DE69725337T2 - 5-cyclo-indolverbindungen als 5-ht1d rezeptor liganden - Google Patents

5-cyclo-indolverbindungen als 5-ht1d rezeptor liganden Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft kohlenstoff- und heterozyklisch substituierte Indolverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese und ihre medizinische Verwendung, insbesondere für die Behandlung von ZNS-Zuständen. Beispiele von bekannten Indolverbindungen können in J. Med. Chem. 1993, 36, 1529 –1538 und J. Med. Chem. 1994, 37, 3023–3032 gefunden werden.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel I zur Verfügung gestellt sowie ein Stereoisomer, Solvat, Hydrat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
    Figure 00010001
    worin A ausgewählt ist unter einem sechsgliedrigen, nicht-aromatischen Kohlenstoffring und einem sechsgliedrigen, nicht-aromatischen Heterozyklus mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt unter O, S, SO, SO2 und NR4;
    R1 ausgewählt ist unter H und OH;
    n 0 oder 1 bedeutet, wie durch die chemische Struktur gestattet;
    R2 ausgewählt ist unter CR5R6CH2NR7R8 oder einer Gruppe der Formeln II, III oder IV:
    Figure 00010002
    R3 ausgewählt ist unter H und Benzoyl;
    R4 ausgewählt ist unter N, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkylaminothiocarbonyl, Niederalkanoyl, Niederalkylaminoimid und Niederalkoxy-substituiertem Niederalkylen;
    R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, Niederalkoxy und Hydroxy;
    R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Niederalkyl oder R7 und R8 eine Alkylenbrücke bilden, die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, einen wahlweise substituierten 3- bis 6-gliedrigen Ring bildet;
    – eine Einfach- oder Doppelbindung bezeichnet; und
    R9, R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Niederalkyl; mit der Maßgabe, dass, wenn A Cyclohexan und R3 H ist, R2 nicht CH2CH2NH2 ist.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, enthaltend eine Verbindung der Formel V in einer Menge, die wirksam ist 5-HT1D-ähnliche Rezeptoren zu stimulieren, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger:
    Figure 00020001
    worin A ausgewählt ist unter einem sechsgliedrigen, nicht-aromatischen Kohlenstoffring und einem sechsgliedrigen, nicht-aromatischen Heterozyklus mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt unter O, S, SO, SO2 und NR4:
    R1 ausgewählt ist unter H und OH;
    n 0 oder 1 bedeutet, wie durch die chemische Struktur gestattet;
    R2 ausgewählt ist unter CR5R6CH2NR7R8 oder einer Gruppe der Formeln II, III oder IV;
    Figure 00020002
    R3 ausgewählt ist unter H und Benzoyl;
    R4 ausgewählt ist unter H, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkylaminothiocarbonyl, Niederalkanoyl, Niederalkylaminoimid und Niederalkoxy-substituiertem Niederalkylen;
    R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, Niederalkoxy und Hydroxy;
    R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Niederalkyl oder R7 und R8 eine Alkylenbrücke bilden, die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, einen wahlweise substituierten 3- bis 6-gliedrigen Ring bildet;
    – eine Einfach- oder Doppelbindung bezeichnet; und
    R9, R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und Niederalkyl.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung werden Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, enthaltend die vorliegenden Verbindungen in Mengen für die pharmazeutische Verwendung, um ZNS-Zustände zu behandeln, in denen ein 5-HT1D- ähnlicher Ligand angegeben ist, und für die pharmazeutische Verwendung in der Behandlung von Migräne. Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung sind detaillierter hier im Folgenden beschrieben.
  • Detaillierte Beschreibung und bevorzugte Ausführungsformen
  • Der Begriff "Niederalkyl", so wie er hier verwendet wird, bedeutet unverzweigte und verzweigte Kettenalkylradikale enthaltend von einem bis sechs Kohlenstoffatome, und er schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl ein.
  • Der Begriff "sechsgliedriger nicht-aromatischer Heterozyklus", so wie er hier verwendet wird, bedeutet einen Ring enthaltend null oder eine Doppelbindung und eines oder zwei Heteroatome ausgewählt unter O, NR4, S, SO und SO2 (und schließt Dihydropyran, Tetrahydropyran, Azacyclohexan, Azacyclohexen, Dihydrothiapyran und Tetrahydrothiapyran ein).
  • Der Begriff "sechsgliedriger nicht-aromatischer Kohlenstoffring", so wie er hier verwendet wird, bedeutet einen Kohlenstoff, der wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, und er schließt Cyclohexan und Cyclohexen ein.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet entweder ein saures Additionssalz oder ein basisches Additionssalz, das mit der Behandlung von Patienten vereinbar ist.
  • Ein "pharmazeutisch verträgliches saures Additionssalz" ist ein nicht-toxisches organisches oder anorganisches saures Additionssalz der Basenverbindungen, die durch die Formeln I und V oder einem ihrer Zwischenprodukte dargestellt sind. Beispielhafte anorganische Salze, die geeignete Salze bilden, schließen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze wie Natriummonohydrogen-Orthophosphat und Kaliumhydrogensulfat, ein. Beispielhafte organische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen Mono-, Di- und Tricarbonsäuren ein. Beispielhaft für solche Säuren sind z. B. Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Es können entweder die Mono- oder Disäuresalze gebildet werden, und solche Salze können entweder in einer hydratisierten, solvatisierten oder im Wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind die sauren Additionssalze dieser Verbindungen besser in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich, und sie zeigen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte im Vergleich zu ihren freien Basenformen.
  • "Solvat" bedeutet eine Verbindung der Formel I oder V oder das pharmazeutisch verträgliche Salz einer Verbindung der Formel I oder V, wobei Moleküle eines geeigneten Lösungsmittels in ein Kristallgitter eingelagert sind. Ein geeignetes Lösungsmittel ist physiologisch verträglich in der Dosis, die als das Solvat verabreicht wird. Ein Beispiel eines geeigneten Lösungsmittels ist Ethanol.
  • Der Begriff "Stereoisomere" ist ein allgemeiner Begriff für alle Isomere der individuellen Moleküle, die sich nur in der Orientierung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Er schließt Spiegelbildisomere (Enantiomere), geometrische (cis/trans) Isomere und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem Chiralitätszentrum, die keine Spiegelbilder voneinander sind (Diastereomere), ein.
  • Der Begriff "Behandeln" oder "das Behandeln" bedeutet Symptome zu lindern, die Ursache der Symptome entweder auf einer zeitweiligen oder dauerhaften Basis zu eliminieren, oder das Auftreten von Symptomen der entsprechenden Störung oder des Zustandes zu verhindern oder zu verlangsamen.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, die in der Behandlung der entsprechenden Störung oder des Zustandes wirksam ist.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Träger" bedeutet ein nicht-toxisches Lösungsmittel, Dispersionsmittel, Trägerstoff, Adjuvans oder ein anderes Material, das mit dem aktiven Bestandteil gemischt wird, um die Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu erlauben, d. h. eine Dosierungsform, die an den Patienten verabreicht werden kann. Ein Beispiel eines solchen Trägers ist ein pharmazeutisch verträgliches Öl, das herkömmlich für die parenterale Verabreichung verwendet wird.
  • Verbindungen der Formeln I und V schließen solche ein, in denen A ausgewählt ist unter einem sechsgliedrigen, nicht-aromatischen, wahlweise substituierten Kohlenstoffring und einem sechsgliedrigen, nicht-aromatischen, wahlweise substituierten Heterozyklus mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt unter O, S, SO, SO2 und NR4. Wenn er substituiert ist, kann A an geeigneten Stellen seiner chemischen Struktur ein bis drei Substituenten einlagern, geeigneterweise ein bis zwei Substituenten, weiter geeignet einen Substituenten, der unabhängig ausgewählt ist unter Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und Niederalkoxy-substituiertem Niederalkylen. In geeigneten Ausführungsformen sind die Substituenten von A unabhängig ausgewählt unter Methyl, Hydroxy, Methoxy und Methoxymethylen. Es soll angemerkt werden, dass die oben genannte Definition für die Substitution von A die Gruppen R1 und R4 nicht einschließt. Diese Gruppen werden getrennt behandelt.
  • In Ausführungsformen der Erfindung ist A wahlweise ein substituierter, sechsgliedriger nicht-aromatischer Heterozyklus mit einem Heteroatom ausgewählt unter O, S, SO, SO2 und NR4. In bevorzugten Ausführungsformen ist A ein unsubstituierter sechsgliedriger, nicht-aromatischer Heterozyklus mit einem Heteroatom ausgewählt unter O, S, SO, SO2 und NR4. In weiter bevorzugten Ausführungsformen ist A ein unsubstituierter Heterozyklus mit einem Heteroatom ausgewählt unter O, S und NR4. In besonderen Ausführungsformen der Erfindung ist A ausgewählt unter Cyclohexan, Cyclohexen, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dihydrothiapyran, Tetrahydrothiapyran, Azacyclohexan und Azacyclohexen. In weiter besonderen Ausführungsformen ist A ausgewählt unter Azacyclohexan-4-yl, Azacyclohex-3-en-4-yl, Cyclohex-1-en-1-yl, Tetrahydrothiapyran-4-yl, 3,4-Dihydrothiapyran-4-yl, 2,3-Dihydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 3,4-Dihydropyran-4-yl und Tetrahydropyran-4-yl.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist n 0 oder 1 und R1 ist ausgewählt unter H und OH. In einer bevorzugten Ausführungsform ist n 0, d. h. es besteht eine Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoff, an den R1 angeheftet ist und dem benachbarten Knotenpunkt. Wenn n 1 ist, dann ist R1 vorzugsweise H.
  • In weiteren Ausführungsformen der Erfindung ist R3 ausgewählt unter H und Benzoyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R3 H.
  • Verbindungen der Formeln I und V schließen solche ein, in denen R2 ausgewählt ist unter CR5R6CH2NR7R8 oder einer Gruppe der Formel II, III oder IV:
  • Figure 00060001
  • Wenn R2 CR5R6CH2NR7R8 ist, dann sind R5 und R6 ausgewählt unter H, OH und Niederalkoxy und R7 und R8 sind ausgewählt unter H und Niederalkyl oder R7 und R8 bilden eine Alkylenbrücke, die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Ring bildet, der wahlweise substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt unter Niederalkyl, Hydroxy und Niederalkoxy. Wenn vorzugsweise einer von R5 oder R6 OH oder Niederalkoxy ist, dann ist der andere H oder, weiter bevorzugt, sowohl R5 und R6 sind N. In anderen bevorzugten Ausführungsformen sind entweder R7 und R8 beide Methyl, oder sie bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, einen 3-6-gliedrigen, insbesondere 5-6-gliedrigen, unsubstituierten gesättigten Ring. Besonders Ringe schließen Pyrrolidin oder Piperidin ein. Wenn R2 eine Gruppe der Formel II, III oder IV ist, dann sind R9, R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt unter N und Niederalkyl, vorzugsweise Methyl. In weiter bevorzugten Ausführungsformen sind R5, R6, R7 und R8 ausgewählt um
    Figure 00060002
    zu liefern.
  • In Ausführungsformen der Erfindung ist R4 ausgewählt unter H, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkylaminothiocarbonyl, Niederalkylaminoimid, Niederalkoxycarbonyl und Niederalkoxy substituiertem Niederalkylen. In bevorzugten Ausführungsformen ist R4 ausgewählt unter Methyl, Benzyl und tert-Butoxycarbonyl.
  • In besonderen Ausführungsformen der Erfindung schließen die Verbindungen der Formeln I und V ein:
    5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indol;
    (S)-5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-(1-Hydroxycyclohex-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-benzyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-[2-(N-N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-yl)-3-[2-(N/N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-Cyclohexyl-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-Cyclohexyl-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    (S)-5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-4-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    5-(1-Azacyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1-benzoylindol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1-benzoylindole;
    (S)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol;
    (R)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1-benzoylindol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1-benzoylindol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    (S)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol;
    (R)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1H-indol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1-benzoylindol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1-benzoylindol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1-benzoylindol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    5-(4-Hydroxytetrahydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxythiapyran-4-yl)-1H-indol;
    5-(4-Hydroxythiapyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(1-thiacyclohex-4-yl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)-1H-indol;
    und
    5-(1-Aza-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung schließen die Verbindungen der Formeln I und V ein:
    5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indol;
    (S)-5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1 H-indol;
    5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-(1-Hydroxycyclohex-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-Cyclohexyl-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-Cyclohexyl-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    (S)-5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-4-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1 H-indol;
    5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    5-(1-Azacyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    (S)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol;
    (R)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    5-(4-Hydroxytetrahydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxythiapyran-4-yl)-1H-indol;
    5-(4-Hydroxythiapyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(1-thiacyclohex-4-yl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)-1 H-indol;
    und
    5-(1-Aza-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol.
  • In weiter bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung schließen die Verbindungen der Formeln I und V ein:
    5-(1-Hydroxycyclohex-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indole;
    5-Cyclohexyl-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-(1-Azacyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[2-(N,N -dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    (S)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxythiapyran-4-yl)-1H-indol;
    5-(4-Hydroxythiapyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    5-(1-Aza-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol; und
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-1H-indol.
  • In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung schließen die Verbindungen der Formeln I und V ein:
    5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol;
    5-(4-Hydroxythiapyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol;
    3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol;
    und
    5-(1-Aza-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol.
  • Saure Additionssalze der Verbindungen der Formeln I und V werden am meisten geeignet aus pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildet, und sie schließen beispielsweise jene ein, die mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und organischen Säuren, z. B. Bernsteinsäure, Maleinsäure, Essigsäure oder Fumarsäure gebildet werden. Andere nichtpharmazeutisch verträgliche Salze, z. B. Oxalate, können beispielsweise für die Isolierung der Verbindungen der Formeln I und V für die Verwendung im Labor oder für die anschließende Umwandlung in ein pharmazeutisch verträgliches saures Additionssalz verwendet werden. Ebenfalls in den Schutzbereich der Erfindung eingeschlossen sind Solvate und Hydrate der Erfindung.
  • Die Umwandlung eines gegebenen Verbindungssalzes in ein gewünschtes Verbindungssalz wird erreicht durch Anwenden von Standardtechniken, in denen eine wässrige Lösung eines gegebenen Salzes mit einer Lösung einer Base behandelt wird, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, um die freie Base freizusetzen, die anschließend in ein geeignetes Lösungsmittel, wie Ether, extrahiert wird. Die freie Base wird anschließend aus dem wässrigen Anteil getrennt, getrocknet und mit der erforderlichen Säure behandelt, um das gewünschte Salz zu liefern.
  • Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben Chiralitätszentren, z. B. jene in denen R5 oder R6 Hydroxy oder Niederalkoxy ist und jene in denen R2 eine Gruppe der Formel II oder III ist. Die Erfindung erstreckt sich dahingehend, dass sie alle strukturelle und optische Isomere der verschiedenen Verbindungen ebenso einschließt wie die racemischen Mischungen davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch analoge Verfahren zu jenen, die im Stand der Technik etabliert sind, hergestellt werden. Deshalb können Verbindungen der Formeln I und V im allgemeinen beispielsweise auf einem von zwei Wegen hergestellt werden. Der erste betrifft Kopplung eines Indols entweder von Formel A oder B, wobei Y eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen oder Triflat (vorzugsweise Brom) ist, mit einem Vinyltrialkylstannan von beispielsweise Formel C, wobei X1 und X2 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter CH2, O, S, SO, SO2 oder NR4, unter Standardpalladium-Kreuzkopplungsbedingungen, wie unten in Schema 1 gezeigt. In diesem Schema sind R2, R4, R7 und R6 wie in den Formeln I und V definiert. Es wird verstanden, dass andere Metallkopplungsreagenzien anstelle des Vinylstannans verwendet werden können, beispielsweise eine Vinylborsäure, Chlorzink oder ähnliches. Bevorzugte Kopplungsbedingungen schließen Rückfließen des Indols und des heterozyklischen Metallreagenzes in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Toluol in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0), ein. Die Reduktion der zwei Carbonyle des Reagens A kann vor oder nach der Kopplung unter Verwendung von Metallhydridreduktionsmitteln, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Wenn diese Reduktion mit einer geringeren Menge des Reduktionsmittels durchgeführt wird, können Verbindungen der Formeln I und V isoliert werden, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander Hydroxyl sind. Diese Hydroxygruppe kann anschließend unter Verwendung von Standardbedingungen alkyliert werden (beispielsweise Alkylhalid und Natriumcarbonat in Acetonitril), um Verbindungen der Formeln I und V zu liefern, wobei R5 oder R6 Alkoxy ist. Die Benzoylgruppe von Reagens B kann unter Standard-Deprotektionsbedingungen, wie Natriumhydroxid in Methanol, nach der Kopplung entfernt werden.
  • Schema 1
    Figure 00130001
  • Ein zweiter Weg für Verbindungen der Formeln I und V ist unten in Schema 2 gezeigt. Ein Indolreagens der Formel F, wobei R2 wie in den Formeln I und V definiert, ist und Y eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen oder Triflat (vorzugsweise Brom) ist, kann mit einer starken Base und einem Keton von beispielsweise Formel G (vorausgesetzt das Heteroatom ist nicht Alpha in dem Keton) behandelt werden, um Verbindungen der Formeln I und V zu liefern, wobei X CH2, NR4, S, SO, SO2 oder O ist. Die Reaktion wird in inerten Lösungsmitteln durchgeführt, wie Ether oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von –78 bis 0°C. Bevorzugte Bedingungen sind Ether bei 0°C für die Addition von Kaliumhydrid und –78°C für die Addition von t-Butyllithium. Die Dehydrierung dieser Verbindungen kann unter Standardbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise Bildung des Mesylats und Eliminierung unter basischen Bedingungen oder in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, um Verbindungen der Formel J zu liefem.
  • Schema 2
    Figure 00140001
  • Die Reduktion der Verbindungen der Formeln D, E oder J, um den vollständig gesättigten Heterozyklus zu liefern, kann unter Standardhydrierungsbedingungen oder unter Verwendung von Metallhydrid-reduzierenden Mitteln durchgeführt werden. Bevorzugte Hydrierungsbedingungen sind katalytische Mengen von Palladium oder Kohlenstoff in Ethylacetat in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Bevorzugte Metallhydrid-reduzierende Mittel schließen Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanborhydrid ein. Diese Reaktion kann in Ether, Tetrahydrofuran oder Ethanol/Säure bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 80°C durchgeführt werden. Bevorzugte Bedingungen sind Natriumcyanborhydrid in Ethanol/HCl bei Raumtemperatur. Es sollte angemerkt werden, dass falls das Heteroatom sich in der Alphaposition zum Anheftungspunkt des Heterozyklus an dem Indolring in Verbindungen der Formeln D oder E befindet, die Metallhydridreduktion gegenüber der Hydrierung bevorzugt ist.
  • Verbindungen der Formel A, wobei R7 und R8 wie in den Formeln I und V und Y wie oben definiert sind/ist, können durch Reaktion von Indol K mit Oxalylchlorid und anschließender Reaktion mit einem geeigneten Amin, wie in Schema 3 gezeigt, hergestellt werden. Diese Reaktionen werden in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether (bevorzugt) oder Dichlormethan und bei Temperaturen im Bereich von 0 –65°C, vorzugsweise 25–65°C durchgeführt.
  • Schema 3
    Figure 00150001
  • Verbindungen der Formel B oder F, wobei R2 eine Gruppe der Formel II ist, können wie in Schema 4 dargestellt, hergestellt werden. Die Kondensation von Indol K, wobei Y wie oben definiert ist, mit Maleinimid L (R9 ist wie in den Formeln I und V definiert) unter sauren Bedingungen bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 65–155°C, liefert das Zwischenprodukt M. Bevorzugte Bedingungen sind Essigsäure bei Temperaturen von ungefähr 100–110°C. Das Zwischenprodukt M kann zu der gewünschten Verbindung der Formel B oder F durch Reduktion reduziert werden, z. B. unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether bei Temperaturen von ungefähr 25–100°C. Bevorzugt ist die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von ungefähr 65°C.
  • Schema 4
    Figure 00150002
  • Die Verbindungen der Formel B oder F, wobei R2 eine Gruppe von Formel III ist, können hergestellt werden, wie in Schema 5 gezeigt. Das Reagens N, in dem R beispielsweise Benzyl oder t-Butyl ist, kann mit dem Indol K kondensiert werden, wobei Y wie oben definiert ist, typischerweise indem zunächst das Indol in ein Magnesiumderivat durch Reaktion mit einem geeigneten Grignard-Reagens, wie t-Butyl- oder Ethylmagnesiumbromid in einem inerten Lösungsmittel, umgewandelt wird. Danach kann das so gebildete Magnesiumderivat in situ mit einem Reagens der Formel N reagiert werden, um Zwischenprodukte der Formel O zu liefern. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran und Diethylether (das bevorzugt ist), ein. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von –30 bis 65°C, geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Zwischenprodukt O kann mit Hydridreduzierenden Mitteln direkt reduziert werden, um das Zwischenprodukt P zu liefern, wobei R10 Methyl ist. Die bevorzugte Reduktionsbedingungen sind Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von ungefähr 65°C. Alternativ kann das Zwischenprodukt O unter Standardbedingungen, beispielsweise Natriumhydroxid in Methanol, deprotektiert werden, und an dem Pyrrolidinstickstoff durch Behandlung mit R10-Z alkyliert werden, wobei R10 wie in den Formeln I und V definiert, ist, und Z eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen ist, in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel, um jeweils die Zwischenprodukte Q und S zu liefern. Geeignete Alkylierungsbedingungen schließen Kaliumcarbonat in Acetonitril oder Triethylamin in Dichlormethan, ein. Die Temperaturen können im Bereich von 25 bis 85°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur liegen. Das Zwischenprodukt S kann wie oben beschrieben reduziert werden, um Verbindungen der Formel P zu liefern, wobei R10 wie in den Formeln I und V beschrieben, ist.
  • Schema 5
    Figure 00170001
  • Die Verbindungen der Formeln I und V, wobei R2 eine Gruppe der Formel IV ist, können wie im Schema 6 gezeigt, hergestellt werden. Das Reagens T, wobei R11 H oder Niederalkyl ist, können mit Indol K in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 100°C, vorzugsweise 60– 90°C kondensiert werden, um Verbindungen der Formel U zu liefern. Geeignete Basen schließen organische Amine wie Pyrrolidin oder Triethylamin ein, und geeignete Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol und ähnliches ein. Die Doppelbindung in dem Piperidinring der Verbindungen der Formel U können unter Verwendung von Standardhydrierungsbedingungen oder unter Verwendung von Metallhydrid reduzierenden Mitteln wie oben beschrieben, reduziert werden.
  • Schema 6
    Figure 00170002
  • Verbindungen der Formeln I und V, wobei R3 Benzoyl ist, können aus Verbindungen der Formeln I und V hergestellt werden, wobei R3 H ist durch Reaktion mit Benzoylchlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines Katalysators. Geeignete Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Chloroform oder Toluol ein, die Base kann jedes organische Amin und der Katalysator ein Pyridinderivat sein. Geeignete Bedingungen sind Triethylamin und Dimethylaminopyridin (DMAP) in Dichlormethan. Die Temperaturen können im Bereich von 0–40°C liegen, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ kann die Benzoylgruppe in einem Zwischenzustand in der Synthese eingeführt werden, beispielsweise bei den Zwischenprodukten A, F, K oder M, unter Verwendung des oben genannten Verfahrens.
  • Die zyklischen Stannane von Formel C können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Cyclohexenylstannane hergestellt werden unter Verwendung des Verfahrens von Gilbertson, et al. (Tetrahedron Lett. 1988, 29: 4795), aus dem Enoltriflat und dem Kuprat der höheren Ordnung, gebildet aus Tributylstannyllithium und Kupfer(I)cyanid. Das Triflat kann aus dem entsprechenden Keton unter Verwendung von Lithiumdüsopropylamid hergestellt werden, um das Enolat zu bilden und Einschließen mit N-Phenyltriflimid wie in Zheng, et al. (Tetrahedron Lett. 1993, 34: 2253) beschrieben. Die heterozyklischen Stannane können aus den entsprechenden Dihydroderivaten durch Reaktion mit Tributylstannylchlorid in Gegenwart einer starken Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete starke Basen schließen Alkyllithiume ein, und geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran und andere Ether ein. Bevorzugte Bedingungen sind t-Butyllithium in Tetrahydrofuran. Die Temperaturen können im Bereich von 0 bis –80°C, vorzugsweise bei ungefähr –78°C liegen. Reagenzien der Formel C, die substituiert sind mit Gruppen ausgewählt unter Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und Niederalkoxy-substituiertem Niederalkylen können in einer analogen Weise unter Verwendung von geeigneten substituierten Ausgangsmaterialien hergestellt werden, von denen einige einfach in Form von sofort verwendbaren Glucalen zugänglich sind. Es wird verstanden, dass funktionelle Gruppen wie Hydroxylgruppen während gewisser chemischer Manipulationen unter Verwendung von Standardschutzgruppenverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, geschützt werden müssen.
  • Die Ketone der Formel G und T, Indole der Formel K und Maleimide L sind kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Standardverfahren einfach hergestellt werden.
  • In einem Aspekt der Erfindung wird die Verbindung in markierter Form, wie radioaktiv markierter Form, z. B. markiert durch Einbau von 3H oder 14C in seine Struktur oder durch Konjugation an 125I zur Verfügung gestellt. In einem anderen Aspekt der Erfindung können die Verbindungen in markierter Form als kompetitive Liganden verwendet werden, um 5-HT1D-ähnliche Rezeptorliganden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, zu identifizieren. Dies kann erreicht werden durch Inkubieren des Rezeptors oder des Gewebes in Gegenwart eines Ligandenkandidaten und anschließendem Inkubieren der resultierenden Präparation mit einer äquimolaren Menge der erfindungsgemäßen radiomarkierten Verbindung wie 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-Indol. 5-NT1D-ähnliche Rezeptorliganden werden daher als solche offenbart, die nicht signifikant durch die radiomarkierte Verbindung der vorliegenden Erfindung verdrängt werden. Alternativ dazu können 5-NT1D-ähnliche Rezeptorligandenkandidaten identifiziert werden durch zunächst Inkubieren einer radiomarkierten Form einer erfindungsgemäßen Verbindung, und dem anschließenden Inkubieren der resultierenden Präparation in Gegenwart des Kandidatenliganden. Ein stärkerer 5-HT1D-ähnlicher Rezeptorligand wird in äquimolarer Konzentration die radiomarkierte Verbindung der Erfindung verdrängen.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind als Pharmazeutika nützlich für die Behandlung von verschiedenen Zuständen, in denen die Verwendung eines 5-HT1D-ähnlichen Liganden angezeigt ist, wie für die Behandlung von Migräne, Clusterkopfschmerz und portaler Spannung, einem Zustand, der durch ansteigenden Pfortaderblutfluss gekennzeichnet ist und typischerweise mit Leberzirrhose assoziiert ist.
  • Für die Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer standardpharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und wenigstens eine Verbindung der Formel I oder V oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon, in einer Menge, die wirksam ist, um die Zielindikation zu behandeln.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise durch orale, parenterale, buccale, sublinguale, nasale, rektale oder transdermale Verabreichung, und die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dementsprechend formuliert.
  • Verbindungen der Formeln I und V und ihre Stereoisomere, Solvate, Hydrate oder pharmazeutisch verträglichen Salze für die orale Verabreichung können als Flüssigkeiten formuliert werden, beispielsweise Sirups, Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, oder als feste Formen wie Tabletten, Kapseln und Lutschbonbons, oder sie können dargestellt werden als ein trockenes Produkt für die Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung. Eine flüssige Formulierung wird im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem geeigneten pharmazeutischen flüssigen Träger bestehen, beispielsweise Ethanol, Glycerin, nichtwässriges Lösungsmittel, beispielsweise Polyethylenglykol, Öle oder Wasser mit einem suspendierenden Mittel (z. B. Sorbitolsirup, Methylcellulose oder hydrogenierte essbare Fette), Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), Geschmacks- oder Färbemittel. Eine Zusammensetzung in der Form einer Tablette kann hergestellt werden unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Trägers, der für gewöhnlich für die Herstellung von festen Formulierungen verwendet wird. Beispiele solcher Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Sucrose und Cellulose ein. Eine Zusammensetzung in der Form einer Kapsel kann hergestellt werden unter Verwendung von herkömmlichen Einschlussverfahren. Beispielsweise können Pellets enthaltend den aktiven Bestandteil unter Verwendung von Standardträgern hergestellt werden und anschließend in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt werden; alternativ dazu kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Trägers hergestellt werden, z. B. wässrigen Gummis, Cellulosen, Silicaten oder Ölen, und die Dispersion oder Suspension wird in eine weiche Gelatinekapsel eingefüllt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion formuliert werden, einschließlich unter Verwendung herkömmlicher Kathetisierungstechniken oder Infusion. Formulierungen für die Injektion können als Einheitendosisform dargestellt werden, z. B. in Ampullen oder in Multidosisbehältern mit einem hinzugefügten Konservierungsmittel. Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem sterilen wässrigen Träger oder einem parenteral verträglichen Öl, z. B. Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lezithin, Arachisöl oder Sesamöl, und es kann Formulierungsmittel wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ dazu kann die Lösung lyophilisiert und anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar vor der Verabreichung wiederhergestellt werden.
  • Zusammensetzungen für die nasale Verabreichung können einfach als Aerosole, Drops, Gele oder Pulver formuliert werden. Aerosolformulierungen umfassen typischerweise eine Lösung oder eine feine Suspension der aktiven Substanz in einem physiologisch verträglichen wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel, und sie liegen für gewöhnlich in Einzel- oder Multidosismengen in steriler Form in einem versiegelten Behälter vor, der die Form einer Kassette haben kann oder für die Verwendung mit einer Zerstäubervorrichtung wiederbefüllt werden kann. Alternativ dazu kann der versiegelte Behälter eine Einzelabgabevorrichtung sein, wie ein Einzeldosisnaseninhaliergerät oder ein Aerosoldispenser, das mit einem Messventil ausgestattet ist, das nach der Venrwendung weggeworfen wird. Wenn die Dosierungsform einen Aerosoldispenser umfasst, wird er ein Treibmittel enthalten, das ein komprimiertes Gas sein kann, wie komprimierte Luft oder ein organisches Treibmittel wie Fluorchlorkohlenwasserstoff. Die Aerosoldosisformen können auch die Form eines Pumpzerstäubers annehmen. Kapseln und Kassetten aus z. B. Gelatine für die Verwendung als ein Inhalationsmittel oder einer Zerstäubervorrichtung können formuliert werden, so dass sie eine Pulvermischung einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Zusammensetzungen, die für die buccale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, schließen Tabletten, Lutschbonbons und Pastillen ein, wobei der aktive Bestandteil mit einem Träger wie Zucker, Akazia, Tragacanth oder Gelatine und Glycerin formuliert wird. Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind geeigneterweise in der Form von z. B. Zäpfchen oder Retentionseinläufen, enthaltend eine herkömmliche Zäpfchenbasis wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, buccale, sublinguale oder rektale Verabreichung an Menschen (ungefähr 70 kg Körpergewicht) für die Behandlung von Migräne beträgt 0,1 mg bis 500 mg, z. B. 0,5 mg bis 100 mg, vorzugsweise 1 mg bis 50 mg, des aktiven Bestandteils pro Dosis, die bis zu 8-mal pro Tag verabreicht werden könnte, für gewöhnlich 1- bis 4-mal pro Tag. Es versteht sich, dass es notwendig sein kann, routinemäßige Veränderungen in der Dosierung in Abhängigkeit vom Alter und dem Gewicht des Patienten ebenso wie der Schwere des zu behandelnden Zustandes zu machen. Es sollte verstanden werden, dass sich, außer es ist anders angegeben, die Dosierungen auf das Gewicht der Verbindungen der Formel I oder V, berechnet als freie Basen, beziehen.
  • Die gesamte tägliche Dosis, die durch Injektion verabreicht wird, kann im Bereich von 0,01 mg bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 50 mg, z. B. zwischen 1 mg und 25 mg der Verbindung der Formel I oder V oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Solvat oder Hydrat davon, berechnet als die freie Base, liegen, wobei die Verbindung als 1 bis 4 Dosen pro Tag verabreicht werden kann.
  • Aerosolformulierungen sind vorzugsweise so zusammengesetzt, dass jede Messdosis oder "Puff", die/der von einem unter Druck stehenden Aerosol abgegeben wird, 0,1 bis 10 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält, und jede Dosis, die über Kapseln und Kassetten in einem Inhalationsgerät verabreicht wird, enthält 0,1 bis 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung. Die Verabreichung kann einige Male täglich ertolgen, z. B. 2- bis 8-mal, was z. B. jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosen ergibt. Die gesamte tägliche Dosis durch Inhalation wird ähnlich sein wie jene für die orale Verabreichung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, falls gewünscht, in Kombination miteinander oder anderen therapeutischen Mitteln, wie Schmerzmitteln, Mitteln gegen Entzündungen oder Mitteln gegen Übelkeit verabreicht werden.
  • Beispiel 1(a): 5-Brom-3-(1-pyrrolidinylglyoxyl)-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus 5-Bromindol (3,92 g, 20 mmol) in Ether (50 mL), gekühlt auf 0°C wurde eine Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan (2 M, 10 mL) tropfenweise hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend auf 0°C gekühlt, und Pyrrolidin (6,7 mL, 80 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (50 mL) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen amorphen Feststoff verdampft, der mit Ethylacetat (50 mL) gewaschen wurde, um die Titelverbindung (2,87 g, 45%) zu erhalten. Schmelzpunkt 212–213°C; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d: 10,69 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,59 (m, 4H), 1,94 (m, 4H).
  • In ähnlicher Weise wurde die folgende zusätzliche Verbindung hergestellt:
    • (b) 5-Brom-3-(N,N-dimethylaminoglyoxyl)-1H-indol aus Dimethylamin: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d: 10,05 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,06 (s, 3H).
  • Beispiel 2(a): (R)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl-carbonyl)5-brom-1H-indol
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-Benzyloxycarbonyl-R-prolin (2,5 g, 10,0 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid wurde eine Lösung aus Oxalylchlorid (2 M Lösung in Methylenchlorid, 7 mL, 15,0 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Argon für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid wurden unter reduziertem Druck verdampft, und das Rohprodukt wurde mit Hexan (3 × 10 mL) gewaschen und bis zur Trockenheit verdampft, um N-Benzyloxycarbonyl-R-prolinsäurechlorid zur Verfügung zu stellen, das direkt für die nächste Reaktion verwendet wurde.
  • N-Benzyloxycarbonyl-R-prolinsäurechlorid aus der obigen Reaktion wurde in wasserfreiem Diethylether (30 mL) gelöst und bei 0°C einer Lösung aus 5-Bromindol (2,9 g, 15,0 mmol) und t-Butyl-Magnesiumchlorid (2 M Lösung in Diethylether, 8,3 mL, 16,5 mmol) in wasserfreiem Diethylether (30 mL) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Argon für 45 Minuten gerührt, und anschließend wurden Ethylacetat (150 mL) und gesättigtes Natriumbicarbonat (30 mL) hinzugefügt. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft, um ein gelbes Öl zur Verfügung zu stellen. Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (9 : 1) kristallisiert, um einen weißen Feststoff (3,07 g, 72%) zur Verfügung zu stellen. Schmelzpunkt 95–96°C.
  • In einer ähnlichen Weise wurde die folgende zusätzliche Verbindung hergestellt:
    • (b) (S)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl-carbonyl)-5-brom-1H-indol aus N-Benzyloxycarbonyl-S-prolin; Schmelzpunkt 95–96°C
  • Beispiel 3(a): 5-Brom-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol
  • Eine Lösung aus LAH (39 mL, 1 M in THF, 39 mmol) wurde langsam einer gekühlten (0°C) Lösung aus 5-Brom-3-(N,N-dimethylaminoglyoxy)-1H-indol (Beispiel 1b, 2,82 g, 9,5 mmol) in THF (100 mL) hinzugefügt. Nachdem das Hinzufügen abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss über Nacht vor dem Abschrecken mit Natriumsulfatdecahydrat gerührt. Das Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen, filtriert, um den festen Rest zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das Produkt wurde so für die nächste Reaktion verwendet.
  • In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
    • (b) 5-Brom-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (72%) aus 5-Brom-3-(1-pyrrolidinylglyoxyl)-1H-indol (Beispiel 1a).
    • (c) (S)-5-Brom-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol: (57%) aus (S)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl-carbonyl)-5-brom-1-H-indol (Beispiel 2b).
    • (d) (R)-5-Brom-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1 H-indol: (63%) aus (R)-3-(N-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl-carbonyl)-5-brom-1 H-indol (Beispiel 2a).
  • Beispiel 4: 5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus 5-Bromindol (5 g, 25,5 mmol) in Eisessigsäure (60 mL) wurde N-Methylmaleimid (6,1 g, 56,11 mmol) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss für 4 Tage erhitzt. Die Essigsäure wurde durch Destillation entfernt, und das Rohprodukt wurde in Diethylether (500 mL) gelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 100 mL) und Salzlösung (3 × 100 mL) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rest wurde auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um 3-(5-Brom-1-H-indol-3-yl)-N-methylsuccinimid (5,85 g, 75%) zur Verfügung zu stellen, was direkt für die nächste Reaktion verwendet wurde. Gelber Feststoff, Schmelzpunkt 194–195°C.
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-N-methylsuccinimid (1,3 g, 4,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (12 mL) bei 0°C wurde Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 9,3 mL, 9,3 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde zum Zurückfließen unter Argon für 2 Stunden erhitzt, anschließend auf 0°C geküht und mit kaltem Wasser (2 mL) und Ammoniumhydroxid (15 mL) abgeschreckt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und anschließend durch Celite gefiltert. Das Filtrat wurde bis zur Trocknung verdampft, und das Rohprodukt wurde in Ethylacetat (250 mL) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde nochmals verdampft, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Ammoniak (2 M in Methanol) (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zur Verfügung zu stellen (0,700 g, 64%). Schmelzpunkt 152 – 154°C; HRMS (FAB): MH+ für C13H15 79BrN2, berechnet 279,0496, gefunden 279,0478.
  • Beispiel 5(a): 5-Brom-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol
  • Benzoylchlorid (1,7 mL, 14,6 mmol) wurde zu einer Lösung aus 5-Brom-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 3a, 9,5 mmol) in Dichlormethan (70 mL) enthaltend Triethylamin (4 mL, 28,7 mmol) und DMAP (206 mg, 1,7 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Die Verdünnung mit Dichlormethan (500 mL) wurde gefolgt von schrittweisem Waschen mit Wasser (200 mL) und Salzlösung (150 mL), Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels in vacuo. Blitzchromatographie (Silicagel, 3–5% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) führte zu 5-Brom-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (2,95 g, 84%).
  • In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
    • b) 5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1-benzoylindol: (0,595 g, 58%) aus 5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol (Beispiel 4, 0,749 g, 2,68 mmol), Benzoylchlorid (0,42 g, 3,00 mmol), Triethylamin (0,55 g, 5,44 mmol) und DMAP (0,07 g, 0,54 mmol) in CH2Cl2 (20 mL); gelbes Öl.
    • c) 5-Brom-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1-benzoylindol: (75%), aus 5-Brom-3-(2-pyrrolindinylethyl)-1H-indol (Beispiel 3b).
    • d) (S)-S-Brom-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol: (39%) aus (S)-5-Brom-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol (Beispiel 3c).
    • e) (R)-5-Brom-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol: (76%), aus (R)-5-Brom-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol (Beispiel 3d).
  • Beispiel 6: 2-Tributylstannyl-2,3-dihydropyran
  • Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydropyran (20 g, 23,8 mmol) in trockenem THF (50 mL) wurde tert-BuLi (25,2 mmol) bei –78°C hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde auf –78°C gekühlt, und Tributylstannylchlorid (5,53 g, 17,0 mmol) wurde hinzugefügt, und das Rühren wurde für 15 Minuten fortgesetzt, zu dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und 3 × mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch einen Stopfen aus Silicagel filtriert, um 5,23 g (59%) der Titelverbindung als eine klare Flüssigkeit zu erhalten.
  • Beispiel 7: Tri-O-methoxy-D-glucal
  • Zu einer Lösung aus Tri-O-acetyl-D-glucal (5,05 g, 18,6 mmol) in Methanol (15 mL) wurde NH3 (2 M in McOH) (5 mL) hinzugefügt, und die Mischung wurde für 6 Stunden gerührt. Zu dieser Zeit wurde das Lösungsmittel verdampft, und wasserfreies THF wurde hinzugefügt (25 mL), gefolgt von Natriumhydrid (1,43 g, 59,4 mmol). Die Mischung wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Methyljodid wurde hinzugefügt (8,43 g, 59,4 mmol), und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Wasser wurde hinzugefügt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (NaSO4) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (5% NH3 in CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung (1,82 g, 52%) als eine gelbe Flüssigkeit zu erhalten.
  • Beispiel 8: 1-Tributylstannyl-tri-O-methoxy-D-glucal
  • Zu einer Lösung aus Kalium-tert-butoxid (0,42 g, 3,75 mmol) in wasserfreiem THF (10 mL) wurde "BuLi (4,13 mmol) bei –78°C hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurde tri-O-methoxy-D-glucal (Beispiel 7, 0,194 g, 1,03 mmol) in THF (5 mL) hinzugefügt. Nach Rühren für 1 Stunde wurde Tributylstannylchlorid hinzugefügt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt, zu diesem Zeitpunkt wurde sie auf 0°C abgekühlt und mit Ammoniumchlorid (gesättigt) abgeschreckt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (NaSO4), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (0,24 g, 49%) als eine klare Flüssigkeit zu erhalten.
  • Beispiel 9(a): 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino]-1H-indol
  • Verfahren 1:
  • Eine Lösung aus 5-Brom-3-(N,N-dimethylaminoglyoxyl)-1H-indol (Beispiel 1b, 103,9 mg, 0,35 mmol), 1-Tributylstannylcyclohex-1-en (130 mg, 0,35 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (39 mg, 0,034 mmol) in wassertreiem DMF (3 mL) wurde bei 100–105°C für 3 Tage gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt in Ethylacetat aufgenommen, durch Celite filtriert, mit Wasser (2x) und Salzlösung (1x) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Blitzchromatographie auf Silicagel (65–100% Ethylacetat in Hexanen) führte zu 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-(N,N-dimethylaminoglyoxyl)-1H-indol (35 mg). Eine Lösung aus LAH (0,25 mL, 1 M in THF, 0,25 mmol) wurde langsam zu einer gekühlten (0°C) Lösung des Glyoxylamid (35 mg, 0,12 mmol) in THF (2,5 mL) hinzugefügt. Nachdem das Hinzufügen abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss für 2 h vor dem Abschrecken mit Natriumsulfatdecahydrat gerührt. Das Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen, filtriert um den festen Rest zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel eluiert mit 5% 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan führte zu 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (12 mg, 13% über 2 Schritte); HRMS-FAB+ für C18H24N2: berechnet MH+: 269,20178; gefunden MH+: 269,20097.
  • Verfahren 2:
  • Eine Lösung aus 5-Brom-3-[N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (Beispiel 5a, 109,8 mg, 0,30 mmol), 1-Tributylstannylcyclohex-1-en (111 mg, 0,30 mmol) und Tetrakisphenylphosphinpalladium (80 mg, 0,07 mmol) in Toluol (2 mL) wurde bei 100 –110°C über Nacht gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels in vacuo führte die Blitzchromatographie auf Silicagel (2–10% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) zu 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (31 mg, 28%).
  • Eine wässrige Lösung aus Natriumhydroxid (2 M, 0,75 mL, 1,5 mmol) wurde zu 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (31 mg, 0,08 mmol) in Methanol (1,5 mL) hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, und der Methanol wurde in vacuo entfernt. Das Produkt wurde in Dichlormethan (5x) extrahiert, das anschließend mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wurde, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, 7% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) führte zu 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (9,7 mg, 43%).
  • In ähnlicher Weise wurde die folgende zusätzliche Verbindung hergestellt:
    • (b) 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indol: gemäß dem Verfahren 1 aus 5-Brom-3-(N,N-dimethylaminoglyoxyl)-1H-indol (Beispiel 1b, 150 mg, 0,52 mmol). 2-Tributylstannyl-2,3-dihydropyran (240 mg, 0,64 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (60 mg, 0,05 mmol) in wasserfreiem DMF (3 mL) bei 100–105°C über Nacht. Die Blitzchromatographie auf Silicagel (5% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) führt zu 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(N,N-dimethylaminoglyoxyl)-1H-indol (34,6 mg, 24%).
  • Eine Lösung aus LAH (0,42 mL, 1 M in THF, 0,42 mmol) wurde langsam zu einer gekühlten (0°C) Lösung des 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(N,N-dimethylaminoglyoxyl)-1H-indol (30 mg, 0,11 mmol) in THF (1 mL) hinzugefügt. Die Blitzchromatographie (Silicagel, 5% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) führte zu 3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indol (3,6 mg, 13%).
  • Beispiel 10: (S)-5-(1-Aza-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol
  • Eine Lösung aus (S)-5-Brom-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol (Beispiel 5d, 149,8 mg, 0,38 mmol), 4-Tributylstannyl-1-aza-1-tertbutoxycarbonylcyclohex-3-en (108 mg, 0,23 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (41 mg, 0,035 mmol) in Toluol (2 mL) wurde bei 100–110°C gerührt. Ein zweiter Teil von Tetrakistriphenylphosphinpalladium wurde nach 1 h hinzugefügt, und das Erhitzen wurde über Nacht fortgesetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels in vacuo führte die Blitzchromatographie auf Silicagel (5–10% 2 M methanolischer Ammoniak in Chloroform) zu (S)-5-(1-Aza-1-tertbutoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol (60 mg, 52%).
  • Eine wässrige Lösung aus Natriumhydroxid (2 M, 1 mL, 2 mmol) wurde zu (S)-5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1 benzoylindol (55 mg,, 0,11 mmol) in Methanol (2 mL) hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss für 15 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 mL) verdünnt, und der Methanol wurde in vacuo entfernt. Das Produkt wurde in Dichlormethan (5x) extrahiert, das anschließend mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wurde. Die Blitzchromatographie (Silicagel, 7% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) führte zu (S)-5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol (18,2 mg, 42%): HRMS-FAB+ für C24H33N3O2: berechnet MH+: 396,26511; gefunden MH+: 396,26355.
  • Beispiel 11: 5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino-2-yl)methyl]-1-benzoylindol
  • Eine Lösung aus 5-Brom-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (Beispiel 5a, 310 mg, 0,84 mmol), 4-Tributylstannyl-1-aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en (400 mg, 0,85 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (200 mg, 0,17 mmol) in Toluol (6 mL) wurde bei 100–110°C über Nacht gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels in vacuo führte die Blitzchromatographie auf Silicagel (2–10% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) zu 5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (77,2 mg, 19%). Eine wässrige Lösung aus Natriumhydroxid (2 M, 1,5 mL, 3 mmol) wurde zu 5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (77 mg, 0,16 mmol) in Methanol (3 mL) hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss für 17 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser 10 (mL) verdünnt, und der Methanol wurde in vacuo entfernt. Das Produkt wurde in Dichlormethan (5x) extrahiert, das anschließend mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wurde, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel 7% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) führte zu 5-(1-Aza-1-tertbutoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (30,8 mg, 52%): HRMS-FAB+ für C22N21N3O2: berechnet MH+: 370,24945; gefunden MH+: 370,24866.
  • Beispiel 12: 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino]-1H-indol
  • Eine Lösung aus 5-Brom-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (Beispiel 5a, 180 mg, 0,48 mmol), 4-Tributylstannyl-3,4-dihydropyran (180 mg, 0,48 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (118 mg, 0,1 mmol) in Toluol (3 mL) wurde bei 100–110°C gerührt. Ein zweiter Anteil des Katalysators wurde nach 1 h hinzugefügt, und das Erhitzen wurde über Nacht fortgesetzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels in vacuo führte die Blitzchromatographie auf Silicagel (2–6% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) zu 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (30,5 mg, 17%).
  • Eine wässrige Lösung aus Natriumhydroxid (2 M, 1 mL, 2 mmol) wurde zu 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (30 mg, 0,08 mmol) in Methanol (2 mL) hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, 10% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) führte zu 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1 H-indol (15,3 mg, 70%): HRMS-FAB+ für C17H22N2O: berechnet MH+: 271,18103; gefunden MH+: 271,18177.
  • Beispiel 13(a): 5-(1-Hydroxycyclohex-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol
  • Eine Lösung aus 5-Brom-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 3b, 303 mg, 1,03 mmol) in Ether (12,5 mL) wurde zu KH (42,9 mg, 1,07 mmol) bei 0°C hinzugefügt. Nach Rühren bei 0°C für 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf –78°C abgekühlt und eine Lösung aus tert-Butyllithium in Pentan (1,7 M, 0,22 mL, 2,1 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 30 Minuten vor dem Hinzufügen von Cyclohexanon (0,22 mL, 2,1 mmol) gerührt. Die Reaktion wurde durch das Hinzufügen von pH 7 Puffer abgeschreckt, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels in vacuo führte die Blitzchromatographie (Silica, 5–10%, 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) zu 5-(1-Hydroxcyclohex-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)1H-indol (116,4 mg, 36%): HRMS-FAB+ für C20H28N2O: berechnet MH+: 313,22800; gefunden MH+: 313,23151.
  • In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • (b) 5-(1-Aza-1-benzyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)1H-indol: (322,2 mg, 37%) aus 5-Brom-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 3b, 632 mg, 2,16 mmol), KH (86,4 mg, 2,15 mmol) in Ether (25 mL) und THF (5 mL) mit tert-Butyllithium in Pentan (1,7 M, 2,77 mL, 4,7 mmol) und N-Benzylpiperidinon (0,87 mL, 4,7 mmol): beigefarbener Feststoff, Schmelzpunkt 143–147°C: HRMS-FAB+ für C26H33N3O: berechnet MH+: 404,27020; gefunden MH+: 404,26676.
    • (c) 5-(1-Aza-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolindinylethyl)1H-indol: (147,9 mg, 21%) aus 5-Brom-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 3b, 503,4 mg, 1,72 mmol), KH (69,3 mg, 1,73 mmol) in Ether (15 mL) und THF (5 mL) mit tert-Butyllithium in Pentan (1,7 M, 2,22 mL, 3,8 mmol) und N-tert-Butoxycarbonylpiperidinon (753 mg, 3,8 mmol): HRMS-FAB+ für C24H35N3O3: berechnet MH+: 414,27567; gefunden MH+: 414,27300.
    • (d) 5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol: (166,1 mg, 37%) aus 5-Brom-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 3b, 403 mg, 1,37 mmol), KH (55,1 mg, 1,37 mmol) in THF (5 mL) mit tert-Butyllithium in Pentan (1,7 M, 2,0 mL, 3,4 mmol) und N-Methylpiperidinon (0,40 mL, 3,2 mmol); weißer Feststoff, Zerfall oder Phasenänderung bei 155°C, scharfer Schmelzpunkt 179–182°C.
    • (e) 5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-[2(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (522 mg, 20%) aus 5-Brom-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 3a, 2,39 g, 8,9 mmol), KH (377 mg, 9,4 mmol) in THF (40 mL) mit tert-Butyllithium in Pentan (1,7 M, 12,5 mL, 21,2 mmol) und N-Methylpiperidinon (3 mL, 24,4 mmol), mit der Ausnahme, dass die Filtration aus Dichlormethan die Blitzchromatographiereinigung in diesem Beispiel ersetzte: beigefarbener Feststoff, Zerfall oder Phasenänderung bei 120°C, scharfer Schmelzpunkt 172–175°C: HRMS-FAB+ für C18H27N3O: berechnet MH+: 302,22375; gefunden MH+: 302,22538.
    • (f) 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-1H-indol: (30%) aus 5-Brom-3-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 3a): Schmelzpunkt 166 –168°C (Änderungen bei 145–148°C): HRMS-FAB+ für C17H25N2O2: berechnet MH+: 289,19159; gefunden MH+: 289,19074.
    • (g) 5-(4-Hydroxytetrahydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (35%) aus 5-Brom-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1 H-indol (Beispiel 3b): Schmelzpunkt 49–52°C: HRMS-FAB+ für C19H27N2O2: berechnet MH+: 315,20724; gefunden MH+: 315,20968.
    • (h) 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxythiapyran-4-yl)-1H-indol (34%) aus 5-Brom-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 3a): Schmelzpunkt 156– 159°C (mit Zerfall, Änderungen bei 137°C): HRMS-FAB+ für C17H25N2OS: berechnet MH+: 305,16876; gefunden MH+: 305,17147.
    • (i) 5-(4-Hydroxythiapyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol: (56%) aus 5-Brom-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 3b): Schmelzpunkt 66–78°C: HRMS-FAB+ für C19H27N2OS: berechnet MH+: 331,18442; gefunden MH+: 331,18568.
  • Beispiel 14(a): 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol
  • Methansulfonylchlorid (0,042 mL, 0,54 mmol) wurde zu einer Lösung aus 5-(1-Hydroxycyclohex-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 13a, 50,6 mg, 0,16 mmol) und Triethylamin (0,15 mL, 1,06 mmol) in Dichlormethan (2,5 mL) bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (100 mL) verdünnt und aufeinanderfolgend mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Blitzchromatographie (Silica, 5–8% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) führte zu 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (21,8 mg, 36%): HRMS-FAB+ für C20H26N2: berechnet MH+: 295,21744; gefunden MH+: 295,219513.
  • In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • (b) 5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol: (30 mg, 31 %) aus 5-(1-Aza-1-benzyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 13b, 100,1 mg, 0,25 mmol), Triethylamin (0,23 mL, 1,65 mmol) und MsCL (0,065 mL, 0,84 mmol) in Dichlormethan (7 mL).
    • (c) 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (17,6 mg, 13 %) aus 5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 13d, 145 mg, 0,44 mol), Triethylamin (0,95 mL, 6,8 mmol) und MsCL (0,25 mL, 3,2 mmol) in Dichlormethan (3,5 mL) und THF (7 mL), mit der Ausnahme, dass die Reaktion unter einem schwachen Rückfluss über Nacht durchgeführt wurde, und das Extraktionslösungsmittel aus einer Mischung aus Dichlormethan, Chloroform und Ethylacetat bestand. Das Ausgangsmaterial (17 mg) wurde ebenfalls zurückgewonnen. In diesem Fall wurde das Produkt in das Hydrochloridsalz umgewandelt, das in Methanol löslich war: HRMS-FAB+ für C20H27N3: berechnet MH+: 310,22833, gefunden MH+: 310,22650.
  • Beispiel 15(a): 5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol
  • Trifluoressigsäure (0,21 mL, 2,7 mmol) wurde zu einer Suspension aus 5-(1-Aza-1-benzyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 13d, 103,9 mg, 0,26 mmol) in Tetrahydrofuran (5 mL) bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 60°C über Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, und Amberlite 400 (OH-) wurde zu einer Methanollösung des Produkts (bei pH 9–10) hinzugefügt. Das Harz wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Blitzchromatographie (Silicagel, 5–8% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) führte zu 5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (82 mg, 82%, identisch durch NMR und tlc zu dem Produkt, das über Mesylation gebildet wurde).
  • In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • (b) 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol: (51%) aus 5-(4-Hydroxytetrahydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 13g): HRMS-FAB+ für C19H25N2O: berechnet MH+: 297,19669; gefunden MH+: 297,19657.
    • (c) 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol (46%) aus 5-(4-Hydroxythiapyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 13i): HRMS-FAB+ für C19H25N2S: berechnet MH+: 313,17386; gefunden MH+: 313,17947.
    • (d) 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol: (50%) aus 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxythiapyran-4-yl)-1H-indol (Beispiel 13h): HRMS-FAB+ für C19H25N2S: berechnet MH+: 287,15820; gefunden MH+: 287,16092.
  • Beispiel 16: 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol
  • Eine Lösung aus LAH (0,15 mL, 1 M in THF, 0,15 mmol) wurde langsam zu einer Lösung aus 5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 11, 13,6 mg, 0,037 mmol) in THF 1,5 mL) hinzugefügt. Nachdem das Hinzufügen abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss für 3 h vor dem Abschrecken mit Natriumsulfatdecahydrat gerührt. Das Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen, gefiltert, um den festen Rest zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Die Blitzchromatographie (Silicagel, 5–10% 2 M methanolischer Ammoniak in Dichlormethan) führte zu 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (5,3 mg, 50 %): HRMS-FAB+ für C18H25N3: berechnet MH+: 284,21268; gefunden MH+: 284,21389.
  • Beispiel 17(a): 5-Cyclohexyl-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol
  • 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 9a, 8,4 mg, 0,031 mmol) in Ethylacetat (2 mL) enthaltend eine Spatelspitze von Pd/C (10%) wurde bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff für 5 h gerührt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von 10% 2 M methanolischem Ammoniak in Dichlormethan zur Spülung durch Celite gefiltert. Das Verdampfen des Lösungsmittels in vacuo führte zu 5-Cyclohexyl-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (6,8 mg, 81%): HRMS-FAB+ für C18H28N2: berechnet MH+: 271,21744; gefunden MH+: 271,21692.
  • In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • (b) 5-Cyclohexyl-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol: (8,0 mg, 75%) aus 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 14a, 10,7 mg, 0,036 mmol) in Ethylacetat (3 mL): HRMS-FAB+ für C20H25N2: berechnet MH+: 297,23306; gefunden MH+: 297,23120.
    • (c) 5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol: (4,5 mg, 21%) aus 5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 14b, 21,1 mg, 0,055 mmol) in Ethylacetat (2 mL) und Ethanol (2 mL).
    • (d) (S)-5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-4-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol: (9,8 mg, 91%) aus (S)-5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-((N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol (Beispiel 10, 10,6 mg, 0,027 mmol) in Ethylacetat (2 mL): HRMS-FAB+ für C24H35N3O2: berechnet MH+: 398,28076; gefunden MH+: 398,28090.
    • (e) 5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol: (11,1 mg, 85%) aus 5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 11, 12,9 mg, 0,035 mmol) in Ethylacetat (2 mL): HRMS-FAB+ für C22H33N3O2: berechnet MH+: 372,26511; gefunden MH+: 372,26070.
    • (f) 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol (7 mg, 78%) aus 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 12,9 mg, 0,033 mmol) in Ethylacetat (3 mL) und Methanol (1 mL).
    • (g) 5-(1-Azacyclohexyl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol: (3,0 mg, 18%) als ein Neben produkt aus 5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 14b, 21,1 mg, 0,055 mmol) in Ethylacetat (2 mL) und Ethanol (2 mL).
    • (h) 5-(Tetrahydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol: (87%) aus 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 15a): HRMS-FAB+ für C19H27N2O: berechnet MH+: 299,21234; gefunden MH+: 299,21344.
    • (i) 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(1-thiacyclohex-4-yl)-1H-indol: (65% unter Verwendung von 2 M methabolischem Ammoniaklösungsmittel mit N2, Pd-C) aus 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol (Beispiel 15c); HRMS-FAB+ für C17H25N2S: berechnet MH+: 289,17386; gefunden MH+: 289,17609.
    • (j) 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol: (74%) aus 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 16): HRMS-FAB+ für C18N28N3: berechnet MH+: 286,22833; gefunden MH+: 286,22703.
  • Beispiel 18(a): 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1-benzoylindol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Tributylstannyl-2,3-dihydropyran (Beispiel 6, 0,41 g, 0,11 mmol) in wasserfreiem Toluol (15 mL) wurden 5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1-benzoylindol (Beispiel 5b, 0,280 g, 0,729 mmol) und Pd[PPh3]4 (0,09 g, 0,076 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 6,5 Stunden erhitzt, gekühlt, durch Celite filtriert und durch reduzierten Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt [95 : 5 CH2Cl2: NH3 (2 M in MeOH)], was die Titelverbindung (0,241 g, 85%) als ein gelbes Öl ergab; HRMS-FAB+ für C25H26N2O2: berechnet MH+: 387,2072, gefunden MH+: 387,2092.
  • In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
    • b) 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1-benzoylindol: (75%) aus 5-Brom-3-(2-pyrrolidinylethyl)1-benzoylindol (Beispiel 5c).
    • c) (S)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol: (39 %) aus (S)-5-Brom-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol (Beispiel 5d): HRMS-FAB+ für C26H26N2O2: berechnet MH+: 401,2229; gefunden MH+: 401,2196.
    • d) (R)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzolylindol (76 %) aus (R)-5-Brom-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol (Beispiel 5e); HRMS-FAB+ für C26H28N2O2: berechnet MH+: 401,2229; gefunden MH+: 401,2293.
    • e) 5-(2,3-Dihydropyran2-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol: (63%) aus 5-Brom-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (Beispiel 5a).
    • f) 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1-benzoylindol: (70 %) aus 5-Brom-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (Beispiel 5a) und 2-Tributylstannyl-tri-O-methoxy-D-glucal (Beispiel 8).
    • g) 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1-benzoylindol (80%), aus 5-Brom-3-(2-pyrrolidinylethyl)1 benzoylindol (Beispiel 5c) und 2-Tributylstannyl-tri-Omethoxy-D-glucal (Beispiel 8).
  • Beispiel 19: 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1-benzoylindol (Beispiel 18a, 0,158 g, 0,409 mmol) in Methanol (5 mL) wurde 2 N NaOH (6,8 mmol) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, und das Produkt wurde mit CH2Cl2 (3x) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und durch reduzierten Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt [10% NH3 (2 M in MeOH) in CH2Cl2], was zu der Titelverbindung (0,035 g, 30%) als ein gelber Schaum führte: HRMS-FAB+ für C18H22N2O: berechnet MH+: 283,1810, gefunden MH+: 283,1839.
  • Beispiel 20(a): 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol
  • Zu 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol (Beispiel 18e, 0,048, 0,129 mmol) wurde eine 5% Lösung aus KOH in MeOH (5 mL) gefolgt von Methanol (5 mL) hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung abgekühlt und filtriert und durch reduzierten Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (7% NH3 (2 M in MeOH) in CH2Cl2], was die Titelverbindung als ein gelbes Öl ergab (19,6 mg, 56%): HRMS-FAB+ für C17H22N2O: berechnet MH+: 271,1810, gefunden MH+: 271,1826.
  • In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen hergestellt:
    • b) 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol: (74%) aus 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1benzoyllindol (Beispiel 18b): Schmelzpunkt 142–148°C: HRMS-FAB+ für C19H24N2O: berechnet MH+: 297,1967; gefunden MH+: 297,1953.
    • c) (S)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol: (57%) aus (S)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol (Beispiel 18c): Schmelzpunkt 48–54°C: HRMS-FAB+ für C19H24N2O: berechnet MH+: 297,1967; gefunden MH+: 297,1979.
    • d) (R)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol: (25%) aus (R)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol (Beispiel 18d); HRMS-FAB+ für C19H24N2O: berechnet MH+: 297,1967; gefunden MH+: 297,1989.
    • e) 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1H-indol (52%) aus 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yll)-1-benzoylindol (Beispiel 18g): HRMS-FAB+ für C23H32N2O4: berechnet MH+: 401,2440; gefunden MH+: 401,2475.
    • f) 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1H-indol (42%) aus 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1-benzoylindol (Beispiel 18f): HRMS-FAB+ für C21H30N2O4: berechnet MH+: 375,2284; gefunden MH+: 375,2292.
  • Beispiel 21: 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol (Beispiel 20b, 0,049 g, 0,165 mmol) in wasserfreiem Ethanol (5 mL) wurde NaBH3CN (0,496 mmol) und methanolische HCl [hergestellt aus Acetylchlorid (2 mL) und Methanol (10 mL)] abwechselnd hinzugefügt. Die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde sie mit Natariumbicarbonat (gesättigt) abgeschreckt, und das Produkt wurde dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (NaSO4), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (7% NH3 in CH2Cl2) um die Titelverbindung (0,029 g, 59%) als ein durchsichtiges Öl zu erhalten: HRMS-FAB+ für C19H26N2O: berechnet MH+: 299,2123; gefunden MH+: 299,2159.
  • Beispiel 22: Allgemeines Verfahren für die Salzbildung:
  • Salzsäure: Säure (4 mol. Äquiv., 1 M in Diethylether) wurde zu einer Lösung des Substrats (1 mol Äquiv.) in Dichlormethan (ungefähr 0,1 M Lösung) hinzugefügt, und die Mischung wurde für 20 min. gerührt. Das Lösungsmittel und die überschüssige Säure wurden in vacuo entfernt, und das Rohprodukt wurde aus Methanol-Ether rekristallisiert.
  • Andere Salze: Die entsprechende Säure (2 mol. Äquiv. feste Säuren) wurde zu einer Lösung des Substrats (1 mol. Äquiv) in Methanol (0,14 M Lösung) hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und das Rohprodukt wurde wie angegeben gereinigt.
  • Unter Verwendung des oben genannten Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • (a) 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol-bishydrochlorid aus 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 17j): Schmelzpunkt 210–213°C; Elementaranalyse berechnet für C18H29N3Cl2 (1,33 H2O vor dem Trocknen): %C 60,33, %H 8,16, %N 11,73, %Cl 19,79: gefunden %C 59,93, %H 8,43, %N 11,43, %Cl 18,82.
    • (b) 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1 H-indol-bishydrochlorid: (99%) aus 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 16): Schmelzpunkt 278–280°C; Elementaranalyse berechnet für C18H27N3Cl2: %C 60,67, %H 7,64, %N 11,79, %Cl 19,90: gefunden %C 60,61, %H 7,30, %N 11,54, %Cl 19,52.
    • (c) 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol-bis-succinat: (79%, nicht rekristalliert, hygroskopisch) aus 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 16); Elementaranalyse berechnet für C26H37N3O8: %C 60,10, %H 7,18, %N 8,09: gefunden %C 59,09, %H 6,95, %N 7,51.
    • (d) 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol-bis-oxalat: (86%, kristallisiert aus der Reaktionsmischung) aus 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 16); Schmelzpunkt 194–197°C (Gasaustritt begleitet das Schmelzen); Elementaranalyse berechnet für C22H29N3O8: %C 57,01, %H 6,31, %N 9,07: gefunden %C 56,35, %H 6,31, %N 8,73.
    • (e) 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol-bisbenzoat: (39%, rekristallisiert aus Methanol und Diethylether) aus 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 16); Schmelzpunkt 105–108°C; Elementaranalyse berechnet für C32H37N3O4: %C 72,84, %H 7,07, %N 7,96: gefunden %C 72,69, %H 7,04, %N 7,94.
    • (f) 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol-bisfumarat: (63%, rekristallisiert aus Methanol und Diethylether) aus 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol (Beispiel 16); Schmelzpunkt 115–119°C; Elementaranalyse berechnet für C26H33N3O8: %C 60,57, %H 6,45, %N 8,15: gefunden %C 61,88, %H 6,70, %N 8,73.
  • Beispiel 23: 5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-[2-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)-1H-indol
  • 5-Bromindol (4,31 g, 22 mmol), 1-Methyl-4-piperidon (2,46 mL, 20 mmol) und Pyrrolidin (17 mL, 200 mmol) wurden in Ethanol (30 mL) gemischt und über 72 Stunden rückgeführt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der verbleibende Feststoff, gesammelt durch Filtration, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, was zu 5-Brom-3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)-1H-indol als weißer Feststoff (4,40 g, 76%) führte. Schmelzpunkt > 230°C dec.
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Reagieren von 5-Brom-3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)-1H-indol mit 1-Methyl-4-piperidon unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 13 beschrieben ist.
  • Zusammenfassung der exemplarischen Verbindungen der Formeln I und V
    Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Beispiel 24: Agonistenassay
  • Die in vitro Berechnung der 5-HT1D-ähnliche Rezeptoragonistaktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durchgeführt durch Testen des Ausmaßes, mit dem sie Sumatripan, das im Markt befindliche Antimigränearzneimittel, in der Kontraktion der Saphenavene des Kaninchens (Perez, M. et al. J. Med. Chem. 1995, 38: 3602–3607) nachahmen können.
  • Die Gewebe wurden erhalten aus männlichen Neuseeland Weißen Kaninchen (~3– 4 kg), die durch eine Überdosis an Pentobarbital getötet wurden. Die Saphenavenen von sowohl der linken als auch der rechten Seite wurden von Fett und Bindegewebe gereinigt und in Krebslösung eingelegt (118 mM, NaCl, 11 mM Glucose, 25 mM NaHCO3, 4,7 mM KCl, 2,5 mM CaCl2 × 2N2O, 1,2 mM KHP2O4 und 1,2 mM MgSO4 × 7 N2O). Es wurden Ringsegmente der Vene (4–5 mm in der Länge) geschnitten, und das Endothelium wurde vorsichtig entfernt. Die Segmente wurden in 10 mL Bädern enthaltend Krebspuffer angeordnet, und sie wurden konstant mit 95% Sauerstoff/5% Kohlenstoffdioxid belüftet und bei 37°C und pH 7,4 belassen, um die isometrische Spannung aufzuzeichnen. Es wurde eine Ruhespannung von 2,5 g angelegt, und die Gewebe wurden für 90 Minuten äquilibriert, mit Waschen alle 15 – 20 Minuten. Nach dem Äquilibrierzeitraum wurden die Ringe durch das Hinzufügen von 2 Aliquots KCl (80 mM Endkonzentration), getrennt durch einen 20-minütigen Waschzeitraum, depolarisiert. Die Gewebe wurden anschließend Prazosin, Idazoxan und Indomethacin (alle 1 mM Endkonzentration) für 30 Minuten ausgesetzt, um jeweils die Wirkungen der a1- und a2-adrenergen Rezeptoren und Prostaglandinrezeptoren auszuschließen. Anschließend wurden kumulative Konzentrations-Wirkungskurven für Sumatripan und die Testverbindungen konstruiert. Die Antworten wurden als ein Prozentsatz der maximalen Kontraktion, die bei 80 mM KCl hervorgerufen wurde, berechnet. Pro Präparation wurde nur eine Verbindung untersucht.
  • Die folgende Tabelle zeigt die in vitro Aktivitäten für die erfindungsgemäßen Verbindungen auf die isolierte Saphenavene von Kaninchen. EC50 bezeichnet die Konzentration der Verbindung, die 50% der maximalen, von ihr hervorgerufenen Kontraktion bewirkt.
  • Figure 00490001
  • Beispiel 25: Inhibierung der Proteinextravasation
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, neurogenische Entzündung über Inhibition von Proteinextravasation zu blockieren, wofür die trigeminale Stimulationsassay verwendet wurde, wie er in Markowitz, et al., J. Neurosci. 1987, 7: 4129 und Lee, et al. Brain Res., 1993, 626: 303 beschrieben ist. Es wird angenommen, dass dies die Fähigkeit einer Verbindung angibt, als ein Agonist an den 5-HT1Da und/or 5-HT1F-Rezeptoren zu wirken.
  • Guinea-Schweine wurden mit Pentobarbitonnatrium (60 mg kg–1, i. p.) betäubt. Die Tiere wurden in einen stereotaxischen Rahmen (DKI 900, David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) gegeben. Die rechte Oberschenkelvene wurde freigelegt, und [125I]-BSA (50 mCi kg–1) wurde als Bolus injiziert. Mit dem Inzisor-Balkenset bei –1,5 mm von der horizontalen Linie wurde das Calvarium durch einen Mittellinienschnitt freigelegt. Es wurden symmetrische Trepanationslöcher (2 mm im Durchmesser), 3,7 mm entfernt von der Bregma und 3,2 mm lateral von der Sutura sagittalis, gebohrt. Es wurden bipolare Elektroden (50 mm Schaft, Rhodes Medical Instruments, Woodland Hills, CA, USA) in die trigeminalen Ganglia bis zu einer Tiefe von 9,5 mm von der Dura mater, welche die dorsale Oberfläche des Gehirns überzieht, eingesenkt. Das rechte trigeminale Ganglion wurde für 5 min. (0,6 mA, 5 ms, 5 Hz) stimuliert (Pulsemaster A300 und Stimulus Isolator A365, World Precision Instruments, San Carlos, CA, USA; Oscilloscope V-134, Hitachi Densi, Tokio, Japan). Um jodiertes Albumin vollständig aus dem Lumen der Blutgefäße zu entfernen, wurden die Tiere über den linken Herzventrikel für 2 Minuten mit Kochsalz in einem konstanten Druck von 100 mg Hg perfundiert. Nach Öffnung des Schädels wurde das Gehirn entfernt. Die Dura mater wurde gespült und bilateral seziert. Die Radioaktivität wurde an zwei Stellen mit einem Gammazähler (Micromedic 4/600, Micromedic Systems, Inc., Huntsville, AL, USA), wie zuvor beschrieben (Markowitz, et al., 1987 und Lee, et al., 1993), bestimmt.
  • Die Ergebnisse dieses Assays, ausgedrückt als ein ID50 (nM/kg des Arzneimittels) sind in der Tabelle unten für die Referenzverbindung Sumatripan und die Verbindung aus Beispiel 16 gezeigt.
  • Figure 00500001
  • Beispiel 26: Pharmazeutische Beispiele
  • Tabletten
  • Diese können durch herkömmliche Verfahren, wie die feuchte Granulation oder direktes Pressen hergestellt werden.
  • Figure 00510001
  • Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Trägern vermischt und unter Verwendung von 7 mm Durchmesser Stempeln gepresst. Es können Tabletten einer anderen Stärke durch Verändern des Druckgewichts und geeigneten Stempeln hergestellt werden.
  • Figure 00510002
  • Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Stärke und prägelatinierter Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden hinzugefügt, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körner gescreent und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Körner werden anschließend in Tabletten unter Verwendung von 7 mm Stempeln gepresst.
  • Figure 00520001
  • Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Sucrose und Hydroxypropylmethylcellulose vermischt. Geeignete Volumina von gereinigtem Wasser werden hinzugefügt, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körper gescreent und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die Körner werden anschließend in Tabletten und Verwendung von geeigneten Stempeln gepresst.
  • Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose unter Verwendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten zuckerbeschichtet werden.
  • Figure 00520002
  • Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit den Trägern vermischt. Die Mischung wird in Größe Nr. 2 Hartgelatinkapseln unter Verwendung einer geeigneten Maschinerie gefüllt. Andere Dosen können durch Ändern des Füllgewichts und falls notwendig Ändern der verwendeten Kapselgröße hergestellt werden.
  • Figure 00530001
  • Der aktive Bestandteil, Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff und Konservierungsmittel werden in einem Anteil des Wassers gelöst, und das Glycerin wird hinzugefügt. Das verbleibende Wasser wird erhitzt, um die Sucrose zu lösen und anschließend abgekühlt. Die zwei Lösungen werden vereinigt, das Volumen wird eingestellt und vermischt. Der so hergestellte Sirup wird durch Filtration geklärt.
  • Figure 00530002
  • Es wird eine Suspension des aktiven Bestandteils in geschmolzenem Witepsol hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Maschinerie in 1 g große Zäpfchenformen gefüllt.
  • Figure 00530003
  • Es kann Natriumchlorid hinzugefügt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen, und der pH kann unter Verwendung von Säure oder Alkali eingestellt werden, so dass eine optimale Stabilität erreicht wird und/oder um die Lösung des aktiven Bestandteils zu erlauben. Alternativ können geeignete Puffersalze verwendet werden.
  • Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe gefüllt, die durch Schmelzen des Glases verschlossen werden. Die Injektion wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung eines verträglichen Zyklus sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen gefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas verpackt werden.
  • Figure 00540001
  • Der aktive Bestandteil wird in einer Flüssigenergiemühle auf eine feine Partikelgröße vor dem Vermischen mit normaler Tablettenlactose in einem Hochenergiemischer mikronisiert (Mirconiser ist eine registrierte Marke). Die Pulvermischung wird in Nr. 3 Hartgelatinekapseln in einer geeigneten Verkapselungsmaschine gefüllt. Die Inhalte der Kassetten werden unter Verwendung eines Pulverinhalators wie dem Glaxo Rotahaler (registrierte Marke) verabreicht.
  • Figure 00540002
  • Der aktive Bestandteil wird in einer Flüssigenergiemühle auf einen feinen Partikelgrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur 10–15°C vermischt, und das pulverisierte Arzneimittel wird mit der Lösung in einem Mischer mit hoher Scherkraft vermischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosoldosen abgemessen und geeignete Messventile, die eine abgemessene Menge von 85 mg der Suspension liefern, werden auf die Dosen gepresst, und das Dichlordifluormethan wird unter Druck durch die Ventile in die Dosen gefüllt.

Claims (33)

  1. Verbindung gemäß der Formel I
    Figure 00560001
    worin A ausgewählt ist unter einem sechsgliedrigen, nicht aromatischen Kohlenstoffring und einem sechsgliedrig, nicht aromatischen Heterozyklus mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt unter 0, S, SO, SO2 und NR4; R1 ausgewählt ist unter N und OH; n 0 oder 1 bedeutet, wie durch die chemische Struktur gestattet; R2 ausgewählt ist unter CR5R6CH2NR7R8 oder einer Gruppe der Formeln II, III oder IV;
    Figure 00560002
    R3 ausgewählt ist unter H und Benzoyl; R4 ausgewählt ist unter N, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Nideralkylaminothiocarbonyl, Niederalkanoyl, Niederalkylaminoimid und Niederalkyl-substituiertem Niederalkylen; R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Niederalkoxy und Hydroxy; R7 und R8 unabhängig voneinanderausgewähltsind unteres und Niederalkyl oder R7 und R8 zusammengenommen eine Alkylenbrücke bilden, die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, einen wahlweise substituierten 3- bis 6-gliedrigen Ring bildet; – eine Einfach- oder Doppelbindung bezeichnet; und R9, R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Niederalkyl; und worin "nieder" ein bis sechs Kohlenstoffatome enthaltend meint; mit der Maßgabe, dass dann, wenn A Cyclohexan und R3 H ist, R2 nicht CH2CH2NH2 bedeutet.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A ein sechsgliedriger, nicht aromatischer Heterozyklus mit einem oder zwei Heteroatomen ist, ausgewählt unter o, S, SO, SO2 und NR4.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin A ein nicht substituierter sechsgliedriger Heterozyklus mit einem Heteroatom, ausgewählt unter O, S, SO, SO2 und NR4, ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin A ein nicht substituierter sechsgliedriger Heterozyklus mit einem Heteroatom, ausgewählt unter O, S und NR4; ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A ausgewählt ist unter einem sechsgliedrigen, nicht aromatischen Kohlenstoffring und einem sechsgliedrigen, nicht aromatischen Heterozyklus, ausgewählt unter Cyclohexan, Cyclohexen, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dihydrothiapyran, Tetrahydrothiapyran, Azacyclohexan und Azacyclohexen.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A ausgewählt ist unter einem sechsgliedrigen, nicht aromatischen, nicht substituierten Kohlenstoffring und einem sechsgliedrigen, nicht aromatischen, nicht substituierten Heterozyklus, ausgewählt unter 1-R4-Azacyclohexan-4-yl; 1-R4-Azacyclohex-3-en-4-yl; Cyclohex-1-en-1-yl; Tetrahydrothiapyran-4-yl; 3,4-Dihydrothiapyran-4-yl; 2,3-Dihydropyran-2-yl; Tetrahydropyran-2-yl; 3,4-Dihydropyran-4-yl und Tetrahydropyran-4-yl.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin n 0 ist und A 1-R4-Azacyclohex-3-en-4-yl-bedeutet.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin n 1 ist, R1 N bedeutet und A 1-R4-Azacyclohexan-4-yl bedeutet.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 7 oder Anspruch 8, worin R4 Niederalkyl ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R4 Methyl ist.
  11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R3 N ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R2 CR5R6CH2NR7R8 bedeutet und eines von R5 und R6 ausgewählt-ist unter Niederalkoxy und Hydroxy und das andere H bedeutet.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin R5 und R6 beide N darstellen.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 13, worin R7 und R8 beide Niederalkyl sind.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R7 und R8 beide Methyl sind.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 13, worin R7 und R8 zusammengenommen eine Alkylenbrücke bilden, die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, einen wahlweise substituierten, 3- bis 6-gliedrigen Ring bildet.
  17. Verbindung gemäß Anspnuch 16, worin R7 und R8 eine Alkylenbrücke bilden, die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, einen wahlweise substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 17, worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angeheftet sind, einen nicht substituierten Pyrrolidinring bilden.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R2 eine Gruppe der Formel II ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 19, worin R9 Methyl ist.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R2 eine Gruppe der Formel III ist.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 21, worin R10 Methyl ist.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R2 eine Gruppe der Formel IV ist.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 23, worin R11 Methyl ist.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist unter: 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indol, (S)-5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol, 5-(1-Ara-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1Hindol, 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 5-(1-Hydroxycyclohex-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(1-Aza-1-benzyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(1-Ara-1-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1Hindol, 5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 5-(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-Pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 5-Cyclohexyl-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 5-Cyclohexyl-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indal, 5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, (S)-5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-4-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1 H-indol, 5-(1-Aza-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol; 5-(1-Azacyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(N-methylpynolidin-3-yl)-1-benzoylindol, 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1-benzoylindol, (S)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpynolidin-2-yl)methylj-1-benzoylindol, (R)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(n-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1-benzoylindol, 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1-benzoylindol, 3-[2-(-N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1-benzoylindol, 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1-benzoylindol, 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol, 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, (S)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpynolidin-2-yl)methyl]-1H-indol, (R)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol, 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4,6-trimethoxyglucal-1-yl)-1H-indol, 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-1H-indol, 5-(4-Hydroxytetrahydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxythiapyran-4-yl)-1H-indol, 5-(4-Hydroxythiapyran-4-yl)-3-(2-pynolidinylethyl)-1H-indol, 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol, 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(1-thiacyclohex-4-yl)-1H-indol, 5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)-1 H-indol, 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol, 5-(1-Azacyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol, 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, (S)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpynolidin-2-yl)methyl]-1H-indol, (R)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpynolidin-2-yl)methyl]-1H-indol, 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-1H-indol, 5-(4-Hydroxytetrahydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxythiapyran-4-yl)-1H-indol, 5-(4-Hydroxythiapyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol, 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol. 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(1-thiacyclohex-4-yl)-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-1H-indol, 5-(1-Aza-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)-1H-indol, 5-(1-Ara-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, stärker bevorzugt eine Verbindung, die ausgewählt ist unter: 5-(1-Hydroxycyclohex-1-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(1-Ara-1-methyl-4-hydroxycyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-Indol, 5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-3-en-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(1-Ara-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 5-Grclohexyl-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(1-Aza-1-benzylcyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(1-Ara-1-tert-butoxycarbonylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 5-(1-Azacyclohex-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, 5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, (S)-5-(2,3-Dihydropyran-2-yl)-3-[(N-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl)-5-(4-hydroxythiapyran-4-yl)-1H-indol, 5-(4-Hydroxythiapyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol, 3-[2-(N,N:Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol, 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol, 5-(1-Ara-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, und 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)-1H-indol, und noch stärker bevorzugt eine Verbindung, die ausgewählt ist unter: 5-(1-Ara-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol 5-(4-Hydroxythiapyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol, 5-(3,4-Dihydropyran-4-yl)-3-(2-pyrrolidinylethyl)-1H-indol; 3-[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl]-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol, 3-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-5-(3,4-dihydrothiapyran-4-yl)-1H-indol, 3-(2-Pyrrolidinylethyl)-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-indol, und 5-(1-Aza-1-methylryclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, beispielsweise: 5-(1-Ara-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol, oder 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol.
  26. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A ausgewählt ist unter einem sechsgliedrigen, nicht aromatischen, wahlweise substituierten Kohlenstoffring und einem sechsgliedrigen, nicht aromatischen Heterozyklus mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt unter O, S, SO, SO2 und NR4, worin die Substituenten eine, zwei oder drei Gruppen darstellen, unabhängig ausgewählt unter Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und Niederalkoxy-substituiertem Niederalkylen.
  27. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 in einer Menge, die zum Stimulieren eines 5-HT1D-ähnlichen Rezeptors wirksam ist.
  28. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 27, worin die Verbindung 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-3-en-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol ist.
  29. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 32, worin die Verbindung 5-(1-Aza-1-methylcyclohex-4-yl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-1H-indol ist.
  30. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und 3-(2-Aminoethyl)- 5-(cyclohexyl)-IH-indol in einer zum Stimulieren eines 5-HT1D-ähnlichen Rezeptors wirksamen Menge.
  31. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26 in radiomarkierter Form.
  32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–25 zur Herstellung eines Medikaments zur Behanldung eines medizinischen Zustands, für den ein 5-HT1d-ähnlicher Rezeptorantagonist indiziert ist.
  33. Verwendung gemäß Anspruch 32, worin der medizinische Zustand Migräne ist.
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