DE69912279T2

DE69912279T2 - 5-ht1f agonisten

Info

Publication number: DE69912279T2
Application number: DE69912279T
Authority: DE
Inventors: Ann Sandra FILLA; James Daniel KOCH; Michael Brian MATHES; Patrick Vincent ROCCO
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1999-06-25
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2019-06-26
Also published as: DE69912279D1; JP2002519348A; EP1089993A1; ES2209462T3; WO2000000487A1; US6358972B1; EP1089993B1; ATE252572T1; AU4831899A; CA2336254A1

Description

Theorien bezüglich der Pathophysiologie von Migräne wurden seit 1938 durch die Arbeit von Graham und Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry 39: 737–763 (1938)) dominiert. Sie schlugen vor, dass die Ursache von Migränekopfschmerzen die Vasodilatation von extrakranialen Blutgefäßen ist. Diese Sichtweise wurde durch das Wissen unterstützt, dass Ergotalkaloide und Sumatriptan, ein hydrophiler 5-HT₁ Agonist, der die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, cephale vaskuläre glatte Muskeln kontrahieren und bei der Behandlung von Migräne wirksam sind. (Humphrey et al., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587–600 (1990)). Jüngere Arbeiten von Moskowitz zeigen jedoch, dass das Auftreten von Migränekopfschmerzen unabhängig von den Veränderungen im Gefäßdurchmesser ist (Cephalalgia, 12 5–7, (1992)).
Moskowitz hat vorgeschlagen, dass derzeit unbekannte Auslöser für Schmerz die trigeminalen Ganglien stimulieren, die die Gefäße innerhalb des cephalen Gewebes innervieren, was zu der Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden aus den Axonen auf den Gefäßen führt. Die freigesetzten Neuropeptide aktivieren dann eine Reihe an Vorgängen, deren Folge der Schmerz ist. Diese neurogene Entzündung wird durch Sumatriptan und Ergotalkaloide durch Mechanismen gehemmt, die 5-HT Rezeptoren einbeziehen, welche nahe mit dein 5-HT_1D Subtyp verwandt sein dürften und auf den trigeminovaskulären Fasern liegen (Neurology, 43 (Supplement 3), S16–S20 1993)).
Serotonin (5-HT) zeigt diverse physiologische Wirkungen, die durch mindestens vier Rezeptorklassen vermittelt werden, wobei die heterogenste hiervon 5-HT₁ zu sein scheint. Ein humanes Gen, das einen dieser fünf 5-HT₁ Subtypen exprimiert, nämlich 5-HT_1F, wurde von Kao und Mitarbeitern isoliert (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408–412 (1993)). Dieser 5-HT_1F Rezeptor zeigt ein pharmakologisches Profil, das sich von allen bisher beschriebenen serotonergen Rezeptoren unterscheidet. Die hohe Affinität von Sumatriptan an diesem Subtyp mit einem Ki = 23 nM, lässt eine Rolle des 5-HT_1F Rezeptors bei der Migräne vermuten.
Die EP 0 438 230 A , WO 94/14771 A und WO 92/13856 A bezieht sich auf 5 substituierte Indolderivate, die 5-HT₁-Agonisten zur Behandlung von Migräne und anderen Störungen sein sollen. Die WO 95/28400 A bezieht sich auf Benzofuranderivate, die selektive SHT₁-Agonisten zur Behandlung von Migräne sind. Die EP 0 494 774 A bezieht sich auf eine Klasse an Indazol-substituierten, heteroaromatischen Verbindungen, die Agonisten an 5-HT₁- ähnlichen Rezeptoren zur Behandlung von Migräne und assoziierten Störungen sein sollen. Agarwal et al, Journal of Medicinal Chemistry Band 36, Nr. 25, Seite 4006–4014 bezieht sich auf 3-(2,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)indolderivate, die an 5-HT_1A und 5-HT₂ Rezeptoren eine Aktivität zeigen sollen.
Die Erfindung betrifft neue 5-HT_1F Agonisten, die die Peptidextravasation aufgrund einer Stimulierung der trigeminalen Ganglien hemmen und daher zur Behandlung von Migräne und assoziierten Störungen brauchbar sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon, worin
A für Stickstoff steht,
D für NH steht,
E für Kohlenstoff steht,
G-J für CH₂-CH oder CH=C steht,
R für Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl; substituiertes Naphthyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl steht,
R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R² für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R³ für Wasserstoff steht oder R² und R³ zusammen mit dem sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6 : 5, 6 : 6 oder 6 : 7 fusionierten bicyclischen Ring bilden, worin substituiertes Phenyl und substituiertes Naphthyl meint, dass die Phenyl- oder Naphthylgruppe einmal mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, (C₁-C₄ Alkyl)₂-amino, NH-(C₁-C₄ Acyl), NHC(O)-Heteroaryl, NHC(O)-substituiertes Heteroaryl, NHC(O)-Phenyl, NHC(O)-substituiertes Phenyl, Carboxamido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, C₁-C₄ Acyl, Benzoyl oder (C₁-C₄ Alkyl)sulfonyl oder mit zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl und C₁-C₄ Alkoxy,
Heteroaryl für einen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring steht, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring wahlweise benzofusioniert ist, und
substituiertes Heteroaryl für eine Heteroarylgruppe steht, die mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxamido, Trifluormethyl, NHC(O)-Heteroaryl, S(O)n-(C₁-C₄ Alkyl) und S(O)n-Phenyl, worin n für 0, 1 oder 2 steht,
oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon. Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon und pharmazeutische Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthält.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutischen Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Aktivierung der 5-HT_1F Rezeptoren bei einem Säuger und betrifft eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung bei der Aktivierung der 5-HT_1F Rezeptoren bei einem Säuger.
Darüberhinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutischen Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der neuronalen Proteinextravasation bei einem Säuger und betrifft eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung bei der Hemmung der neuronalen Proteinextravasation bei einem Säuger.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Erhöhung der Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen, die mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht wurden. Unter diesen Störungen befinden sich Depression, Migräneschmerz, Bulimie, prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, Alkoholismus, Tabakmissbrauch, Panikstörung, Angst, allgemeiner Schmerz, posttraumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Altersdemenz, soziale Phobie, Aufmerksamreitsdefizit durch Hyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Borderline Persönlichkeitsstörung, obsessiv zwanghafte Störung, chronisches Müdigkeitssydrom, vorzeitige Ejakulation, Erektionsstörung, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Mutismus, Trichotillomanie, trigeminale Neuralgie, Zahnschmerz oder Fehlfunktionsstörungschmerz des Temperomandibular gelenks. Die Verbindungen der Erfindung sind auch als prophylaktische Behandlung von Migräne brauchbar. Alle diese Verfahren verwenden eine Verbindung der Formel I.
Die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors, zur Hemmung der Peptidextravasation im allgemeinen oder zur Stimulierung der trigeminalen Ganglien im speziellen und zur Behandlung einer der oben beschriebenen Störungen sind alle Ausführungsformen der Erfindung.
Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise bezieht sich der Ausdruck "6 : 5, 6 : 6 oder 6 : 7 fusionierter bicyclischer Ring" jeweils auf Reste der Formel
Die Verbindungen der Formel I, worin R² und R³ zusammen mit dem sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6 : 5, 6 : 6 oder 6 : 7 fusionierten bicyclischen Ring kombinieren (jeweils ein Indolizinyl-, Chinolizinyl- oder 1-Azabicyclo[5.4.0]undecanylring) enthalten ein chirales Zentrum, das im bicyclischen Ring liegt. Dieses chirale Zentrum liegt am Brückekopfkohlenstoffringsystem. Darüberhinaus gilt, wenn R² und R³ kombinieren und G-J für CH₂-CH steht, ist die CH-Gruppe von G-J ebenfalls ein chirales Zentrum. Solche Zentren werden als "R" oder "S" bezeichnet. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird das Nummerierungssystem für die Bezeichnung der Substituenten um den 4-Aza-1H-Indolring und die R,R- und S,S-Enantiomere im folgenden erläutert, worin n für 0, 1 oder 2 steht und A, D, E, R und R¹ wie oben definiert sind.
Alle Enantiomere (S,R, R,S, S,S, R,R), Diastereomere und Gemische hiervon sind im Schutzumfang der Erfindung enthalten.
Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkyl" umfasst Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl und Cyclobutyl. Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl" umfasst die Gruppen, die für C₁-C₄ Alkyl aufgeführt sind und bezieht sich auch auf gesättigte gerade, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoff ketten mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen. Solche Gruppen sind unter anderem Pentyl, Pent-2-yl, Pent-3-yl, Neopentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkoxy" bezieht sich auf eine C₁-C₆ Alkylgruppe, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkoxy" bezieht sich auf eine C₁-C₄ Alkylgruppe, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkylthio" bezieht sich auf eine C₁-C₄ Alkylgruppe, die über ein Schwefelatom gebunden ist. Der Ausdruck "(C₁-C₄ Alkyl)sulfonyl" bezieht sich auf eine C₁-C₄ Alkylgruppe, die über einen Sulfo nylrest gebunden ist. Der Ausdruck "C₁-C₄ Acyl" bezieht sich auf eine Formylgruppe oder eine C₁-C₃ Alkylgruppe, die über einen Carbonylrest gebunden ist.
Die Ausdrücke "substituiertes Phenyl" und "substituiertes Naphthyl" beziehen sich jeweils auf einen Phenyl- oder Naphthylrest, der einmal substituiert ist mit Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy C₁-C₄ Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, (C₁-C₄ Alkyl)₂amino, NH-(C₁-C₄ Acyl), NHC(O)-Heteroaryl, NHC(O)-Phenyl, NHC(O)-substituiertes Phenyl, Carboayamido, Trifluormethyl, Trifluormethohy, Phenyl, C₁-C₄ Acyl, Benzoyl oder (C₁-C₄ Alkyl)-sulfonyl oder zwei oder drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl und C₁-C₄ Alkoxy.
Der Ausdruck "Heteroaryl" wird so verstanden, dass er einen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bezeichnet, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring wahlweise benzofusioniert ist. Aromatische Ringe umfassen Furyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, N-Methylpyrrolyl, Oxozolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und dergleichen. Benzofusionierte aromatische Ringe umfassen Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl und dergleichen.
Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl" ist so gemeint, dass er einen aromatischen oder benzofusionierten aromatischen Heterocyclus bezeichnet, wie er im vorherigen Absatz definiert ist, der mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, NHC(O)-Heteroaryl, S(O)_n-(C₁-C₄ Alkyl) und S(O)_n-Phenyl, worin n für 0, 1 oder 2 steht.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe", bezieht sich, wie er in der Beschreibung verwendet wird, auf Substituenten, die herkömmlich zum Blockieren oder zum Schutz der Aminofunktion verwendet werden, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele für solche Aminoschutzgruppen beinhalten die Formylgruppe, die Tritylgruppe, die Triisopropylsilylgruppe, die Phthalimidgruppe, die Acetylgruppe, die Trichloracetylgruppe, die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylgruppen, Urethan-artige blockierende Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl ("FMOC") und ähnliche Aminoschutzgruppen. Die Art der verwendeten Aminoschutzgruppe ist nicht entscheidend, solange die derivatisierte Aminogruppe unter den Bedingungen der folgenden Reaktionen an anderen Positionen des Moleküls stabil ist und im geeigneten Augenblick entfernt werden kann, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Weitere Beispiele für Gruppen die mit den obigen Ausdrükken gemeint sind, werden beschrieben von T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons New York, N. Y., 1991, Kapitel 7, das hierin später als "Greene" bezeichnet wird.
Der Ausdruck "pharmazeutisch" meint, wenn er hierin als Adjektiv verwendet wird, im wesentlichen nicht toxisch und im wesentlichen für den Empfänger nicht schädlich.
Mit "pharmazeutische Formulierung" ist ferner gemeint, dass der Träger, das Lösemittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit dem Wirkstoff der Formulierung (einer Verbindung der Formel I) kompatibel sein müssen.
Der Ausdruck "Säureadditionssalz" bezieht sich auf ein Salz einer Verbindung der Formel I, das durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure oder organischen Säure hergestellt wird. Für Beispiele für pharmazeutische Säureadditionssalze siehe beispielsweise S. M. Berge, L. D. Bighley und D. C. Monkhouse, 7. Pharm. Sci. 66: 1, 1977.
Der Ausdruck "effektive Menge" meint eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Aktivierung der 5-HT_1F Rezeptoren und/oder Hemmung der neuronalen Proteinextravasation fähig ist.
Der Ausdruck "geeignetes Lösemittel" bezieht sich auf jedes Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist und die Reaktanden ausreichend solubilisiert, um ein Medium zu erhalten, das die gewünschte Reaktion bewirkt.
Die folgende Gruppe ist für die Verbindungen erläuternd, die innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung liegen:
5-(3,4,5-Trifluorphenyl)-3-(1-propylpiperidin-4-yl)-2-propyl-4-aza-1H-indol,
5-(Pyrazin-2-yl)-3-(octahydro-2H-chinolizin-2-yl)-2-t-butyl-4-aza-1H-indol,
5-(Isoxazol-4-yl)-3-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol,
5-(5-Fluornapth-2-yl)-3-(octahydroindolizin-7-yl)-4-aza-1H-indol und
5-(2-Carboxamidonaphth-1-yl)-3-(1-propylpiperidin-4-yl)-2-cyclopropyl-4-aza-1H-indol.
Während alle Enantiomere, alle Diastereomere und Gemische hiervon als 5-HT_1F Agonisten brauchbar sind, sind einzelne Enantiomere und einzelne Diastereomere bevorzugt. Während alle Verbindungen der Erfindung als 5-HT_1F Agonisten brauchbar sind, sind bestimmte Klassen bevorzugt. Die folgenden Abschnitte beschrieben solche bevorzugten Klassen.

a) G-J steht für CH₂-CH,
b) G-J steht für CH=C,
c) R¹ steht für Wasserstoff
d) R¹ steht für C₁-C₄ Alkyl,
e) R¹ steht für Methyl,
f) R² steht für Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl,
g) R² steht für Methyl,
h) R² und R³ kombinieren zusammen mit dein sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines 6 : 5, 6 : 6 oder 6 : 7 fusionierten bicyclischen Rings,
i) R² und R³ kombinieren zusammen mit dein sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines 6 : 6 fusionierten bicyclischen Rings,
j) wenn R² und R³ zusammen mit dein sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines 6 : 5, 6 : 6 oder 6 : 7 fusionierten bicyclischen Rings kombinieren, ist die Verbindung das R,R oder S,R Isomer,
k) wenn R² und R³ zusammen mit dem sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines 6 : 5, 6 : 6 oder 6 : 7 fusionierten bicyclischen Rings kombinieren, ist die Verbindung das S,S oder R,S Isomer,
l) die Substitutionsmuster, die in den Verbindungen des Beispielteils gefunden werden,
m) die Verbindungen des Beispielteils,
n) die Verbindung ist ein Säureadditionssalz,
o) die Verbindung ist das Hydrochloridsalz,
p) die Verbindung ist das Oxalatsalz, und
q) die Verbindung ist das Fumaratsalz.

Es ist verständlich, dass die obigen Klassen unter Bildung von zusätzlichen bevorzugten Klassen kombiniert werden können.
Es ist bevorzugt, dass der durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelte Säuger der Mensch ist.
Die Verbindungen der Formel I können durch eine katalytische Biarylkreuzkupplungsreaktion hergestellt werden. Für eine Zusammenfassung der Kreuzkupplungsreaktionen siehe beispielsweise S. P. Stanfort, "Catalytic Cross-coupling Reactions in Biaryl Synthesis", Tetrahedron, 54: 263–303, 1998. Typischerweise können Verbindung der Formel I aus Verbindungen der Formeln II und III hergestellt werden, wie dies später in Schema 1 gezeigt ist, worin R⁴ und R⁵ für Chlor, Brom, OSO₂CF₃, B(OH)₂ oder Sn(C₁-C₄ Alkyl)₃ stehen, mit der Maßgabe, dass eines von R⁴ und R⁵ ausgewählt sein muss aus Chlor, Brom und OSO₂CF₃ und eines von R⁴ und R⁵ ausgewählt sein muss aus B(OH)₂ und Sn(C₁-C₄ Alkyl)₃ und A, D, E, G, J, R² und R³ wie oben definiert sind.
Schema 1
Die Verbindungen der Formel I können durch verschiedene Aryl-Aryl-Kupplungsverfahren hergestellt werden. Ein solches Verfahren ist die Suzuki-Kupplung, das heißt die Kupplung eines Arylhalogenids oder -triflats mit einer Arylborsäure. Für eine Zusammenfassung der Suzukikupplung siehe beispielsweise Tetrahedron, 54: 285– 292, 1998. Eine solche Kupplung kann durch Lösen oder Suspendieren einer Arylborsäure der Formel II oder III oder eines Arylchlorids, -bromids oder -triflats der Formel II oder III, einer katalytischen Menge an Palladium-(0) und einer schwachen wässrigen Base in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol ausgeführt werden. Typische Reaktionstemperaturen reichen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Gemisches. Vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Gemisches ausgeführt. Typische Reaktionszeiten reichen von 1 bis etwa 48 Stunden, aber im allgemeinen ist die Umsetzung nach etwa 18 Stunden vollständig.
Im allgemeinen wird die Arylborsäure in einem molaren Überschluss relativ zum Arylhalogenid verwendet. Solche Überschüsse reichen typischerweise von etwa 1,01 bis etwa 1,6 Äquivalenten. Geeignete Quellen an Palladium-(0) umfassen unter anderem Palladium-(0)-bis(dibenzylidenaceton), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0), [Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium-(II), Palladium-(II)-acetat/Bis(diphenylphosphino)ferrocen und dergleichen. Im allgemeinen werden etwa 5 bis 10 Molprozent an Palladium verwendet. Geeignete schwache wässrige Basen umfassen unter anderem Carbonate und Bicarbonate von Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium, Cäsium und Calcium und dergleichen. Bezüglich spezifischer und bevorzugter Reaktionsbedingungen und Reagenzien für einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung siehe spätere Beispiele 1 bis 6.
Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel I über eine Stille-Kupplung hergestellt werden, das heißt eine eines Arylchlorids, -bromids oder -triflats an ein Arylstannan. Bezüglich einer Zusammenfassung der Stille Kupplung siehe beispielsweise Tetrahedron, 54: 276–285, 1998. Typischerweise kann die Umsetzung durch Lösen oder Suspendieren eines Aryltriflats der Formel II oder III, eines Arylstannans der Formel II oder III, einer Palladium-(0)-quelle und Lithiumchlorid in einem geeigneten Lösemittel, wie 1,4-Dioxan ausgeführt werden. Ge eignete Quellen für Palladium-(0) umfassen die, die oben für die Suzukikupplung aufgeführt sind. Vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Gemisches ausgeführt. Im allgemeinen reichen die Reaktionszeiten von 1 bis etwa 48 Stunden, aber typischerweise ist die Umsetzung im wesentlichen nach etwa 18 Stunden vollständig.
Im allgemeinen wird das Arylstannan in einem molaren Überschuss zum Aryltriflat verwendet. Solche Überschüsse reichen typischerweise von etwa 1,01 bis etwa 1,6 Äquivalenten. Zusätzlich werden typischerweise etwa 5 bis 10 Molprozent Palladium verwendet. Für spezifische und bevorzugte Reaktionsbedingungen und Reagenzien für einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung siehe spätere Beispiele 7 bis 9.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Amine sind, sind sie von Natur aus basisch und reagieren demnach mit mehreren anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Da einige der freien Amine der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Raumtemperatur typischerweise Öle sind, ist es bevorzugt, die freien Amine zur leichten Handhabung und Verabreichung in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln, da die letzteren bei Raumtemperatur routinemäßig fest sind.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung werden typischerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat und Benzol. Die Salze fallen normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis etwa 10 Tagen aus der Lösung aus und können durch Filtration oder andere herkömmliche Verfahren isoliert werden.
Säuren, die herkömmlich zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Benzoesäure und Essigsäure
Schema 2
Verbindungen der Formel IV können durch die Zugabe einer Lösung aus etwa 2 bis 2,5 Äquivalenten eines Periodats, typischerweise Natriumperiodat in Wasser, zu einer Verbindung der Formel II(a) hergestellt werden, die in einem geeigneten Lösemittel gelöst ist, typischerweise einem Gemisch aus Methanol und Wasser. Um die Auflösung in diesem Methanol/Wasser Lösemittelsystem zu erleichtern und das Indol NH vor der Oxidation zu schützen, kann ein Salz einer Verbindung der Formel II(a) verwendet werden, beispielsweise das Hydrochlorid oder es wird eine Säure zum Reaktionsgemisch unter Bildung eines Salzes während der Umsetzung zugegeben, beispielsweise Methansulfonsäure. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches für 8 Stunden bis 2 Wochen ausgeführt werden, aber Umgebungstemperatur ist gewöhnlich bevorzugt. In bestimmten Fällen, wenn beispielsweise R⁶ für Nitro steht, kann die Deformylierung spontan während des Periodatoxidationsschritts auftreten. Daher ist die im nächsten Abschnitt beschriebene Chemie nicht für alle Verbindungen der Formel II(a) erforderlich, die in der obigen Reaktion verwendet werden.
In Fällen, worin ein Trennschritt notwendig ist, um die Formylgruppe zu entfernen, kann eine Verbindung der Formel V durch die Behandlung einer Verbindung der Formel IV mit einem Überschuss einer geeigneten Base hergestellt werden, die in einem Niederalkanol gelöst ist, typischerweise Natriumhydroxid in Methanol. Die Umsetzung kann bei Temperaturen, die von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Gemisches reichen, für 1 bis 24 Stunden ausgeführt. Typischerweise wird die Umsetzung bei etwa 45°C für etwa 2 Stunden ausgeführt.
Die Indazole der Verbindung II(b) können jetzt durch die Behandlung einer Verbindung der Formel V, die in einem geeigneten sauren Lösemittel gelöst ist, mit einer Lösung aus etwa 1 Äquivalent eines Nitrits, typischerweise Natriumnitrit in Wasser hergestellt werden, um ein Zwischenproduktdiazoniumsalz zu bilden. Wenn das Diazoniumsalz gebildet wird, typischerweise in etwa 15 Minuten bis 1 Stunde, kann es in das Indazolprodukt durch die Zugabe dieses Gemisches zu einem großen Überschuss Schwefeldioxid, typischerweise als gesättigte Lösung in Wasser umgewandelt werden. Die Zugabe des Nitrits kann bei Temperaturen, die von –50°C bis etwa Umgebungstemperatur reichen, ausgeführt werden, wird aber typischerweise bei 0°C ausgeführt. Die inverse Zugabe des Diazoniumsalzes zur Schwefeldioxidlösung kann auch kalt ausgeführt werden, wie dies oben beschrieben ist, wird aber gewöhnlich bei etwa 3°C ausgeführt. Wenn die Zugaben vollständig sind, kann die Reaktion für kurze Zeit kalt ablaufen, beispielsweise für etwa 15 Minuten bis 1 Stunde, kann sich dann aber auf Umgebungstemperatur erwärmen und für weitere 12 bis 24 Stunden rühren.
Die Verbindungen der Formel II können durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II können im wesentlichen hergestellt werden, wie dies in US 5 708 008 A für die Verbindungen beschrieben ist, worin D für NH steht und R² für C₁-C₆ Alkyl steht. Diese Synthese ist unten in Schema 2 gezeigt, worin A, D, R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und R⁶ für Amino, Nitro, Chlor, Brom oder Hydroxy steht.
Schema 2
Eine Verbindung der Formel VI kann mit einer Verbindung der Formel VII in Gegenwart einer geeigneten Base unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel II(c) kondensiert werden. Für Azaindole der Formel II(c) (D steht für NH) kann die Reaktion durch die Zugabe der jeweiligen Verbindungen der Formel VI und VII zu einem Gemisch einer geeigneten Base (typischerweise Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem Niederalkanol, typischerweise Methanol oder Ethanol ausgeführt werden. Es werden im allgemeinen etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente einer Verbindung der Formel VII relativ zur Verbindung VI verwendet. Ein Bereich von etwa 1,3 bis 2,3 Äquivalenten ist bevorzugt. Die Umsetzung wird typischerweise für etwa 0,25 bis 24 Stunden ausgeführt.
Falls gewünscht, können die Verbindungen der Formel II(c) über einen Edelmetallkatalysator unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel II(d) hydriert werden. Wenn R⁶ für Brom steht, kann ein Katalysator, wie ein sulfidiertes Platin auf Kohle, Platinoxid oder ein gemischtes Katalysatorsystem aus sulfidiertem Platin auf Kohle mit Platinoxid verwendet werden, um die Hydrogenolyse des Bromsubstituenten während der Reduktion zu verhindern. Das Hydrierungslösemittel kann aus einem Niederalkanol, wie Methanol oder Ethanol, Tetrahydrofuran oder einem gemischten Lösemittelsystem aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat bestehen. Die Hydrierung kann bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 20 psi (1,38 bar) bis 80 psi (5,52 bar), vorzugsweise 50 psi (3,45 bar) bis 60 psi (4,14 bar) bei 0°C bis 60°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur bis 40°C für 1 Stunde bis 3 Tage ausgeführt. Zusätzliche Befüllungen mit Wasserstoff können in Abhängigkeit des spezifischen Substrats erforderlich sein, um die Reaktion bis zur Vollständigkeit ablaufen zu lassen.
Wenn die Hydrierung mit einer Verbindung der Formel II(c) ausgeführt wird, worin R⁶ für Amino oder Nitro steht, können stärkere Hydrierungsbedingungen verwendet werden, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Beispielsweise kann ein Katalysator, wie Platin oder Palladium auf Kohle verwendet werden, ohne im wesentlichen schädliche Nebenreaktionen zu bewirken. Wenn es erforderlich ist, ein Zwischenprodukt zu verwenden, worin R⁶ für Amino oder Nitro steht, ist ein solches Verfahren vorteilhaft und bevorzugt.
Im allgemeinen gilt, wenn R⁶ für Nitro steht, dass die Nitrogruppe zu einem Amin an jeder bequemen Stelle in der im Schema 2 gezeigten Synthese durch gut bekannte Verfahren reduziert werden kann. Siehe beispielsweise Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Seiten 412–415, VCH Publishers, New York, N.Y., 1989.
Zusätzlich gilt, wenn R⁶ für Nitro in Verbindungen der Formel II(c) steht, dass die Nitrogruppe und die Doppelbindung erforderlichenfalls gleichzeitig durch viele der von Larock für die Nitrogruppe alleine beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Verbindung der Formel II(d) hydriert werden kann, worin R⁶ für Amino steht. Ferner sind Verfahren zur selektiven Reduktion einer Doppelbindung in Gegenwart einer Nitrogruppe in der Technik bekannt und ein Beispiel für eine solche Umwandlung kann später in Präparation 13 gefunden werden.
Wenn R⁶ für Amino steht, kann diese Aminogruppe über die Sandmeyer-Reaktiion an jeder geeigneten Stelle in der Synthese zu Brom durch Verfahren umgewandelt werden, welche von M. P. Doyle in J. Org. Chem. 42: 2426, 1977 beschrieben ist, wie dies in der in Schema 2 gezeigten Synthese gezeigt ist. Erforderlichenfalls ist es bevorzugt, die Sandmeyer Reaktion nach der Umwandlung einer Verbindung der Formel II(c) in eine Verbindung der Formel II(d) auszuführen.
Wenn R⁶ für Hydroxy steht, kann die freie Hydroxygruppe eine Trifluormethansulfonylgruppe (SO₂CF₃) aufweisen, die durch in der Technik bekannte Standardverfahren an jeder beliebigen Stelle der in Schema 2 gezeigten Synthese angebracht werden kann. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel II(c), worin R⁶ für Hydroxy steht, mit Trifluormethansulfonylchlorid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten Base unter Bildung einer Verbindung der Formel II(c) umgesetzt werden, worin R⁶ für OSO₂CF₃ steht. Siehe spätere Präparation 12 für eine detaillierte Beschreibung einer solchen Umwandlung.
Wenn R⁶ für Brom oder Chlor steht, kann die Brom- oder Chlorgruppe in eine borsäure (B(OH)₂) an jeder beliebigen Stelle in der in Schema 2 gezeigten Synthese umgewandelt werden. Siehe spätere Präparation 3 für eine detaillierte Beschreibung einer solchen Umwandlung.
Ferner gilt, wenn R⁶ für Brom oder Chlor steht, dass die Brom- oder Chlorgruppe durch gut bekannte Verfahren an jeder beliebigen Stelle in der in Schema 2 gezeigten Synthese in ein Stannan umgewandelt werden kann. Beispielsweise kann diese Umwandlung durch die Umsetzung einer Chlor- oder Bromverbindung der Formel II(d) mit einer Verbindung der Formel Sn₂(C₁-C₄ Alkyl)₆ in einem geeigneten Lösemittel, wie 1,4-Dioxan, unter Bildung einer Verbindung der Formel II(d) ausgeführt werden, worin R⁶ für Sn(C₁-C₄ Alkyl)₃ steht. Gewöhnlich wird Hexamethyldizinn oder Hexabutyldizinn verwendet. Siehe späteres Beispiel 7 für eine detaillierte Beschreibung einer ähnlichen Umwandlung.
Verbindungen der Formel II(c) und II(d), worin R⁶ für Chlor, Brom, Sn(C₁-C₄ Alkyl)₃, B(OH)₂ oder OSO₂CF₃ steht, die wie oben beschrieben hergestellt werden, können wie in Schema 1 verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel VI, worin A für Stickstoff steht, D für NH steht, R¹ für Wasserstoff steht und R⁶ für Hydroxy steht, können durch Verfahren hergestellt werden, wie sie in den späteren Präparationen 4 bis 11 beschrieben sind. Nach der Herstellung kann die entstehende Verbindung der Formel VI (5-Hydroxy-4-aza-1H-indol) mit einer Verbindung der Formel VII durch das in Schema 2 beschriebene Verfahren kondensiert werden. Nach der Kondensation kann von einer 5-Hydroxy-4-aza-1H-indolverbindung der Formel II(c) oder II(d) die 5-Hydroxygruppe abgespalten werden, nachdem die Hydroxygruppe für die Abspaltung durch eine geeignete Quelle für ein Bromidion, wie Phosphortribromid, aktiviert wurde. Nach der Herstellung können die 5-Brom-4-azaindole eine C₁-C₆ Alkylgruppe aufweisen, die bei R¹ durch Standardalkylierungsverfahren eingeführt wird, mit der Maßgabe, dass das Indol NH wie oben in Greene beschrieben geschützt wird. Beispielsweise kann 5-Brom-4-aza-1-triisopropylsilylindol mit einer Base, wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydrid unter Bildung eines Anions an der Position 2 des 4-Azaindolringsystems behandelt werden. Die Zugabe eines C₁-C₆ Alkylchlorid-, -bromid oder -iodids zu diesem anionischen Gemisch, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppe, ergibt eine Verbindung der Formel II(c) und II(d), worin R¹ für C₁-C₆ Alkyl steht.
Die Verbindungen der Formel VII, worin R² und R³ zusammen mit dein sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines 6 : 5, 6 : 6 oder 6 : 7 fusionierten bicyclischen Rings kombinieren, können aus Methylvinylketon und einem geeigneten Aminodialkylacetal oder -cyclischen Acetals gemäß den in Tet. Let., 24: 3281, 1983 und J. C. S. Perk. I, 447, 1986 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diese Acetale sind allgemein im Handel erhältlich oder können durch in der Technik gut bekannte Verfahren aus ihren im Handel erhältlichen 4-substituierten Butanalen oder 5-substituierten Pentanalen synthetisiert werden. Die Chemie ist in Schema 3 erläutert, worin m für 3, 4 oder 5 steht und R⁷ und R⁸ für C₁-C₄ Alkyl stehen oder R⁷ und R⁸ zusammen mit den Sauerstoff atomen, an die sie gebunden sind, ein fünf- oder sechsgliedriges cyclisches Acetat bilden und n für 0, 1 oder 2 steht.
Schema 3
Die Verbindungen der Formel VIII(a) können durch eine Säurebehandlung des Additionsprodukts von Methylvinylketon und einer Verbindung der Formel XI hergestellt werden. Ein Diethylacetyl der Formel XI ist ein bevorzugtes Ausgangmaterial für diese Umsetzung (R⁷ und R⁸ stehen für Ethyl). Die Umsetzung kann ausgeführt werden, indem man zuerst ein geeignetes Aminoacetal der Formel XIII in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Diethylether bei 0°C löst und dann etwa 1,7 Äquivalente an Methylvinylketon zugibt. Typischerweise kann die Reaktion bei 0°C für etwa 2 Stunden rühren, bevor eine Ansäuerung durch die Zugabe von wässriger Chlorwasserstoffsäure oder eine Extraktion mit dieser erfolgt. Gewöhnlich wird die organische Phase vor dem Erhitzen der wässrigen Phase auf etwa 100°C für 1 Stunde entfernt. Die entstehenden 7-Octahydroindolizinone, 2-Octahydro-2H-chinolizinone oder 4-(1-Azabicyclo[5.4.0]undecan)one der Formel VII (a) können aus dein Reaktionsgemisch durch die Einstellung des pH der Lösung auf einen alkalischen pH und einer Extraktion mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösemittel isoliert werden, wie Ethylacetat oder Dichlormethan.
Die Verbindungen der Formel VII(a), die wie in Schema 3 beschrieben hergestellt werden, sind razemisch und bilden, falls sie wie in den Schemata 1 und 2 beschrieben verwendet werden, razemische Verbindungen der Erfindung. Verbindungen der Erfindung, die optisch bezüglich einem Isomer angereichert sind, können durch die Auftrennung der Verbindungen der Formel VII(a) erhalten werden, bevor die Verbindungen wie in Schema 2 beschrieben verwendet werden. Verfahren zur Auftrennung von enantiomeren Verbindungen dieses Typs sind in der Technik gut bekannt. Beispielweise kann die Auftrennung durch die Verwendung der chiralen Chromatographie erreicht werden. Ferner können razemische Verbindungen der Formel VII(a) in ihr entsprechendes diastereomeres Gemisch an Salzen durch die Umsetzung mit einer chiralen Säure, wie (+)- oder (–)-Weinsäure, umgewandelt werden. Die Diastereomere können dann getrennt und durch Umkrisallisation gereinigt werden. Einmal getrennt, können die Salze jeweils durch die Umsetzung der Salze mit einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid und einer anschließenden Extraktion des Gemisches mit einem gemeinsamen Lösemittel zurück in die chiralen Verbindungen der Formel VII(a) in Form der freien Base umgewandelt werden. Die optische Reinheit in aufgetrennten Verbindungen der Formel VII(a) wird aufrechterhalten, während sie der in dieser Anwendung beschriebenen Chemie unter Bildung von optisch reinen Verbindungen unterzogen werden. Als Alternative können die vorher diskutierten Trenntechniken an jeder beliebigen Stelle in den in den Schemata 1 und 2 beschriebenen Synthesen ausgeführt werden, wenn dies vorteilhaft ist.
Die Verbindungen der Formel III, VI, VII und XI sind in der Technik bekannt und werden, wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, durch herkömmlich in der Technik beschriebene Standardverfahren synthetisiert, wie sie hierin beschrieben sind.
Die optimale Zeit zur Ausführung der Reaktionen der Schemata 1 bis 3 kann durch Verfolgen des Verlaufs der Reaktion durch herkömmliche chromatographische Verfahren, beispielsweise Dünnschichtchromatographie und Hochleistungsflüssigchromatographie, verfolgt werden. Ferner ist es gewöhnlich bevorzugt, die Reaktionen der Schemata 1 bis 3 unter einer inerten Atmosphäre auszuführen, wie beispielsweise Argon oder insbesondere Stickstoff. Die Wahl des Lösemittels ist im allgemeinen nicht entscheidend, solange das verwendete Lösemittel gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist und die Reaktanden zur Ausführung der gewünschten Umsetzung ausreichend solubilisiert. Die Zwischenproduktverbindungen der Erfindung werden vorzugsweise vor ihrer Verwendung in anschließenden Reaktionen gereinigt. Die Zwischenprodukte und Endprodukte können gereinigt werden, werden sie im Verlauf ihrer Bildung aus der Reaktionslösung auskristallisieren. In einer solchen Situation kann der Niederschlag durch Filtration gewonnen und mit einem geeigneten Lösemittel gewaschen werden. Bestimmte Verunreinigungen können aus dem organischen Reaktionsgemisch durch wässrige saure oder basische Extraktion, gefolgt von der Entfernung des Lösemittels durch Extraktion, Verdampfung oder Dekantierung entfernt werden. Die Zwischenprodukte und Endprodukte der Formel I können weiter gereinigt werden, erforderlichenfalls durch herkömmliche Techniken, wie Umkristallisation oder Chromatographie über feste Träger, wie Silicagel oder Aluminiumoxid.
Die folgenden Präparationen und Beispiele werden zur besseren Darstellung der Durchführung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sollen nicht so interpretiert werden, dass sie den Schutzumfang derselben beschränken. Der Fachmann erkennt, dass verschiedene Modifikationen ausgeführt werden könne, ohne sich vom Gedanken und Schutzumfang der Erfindung zu entfernen. Die in den vorliegenden Präparationen und Beispielen verwendeten Ausdrücke und Abkürzungen haben ihre normalen Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise bezieht sich "°C", "N", "mmol", "g", "mg", "ml", "M", HPLC und MS(FD) auf jeweils Grad Celsius, Normal oder Normalität, Millimol, Gramm, Milligramm, Milliliter, Molar oder Molarität, Hochleistungsflüssigchromatographie und Felddesorptionsmassenspektroskopie.
Die mit "Vergleichspräparation" markierten Präparationen werden als Hintergundinformation einbezogen, erläutern aber nicht die beanspruchte Erfindung.
Präparationen
Vergleichspräparation 1
5-Brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-triisopropylsilylindol
Zu einer Aufschlämmung aus Kaliumhydrid (1,6 g, 14,3 mmol, 35% in Mineralöl) bei 10°C in Tetrahydro-furan (40 ml) wird reines 5-Brom-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol (2,8 g, 9,5 mmol) portionsweise über 30 Minuten gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Trtisopropylsilyltrifluormethansulfonat (3,1 ml; 11,4 mmol) wird tropfenweise über 20 Minuten zugegeben und eine leichte Exothermie wird beobachtet. Nach dein Rühren für 2 Stunden bei 0°C wird die Reaktion mit Eisflocken gestoppt und dann mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mir Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsazlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 7,4 g eines klaren farblosen Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie (Florisil, 50 : 50 Methylenchlorid : Hexan, dann 100% Methylenchlorid, dann 95 : 5 Methylenchlorid : Methanol) ergibt 3,6 g (84,1%) der Titelverbindung.
MS (FD) 448, 450 (M+).
Vergleichspräparation 2
5-Formyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Zu einer Aufschlämmung aus Kaliumhydrid (20% Suspension in Mineralöl, 4,30 g, 21,50 mmol) in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0°C langsam tropfenweise 5-Brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol (6,0 g, 20,5 mmol) in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 30 Minuten wird das Gemisch auf –78°C gekühlt und tert-Butyllithium (1,7 M Lösung in Pentan, 45,0 mmol, 26,5 ml) wird tropfenweise zugegeben. Nach 15 Minuten wird eine Lösung aus wasserfreiein N,N,Dimethylformamid (30,7 mmol, 2,4 ml) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das gerührte Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit einer 5 N wässrigen Natriumhydroxidlösung gestoppt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert und die Etherextrakte werden getrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und durch Silicagelblitzchromatographie (Dichlormethan : Methanol 9,5 : 0,5) unter Bildung von 2,26 g (45%) des Titelprodukts als öliger Feststoff gereinigt.
MS (FD) m/e = 242 (M+). EA berechnet für C₁₅H₁₈N₂O × 1/2 H₂O: C 71,69, H 7,21, N 11,14. Gefunden: C 71,38, H 6,87, N 11,06.
Vergleichspräparation 3
3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure
Zu einer Aufschlämmung aus Kaliumhydrid (20% Suspension in Mineralöl, 0,72 g, 3,58 mmol) in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0°C langsam tropfenweise 5-Brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol (1,0 g, 3,41 mmol) in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 30 Minuten wird das Gemisch auf –78°C gekühlt und tert-Butyllithium/1,7 M Lösung in Pentan, 7,51 mmol, 4,42 ml) wird tropfenweise zugegeben. Nach 15 Minuten wird die Lösung aus Triisopropylborat (6,82 mmol, 2,0 Äquivalente, 1,57 ml) in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das gerührte Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit einer wässrigen 5 N Chlorwasserstoffsäure gestoppt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert und die Etherextrakte werden getrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet, filtriert, im Vakuum unter Bildung eines rohen weissen Feststoffs konzentriert, der mit Hexan behandelt wird, für 30 Minuten ultrabeschallt wird, filtriert wird und unter Bildung von 0,252 g (29%) des Titelprodukts als amorphes weisses Material getrocknet wird, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Präparation 4
2-Oxo-5-nitro-6-methyl-1;2-dihydropyridin
Zu einer Suspension aus 2-Amino-5-nitro-6-methylpyridin (40,24 g, 260 mmol) wird konzentrierte Schwefelsäure (48 ml) gegeben. Die homogene Lösung wird auf 0°C gekühlt und Natriumnitrat (26,97 g, 390 mmol) wird in 120 ml Wasser gelöst und zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und dann auf 0°C gekühlt. Der entstehende elfenfarbige Niederschlag wird gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 40°C im Vakuum über Nacht unter Bildung von 39,05 g (97%) der Titelverbindung getrocknet.
EA berechnet für C₆H₆N₂O₃: C 46,76, H 3,92, N 18,18. Gefunden: C 46,49, H 3,94, N 17,99.
Präparation 5
2-Chlor-5-nitro-6-methylpyridin
Ein Gemisch aus 2-Oxo-5-nitro-6-methyl-1,2-dihydro-pyridin (38,95 g, 253 mmol), Phosphoroxychlorid (12,3 ml, 130 mmol) und Phosphorpentachlorid (27,9 g, 134 mmol) wird bei 110°C für 2 Stunden erhitzt, wobei das Reaktionsgemisch mit einer zusätzlichen Portion an Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid (jeweils 9,9 g und 4,8 ml) behandelt wird. Die Reaktion wird für 1 Stunde gerührt und dann in Eiswasser (600 ml) gegossen. Der braune Feststoff wird filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen, um 40,88 g der Titelverbindung (94%) zu erhalten.
MS (m/e): 173 (M+).
Präparation 6
2-Methoxy-5-nitro-6-methylpyridin
Natriummetall (8,68 g, 378 mmol) wird zu Methanol (350 ml) gegeben, das auf 0°C vorgekühlt wurde. Nachdem das Natrium vollständig gelöst ist, wird 2-Chlor-5-nitro-6-methylpyridin (40,78 g, 236 mmol) langsam als Feststoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Ruckflußtemperatur über Nacht erhitzt und dann in Eiswasser gegossen. Das Produkt wird filtriert und im Vakuum über Nacht unter Bildung von 29,39 Gramm der Titelverbindung getrocknet. (73%).
Präparation 7
2-Methoxy-5-nitro-6-(2-dimethylaminoethen-1-yl)pyridin
Zu 2-Methoxy-5-nitro-6-methylpyridin (29,39 g, 175 mmol) gelöst in 300 ml N,N,Dimethylformamid werden Dimethylformamiddimethylacetal (120 ml, 896 mmol) und Triethylamin (1 ml) gegeben. Das hellrote Reaktionsgemisch wird bei 120°C für 2 Stunden erhitzt und dann im Vakuum unter Bildung von 38,90 g der Titelverbindung als roter Feststoff konzentriert, der in Präparation 8 ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Präparation 8
5-Methoxy-4-aza-1H-indol
2-Methoxy-5-nitro-6-(2-dimethylaminoethen-1-yl)pyridin (38,78 g, 174 mmol) wird in 1,21 Ethanol gelöst und mit 10% Palladium auf Kohle (5,0 g) beladen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter 40 psi Wasserstoffdruck für 4 Stunden hydriert. Nach der Filtration durch Celite, gefolgt von einer Chromatographie auf Silicagel (50% Ethylactat/Hexan), wird das Material aus Ethylacetat-Hexan unter Bildung von 19,62 g der Titelverbindung umkristallisiert. (76%)
MS (m/e): 149 (M+). EA berechnet für C₈H₈N₂O: C 64,85, H 5,44, N 18,91. Gefunden: C 64,72, H 5,33, N 18,76.
Präparation 9
5-Methoxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-aza-1H-indol
Zu einem Gemisch aus 5-Methoxy-4-aza-1H-indol (7,0 g, 47 mmol) und Kaliunthydroxid (9,2 g, 165 mmol) in 350 ml Methanol wird 1-Methyl-4-piperidon (9,86 ml, 80 mmol) in einer Portion gegeben. Die Reaktion wird bei Rückflußtemperatur über Nacht erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird gesammelt und das Filtrat wird zu einem minimalen Volumen konzentriert. Eine zweite Menge an Kristallen wird gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und mit dem vorherigen Kristallisat unter Bildung von 9,0 g (79 %) der Titelverbindung vereinigt.
MS (m/e): 243 (M+). EA berechnet für C₁₄H₁₇N₃O: C 69,11, H 7,04, N 17,27. Gefunden: C 69,22, H 7,13, N 17,47.
Präparation 10
5-Methoxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
5-Methoxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-aza-1H-indol (9,00 g, 37 mmol) wird in 190 ml Ethanol/Tetrahydrofuran-Methanol (10 : 10 : 1) gelöst. Es wird 10% Palladium auf Kohle (2,2 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 40 psi in einem Parr Schüttler für 96 Stunden hydriert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert, der Katalysator wird mit Ethanol gewaschen und das Filtrat wird im Vakum konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel (5–10% an 2 M Ammoniak-Methanol/Dichlormethan) unter Bildung von 8,79 g (97%) der Titelverbindung chromatographiert.
MS (m/e): 245 (M+). EA Berechnet für C₁₄H₁₉N₃O: C 68,54, H 7,81, N 17,13. Gefunden: C 68,40, H 7,52, N 16,90.
Präparation 11
5-Hydroxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
Eine Lösung aus 5-Methoxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol (2,30 g, 9,4 mmol) in 30 ml an 30 % Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird in einem verschlossenen Röhrchen bei 105°C für 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und der pH wird mit 5 N wässrigem Natriumhydroxid auf etwa 13 eingestellt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule unter Elution mit 20% an 2 M Ammoniak in Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Nach der Konzentration im Vakuum wird der Rückstand in Methanol gelöst, mit Dowex R 50 × 8–200 Ionenaustauschharz (25 g) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Harz wird mit Wasser und Methanol gewaschen. Das Dowex R Harz wird über Nacht in 100 ml an 2 M Ammoniak in Methanol gerührt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung von 1,84 g (85%) der Titelverbindung konzentriert, die ohne weitere Reinigung in Präparation 12 verwendet wird.
EA berechnet für C₁₃H₁₇N₃O: C 67,53, H 7,36, N 18,18. Gefunden: C 67,24, H 7,37, N 18,38.
Präparation 12
5-Triflat-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
Zu einer Lösung aus 5-Hydroxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-yl)-4-aza-1H-indol (900 mg, 3,89 mmol), die auf 0°C in Pyridin (80 ml) gekühlt ist, wird Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,71 ml, 10,13 mmol gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird nach 4 Stunden im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 3 : 1 Chloroform/Isopropylalkohol und gesättigtem wässrigein Natriumbicarbonat aufgeteilt, mit 3 : 1 Chloroform/Isopropylalkohol extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit 20% an 2 M Ammoniak in Methanol/Dichlormethan ergibt 1,12 g (79%) der Titelverbindung.
Smp. 171–174°C. MS (m/e) 363 (M+). EA berechnet für C₁₄H₁₆F₃N₃O₃S × 0,25 H₂O: C 45,71, H 4,52, N 11,42. Gefunden: C 45,63, H 4,45, N 11,20.
Vergleichspräparation 13
5-Nitro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Triethylsilan (4,7 ml, 29,5 mmol) wird tropfenweise zu einer 0°C Lösung aus 5-Nitro-3-(1-methyl-4-tetrahydropyridinyl)indol (7,6 g, 29,5 mmol) in Trifluoressigsäure (50 ml) gegeben. Diese entstehende Lösung wird für 2,5 Stunden bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, auf einem Eisbad gekühlt und 5 N wässriges Natriumhydroxid (110 ml) werden zugegeben. Das heterogene Gemisch wird für 1 Stunde gerührt und der entstehende Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Trocknen unter Vakuum ergibt 5,0 g (65%) der Titelverbindung.
Smp. 200°C–202°C. EA berechnet für C₁₄H₁₇N₃O₂: C 64,85, H 6,61, N 16,20. Gefunden: C 64,72, H 6,48, N 16,11.
[mit Ethylacetat. Die Ethylacetatextrakte werden mit 10% wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die wässrigen Waschlösungen werden mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrockneten organischen Extrakte werden filtriert, vereinigt und im Vakuum unter Bildung von 900 mg eines gelben Feststoffs konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid dann Methylenchlorid : Methanol : Ammoniumhydroxid, 100 : 4 : 0,5) ergibt 685 mg (67,2%) der Titelverbindung.
Smp. 131°C–132°C. EA berechnet für C₁₃H₁₇N₃O₃: C 59,30, H 6,51, N 15,96. Gefunden: C 59,01, H 6,47, N 15,79.
Präparation 15
5-Nitro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol
Zu einer Lösung aus 4-(2-Amino-5-nitrobenzoyl)-1-methylpiperidin (570 mg, 2,2 mmol) bei –5°C in 9,6 N wässriger Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wird tropfenweise eine Lösung aus Natriumnitrit (164 mg, 2,4 mmol) in Wasser (3 ml) gegeben. Diese entstehende Diazoniumsalzlösung wird für 10 Minuten bei –5°C gerührt und dann tropfenweise zu einer Lösung aus Zinn-II-chloriddihydrat (1,95 g, 8,6 mmol) in 12 N wässriger Chlorwasserstoff säure (6 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird für 2 Stunden bei –3°C gerührt, mit 1 N wässrigein Natrimhydroxid (190 ml) basisch gemacht und mit Ethylacetat und Methylenchlorid ausgiebig extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 420 mg eines braunen Rückstands konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Mikronrotor, Methylenchlorid : Methanol : Ammoniumhydroxid, 100 : 10 : 1) ergibt 177 mg (31,4%) der Titelverbindung. Das Produkt wird als Hydrochlorid kristallisiert]
Vergleichspräparation 14
5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol
Ein Gemisch aus 5-Nitro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol (287 mg, 1,1 mmol), 5 N wässriger Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml), Wasser (5 ml) und Methanol (15 ml) wird unter Bildung einer homonogenen Lösung erwärmt. Palladium (86 mg, 5% auf Kohle) wird zu der Lösung gegeben und das entstehende Gemisch wird unter einer Atmospheräre aus Wasserstoffgas für 24 Stunden gerührt. Der Palladiumkatalysator wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid und 5 N wässrigem Natriumhydroxid aufgeschlämmt und dann mit Chloroform/Isopropanol (3 : 1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 261 mg eines hellbraunen Schaums konzentriert. Eine Reinigung durch Radialchromatographie (Silicagel, 2000 Mikronrotor, Methylenchlorid : Methanol : Amunoniumhydroxid, 100 : 10 : 1) ergibt 223 mg (87,8%) eines braunen Öls. Das Produkt wird als Dihydrochloridsalz kristallisiert.
EA berechnet für C₃H₂₀Cl₂N₄: C 51,49, H 6,65, N 18,48. Gefunden: C 51,44, H 6,76, N 18,47.
Vergleichspräparation 15
5-Brom-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol
Zu einer Lösung aus 56,11 g (306 mmol) Kaliumhydroxid in 300 ml Methanol werden 38 ml (306 mmol) 1-Methyl-4-piperidon gefolgt von 30,0 g (153 mmol) an 5-Brom-1H-indol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Rückflusstemperatur des Gemisches für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 1,5 l Wasser verdünnt. Der entstehende weiße Feststoff wird filtriert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und dann im Vakuum unter Bildung von 44,6 g der Titelverbindung getrocknet. (100%).
Vergleichspräparation 16
5-Brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Zu einer Lösung aus 5-Brom-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (44,6 g, 153 mmol) in 1,95 1 Tetrahydrofuran werden 9,0 g Platinoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 60 psi bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Acetonitril unter Bildung von 32,6 g (73,7%) der Titelverbindung als weißer Feststoff umkristallisiert.
MS (m/e): 293 (M+). EA berechnet für C₁₄H₁₇N₂Br: C 57,32, H 5,96, N 9,69. Gefunden: C 57,35, H 5,84, N 9,55.
Präparation 17
7-Octahydroindolizinon
Methylvinylketon (18,0 g, 256 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 4,4-Dietholybutylvnin (24,8 g, 154 mmol) in Diethylether bei 0°C gegeben und für eine Stunde gerührt. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird in 350 ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäure gegossen und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird auf einem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt und kann bei 40°C für 18 Stunden rühren. Die Reaktion wird mit einer Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 20 g eines orangen Öls konzentriert. Dieses Öl wird im Vakuum bei 74–84°C/5 mm Hg unter Bildung von 6,68 g eines razemischen Produkts destilliert. (31%). MS(FD) (m/e) 139. ¹H NMR.
Präparation 18
Auftrennung des razemischen 7-Octahydroindolizinons
Schritt 1: Herstellung der (+)-Ditoluoylweinsäuresalze des 7-Octahydroindolizinons
Das (+) Ditoluoylweinsäuremonohydrat (19,7 g, 49 mmol) wird in 100 ml warmem Methanol gelöst und das razemische 7-Octahydroindolizinon (6,86 g, 49 mmol) in 25 ml Methanol wird zugegeben. Die Reaktion wird gründlich gemischt und kann für etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es bildet sich kein Niederschlag, so daß das Material durch Kochen konzentriert wird und Ethylacetat zugegeben wird. An dem Punkt wo sich der Feststoff bildet, wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und es bildet sich ein Niederschlag. Dieses Material wird durch Filtration gesammelt. Der Filterkuchen wird zweimal aus Methanol/Acetonitril unter Bildung von 7,87 g eines Produkts umkristallisiert, das ungefähr ein 2 : 1 Gemisch der Diastereomere ergibt. (31%).
EA berechnet für C₈H₁₃NO × C₂₀H₁₈O₈: Theorie: C 63,99, H 5,95, N 2,67. Gefunden: C 63,92, H 5,98, N 2,55. OR (DMSO, C = 1,0) (α); 589 nm 72,6°, 365 nm 393,4°.
Schritt 2: Herstellung des chiralen 7-Octahydroindolizinons als freies Amin
Das (+)-Ditoluoylweinsäuresalz von 7-Octahydroindolizinon (7,42 g, 14 mmol) aus Schritt 1 wird in Methylenchlorid/0,5 M Natriumhydroxidlösung suspendiert und gerührt, bis kein Feststoff sichtbar ist. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 2,00 g eines hellgelben Öls konzentriert. (100%).
MS (FD) (m/e): 139.
Präparation 19
2-Octahydro-2H-chinolizinon
Schritt 1: Herstellung von 2-(3-Cyanopropyl)-1,3-dioxolan
In einem flammengetrockneten Kolben, der mit einem Stickstoffeinlaß, einem Magnetrührer in einem Ölbad ausgestattet ist, wird das 2-(3-Chlorpropyl)-1,3-dioxolan (25,4 g, 169 mmol) in 70 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Natriumcyanid (9,1 g, 186 mmol) in 100 ml Dimethylsulfoxid wird zugegeben und das Gemisch wird für 18 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Eiswasser gegossen und für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird sorgfältig mit Diethylether extrahiert, wobei die wässrige Phase nach jeder Extraktion durch TLC auf das Vorkommen des Produkts getestet wird. Der Ether wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines farblosen Öls konzentriert. Das Öl wird durch Silicagelchromatographie (50/50 Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 19,2 g des Produkts gereinigt. (80,7%).
EA berechnet für C₇H₁₁NO₂: Theorie: C 59,33, H 7,63, N 9,87. Gefunden: C 59,56, H 7,85, N 9,92. MS(FD+) (m/e): 142.
Schritt 2: Herstellung von 2-(4-Aminobutyl)-1,3-dioxolan
Zu einer Lösung aus 14,5 g (10,3 mmol) an 2-(3-Cyanopropyl)-1,3-dioxolan in wasserfreiem Ammoniak und Ethanol wird 5% Ruthenium auf Aluminiumoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 100 psi bei Umgebungstemperatur für 32 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie unter Bildung von 12,0 g (80,5% ) des Produkts gereinigt.
MS (FD+) (m/e): 146
Schritt 3: Herstellung von 2-Octahydro-2H-chinolizinon
Das 2-(4-Aminobutyl)-1,3-dioxolan (2,45 g, 16,9 mmol) und Methylvinylketon (2,4 in1, 28,7 mmol) werden durch das Verfahren der Präparation 17 unter Bildung von 100 mg in das Produkt umgewandelt. (3,85%).
MS (FD+) (m/e): 153.
Referenzpräparation 20
3-(1,2,3,4,5,8-Hexahydroindolizin-7-yl)-5-nitro-1H-indol
Ein Gemisch aus 5-Nitro-1H-indol (4,48 g, 27,6 mmol) und 7-Octahydroindolizinon (5,0 g, 35,9 mmol) in methanolischem Kaliumhydroxid (10% Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol) wird am Rückfluß für 3,5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird mit Wasser verdünnt und der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Der Filterkuchen wird mit heissem Diethylether behandelt und filtriert. Der Filterkuchen wird aus Methanol umkristallisiert und unter Bildung von 2,99 g der Titelverbindung getrocknet. (38,5%)
Berechnet für C₁₆F₁₇N₃O₂: Theorie: C 67,83, H 6,05, N 14,83. Gefunden: C 68,07, H 6,27, N 14,82. MS (FD) (m/e): 283.
Referenzpräparation 21
3-(Octahydroindolizin-7-yl)-5-amino-1H-indol
Das 3-(1,2,3,4,5,8-Hexahydroindolizin-7-yl)-5-nitro-1H-indol (2,21 g, 6,90 mmol) wird in 95 ml Ethanol und 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wird 5% Palladium auf Kohle zugegeben (550 mg) und das Gemisch wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur unter eine Wasserstoffatmosphäre bei einem anfänglichen Druck von 60 psi gegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 1,51 g eines purpurnen Schaums konzentriert. (85%).
Referenzpräparation 22
3-(1,2,3,4,5,8-Hexahydroindolizin-7-yl)-5-chlor-1H-indol
Es werden 5-Chlor-1H-indol (1,00 g, 6,63 mmol) und 7-Octahydroindolizinon (1,39 g, 9,95 mmol) in das Produkt durch das Verfahren von Präparation 20 unter Bildung von 595 mg umgewandelt. (33,1%).
EA berechnet für C₁₆H₁₇N₂Cl: C 70,45, H 6,28, N 10,27. Gefunden: C 70,60, H 6,46, N 10,28. MS (FD) (m/e): 272.
Beispiele
Beispiel 1
5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
O-Trifluormethansulfonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-hydroxy-4-aza-1H-indol (150 mg, 0,412 mmol), 4-(Fluorphenylborsäure (87 mg, 0,619 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (48 mg, 0,041 mmol), 4 ml an 2 M wässrigem Natriumbicarbonat und 30 ml Tetrahydrofuran werden in einen Rundbodenkolben gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß (etwa 75°C) erhitzt und kann für 18 Stunden rühren. Die Reaktion wird in 3 : 1 Chloroform : Isopropylalkohol gegossen, jeweils dreimal mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid und Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung von 87,9 mg der Titelverbindung chromatographiert (Silicagel, 0–10% Methanol/ Dichlormethan) (79%).
MS (FD) m/e 309,6 (M+). EA berechnet für C₁₉H₂₀FN₃: C 73,79, H 6,47, N 13,59. Gefunden: C 73,69, H 6,73, N 13,40.
Beispiel 2
5-(Thien-2-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
O-Trifluormethansulfonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-hydroxy-4-aza-1H-indol (158 mg, 0,435 mmol) und 2-Thiophenborsäure (83 mg, 0,653 mmol) werden zu 86 mg der Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 1 umgewandelt, mit der Ausnahme, daß ein Waschschritt mit 3 : 1 Chloroform : Isopropanol zwischen der Base und der Kochsalzlösung ausgeführt wird und das Lösemittelsystem zur Chromatographie 0–5% Methanol/Dichlormethan ist. (67%).
MS (FD) m/e 297,2 (M+). EA berechnet für C₁₇H₁₉SN₃: C 68,69, H 6,40, N 14,14. Gefunden: C 69,02, H 6,49, N 14,23.
Beispiel 3
5-(Thien-3-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
O-Trifluormethansulfonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-hydroxy-4-aza-1H-indol (195 mg, 0,536 mmol) und 3-Thiophenborsäure (103 mg, 0,805 mmol) werden zu 114 mg der Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 2 umgewandelt, mit der Ausnahme, dass das Lösemittelsystem zur Chromatographie 0–10% Methanol/Dichlormethan ist. (71%). MS (FD) m/e 298,0 (M+). EA berechnet für C₁₇H₁₉SN₃: C 68,65, H 6,44, N 14,13. Gefunden: C 68,74, H 6,70, N 13,98.
Beispiel 4
5-(Naphth-2-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
O-trifluormethansulfonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-hydroxy-4-aza-1H-indol (164 mg, 0,450 mmol) und 2-Naphthylborsäure (124 mg, 0,720 mmol) werden zu 141 mg der Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 3 umgewandelt. (91%). MS (FD) m/e 341,8 (M+). EA berechnet für C₂₃H₂₃N₃: C 80,94, H 6,74, N 12,32. Gefunden: C 88,11, H 6,87, N 12,27.
Beispiel 5
5-(4-Fluornaphth-1-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
O-Trifluormethansulfonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-hydroxy-4-aza-1H-indol (160 mg, 0,441 mmol) und 4-Fluornaphth-1-ylborsäure (134 mg, 0,71 mmol) werden zu 134 mg der Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 3 umgewandelt. (85%).
MS (FD) m/e 359,8 (M+). EA berechnet für C₂₃H₂₂FN₃: C 76,88, H 6,13, N 11,70. Gefunden: C 77,15, H 6,21, N 11,62.
Beispiel 6
5-(3,5-Di(trifluomethyl)phenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
O-Trifluormethansulonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-hydroxy-4-aza-1H-indol (160 mg, 0,441 mmol) und 3,5-Di(trifluormethyl)phenylborsäure (183 mg, 0,71 mmol) werden zu 171 mg der Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 3 umgewandelt. (91%).
MS (FD) m/e 427,6 (M+). EA berechnet für C₂₁H₁₉F₆N₃: C 59,02, H 4,45, N 9,84. Gefunden: C 59,31, H 4,69, N 9,83.
Beispiel 7
5-(Chinolin-4-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
Es werden O-Trifluormethansulfonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-hydroxy-4-aza-1H-indol (239 mg, 0,658 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (76 mg, 0,065 mmol) getrocknetes Lithiumchlorid (167 mg, 3,95 mmol), 4-Chlorchinolin (108 mg, 0,658 mmol), Hexamethyldizinn (215 mg, 0,658 mmol) und 15 ml an 1,4-Dioxan in einen Kolben gegeben und am Rückfluß (etwa 105°C) erhitzt. Die Reaktion wird für etwa 18 Stunden gerührt, bevor 50 ml an 8 M wässriger Kaliumfluoridlösung zugegeben werden. Die Lösung wird mit 3 : 1 Chloroform : Isopropanol und Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie (0-10% Methanol : Dichlormethan) unter Bildung von 103 mg der Titelverbindung gereinigt. (46%).
MS (FD) m/e 343,2 (M + H). EA berechnet für C₂₂H₂₂N₄: C 77,16, H 6,48, N 16,36. Gefunden: C 76,98, H 6,55, N 16,29.
Beispiel 8
5-(Benzimidazol-2-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
O-Trifluormethansulfonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-hydroxy-4-aza-1H-indol (150 mg, 0,413 mmol) und 1-t-Butyloxycarbonyl-2-chlorbenzimidazol (104 mg, 0,413 mmol) werden in die Titelverbindung durch das Verfahren von Beispiel 7 umgewandelt, mit der Ausnahme, daß nach der Chromatographie ein Gemisch aus geschützten und ungeschützten Produkten entsteht. Daher werden 80 mg des Gemisches in 20 ml Dichlormethan gelöst und 1 ml Trifluoressigsäure wird zugegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt und dann in Wasser aufgenommen. Die Reaktion wird zwischen 3 ml an 1 N wässrigein Natriumhydroxid und 3 ml an 3 : 1 Chloroform Isopropanol unter Bildung von 51,2 mg aufgeteilt. (37%).
MS (FD) m/e 331,8 (M+).
Beispiel 9
5-(Pyrid-2-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-aza-1H-indol
O-Trifluormethansulfonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-hiydroxy-4-aza-1H-indol (150 mg, 0,413 mmol), Palladium(II)acetat (9,2 mg, 0,041 mmol), 1,1'-bis(Diphenylphosphino)ferrocen (45 mg, 0,083 mmol), Lithiumchlorid (105 mg, 2,48 mmol) und 15 ml an 1,4-Dioxan werden vereinigt und für 5 Minuten gerührt. 2-Tributylstannylpyridin (197 μl, 0,537 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluß (etwa 105°C) erhitzt und für etwa 18 Stunden gerürht. Es werden 50 ml an 8 M wässriger Kaliumfluoridlösung zugegeben und die Lösung wird mit 3 : 1 Chloroform : Isopropanol und Kochsalzlösung extrahiert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelblitzchromatographie (0–20% Methanol : Dichlormethan) unter Bildung von 31,1 mg der Titelverbindung gereinigt. (26%).
MS (FD) m/e 293,1 (M+).
[3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1-(triisopropylsilyl)-indol (22%) als Öl, das durch Lösen in 1 ml Tetrahydrofuran und Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 4 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden desyliliert wird. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und das entstehende Öl wird durch Silicagelblitzchromatographie (Elution mit 500 ml Dichlormethan, gefolgt von Dichlormethan : Methanol : wässriges Ammoniumhydroxid 4,5 : 0,5 : 0,1) unter Bildung der Titelverbindung (0,045 g) als amorpher weißer Feststoff gereinigt.
FDMS m/e = 289 (M+). EA berechnet für C₂₀H₂₂N₂: C 82,72, H 7,64, N 9,65. Gefunden: C 82,19, H 7,37, N 9,75.]
Beispiel 11
5-(4-Chlorphenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 10 hergestellt, ausgehend von 5-Brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-(triisopropylsilyl)-indol (0,500 g, 1,11 mmol), 4-Chlorphenylborsäure (0,183 g, 1,17 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (0,064 g, 0,056 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in Toluol (15 ml), um 0,200 g an 5-(4-Chlorphenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-(triisopropylsilyl)-indol (40 %) als weissen Feststoff zu erhalten, der durch Lösen in 1 ml Tetrahydrofuran und Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran, 4 ml) unter Bildung der Titelverbindung (0,112 g, 83%) als amorpher Feststoff erhalten wird.
FDMS m/e = 325 (M+). EA berechnet für C₂₀H₂₁N₂Cl × 1/2 H₂O: C 71,95, H 6,64, N 8,39. Gefunden: C 72,09, H 6,68, N 8,48.
Beispiel 12
5-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 10 hergestellt, ausgehend von 5-Brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-(triisopropylsilyl)-indol (0,600 g, 1,34 mmol), 4-Methoxyphenylborsäure (0,213 g, 1,40 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,077 g, 0,067 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in Toluol (15 ml) unter Bildung von 0,150 g an 5-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-triisopropylsilyl)-indol (24%) als Feststoff der durch Lösen in 1 ml Tetrahydrofuran und Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran, 4 ml) unter Bildung der Titelverbindung (0,050 g, 45%) als amorpher Feststoff desilyliert wird.
FDMS m/e = 320 (M+), EA berechnet für C₂₁H₂₄N₂O × 1/8 H₂O: C 78,17, H 7,57, N 8,68. Gefunden: C 78,13, H 7,92, N 8,43.
Beispiel 13
5-(Benzo[b]then-2-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 10 hergestellt, ausgehend von 5-Brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-(triisopropylsilyl)-indol (0,700 g, 1,56 mmol), Benzo[b]thiophen-2-borsäure (0,336 g, 1,87 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,090 g, 0,078 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (3 ml) in Toluol (15 ml) unter Bildung von 0,160 g an 5-(2-Benzo[b]thienyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-(triisopropylsilyl)-indol (22%) als Feststoff, der durch Lösen in 1 ml Tetrahydrofuran und Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran, 7 ml) unter Bildung der Titelverbindung (0,048 g, 43%) als amorpher Feststoff desyliliert wird.
FDMS m/e = 346 (M+). EA berechnet für C₂₂H₂₂N₂S × 1/4 H₂O: C 75,28, H 6,46, N 7,98. Gefunden: C 75,11, H 6,84, N 7,91.
Beispiel 14
5-(Pyrid-3-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Eine Gemisch aus 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,200 g, 0,78 mmol), 3-Brompyridin (0,117 g, 0,74 mmol), 1,1'-[bis(Diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium(II)komplex mit Dichlormethan (Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂) (0,03 g, 0,37 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 7 ml Tetrahydrofuran wird am Rückfluß unter Rühren über Nacht erhitzt. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen, wird mit Ethylacetat und 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung verdünnt und die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch Silicagelblitzchromatographie (Lösemittelgradient: 100% Dichlormethan – 25 : 2 Dichlormethan : Methanol/wässriges Ammoniumhydroxid) unter Bildung von 0,114 g (53%) der Titelverbindung als amorpher pinkarbener Feststoff gereinigt.
FDMS m/e = 291 (M+), EA berechnet für C₁₉H₂₁N₃: C 78,32, H 7,26, N 14,42. Gefunden: C 78,39, H 7,39, N 14,36.
Beispiel 15
5-(Thiazol-2-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 14 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,200 g, 0,78 mmol), 2-Bromthiazol (0,077 g, 0,74 mmol), Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂ (0,018 g, 0,22 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 6 ml Tetrahydrofuran unter Bildung von 0,078 g (35%) der Titelverbindung als amorpher hellbrauner Feststoff hergestellt.
FDMS m/e = 297 (M+), EA berechnet für C₁₇H₁₉N₃S × 1/2 H₂O: C 67,63, H 6,51, N 13,91. Gefunden: C 67,91, H 6,54, N 13,37.
Beispiel 16
5-(Chinolin-3-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 14 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,200 g, 0,78 mmol), 3-Bromchinolin (0,154 g, 0,74 mmol), Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂ (0,03 g, 0,037 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 7 ml Tetrahydrofuran unter Bildung von 0,194 g (77%) der Titelverbindung als amorpher pinkfarbener Feststoff hergestellt.
FDMS m/e = 341 (M+), EA berechnet für C₂₃H₂₃N₃: C 80,90, H 6,79, N 12,31. Gefunden: C 80,69, H 6,65, N 12,07.
Beispiel 17
5-(Benzothiazol-2-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 14 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,200 g, 0,78 mmol), 2-Chlorbenzothiazol (0,126 g, 0,74 mmol), Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂ (0,018 g, 0,022 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 6 ml Tetrahydrofuran unter Bildung von 0,150 g (59%) der Titelverbindung als amorpher hellbrauner Feststoff hergestellt.
FDMS m/e = 347 (M+). EA berechnet für C₂₁H₂₁N₃S × 1/2 H₂O: C 70,75, H 6,22, N 11,79. Gefunden: C 71,03, H 6,39, N 11,60.
Beispiel 18
5-(Benzimidazol-2-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 14 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,250 g, 0,97 mmol), 2-Chlorbenzimidazol (0,140 g, 0,92 mmol), Pd(dppf)Cl₂ × CH₂Cl₂ (0,023 g, 0,028 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 6 ml Tetrahydrofuran unter Bildung von 0,130 g (43%) der Titelverbindung als amorpher hellbrauner Feststoff hergestellt.
FDMS m/e = 330 (M+). EA berechnet für C₂₁H₂₂Na × 3/4 H₂O: C 73,33, H 6,89, N 16,29. Gefunden: C 73,79, H 6,66, N 16,08.
Beispiel 19
5-(Indol-2-yl)-3-(1-methylpiperdin-4-yl)-1H-indoloxalat
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 14 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,600 g, 2,30 mmol), 2-Iod-1-(phenylsulfonyl)indol (0,850 g, 2,20 mmol), Pd(dppf)Cl₂ × CH₂Cl₂ (0,054 g, 0,07 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (3 ml) in 6 ml Tetrahydrofuran unter Bildung von 0,357 g (34%) an 5-(2-[1-Phenylsulfonyl]indolyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol als amorpher hellbrauner Feststoff hergestellt, der in 25 ml Ethanol und 5 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst wird und unter Rühren am Rückfluß für 2 Stunden erhitzt wird, gefolgt von einer extraktiven Aufarbeitung und einer Silicagelchromatographie unter Bildung von 0,90 g (51%) der freien Base der Titelverbindung, die in Ethylacetat gelöst wird und als Oxalatsalz mit 1 Äquivalent an Oxalsäure als amorpher hellbrauner Feststoff ausfällt.
FDMS m/e = 329 (M+, freie Base). EA berechnet für C₂₂H₂₃N₃: C 68,72, H 6,01, N 10,02. Gefunden: C 68,45, H 6,02, N 9,72.
Beispiel 20
5-(Indol-3-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 14 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,450 g, 1,74 mmol), 3-Iod-1-(phenylsulfonyl)indol (0,636 g, 1,66 mmol), Pd(dppf)Cl₂ × CH₂Cl₂ (0,041 g, 0,03 Äquivalente, 0,05 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (3 ml) in 6 ml Tetrahydrofuran unter Bildung von 0,508 g (65%) an 5-(3-[1-Phenylsulfonyl]indolyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol als amorpher hellbrauner Feststoff hergestellt, der in 30 ml Ethanol und 5 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst wird und unter Rühren am Rückfluß für 2 Stunden erhitzt wird, gefolgt von einer extraktiven Aufarbeitung und einer Silicagelchromatographie unter Bildung von 0,162 g (55%) der Titelverbindung als amorpher gelber Feststoff
FDMS m/e = 329 (M+), EA berechnet für C₂₂H₂₃N₃: C 80,21, H 7,04, N 12,75. Gefunden: C 80,50, H 6,94, N 12,45.
Beispiel 21
5-(Indazol-3-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 14 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,250 g, 0,97 mmol), 3-Chlor-1-(tert-butoxycarbonyl)indazol (0,230 g, 0,92mmol), Pd(dppf)Cl₂ × CH₂Cl₂ (0,023 g, 0,028 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 6 ml Tetrahydrofuran unter Bildung von 0,197 g (47%) an 5-(3-[1-tert-Butoxycarbonyl]indazolyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol als amorpher hellbrauner Feststoff hergestellt, der in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst wird, gefolgt von einer Zugabe von Natriummethoxid (0,074 g, 1,38 mmol) in 1 ml Methanol und das Gemisch kann bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden rühren, gefolgt von einer extraktiven Aufarbeitung und einer Silicagelchromatographie unter Bildung von 0,062 g (54%) der Titelverbindung als amorpher nicht ganz weisser Feststoff
FDMS m/e = 330 (M+). EA berechnet für C₂₁H₂₂N₄ × 1/2 H₂O: C 74,31, H 6,83, N 16,50. Gefunden: C 74,52, H 6,96, N 15,95.
Beispiel 22
5-(4-Carboxamidophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 10 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,200 g, 0,77 mmol), 4-Brombenzamid (0,148 g, 0,74 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,045 g, 0,039 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 15 ml Tetrahydrofuran Methanol (1 : 1) unter Bildung der Titelverbindung (0,157 g, 64%) als amorpher Feststoff hergestellt.
FDMS m/e = 333 (M+). EA berechnet für C₂₁H₂₃N₃O × 1/2 H₂O: C 73,66, H 7,06, N 12,27. Gefunden: C 73,94, H 6,94, N 12,15.
Beispiel 23
5-(4-(4-Fluorbenzamido)phenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 10 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,200 g, 0,77 mmol), 1-Brom-4-(4-fluorbenzamido)benzol (0,217 g, 0,74 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,045 g, 0,039 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 15 ml Tetrahydrofuran : Methanol (1 : 1) unter Bildung der Titelverbindung (0,093 g, 29%) als amorpher Feststoff hergestellt.
FDMS m/e = 427 (M+). EA berechnet für C₂₇H₂₆N₃OF: C 75,85, H 6,13, N 9,83. Gefunden: C 75,55, H 6,18, N 9,73.
Beispiel 24
5-(4-Fur-2-ylamido)phenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 10 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,200 g, 0,77 mmol), 1-Brom-4-(2-furylamido)benzol (0,196 g, 0,74 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,043 g, 0,037 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 15 ml Tetrahydrofuran : Methanol (1 : 1) unter Bildung der Titelverbindung (0,109 g, 37%) als amorpher Feststoff hergestellt.
FDMS m/e = 399 (M+). EA berechnet für C₂₅H₂₅N₃O₂ × 1/4 H₂O: C 74,32, H 6,36, N 10,40. Gefunden: C 74,04, N 6,30, N 10,10.
Beispiel 25
5-(4-Acetamidophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 10 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,200 g, 0,77 mmol), 1-Brom-4-acetamidobenzol (0,158 g, 0,74 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,045 g, 0,039 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 15 ml Tetrahydrofuran : Methanol (1 : 1) unter Bildung der Titelverbindung (0,101 g, 40%) als amorpfer Feststoff hergestellt.
FDMS m/e = 348 (M+). EA berechnet für C₂₂H₂₅N₃O × 1/4 H₂O: C 75,07, H 7,16, N 11,94. Gefunden: C 74,94, H 7,00, N 11,61.
Beispiel 26
5-(4-Acetylphenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 10 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,200 g, 0,77 mmol), 1-Brom-4-acetylbenzol (0,147 g, 0,74 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,045 g, 0,039 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 15 ml Tetrahydrofuran : Methanol (1 : 1) unter Bildung der Titelverbindung (0,171 g, 70%) als amorpher Feststoff hergestellt.
FDMS m/e = 348 (M+), EA berechnet für C₂₂H₂₄N₂O × 1/4 H₂O: C 78,19, H 7,31, N 8,29. Gefunden: C 78,00, H 7,27, N 7,93.
Beispiel 27
5-(2-(6-(Fur-2-ylainido)pyrazinyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das Verfahren von Beispiel 10 ausgehend von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-borsäure (0,200 g, 0,77 mmol), 2-Chlor-6-(2-furyloamido)pyrazin (0,163 g, 0,77 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,045 g, 0,039 mmol) und 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (2 ml) in 15 ml Tetrahydrofuran : Methanol (1 : 1) unter Bildung der Titelverbindung (0,145 g, 49%) als amorpher gelber Feststoff hergestellt.
FDMS m/e = 401 (M+). EA berechnet für C₂₂H₂₄N₂O × 1/2 H₂O: C 67,30, H 5,89, N 17,06. Gefunden: C 67,64, H 5,97, N 16,83.
Beispiel 28
5-(4-Aminophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Eine Lösung aus 5-(4-Acetamidophenyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol (0,150 g, 0,43 mmol) in 2 ml Ethanol und 1 ml an 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung wird unter Rühren über Nacht erhitzt. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen, das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung, gefolgt von Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Silicagelblitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung (0,068 g, 52%) als amorpher gelber Feststoff gereinigt.
FDMS m/e = 305 (M+). EA berechnet für C₂₀H₂₃N₃: C 78,65, H 7,59, N 13,76. Gefunden: C 78,42, H 7,71, N 13,57.
Beispiel 29
5-(5-Fluorbenzimidazol-2-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
Eine Lösung aus 5-Formyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol (0,210 g, 0,90 mmol) und 4-Fluor-ophenylendiamin (0,112 g, 0,90 mmol) in 15 ml Nitrobenzol wird unter Rühren bei 150–160°C für 24 Stunden erhitzt. Zusätzliche 0,5 Äquivalente Diamin werden zugegeben und das Erhitzen wird für weitere 24 Stunden fortgesetzt. Die Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen, die Lösemittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Dichlormethan : Methanol 10 : 1,5) unter Bildung der Titelverbindung (0,075 g, 25%) als amorpher hellbrauner Feststoff gereinigt. FDMS m/e = 348.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors brauchbar. Ein Zunahme der Aktivierung der 5-HT_1F Rezeptor ist zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen brauchbar, die mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht wurden, beispielsweise Migränekopfschmerzen. Zur weiteren Erläuterung der Verbindung zwischen der Aktivierung der 5-HT_1F Rezeptors und Migräne siehe die vorher eingeführte US 5 708 008 A .
Um die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Migräne zu bestimmen, wird ihre Fähigkeit an den 5-HT_1F Rezeptorsubtyp zu binden bestimmt. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, an den 5-HT_1F Rezeptorsubtyp zu binden, wird im wesentlichen gemessen, wie dies in N. Adham et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 90: 408–412 (1993) beschrieben ist.
Membranpräparation
Es werden Membranen aus transfizierten Ltk^– Zellen (transfiziert mit der humanen 5-HT1_F Rezeptorsequenz) präpariert, die bis zu 100% Konfluenz angezogen werden. Diese Zellen werden zweimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen, in 5 ml eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung aus den Kulturschalen geschabt und bei 200 × g für etwa 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird in 2,5 ml eiskaltem Tris Puffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,4 bei 23°C, 5 mM EDTA) resuspendiert und mit einem Wheaton Gewebezerkleinerer homogenisiert. Das Lysat wird anschließend bei 200 × g für fünf Minuten bei 4°C zentrifugiert, um die großen Fragmente zu pelletieren, die verworfen werden. Der Überstand wird dann bei 40 000 × g für etwa 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das aus dieser Zentrifugation resultierende Pellet wird einmal in eiskaltem Tris-Waschpuffer gewaschen und schließlich in einem Puffer resuspendiert, der 50 mM Tris-HCl und 0,5 mM EDTA enthält und pH = 7,4 bei 23°C aufweist. Die Membranpräparationen werden auf Eis gehalten und innerhalb von zwei Stunden für die radioaktiv markierten Bindungstests verwendet. Die Proteinkonzentrationen werden durch das Verfahren von Bradford (Anal. Biochem., 72, 248–254 (1976)) bestimmt.
Bindung radioaktiv markierter Liganden
Die (³H-5-HT] Bindung wird mittels leichter Modifikationen der 5-HT_1D Testbedingungen, die von Herrick-Davis und Titeler (J. Neurochem., 50, 1624–1631 (1988)) beschrieben wurden, unter Weglassen der maskierenden Liganden durchgeführt. Die Bindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden werden bei 37°C in einem Gesamtvolumen von 250 μl Puffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl₂, 0,2 μM EDTA, 10 μM Pargylin, 0,1% Ascorbat, pH = 7,4 bei 37°C) in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt. Die Sättigungsstudien werden mittels [³H]5-HT bei 12 verschiedenen Konzentrationen von 0,5 nM bis 100 nM ausgeführt. Die Verdrängungsstudien werden mittels 4,5–5,5 nM [³H]5-HT ausgeführt. Das Bindungsprofil der Arzneimittel in den Kompetitionsexperimenten wird mittels 6–12 Konzentrationen der Verbindung erreicht. Die Inkubationszeiten betragen 30 Minuten sowohl für die Sättigungs- als auch Verdrängungsstudien, die auf anfänglichen Untersuchungen basieren, welche die Gleichgewichtsbindungsbedingungen bestimmen. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM 5-HT definiert. Die Bindung wird durch die Zugabe von 50 μl Membranhomogenaten (10–20 μg) ausgelöst. Die Reaktion wird durch schnelle Filtration durch vorbenetzte (0,5% Polyethylenimin) Filter mittels 48R Cell Brandel Harvester (Gaithersburg, MD) bestimmt. Anschließend werden die Filter für 5 Sekunden mit eiskaltem Puffer (50 mM Tris HCl, pH = 7,4 bei 4°C) gewaschen, getrocknet und in Gläschen gegeben, die 2,5 ml Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) enthalten und die Radioaktivität wird mittels eines Beckman LS 5000 TA Flüssigscintillationszählers gemessen. Die Effizienz der Zählung von [3H]5-HT liegt im Mittel zwischen 45–50%. Die Bindungsdaten werden mittels computerunterstützter nicht-linearer Regressionsanalyse (Accufit and Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH) analysiert. Die HK₅₀ Werte werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung in die K; Werte umgewandelt (Biochem. Pharmacol., 22, 3099–3108 (1973)). Alle Experimente werden dreifach ausgeführt. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine Affinität am 5-HT_1F Rezeptor, wie dies durch das oben beschriebene Verfahren gemessen wurde.
Wie es von R. L. Weinshank et al in WO 93/14201 A berichtet wurde, ist der 5-HT_1F Rezeptor funktionell an ein G-Protein gekuppelt, wie dies durch die Fähigkeit von Serotonin und serotonergen Arzneimitteln zur Hemmung der durch Forskolin stimulierten cAMP Bildung in NIH3T3 Zellen gemessen wird, die mit dem 5-HT_1F Rezeptor transfiziert sind. Die Adenylatcyclaselktivität wird mittels Standardtechniken bestimmt. Ein maximaler Effekt wird durch Serotonin erreicht. Eine E_max wird durch Teilen der Hemmung einer Testverbindung durch den maximalen Effekt und die Bestimmung einer prozentualen Hemmung bestimmt. (N. Adham et al., siehe obige Literaturstelle, R. L. Weinshank et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630–3634 (1992)) und der hierin zitierten Referenzen.
Messung der cAMP Bildung
Mit dem humanen 5-HT_1F Rezeptor transfizierte NIH3T3 Zellen (abgeschätzte Bmax aus den Einzelwert-Kompetitionsstudien beträgt 488 fmol/mg Protein) werden in DMEM, 5 mM Theophyllin, 10 mM HEPES (4-[Z-Hydroxyethyl]-1-piperazinethansulfonsäure) und 10 μM Pargylin für 20 Minuten bei 37°C und 5% CO₂ inkubiert. Die Dosis-Wirkungskurven werden dann durch die Zugabe von 6 unterschiedlichen Endkonzentrationen an Arzneimittel gefolgt von der unmittelbaren Zugabe von Forskolin (10 μM) ausgeführt. Anschließend werden die Zellen für weitere 10 Minuten bei 37°C und 5% CO₂ inkubiert. Das Medium wird abgesaugt und die Reaktion wird durch die Zugabe von 100 mM HCl gestoppt. Um den kompetitiven Antagonismus zu demonstrieren, wird eine Dosis-Antwort Kurve für 5-HT parallel hierzu mittels einer festen Dosis Methiothepin (0,32 μM) gemessen. Die Platten werden bei 4°C für 15 Minuten gelagert und dann für 5 Minuten bei 500 × g zentrifugiert, um den Zelldebris zu pelletieren, und der Überstand wird aliquotiert und bei –20°C vor der Untersuchung der cAMP Bildung durch einen Radioimmuntest gelagert (cAMP Radioimmuntestkit, Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Die Radioaktivität wird mittels eines Packard COBRA Auto Gamma-Zählers quantifiziert, der mit einer Datenreduktionssoftware ausgestattet ist. Es werden repräsentative Verbindungen der Erfindung mit einer Affmität für den 5-HT_1F Rezeptor getestet und als Agonisten am 5-HT_1F Rezeptor im cAMP Test befunden.
Der zur Verabreichung der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch die bestimmten verwendeten Verbindungen, dein Typ des durch die Verabreichungsart gewünschten pharmakokinetischen Profils und der Verbindungen) und dem Zustand des Patienten vorgegeben werden.
Formulierungen, die zur oralen Verareichung oder durch Injektion geeignet sind, werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und erhalten mindestens einen Wirkstoff Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, (16. Ausgabe 1980).
Im allgemeinen umfasst eine erfindungsgemäße Formulierung einen Wirkstoff (eine Verbindung der Formel I) und wird gewöhnlich mit einem Hilfsstoff gemischt oder mit einem Hilfsstoff verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirkstoff im wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken. Der Ausdruck "Wirkstoff" bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I. Formulierungsbeispiel 1 Hartgelatinekapseln

Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 30,0

Stärke 305,0

Magnesiumstearat 5,0
Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt. Formulierungsbeispiel 2 Tablette

Inhaltsstoff Menge (mg/ Tablette)

Wirkstoff 25,0

mikrokristalline Cellulose 200,0

kolloidales Siliciumdioxid 10,0

Stearinsäure 5,0
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 240 mg wiegt. Formulierungsbeispiel 3 Trockenpulverinhalationsformulierung

Inhaltsstoff Gewicht-%

Wirkstoff 5

Lactose 95

Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben. Formulierungsbeispiel 4 Tablette

Inmaltsstoff	Menge (mg/Tablette)
Wirkstoff	30,0 mg
Stärke	45,0 mg
Mikrokristalline Cellulose	35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser)	4,0 mg
Natriumcarboxymethylstarke	4,5 mg
Magnesiumstearat	0,5 mg
Talkum	1,0 mg
Gesamt	120 mg

Der Wirkstoff die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 120 mg wiegen. Formulienugsbeispiel 5 Kapseln

Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 40,0 mg

Stärke 109,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Gesamt 150,0 mg
Der Wirkstoff die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt. Formulienungsbeispiel 6 Zäpfchen

Inhaltsstoff Menge

Wirkstoff 25 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2 000 mg

Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt. Formulierungsbeispiel 7 Suspensionen

Inhaltsstoff	Menge
Wirkstoff	50,0 mg
Xanthangummi	4,0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose (11%) Mikrokristalline Cellulose (89%)	50,0 mg
Saccharose	1,75 g
Natriumbenzoat	10,0 mg
Geschmacksstoff und Farbstoff	q. v.
Gereinigtes Wasser auf	5,0 ml

Das Arzneimittel, die Saccharose und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten. Formulierungsbeispiel 8 Kapseln

Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 15,0 mg

Stärke 407,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

Gesamt 425,0 mg
Der Wirkstoff die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt. Formulierungsbeispiel 9 Intravenöse Formulierung

Inhaltsstoff Menge

Wirkstoff 250,0 mg

Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml

Formulierungsbeispiel 10 Topische Formulierung

Inhaltsstoff Menge

Wirkstoff 1–10 g

Emulgierwachs 30 g

Flüssiges Paraffin 20 g

Weißes Weichparaffin auf 100 g
Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird darin gekühlt, bis es fest ist. Formulierungsbeispiel 11 Sublinguale oder bukkale Tabletten

Inhaltsstoff Menge pro Tablette

Wirkstoff 10,0 mg

Glycerin 210,5 mg

Wasser 143,0 mg

Natriumcitrat 4,5 mg

Polyvinylalkohol 26,5 mg

Polyvinylpyrrolidon 15,5 mg

Gesamt 410,0 mg
Das Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat, der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyrrolidon werden durch kontinuierliches Rühren und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt. Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die Lösung auf etwa 50–55°C abgekühlt und der Wirkstoffwird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittel-enthaltenden Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen. Diese Diffusionsmatrix wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten Größe ausgeschnitten.
Während es möglich ist, eine in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen Wirkstoff enthalten. Diese Formulierungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, bukkal, rektal, intranasal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam.
Um transdermal zu verabreichen, ist eine Tansdermalverabreichungsvorrichtung ("Patch") erforderlich. Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion einer erfindungsgemäßen Verbindung in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A . Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhiich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A beschrieben. Die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln kann durch intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen.
Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält, wie dies oben beschrieben ist.
Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In manchen Fällen können Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.

Claims

Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon, worin A für Stickstoff steht, D für NH steht, E für Kohlenstoff steht, G-J für CH₂-CH oder CH=C steht, R für Phenyl, substituieres Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl steht, R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, R² für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, R³ für Wasserstoff steht oder R² und R³ zusammen mit dem sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6 : 5, 6 : 6 oder 6 : 7 fusionierten bicyclischen Ring bilden, worin substituiertes Phenyl und substituiertes Naphthyl meint, daß die Phenyl- oder Naphthylgruppe einmal mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, (C₁-C₄ Alkyl)₂-amino, NH-(C₁-C₄ Acyl), NHC(O)-Heteroaryl, NHC(O)-substituiertes Heteroaryl, NHC(O)-Phenyl, NHC(O)-substituiertes Phenyl, Carboxamido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, C₁-C₄ Acyl, Benzoyl oder (C₁-C₄ Alkyl)sulfonyl oder mit zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl und C₁-C₄ Alkoxy, Heteroaryl für einen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring steht, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring wahlweise benzofusioniert ist, und substituiertes Heteroaryl für eine Heteroarylgruppe steht, die mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxamido, Trifluormethyl, NHC(O)-Heteroaryl, S(O)n-(C₁-C₄ Alkyl) und S(O)n-Phenyl, worin n fur 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin G-J für CH₂CH steht, R¹ für Wasserstoff steht und R² für C₁-C₄ Alkyl steht, oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R für Naphthyl, Phenyl oder ein Phenyl oder Naphthyl steht, das einmal substituiert ist mit Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Amino, Carboxamido, NHC(O)- Heteroaryl, NHC(O)-substituiertes Heteroaryl, Aceryl oder Trifluormethyl und R² für Methyl steht oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Phenyl- oder Naphthylgruppe eimnal mit Amino, Fluor, Chlor, Methyl, Carboxamido, Acetyl, Trifluormethyl oder Methoxy substituiert ist, oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R für eine Heteroarylgruppe steht, ausgewählt aus Thienyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Indolyl und Indazolyl, worin die Heteroarylgruppe unsubstituiert ist oder eimnal mit Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Amino, Carboxamido, NHC(O)-Heteroaryl und Trifluormethyl substituiert ist und R² für Methyl steht, oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 5, worin die substituierte Heteroarylgruppe unsubstituiert ist, oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon.
Pharmazeutische Formulierung, die enthält eine Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz hiervon, worin A für Stickstoff steht, D für NH steht, E fur Kohlenstoff steht, G-J für CH₂-CH oder CH=C steht, R für Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Heteroaryl oder substituieres Heteroaryl steht, R¹ für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, R² für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, R³ für Wasserstoff steht oder R² und R³ zusammen mit dem sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6 : 5, 6 : 6 oder 6 : 7 fusionierten bicyclischen Ring bilden, worin substituiertes Phenyl und substituiertes Naphthyl meint, daß die Phenyl- oder Naphthylgruppe einmal mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, Nitro, Cyano, Amino, (C₁-C₄ Akyl)₂-amino, NH-(C₁-C₄ Acyl), NHC(O)-Heteroaryl, NHC(O)-Phenyl, NHC(O)-substituiertes Phenyl, Carboxamido, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, C₁-C₄ Acyl, Benzoyl oder (C₁-C₄ Alkyl)sulfonyl oder mit zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, C₁-C₄ Alkyl, Trifluormethyl und C₁-C₄ Alkoxy, Heteroaryl für einen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring steht, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring wahlweise benzofusioniert ist, und substituiertes Heteroaryl für eine Heteroarylgruppe steht, die mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, NHC(O)-Heteroaryl, S(O)n-(C₁-C₄ Alkyl) und S(O)n-Phenyl, worin n für 0, 1 oder 2 steht, und einen pharmazeutischen Träger, ein Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 8, worin der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der neuronalen Proteinextravasation bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 10, worin der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung eines Arznemittels zur Behandlung oder Prävention von Migräne bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 12, worin der Säuger ein Mensch ist.