitteln konstruiert werden.
-
Häufig
ist es erwünscht
oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt
oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen
gewöhnlich
die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem
des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares
Abgabesystem, das für
den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen
des Körpers
verwendet wird, ist in
US
5 011 472 A vom 30. April 1991 beschrieben, das hiermit
eingeführt.
ist.
-
Indirekte Techniken, die allgemein
bevorzugt sind, umfassen gewöhnlich
die Formulierung der Zusammensetzungen, um für eine Arzneimittelfreisetzungsverzögerung durch
die Umwandlung von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimittel
oder Prodrugs zu sorgen. Die Freisetzungsverzögerung wird im allgemeinen
durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen
erreicht, die am Arzneimittel vorhanden sind, um das Arzneimittel
lipidlöslicher
und zugänglicher
für den
Transport über
die Blut-Hirn-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe
von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intraarterielle Infusion
von hypertonen Lösungen
erhöht
werden, die vorrübergehend
die Blut-Hirn-Schranke öffnen
können.
-
Der zur Verabreichung der in den
erfindungsgemäßen Verfahren
verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch
die bestimmten verwendeten Verbindungen, dem Typ des durch die Verabreichungsart
gewünschten
pharmakokinetischen Profils und der Verbindungen) und dem Zustand
des Patienten vorgegeben werden.