DE60038185T2 - Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin - Google Patents

Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahren zur Behandlung von verschiedenen neurologischen und psychologischen Störungen sowie die Verwendung der Verbindungen in einer Kombinationstherapie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung derartige Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren, wobei die Verbindungen neue 4-Phenyl-substituierte Tetrahydroisochinolinderivate sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Von Serotonin, Dopamin und Norepinephrin ist bekannt, dass sie wichtige chemische Botenstoffe, die an der Übertragung von Nervenimpulsen im Gehirn teilnehmen, sind. Diese Botenstoffe werden an spezifischen Stellen an präsynaptischen Zellen freigesetzt und zur Durchführung der Übertragung des Impulses an spezifischen Stellen an postsynaptischen Zellen aufgenommen. Deren Wirkung wird dann durch Metabolisierung oder Aufnahme in die präsynaptischen Zellen beendet. Arzneistoffe, die die präsynaptosomale Aufnahme dieser einzelnen chemischen Botenstoffe im Gehirn blockieren können, sind zur Linderung von Störungen, die mit verminderten Konzentrationen dieser chemischen Botenstoffe in Verbindung stehen, verwendbar. Beispielsweise wurden Duloxetin und Fluoxetin, die bekannte Serotoninwiederaufnahmehemmer sind, als bei der Behandlung von Depression, Fettsucht und einer obsessiv-kompulsiven Erkrankung verwendbar ermittelt (Wong et al., US-Patent 5 532 244 ). Ferner offenbart Moldt et al., US-Patent 5 444 070 , die Verwendung von Dopaminwiederaufnahmehemmern bei der Behandlung von Depression, Parkin sonismus, Drogensucht und/oder -missbrauch, Kokain- und/oder Amphetaminsucht und/oder -missbrauch. Freedman et al., US-Patent 6 136 803 , offenbart ferner synaptische Norepinephrin- oder Serotoninwiederaufnahmehemmer, die bei der Behandlung von Depression bei einem Patienten verwendbar sind. Ferner offenbart Norden, US-Patent 5 789 449 , die Verwendung von Serotoninwiederaufnahmehemmern bei der Behandlung psychiatrischer Symptome, die aus Wut, Zurückweisungsempfindlichkeit und Mangel an mentaler oder physischer Energie bestehen. Ferner offenbart Foster et al., US-Patent 4 902 710 , die Verwendung von Serotonin- und Norepinephrinwiederaufnahmehemmern bei der Unterdrückung des Wunschs von Menschen, zu rauchen oder Alkohol aufzunehmen. Daher besteht weiterhin Bedarf an der Entwicklung neuer Verbindungen, die die Wiederaufnahme von Norepinephrin, Dopamin oder Serotonin blockieren.
  • Verbindungen, die die Wiederaufnahme von Serotonin oder Norepinephrin hemmen, werden ebenfalls in einer Kombinationstherapie verwendet. Beispielsweise offenbart Glatt et al., US-Patent 6 121 261 , die Verwendung von selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern oder Norepinephrinwiederaufnahmehemmern in Kombination mit Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen bei einem Patienten.
  • Ferner offenbart Hohenwarter, US-Patent 4 843 071 , die Verwendung eines Norepinephrinwiederaufnahmehemmers und einer Norepinephrinvorstufe bei der Behandlung von Fettsucht, Drogenmissbrauch oder Narkolepsie bei einem Patienten. Ferner offenbart Wong et al., US-Patent 5 532 244 , die Verwendung von Serotoninwiederaufnahmehemmern in Kombination mit einem Serotonin-1A-Rezeptorantagonist zum Erhöhen der Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin im Gehirn.
  • Die Behandlung einer Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Störungen ist durch eine Zahl von Nebenwirkungen gekennzeichnet, von denen angenommen wird, dass sie auf die Unfähigkeit von Verbindungen, bestimmte Neurochemikalien und nicht andere selektiv zu blockieren, beruhen. ADHD ist beispielsweise eine Erkrankung, die 3–6% der Kinder im Schulalter betrifft und sie wird auch bei einem Prozentsatz von Erwachsenen angetroffen. Neben der Beeinträchtigung der Leistungen in der Schule und der Arbeit ist ADHD ein signifikanter Risikofaktor für die folgende Entwicklung von Angststörungen, Depression, Verhaltensstörungen und Drogenmissbrauch. Da derzeitige Behandlungsprotokolle Psychostimulantien erfordern und da eine wesentliche Zahl von Patienten (30%) gegenüber Stimulantien resistent sind oder deren Nebenwirkungen nicht tolerieren können, besteht Bedarf an einem neuen Arzneistoff oder einer neuen Klasse von Arzneistoffen, die ADHD behandeln und keine Resistenz- oder Nebenwirkungsprobleme aufweisen. Ferner induziert Methylphenidat, der derzeitige Arzneistoff der Wahl zur Behandlung von ADHD, eine Zahl von Nebenwirkungen; diese umfassen Anorexie, Schlaflosigkeit und aufgeregte Gefühle, Ticks sowie erhöhten Blutdruck und erhöhte Herzfrequenz infolge der Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Jedoch weist Methylphendiat auch eine hohe Selektivität für das Dopamintransporterprotein gegenüber dem Norepinephrintransporterprotein auf (DAT/NET-Ki-Verhältnis 0,1), was zu Suchtneigung führen kann und für eine optimale Wirksamkeit mehrere Dosen pro Tag erfordert. Daher besteht weiterhin Bedarf an der Entwicklung neuer Verbindungen, die die Wiederaufnahme von Norepinephrin, Dopamin und Serotonin mit speziellen Selektivitätsverhältnissen blockieren.
  • Das US-Patent 3 947 456 offenbart Tetrahydroisochinoline, für die angegeben wird, dass sie Verwendbarkeit als Anti depressiva aufweisen. Das US-Patent 3 666 763 beschreibt die Verwendung von Phenyltetrahydroisochinolinderivaten als Antidepressiva und Antihypotonika. Die kanadische Patentanmeldung Nr. 2 015 114 offenbart die Verwendung von Phenyltetrahydroisochinolinderivaten als Antidepressiva; darüber hinaus werden sie darin als offensichtlich nichtselektiv in Bezug auf die Norepinephrin-, Serotonin- und Dopaminaufnahme beschrieben. Die GB-Patentanmeldung Nr. 2 271 566 offenbart die Verwendung von Phenyltetrahydroisochinolinderivaten als Anti-HIV-Mittel. Die internationale PCT-Anmeldung WO98/40358 offenbart die Verwendung von Phenyltetrahydroisochinolinderivaten, die bei der Behandlung von Störungen von Glucosestoffwechselwegen verwendbar sind. Die WO97/36876 offenbart die Verwendung von Phenyltetrahydroisochinolinderivaten als Antikrebsmittel. Die WO97/23458 beschreibt ferner 4-Phenyl-substituierte Tetrahydroisochinoline als NMDA-Rezeptorliganden, die für Zustände, die mit Neuronenverlust in Verbindung stehen, verwendbar sind. Phenylsubstituierte Tetrahydroisochinoline sind' auch in Mondeshka et al., Il Farmaco, 1995, 49, S. 475–481, beschrieben.
  • Für Nomofensine®, das ein 4-Phenyl-substituiertes Tetrahydroisochinolinderivat ist, ist bekannt, dass es die neuronale Aufnahme von Dopamin und anderen Catecholaminen hemmt, und es zeigt klinische Wirksamkeit für ADHD. Jedoch führt eine Langzeitverabreichung von Nomofensine® zu für das Immunsystem fataler hämolytischer Anämie. Daher besteht weiterhin Bedarf an der Entwicklung neuer Verbindungen, die ADHD behandeln, jedoch nicht die schweren Nebenwirkungen aufweisen, die mit Nomofensine® oder den derzeit verschriebenen Psychostimulantien in Verbindung stehen.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart neue aryl- und heteroarylsubstituierte Tetrahydroisochinolinderivatverbindungen, die die Wiederaufnahme von Norepinephrin, Dopamin oder Serotonin blockieren und als Alternativen für Methylphenidat und bekannte Psychostimulantien bei der Behandlung von ADHD und anderen neurologischen und psychiatrischen Störungen verwendbar sind.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung entdeckten, dass die beanspruchten Verbindungen, die die Wiederaufnahme von Norepinephrin, Dopamin und Serotonin mit speziellen Selektivitätsverhältnissen hemmen, beispielsweise stärker selektiv für das Norepinephrintransporter(NET)protein als das Dopamintransporter(DAT)protein oder das Serotonintransporter(SERT)protein sind (niedrigerer Ki-Wert für NET als für DAT und SERT). Es wird postuliert, dass die Verbindungen daher als ADHD-Behandlung mit verringerten Suchtneigungs-Profilen wirksam sind. Insbesondere sind einige der Verbindungen dieser Erfindung überraschend und besonders selektiv für das NET- gegenüber dem SERT-Protein, wodurch ferner Verbindungen ohne die bekannten Nebenwirkungsprofile der Verbindungsklasse von selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) erhalten werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung ist auf eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00050001
    worin:
    das durch * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der R- oder S-Konfiguration vorliegt;
    R1 für C1-C6-Alkyl steht;
    R2 für H steht;
    R3 für H oder Halogen steht;
    R4 für optional substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die optionalen Substituenten an der R4-Gruppe 1 bis 4 R19-Substituenten sind;
    "Aryl" Phenyl oder Naphthyl bedeutet;
    "Heteroaryl" ein aromatisches Ringsystem mit 5 bis 14 Ringatomen, wobei ein oder mehrere Atome in dem Ringsystem Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind und ein Stickstoffatom eines Heteroaryls optional zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert ist, bedeutet;
    R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von H, Halogen, -OR11 und optional substituiertem C1-C6-Alkyl ausgewählt sind, wobei jedes C1-C6-Alkyl optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander beim jeweiligen Auftreten derselben aus der Gruppe von C1-C3-Alkyl, Halogen und OR9 ausgewählt sind;
    R8 für H, OH oder F steht;
    R9 aus der Gruppe von H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C7-Cycloalkylalkyl, -C(O)R13, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, wobei Phenyl oder Benzyl optional ein- bis dreifach mit einem Substituenten substituiert ist, der unabhängig voneinander beim jeweiligen Auftreten desselben aus der Gruppe von Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl und C1-C4-Alkoxy ausgewählt ist;
    R11 für H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C7-Cycloalkylalkyl, -C(O)R13, Phenyl oder Benzyl steht, wobei Phenyl oder Benzyl optional ein- bis dreifach mit Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist;
    R12 für H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C7-Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei Phenyl oder Benzyl optional ein- bis dreifach mit Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist;
    R13 für C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl steht,
    R14 unabhängig voneinander beim jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus einem Substituenten, der aus der Gruppe von Halogen, -OR11, -NR11R12 und C1-C6-Alkyl ausgewählt ist, oder ein Oxid derselben, ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, ein Solvat derselben gerichtet.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Ausdrücke, die im vorhergehenden und in der gesamten Beschreibung der Erfindung verwendet werden, sollen, falls nicht anders angegeben, die im folgenden angegebenen Bedeutungen aufweisen:
    Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerade oder verzweigt sein kann. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. Beispiele für Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und 3-Pentyl.
    Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem von 5 bis 14 Ringatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatomen, wobei ein oder mehrere der Atome in dem Ringsystem Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind. Bevorzugte Heteroaryle enthalten etwa 5 bis 6 Ringatome. Die Vorsilbe Aza, Oxa oder Thia vor Heteroaryl bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Ein Stickstoffatom eines Heteroaryls ist optional zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert. Repräsentative Heteroaryle umfassen Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, 1(2H)-Phthalazinonyl, Imidazo[1,2-a]pyridin, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Benzofurazanyl, Indolyl, Azaindolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Thienopyridyl, Chinazolinyl, Thienopyrimidyl, Pyrrolopyridyl, Imidazopyridyl, Isochinolinyl, Benzoazaindolyl, Azabenzimidazolyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzothiazolyl und dgl.
    Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe. Beispiele für Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und n-Butoxy.
    Der Ausdruck "Verbindungen der Erfindung" und äquivalente Ausdrücke haben die Bedeutung, dass sie Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die im vorhergehenden beschrieben ist, umfassen, wobei dieser Ausdruck die pharmazeutisch akzeptablen Salze und die Solvate, beispielsweise Hydrate, umfasst, wenn dies der Zusammenhang gestattet. In ähnlicher Weise soll ein Verweis auf Zwischenprodukte, ungeachtet dessen, ob sie selbst beansprucht werden oder nicht, bedeuten, dass deren Salze und Solvate umfasst werden, wenn der Zusammenhang dies gestattet. Zum Zwecke der Klarheit sind spezielle Beispiele, wenn der Zusammenhang dies gestattet, manchmal im Text angegeben, doch diese Beispiele dienen lediglich der Erläuterung und sie sollen keine anderen Beispiele ausschließen, wenn der Zusammenhang dies gestattet.
    Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für monocyclisches Cycloalkyl umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.
  • Beispiele für Cycloalkylalkylgruppen umfassen Cyclopropylmethyl und Cyclopentylmethyl.
  • Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck "Halogenalkyl" bedeutet sowohl verzweigtes als auch geradkettiges Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist.
  • Der Ausdruck "substituiertes" oder "Substitution" eines Atoms bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffe an dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt sind, vorausgesetzt, die normale Valenz des bezeichneten Atoms wird nicht überschritten. "Unsubstituierte" Atome tragen alle Wasserstoffatome, die durch deren Valenz vorgegeben sind. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn derartige Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen; "stabile Verbindung" oder "stabile Struktur" bedeutet eine Verbindung, die ausreichend robust ist, um die Isolierung aus einem Reaktionsgemisch zu einem verwendbaren Reinheitsgrad und die Formulierung zu einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überleben.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" bedeutet die relativ nichttoxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können in situ während der letztendlichen Isolierung und Reinigung der Verbindungen herge stellt werden. Insbesondere können Säureadditionssalze durch getrennte Umsetzung der gereinigten Verbindung in der Form von deren freier Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolieren des auf diese Weise gebildeten Salzes hergestellt werden. Beispiele für Säureadditionssalze umfassen Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactiobionat, Sulfamate, Malonate, Salicylate, Propionate, Methylen-bis-b-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Quinatelaurylsulfonatsalze und dgl. (Siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: S. 1–19 (1977) und Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, die hierin als Bezug aufgenommen sind). Baseadditionssalze können auch durch getrennte Umsetzung der gereinigten Form in der Form von deren Säure mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base und Isolieren des auf diese Weise gebildeten Salzes hergestellt werden. Baseadditionssalze umfassen pharmazeutisch akzeptable Metall- und Aminsalze. Geeignete Metallsalze umfassen die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Zink-, Magnesium- und Aluminiumsalze. Die Natrium- und Kaliumsalze sind bevorzugt. Geeignete anorganische Baseadditionssalze werden ausgehend von Metallbasen, die Natriumyhdrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid umfassen, hergestellt. Geeignete Aminbaseadditionssalze werden aus Aminen hergestellt, die eine ausreichende Basizität zur Bildung eines stabilen Salzes aufweisen, und sie umfassen vorzugsweise die Amine, die in der medizinischen Chemie wegen ihrer niedrigen Toxizität und Verwendbarkeit zur medizinischen Verwendung häufig verwendet werden, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid, Triethylamin, Dibenzylamin, Ephenamin, Dehydroabietylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, basische Aminosäuren, beispielsweise Lysin und Arginin, und Dicyclohexylamin und dgl.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" soll bedeuten, dass er eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung beschreibt, die zur Erhöhung der Konzentrationen von Serotonin, Norepinephrin oder Dopamin an der Synapse wirksam ist und daher die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Derartige Mengen variieren generell entsprechend einer Zahl von Faktoren, die innerhalb des Horizonts eines Fachmanns üblicher Erfahrung liegen, wenn er die hierin angegebene Beschreibung zur Bestimmung und Berücksichtigung erhält. Diese umfassen ohne Beschränkung: das spezielle Subjekt sowie dessen Alter, Gewicht, Größe, allgemeiner physischer Zustand und medizinische Geschichte; die spezielle verwendete Verbindung sowie der Träger, in dem sie formuliert ist, und der für diese ausgewählte Verabreichungsweg; und die Natur und Schwere des zu behandelnden Zustands.
  • Der Ausdruck "pharmazeutische Zusammensetzung" bedeutet eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) und mindestens eine Komponente, die aus der Gruppe von pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Verdünnungsmitteln, Adjuvantien, Streckmitteln oder Vehikeln ausgewählt ist, wie Konservierungsmittel, Füllstoffe, Desintegrationsmit tel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Duftmittel, antibakterielle Mittel, Antipilzmittel, Gleitmittel und Dispensiermittel, in Abhängigkeit von der Natur der Verabreichungsweise und Dosierungsformen umfasst. Beispiele für Suspendiermittel umfassen ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agaragar und Tragant oder Gemische dieser Substanzen. Eine Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und Antipilzmittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dgl., sichergestellt werden. Es kann auch erwünscht sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dgl., einzuarbeiten. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die Verwendung von absorptionsverzögernden Mitteln, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, beigebracht werden. Beispiele für geeignete Träger, Verdünnungsmittel, Lösemittel oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole, geeignete Gemische derselben, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Beispiele für Streckmittel umfassen Lactose, Milchzucker, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat. Beispiele für Desintegrationsmittel umfassen Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silicate. Beispiele für Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Talkum sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet innerhalb des Umfangs einer tiefgreifenden medizinischen Beurteilung die Eignung zur Verwendung in Kontakt mit den Zellen von Menschen und niederen Tieren ohne ungünstige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dgl. und das Behaftetsein mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Dosierungsformen" bedeutet Dosierungsformen der Verbindung der Erfindung und er umfasst beispielsweise Tabletten, Dragees, Pulver, Elixiere, Sirupe, flüssige Zubereitungen, die Suspensionen umfassen, Sprays, Inhalationsmitteltabletten, Pastillen, Emulsionen, Lösungen, Granulate, Kapseln und Suppositorien sowie flüssige Zubereitungen für Injektionen, die Liposomzubereitungen umfassen. Techniken und Formulierungen finden sich generell in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, letzte Ausgabe.
  • BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Ein bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin:
    R4 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Triazolyl, Furanyl, Pyranyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Isochinolinyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Isothiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, Isoxazolyl und Pyrazolyl, die jeweils optional mit 1 bis 4 Resten R14 substituiert sind, steht.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin:
    R1 für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht und
    R4 für Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Triazolyl, Furanyl, Pyranyl, Indazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Triazolyl, Purinyl, Isothiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Pyrazolyl, die jeweils optional mit 1 bis 4 Resten R14 substituiert sind, steht.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin:
    R1 für CH3 steht;
    R3 für H steht;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, OH, OCH3 oder CH3 stehen; und
    R7 für H oder F steht.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin: R1 für Methyl steht.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für H steht.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin:
    R4 für Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Triazolyl, Furanyl, Pyranyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Isochinolinyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Isothiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Dimethylaminophenyl, die optional 1- bis 4-fach mit R14 substituiert sind, steht.
  • Ein weiterer stärker bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin:
    R4 aus der Gruppe von 4-Methyl-2-furanyl, 5-Methyl-2-furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Methoxy-3-pyridyl, 6-Methoxy-3-pyridyl, 3,5-Pyrimidinyl und 2,6-Pyrimidinyl ausgewählt ist.
  • Ein weiterer stärker bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin R7 für H steht.
  • Ein weiterer stärker bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin:
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von H, F, Cl, OH, OCH3 und CH3 ausgewählt sind.
  • Ein weiterer stärker bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin:
    R1 für Methyl steht;
    R3 für H steht;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, OH, OMe oder Me stehen;
    R7 für H oder F steht; und
    R4 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Triazolyl, Furanyl, Pyranyl, Indazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Purinyl, Isothiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Pyrazolyl, die jeweils optional und unabhängig voneinander 1- bis 4-fach mit R14 substituiert sind, steht.
  • Ein weiterer stärker bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin:
    R1 für Methyl steht;
    R3 für H steht;
    R5 und R6 jeweils für H, F oder CH3 stehen;
    R7 für H steht;
    R8 für H steht und
    R4 für Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Methyl-2-furanyl, 5-Methyl-2-furanyl und 3-Furanyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl, Isoxazolyl, das 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl ist, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Methoxy-3-pyridyl und 6-Methoxy-3-pyridyl oder 3,5-Pyrimidinyl oder 2,6-Pyrimidinyl steht.
  • Ein weiterer stärker bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin das durch * bezeichnete Kohlenstoffatom in R-Konfiguration vorliegt.
  • Ein weiterer stärker bevorzugter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin das durch * bezeichnete Kohlenstoffatom in S-Konfiguration vorliegt.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung ist ein Gemisch von stereoisomeren Verbindungen der Formel (I), wobei * in S- oder R-Konfiguration vorliegt.
  • Innerhalb dieser Ausführungsformen beeinflusst die Auswahl eines speziellen bevorzugten Substituenten an einem der Reste von R1 bis R8 nicht die Auswahl eines Substituenten an einem der anderen Reste von R1 bis R8. Das heißt, hierin angegebene bevorzugte Verbindungen weisen einen beliebigen der bevorzugten Substituenten an einer beliebigen der Positionen auf.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen mit den folgenden Substituenten: Tabelle A
    Figure 00160001
    R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
    Me H H Phenyl H H H H
    Me H H 2-Chlorphenyl H H H H
    Me H H 3-Chlorphenyl H H H H
    Me H H 4-Chlorphenyl H H H H
    Me H H 2-Methoxyphenyl H H H H
    Me H H 3-Methoxyphenyl H H H H
    Me H H 4-Methoxyphenyl H H H H
    Me H H 4-Dimethylaminophenyl H H H H
    Me H H 4-Methyl-2-furanyl H H H H
    Me H H 5-Methyl-2-furanyl H H H H
    Me H H 3-Furanyl H H H H
    Me H H 2-Thienyl H H H H
    Me H H 3-Thienyl H H H H
    Me H H 3,5-Dimethyl-4-isoxazol H H H H
    Me H H 2-Pyridyl H H H H
    Me H H 3-Pyridyl H H H H
    Me H H 4-Pyridyl H H H H
    Me H H 3-Pyridyl F F H H
    Me H H 2-Methoxy-3-pyridyl H H H H
    Me H H 6-Methoxy-3-pyridyl H H H H
    Me H H 3,5-Pyrimidinyl H H H H
    Me H H 3,5-Pyrimidinyl F F H H
    Me H H 3,5-Pyrimidinyl H Me H H
    Me H H 2,6-Pyrimidinyl H H H H
    Me H H 3,5-Dimethyl-4-isoxazol H OMe H H
    Me H H 2-Pyridyl H OMe H H
    wobei das durch * bezeichnete Kohlenstoffatom in R- oder S-Konfiguration vorliegt.
  • Das heißt, die hierin angegebenen speziellen Verbindungen umfassen:
    4,7-Diphenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-(2-Chlor)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-(3-Chlor)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-(4-Chlor)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-(2-Methoxy)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin,
    7-(3-Methoxy)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-(4-Methoxy)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-(4-N,N-Dimethylamino)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-[(4-Methyl)-2-thienyl]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-[(5-Methyl)-2-furanyl]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-(3-Furanyl)-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    2-Methyl-4-phenyl-7-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    2-Methyl-4-phenyl-7-(3-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-[(3,5-Dimethyl)-4-isoxazol]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    2-Methyl-4-phenyl-7-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    2-Methyl-4-phenyl-7-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    2-Methyl-4-phenyl-7-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    4-(3,4-Difluor)phenyl-2-methyl-7-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-[(2-Methoxy)-3-pyridyl]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-[(6-Methoxy)-3-pyridyl]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    2-Methyl-4-phenyl-7-(3,5-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    4-(3,4-Difluor)phenyl-2-methyl-7-(3,5-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    4-(4-Methyl)phenyl-2-methyl-7-(3,5-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    2-Methyl-4-phenyl-7-(2,6-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
    7-(2,5-Dimethyl-4-isoxazol)-4-(4-methoxy)phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und
    4-(4-Methoxy)phenyl-2-methyl-7-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    oder ein Oxid derselben, ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, ein Solvat derselben.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung ist ein Gemisch von Verbindungen der Formel (I), wobei die Verbindung der Formel (I) radioaktiv markiert ist, d. h., wobei ein oder mehrere der beschriebenen Atome durch ein radioaktives Isotop dieses Atoms ersetzt sind (beispielsweise C durch 14C ersetzt ist und H durch 3H ersetzt ist). Derartige Verbindungen weisen eine Vielzahl von Verwendungsmöglichkeiten, beispielsweise als Standards und Reagentien bei der Bestimmung der Fähigkeit eines potenziellen Pharmazeutikums, an Neurotransmitterproteine zu binden, auf.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung (I) und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung, die durch eine verminderte Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin oder Dopamin verursacht oder von dieser abhängig ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Patienten umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung, die durch eine verminderte Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin oder Dopamin verursacht oder von. dieser abhängig ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Serotonin-1A-Rezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Patienten umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung, die durch eine verminderte Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin oder Dopamin verursacht oder von dieser abhängig ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, die aus der Gruppe von WAY 100135 und Spiperon ausgewählt ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Patienten umfasst.
  • WAY 100135 (N-(tert-Butyl)-3-[a-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-phenylpropanamid) ist in Abou-Gharbia et al., US-Patent 4 988 814 , als Affinität für den 5-HT1A-Rezeptor auf weisend offenbart. Auch Cliffe et al., J. Med. Chem. 36, 1509–10 (1993) zeigte, dass die Verbindung ein 5-HT1A-Antagonist ist. Spiperon (8-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxybutyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on) ist eine bekannte Verbindung und in den US-Patenten 3 155 669 und 3 155 670 offenbart. Die Aktivität von Spiperon als 5-HT1A-Antagonist ist in Middlemiss et al., Neurosci. and Biobehav. Rev. 16, 75–82 (1992), gezeigt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung, die durch eine verminderte Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin oder Dopamin verursacht oder von dieser abhängig ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einer therapeutisch wirksamen Menge eines selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Patienten umfasst.
  • Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) in der vorliegenden Erfindung sind vollständig beschrieben in beispielsweise US-Patent 5 373 003 , 5 387 595 , 5 459 270 , 5 494 926 , 5 162 339 , 5 232 929 , 5 242 930 , 5 496 833 , 5 637 699 ; den Veröffentlichungen der internationalen PCT-Patente WO 90/05525 , 90/05729 , 94/02461 , 94/02595 , 94/03429 , 94/03445 , 94/04494 , 94/04496 , 94/05625 , 94/07843 , 94/08997 , 94/10165 , 94/10167 , 94/10168 , 94/10170 , 94/11368 , 94/13639 , 94/13663 , 94/14767 , 94/15903 , 94/19320 , 94/19323 , 94/20500 , 91/09844 , 91/18899 , 92/01688 , 92/06079 , 92/12151 , 92/15585 , 92/17449 , 92/20661 , 92/20676 , 92/21677 , 92/22569 , 93/00330 , 93/00331 , 93/01159 , 93/01165 , 93/01169 , 93/01170 , 93/06099 , 93/09116 , 93/10073 , 93/14084 , 93/14113 , 93/18023 , 93/19064 , 93/21155 , 93/21181 , 93/23380 , 93/24465 , 94/00440 , 94/01402 , 94/26735 , 94/26740 , 94/29309 , 95/02595 , 95/04040 , 95/04042 , 95/06645 , 95/07886 , 95/07908 , 95/08549 , 95/11880 , 95/14017 , 95/15311 , 95/16679 , 95/17382 , 95/18124 , 95/18129 , 95/19344 , 95/20575 , 95/21819 , 95/22525 , 95/23798 , 95/26338 , 95/28418 , 95/30674 , 95/30678 , 95/33744 , 96/05181 , 96/05193 , 96/05203 , 96/06094 , 96/07649 , 96/10562 , 96/16939 , 96/18643 , 96/20197 , 96/21661 , 96/29304 , 96/29317 , 96/29326 , 96/29328 , 96/31214 , 96/32385 , 96/37489 , 97/01553 , 97/01554 , 97/03066 , 97/08144 , 97/14671 , 97/17362 , 97/18206 , 97/19804 , 97/19942 , 97/21702 und 97/49710 ; und in der GB-Patentanmeldung 2 266 529 , 2 268 931 , 2 269 170 , 2 269 590 , 2 271 774 , 2 292 144 , 2 293 168 , 2 293 169 und 2 302 689 ; den europäischen Patentveröffentlichungen EP 0 360 390 , 0 517 589 , 0 520 555 , 0 522 808 , 0 528 495 , 0 532 456 , 0 533 280 , 0 536 817 , 0 545 478 , 0 558 156 , 0 577 394 , 0 590 152 , 0 599 538 , 0 610 793 , 0 634 402 , 0 686 629 , 0 693 489 , 0 694 535 , 0 699 655 , 394 989 , 0 428 434 , 0 429 366 , 0 430 771 , 0 436 334 , 0 443 132 , 0 482 539 , 0 498 069 , 0 499 313 , 0 512 901 , 0 512 902 , 0 514 273 , 0 415 274 , 0 514 275 , 0 514 276 , 0 515 681 , 0 699 674 , 0 707 006 , 0 708 101 , 0 709 375 , 0 709 376 , 0 714 891 , 0 723 959 , 0 733 632 und 0 776 893 . Die Herstellung derartiger Verbindungen ist in den im vorhergehenden angegebenen Patenten und Veröffentlichungen vollständig beschrieben.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung, die durch eine verminderte Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin oder Dopamin verursacht oder von dieser abhängig ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Norepinephrinvorstufe oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Patienten umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung, die durch eine verminderte Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin oder Dopamin verursacht oder von dieser abhängig ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, die aus L-Tyrosin und L-Phenylalanin ausgewählt ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Patienten umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Störung, auf die in den oben genannten Ausführungsformen verwiesen wurde, wobei die Störung aus der Gruppe von Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Hyperaktivitätsstörung, Angst, Depression, posttraumatischer Belastungsstörung, supranukleärer Lähmung, Essstörungen, obsessiv-kompulsiver Störung, Analgesie, Nikotinsucht, Panikattacken, Parkinsonismus und Phobie, Fettsucht, prämenstruellem Syndrom oder Narkolepsie, Kokainsucht, Amphetaminsucht und psychiatrischen Symptomen, wie Wut, Ablehnungsempfindlichkeit und Mangel an mentaler oder physischer Energie ausgewählt ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Hemmung der synaptischen Norepinephrinaufnahme bei einem diese benötigenden Patienten, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Hemmung der synaptischen Serotoninaufnahme bei einem diese benötigenden Patienten, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Hemmung der synaptischen Dopaminaufnahme bei einem diese benötigenden Patienten, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein hierin beschriebenes therapeutisches Verfahren, wobei das (+)-Stereoisomer der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein hierin beschriebenes therapeutisches Verfahren, wobei das (–)-Stereoisomer der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist Kit, das eine Verbin dung der Formel (I) und mindestens eine Verbindung, die aus der Gruppe von einer Serotonin-1A-Rezeptorantagonistenverbindung, einer selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonistenverbindung und einer Norepinephrinvorstufenverbindung ausgewählt ist, umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Depression bei einem diese benötigenden Patienten, wobei das Verfahren eine Hemmung der synaptischen Serotonin- und Norepinephrinaufnahme durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I), die sowohl als Serotonin- als auch als Norepinephrinaufnahmehemmer fungiert, umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Depression bei einem diese benötigenden Patienten, wobei das Verfahren eine Hemmung der synaptischen Serotonin- und Dopaminaufnahme durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I), die sowohl als Serotonin- als auch als Dopaminaufnahmehemmer fungiert, umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Depression bei einem diese benötigenden Patienten, wobei das Verfahren eine Hemmung der synaptischen Dopamin- und Norepinephrinaufnahme durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I), die sowohl als Dopamin- als auch als Norepinephrinaufnahmehemmer fungiert, umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Hemmung der Serotoninaufnahme bei Säugern, wobei das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger, der eine verstärkte Neurotransmission von Serotonin benötigt, umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Hemmung der Dopaminaufnahme bei Säugern, wobei das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger, der eine verstärkte Neurotransmission von Dopamin benötigt, umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Hemmung der Norepinephrinaufnahme bei Säugern, wobei das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger, der eine verstärkte Neurotransmission von Norepinephrin benötigt, umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Unterdrückung des Wunsches von Menschen zu rauchen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer zur Befreiung von dem Wunsch zu rauchen wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel (I) an einen eine derartige Unterdrückung benötigenden Menschen umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Unterdrückung des Wunsches von Menschen, Alkohol aufzunehmen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer zur Befreiung von dem Wunsch, Alkohol aufzunehmen, wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel (I) an einen eine derartige Unterdrückung benötigenden Menschen umfasst.
  • Es ist klar, dass bestimmte Merkmale der Erfindung, die aus Gründen der Klarheit im Kontext getrennter Ausführungsformen beschrieben sind, auch in Kombination in einer einzigen Ausführungsform bereitgestellt werden können. Umgekehrt können verschiedene Merkmale der Erfindung, die aus Gründen der Kürze im Zusammenhang einer einzigen Ausführungsform beschrieben sind, auch getrennt oder in jeder geeigneten Teilkombination bereitgestellt werden.
  • Herstellung von Verbindungen der Erfindung
  • Verbindungen gemäß der Erfindung, beispielsweise Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukt oder Produkte, werden wie hierin beschrieben oder durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren, die bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene Verfahren bedeuten sollen, hergestellt.
  • Gemäß der Erfindung verwendbare Verbindungen können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren, was bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene Verfahren bedeutet, beispielsweise gemäß der Beschreibung bei R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), die eine Gruppe umfasst, die ein oder mehrere Stickstoffringatome enthält, kann in die entsprechende Verbindung, in der ein oder mehrere Stickstoffringatome der Gruppe zu einem N-Oxid oxidiert sind, vorzugsweise durch Umsetzung mit einer Persäure, beispielsweise Persäure in Essigsäure oder m-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umgewandelt werden.
  • In den im folgenden beschriebenen Reaktionen kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppen, beispielsweise Hydroxy-, Amino-, Imino-, Thio- oder Carboxygrupen, wenn diese in dem Endprodukt gewünscht werden, zu schützen, um deren unerwünschte Teilnahme in den Reaktionen zu vermeiden. Herkömmliche Schutzgruppen können entsprechend Standardpraxis verwendet werden, siehe beispielsweise T. W. Greene und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973.
  • Die neuen Tetrahydroisochinolin-Wiederaufnahmehemmer der Formel (I) gemäß dieser Erfindung können durch das im folgenden skizzierte allgemeine Reaktionsschema (Reaktionsschema 1) hergestellt werden. Die R1-substituierten N-Benzylamine der Formel (III) können von Handelslieferanten gekauft werden oder alternativ durch ein einfaches reduzierendes Aminierungsprotokoll erhalten werden. Daher können carbonylhaltige Verbindungen der Formel (II) mit H2N-R1 in Niederalkylalkohol-Lösemitteln (vorzugsweise Methanol oder Ethanol) bei Temperaturen bei oder unter Raumtemperatur behandelt werden. Das erhaltene Imin kann sehr üblich mit Erdalkaliborhydriden (vorzugsweise Natriumhydrid) reduziert werden, wobei die gewünschten Aminzwischenprodukte erhalten werden.
  • Die Behandlung von Zwischenprodukten der Formel (III) mit Zwischenprodukten der Formel (V) erzeugt sauber die Alkylierungsprodukte der Formel (VI). Die Alkylierungsreaktionen können unter einer breiten Vielzahl von Bedingungen, die einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufig sind, durchgeführt werden. Typische Lösemittel umfassen Acetonitril, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylenchlorid und Niederalkylalkohole, die Ethanol umfassen. Die Reaktionen können bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösemittels erfolgreich durchgeführt werden. Der Reaktionsfortschritt wird üblicherweise durch chromatographische und spektroskopische Standardverfahren überwacht. Die Alkylierungsreaktion wird optional unter Zugabe einer nichtnukleophilen organischen Base, beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, Pyridin, Triethylamin und Diisopropylethylamin, durchgeführt.
  • Das im vorhergehenden genannte Zwischenprodukt der Formel (V) wird üblicherweise von Handelslieferanten gekauft oder über die Behandlung eines optional substituierten Acetophenons der Formel (IV) mit üblichen Bromierungsmitteln, beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, Brom, NBS oder Tetrabutylammoniumtribromid, das ohne weiteres die gewünschten Bromacetophenone der Formel (V) ergibt, hergestellt. Diese Reaktionen werden optimal in Essigsäure oder Methylenchlorid mit Methanol, das als Co-Lösemittel für das Tribromidreagens verwendet wird, mit Reaktionstemperaturen bei oder unter Raumtemperatur durchgeführt. Eine weitere Ausführungsform dieser Methodik umfasst die Verwendung von Chloracetophenonverbindungen der Formel (V).
  • Die Acetophenone der Formel (IV) sind auch von Handelslieferanten erhältlich oder sie werden üblicherweise über meh rere bekannte Verfahren erhalten, die die Behandlung der entsprechenden Benzoesäurezwischenprodukte mit zwei stöchiometrischen Äquivalenten von Methyllithium umfassen (siehe beispielsweise M. J. Jorgenson, Organic Reactions, 1970, 18, S. 1). Alternativ können die entsprechenden Benzaldehyde mit einem Alkyl-Grignard (beispielsweise MeMgBr)- oder Alkyllithium (beispielsweise MeLi)-Nukleophil und anschließende Routineoxidation zum Keton behandelt werden (siehe beispielsweise R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, S. 604).
  • Reduktionen von Verbindungen der Formel (VI) zu den Benzylalkoholen der Formel (VII) erfolgen mit vielen Reduktionsmitteln, die beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Boran, Diisobutylaluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid umfassen. Die Reaktionen werden über einen Zeitraum zwischen 1 h und 3 Tagen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zum Rückflusspunkt des verwendeten Lösemittels durchgeführt. Wenn Boran verwendet wird, kann es als Komplex, beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, Boran-Methylsulfid-Komplex, Boran-Piperidin-Komplex oder Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, verwendet werden. Dem Fachmann ist die optimale Kombination von Reduktionsmitteln und benötigten Reaktionsbedingungen klar oder er kann nach Anleitungen in dem Text von R. C. Larock (siehe oben) suchen.
  • Verbindungen der Formel (VII) können zu den Tetrahydroisochinolinverbindungen der Formel (VIII) dieser Erfindung durch eine kurze Behandlung mit einer starken Säure cyclisiert werden. Geeignete Säuren umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure. Die Reaktionen werden pur oder in optionaler Gegenwart eines Co-Lösemittels, beispielsweise Methylenchlorid oder 1,2- Dichlorethan, durchgeführt. Die Cyclisierungen können bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis zum Rückflusspunkt des verwendeten Lösemittels durchgeführt werden. Dem Fachmann auf dem Gebiet der heterocyclischen Chemie sind diese Bedingungen ohne weiteres klar oder er kann die Lehren von Mondeshka et al., Il Farmaco, 1994, 49, 475–480, oder Venkov et al., Synthesis, 1990, 253–255, zu Rate ziehen. Cyclisierungen können auch durch eine Behandlung von Verbindungen der Formel (VII) mit starken Lewis-Säuren, beispielsweise Aluminiumtrichlorid, typischerweise in Halogenidlösemitteln, wie Methylenchlorid, durchgeführt werden. Der Fachmann ist vertraut mit dem vorhergehenden, das bei Kaiser et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 28–35, und Wyrick et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1013–1015, angegeben ist.
  • Schließlich können die Zielverbindungen der Formel (I) gemäß dieser Erfindung durch Behandlung von Verbindungen der Formel (VIII, X = Br oder I) mit Aryl- oder Heteroarylboronsäuren oder Aryl- oder Heteroarylboronsäureestern, wobei Y äquivalent zu B(OH)2 oder B(ORa)(ORb) (wobei Ra und Rb für Niederalkyl, d. h. C1-C6, stehen oder Ra und Rb zusammengenommen für Niederalkylen, d. h. C2-C12, stehen) ist, in Gegenwart eines Metallkatalysators mit einer oder ohne eine Base in einem inerten Lösemittel unter Bildung von Isochinolinverbindungen der Formel (XIII) hergestellt werden. Metallkatalysatoren umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Salze oder Phosphinkomplexe von Cu, Pd oder Ni (beispielsweise Cu(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(PPh3)2). Basen können, ohne hierauf beschränkt zu sein, Erdalkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallbicarbonate, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkali metallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise Diisopropylethylamin oder Triethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) umfassen. Inerte Lösemittel können, ohne hierauf beschränkt zu sein, Acetonitril, Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane (vorzugsweise Methylenchlorid) umfassen. Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösemittels. Die Reaktionen können in herkömmlichen Glaswaren oder in einer von vielen im Handel erhältlichen parallelen Synthesevorrichtungseinheiten durchgeführt werden. Nicht im Handel erhältliche Boronsäure oder Boronsäureester können aus dem entsprechenden, optional substituierten Arylhalogenid gemäß der Beschreibung bei Gao et al., Tetrahedron, 1994, 50, 979–988, erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können in enantiomerenreiner (R)- und (S)-Form durch Kristallisation mit chiralen Salzen, was dem Fachmann geläufig ist, erhalten werden, oder alternativ durch chirale HPLC unter Verwendung von im Handel erhältlichen chiralen Säulen isoliert werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R8 = OH, gemäß dieser Erfindung können gemäß den Lehren von Kihara et al., Tetrahedron, 1992, 48, 67–78, und Blomberg et al., Synthesis, 1977, S. 18–30, hergestellt werden. Daher können Ketonverbindungen der Formel (VI), die ein ortho-Iodid besitzen, mit starken Basen, beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, Niederalkyl(C1-C6)lithiumbasen (vorzugsweise tert- BuLi oder n-BuLi), behandelt werden, um den vorweggenommenen Halogen-Metall-Austausch zu erhalten, worauf eine intramolekulare Barbier-Cyclisierung unter Erzeugung von Verbindungen der Formel (I), worin R8 = OH, folgt. Inerte Lösemittel, wie Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan) und dgl., sind notwendig und die Reaktionstemperaturen werden niedrig gehalten (–78°C bis –25°C), um Nebenprodukte zu vermeiden. Alternativ kann der Halogen-Metall-Austausch auch in Gegenwart von nullwertigem Nickel durchgeführt werden, wobei in diesem Fall N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid) als ideale Lösemittel dienen. Diese Cyclisierung wird am besten im Falle von X = Br durchgeführt, um eine Überreduktion oder intermolekulare Reaktivität zu vermeiden. Ferner ergibt eine weitere Behandlung von Verbindungen der Formel (I), worin R8 = OH, mit einem Halogenierungsreagens oder insbesondere einem Fluorierungsreagens, beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST), ohne weiteres Verbindungen der Formel (I), worin R8 = F. Weitere Verweisstellen können aus dem Überblick von Hudlicky, Organic Reactions, 1985, 35, S. 513–637, erhalten werden. Reaktionsschema 1
    Figure 00340001
  • Es ist klar, dass gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare Verbindungen asymmetrische Zentren enthalten können. Diese asymmetrischen Zentren können unabhängig voneinander in entweder R- oder S-Konfiguration vorliegen und derartige Verbindungen können die Ebene von polarisiertem Licht in einem Polarimeter drehen. Wenn durch die Verbindung bewirkt wird, dass sich die Ebene von polarisiertem Licht im Gegenuhrzeigersinn dreht, wird die Verbindung als das (–)-Stereoisomer der Verbindung bezeichnet. Wenn durch die Verbindung bewirkt wird, dass sich die Ebene von polarisiertem Licht im Uhrzeigersinn dreht, wird die Verbindung als das (+)-Stereoisomer der Verbindung bezeichnet. Dem Fachmann ist klar, dass bestimmte Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, auch geometrische Isomerie zeigen können. Selbstverständlich umfasst die vorliegende Erfindung individuelle geometrische Isomere und Stereoisomere und Gemische derselben, die racemische Gemische umfassen, von Verbindungen der im obigen angegebenen Formel (I). Derartige Isomere können von deren Gemischen durch die Anwendung oder Anpassung bekannter Verfahren, beispielsweise chromatographische Techniken und Umkristallisationstechniken, abgetrennt werden oder sie werden aus den entsprechenden Isomeren von deren Zwischenprodukten getrennt hergestellt.
  • Radioaktiv markierte Verbindungen der Erfindung werden durch eine Zahl von Mitteln, die dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt sind, beispielsweise durch die Verwendung von Ausgangsmaterialien, die ein oder mehrere Radioisotope in diesen enthalten, synthetisiert.
  • Diese Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die die hierin beschriebenen Verbindungen der Formel (I) enthalten, die insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen, die therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Träger umfassen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Kits mit einer Vielzahl von Wirkstoffen (mit oder ohne Träger), die zusammen wirksam zur Durchführung der neuen Kombinationstherapien der Erfindung verwendet werden können.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen pharmazeutischen Zusammensetzung, die als solche und zur Verwendung in einer vorteilhaften Kombinations therapie wirksam ist, da sie eine Vielzahl von Wirkstoffen umfasst, die gemäß der Erfindung verwendet werden können.
  • Die Erfindung stellt ferner Kits oder Einzelpackungen, die zwei oder mehrere Wirkstoffe, die bei der Behandlung der Erkrankung verwendbar sind, kombinieren, bereit, wobei die Kits oder Packungen (allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger) die Verbindung der Formel (I) und den zusätzlichen Wirkstoff (allein oder in Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder Träger), der aus einem Serotonin-1A-Rezeptorantagonisten, einem selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und einer Norepinephrinvorstufe ausgewählt ist, bereitstellen.
  • In der Praxis können Verbindungen der vorliegenden Erfindung generell parenteral, intravenös, subkutan, intramuskulär, über das Kolon, nasal, intraperitoneal, rektal oder oral verabreicht werden.
  • Die Produkte gemäß der Erfindung können in Formen präsentiert werden, die eine Verabreichung über den geeignesten Weg gestatten, und die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein Produkt gemäß der Erfindung enthalten, das zur Verwendung in der humanen oder Veterinärmedizin geeignet ist. Diese Zusammensetzungen können nach den üblichen Verfahren unter Verwendung von einem oder mehreren, pharmazeutisch akzeptablen Adjuvantien oder Streckmitteln hergestellt werden. Die Adjuvantien umfassen unter anderem Verdünnugsmittel, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösemittel. Die Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern, wässrigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen präsentiert werden und sie können ein oder mehrere Mit tel enthalten, die aus der Gruppe von Süßungsmitteln, Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Stabilisierungsmitteln ausgewählt sind, um pharmazeutisch akzeptable Zubereitungen zu erhalten.
  • Die Wahl des Vehikels und der Gehalt an der aktiven Substanz in dem Vehikel werden generell entsprechend der Löslichkeit und den chemischen Eigenschaften des Produkts, dem speziellen Verabreichungsweg und den in der pharmazeutischen Praxis zu beachtenden Vorschriften bestimmt. Beispielsweise können Streckmittel, wie Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, und Desintegrationsmittel, wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silicate, kombiniert mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zur Herstellung von Tabletten verwendet werden. Zur Herstellung einer Kapsel ist es vorteilhaft, Lactose und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht zu verwenden. Wenn wässrigen Suspensionen verwendet werden, können sie Emulgatoren oder Mittel, die eine Suspension ermöglichen, enthalten. Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Ethanol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin und Chloroform oder Gemische derselben, können ebenfalls verwendet werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen der Produkte gemäß der Erfindung in einem pflanzlichen Öl, beispielsweise Sesamöl, Erdnussöl oder Olivenöl, oder wässrigen/organischen Lösungen, wie Wasser und Propylenglykol, injizierbaren organischen Estern, wie Ethyloleat, sowie sterilen wässrigen Lösungen der pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet. Die Lösungen der Salze der Produkte gemäß der Erfindung sind insbesondere zur Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion verwendbar. Die wässrigen Lösungen, die auch Lösungen der Salze in reinem destillierten Wasser umfassen, können zur intravenösen Verabreichung mit dem Vorbehalt verwendet werden, dass deren pH-Wert passend eingestellt ist, dass sie mit einer ausreichenden Menge Glucose oder Natriumchlorid vernünftig gepuffert und isotonisch gemacht sind und dass sie durch Erhitzen, Bestrahlung oder Mikrofiltration sterilisiert sind.
  • Geeignete Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Erfindung in einem geeigneten Träger zur Verwendung in einer Vernebelungsvorrichtung oder einer Suspension oder einem Lösungsaerosol gelöst oder suspendiert werden oder auf einen geeigneten festen Träger zur Verwendung in einer Inhaliervorrichtung für trockenes Pulver absorbiert oder adsorbiert werden.
  • Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien, die entsprechend bekannten Verfahren formuliert sind und mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
  • Der Prozentsatz des aktiven Wirkstoffs in den Zusammensetzungen der Erfindung kann variiert werden, wobei es notwendig ist, dass er einen derartigen Anteil bildet, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Offensichtlich können mehrere Dosierungseinheitsformen zum etwa gleichen Zeitpunkt verabreicht werden. Die zu verwendende Dosis wird durch den Arzt bestimmt und sie hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen betragen die Dosen generell etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Inhalation, etwa 0,01 bis etwa 100, vorzugsweise 0,1 bis 70, insbesondere 0,5 bis 10 mg/kg Körperge wicht pro Tag bei oraler Verabreichung und etwa 0,01 bis etwa 50, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei intravenöser Verabreichung. In jedem speziellen Fall werden die Dosen entsprechend den Faktoren, die für das zu behandelnde Subjekt verschieden sind, beispielsweise Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand und andere Eigenschaften, die die Wirksamkeit des medizinischen Produkts beeinflussen können, bestimmt.
  • Die Produkte gemäß der Erfindung können so häufig wie nötig verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten. Einige Patienten können rasch auf eine höhere oder niedrigere Dosis reagieren und viel schwächere Aufrechterhaltungsdosen adäquat finden. Für andere Patienten kann es notwendig sein, Langzeitbehandlungen mit einer Rate von 1 bis 4 Dosen pro Tag entsprechend den physiologischen Bedürfnissen der einzelnen speziellen Patienten zu erhalten. Generell kann das aktive Produkt 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden. Selbstverständlich kann es für andere Patienten notwendig sein, nicht mehr als eine oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die die synaptische Norepinephrin-, Dopamin- und Serotoninaufnahme hemmen und für die daher angenommen wird, dass sie bei der Behandlung einer Störung verwendbar sind, die durch eine verminderte Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin oder Dopamin erzeugt wird oder von dieser abhängig ist. Obwohl die Verbindungen der Formel (I) die synaptische Norepinephrin-, Dopamin- und Serotoninaufnahme hemmen, können sich diese Hemmwirkungen in einer individuellen Verbindung bei der gleichen oder stark verschiedenen Konzentrationen oder Dosen manifestieren. Infolgedessen sind einige Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung einer derartigen Störung mit Dosen, bei denen die synaptische Norepinephrinaufnahme im wesentlichen gehemmt werden kann, bei denen jedoch die synaptische Serotoninaufnahme oder Dopaminaufnahme nicht wesentlich gehemmt wird, oder umgekehrt verwendbar. Auch sind einige Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung einer derartigen Störung mit Dosen, bei denen die synaptische Dopaminaufnahme im wesentlichen gehemmt werden kann, bei denen jedoch die synaptische Norepinephrin- oder Serotoninaufnahme nicht wesentlich gehemmt wird, oder umgekehrt verwendbar. Und umgekehrt sind einige Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung einer derartigen Störung mit Dosen, bei denen die synaptische Serotoninaufnahme wesentlich gehemmt werden kann, bei denen jedoch die synaptische Norepinephrin- oder Dopaminaufnahme nicht wesentlich gehemmt wird, oder umgekehrt verwendbar. Andere Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung einer derartigen Störung mit Dosen, bei denen die synaptische Norepinephrin-, Dopamin- und Serotoninaufnahme wesentlich gehemmt wird, verwendbar.
  • Die Konzentrationen oder Dosen, mit denen eine Testverbindung die synaptische Norepinephrin-, Dopamin- und Serotoninaufnahme hemmt, wird durch die Verwendung von Standardassays und -techniken, die dem Fachmann üblicher Erfahrung geläufig und klar sind, ohne weiteres bestimmt. Beispielsweise kann der Grad der Hemmung bei einer speziellen Dosis bei Ratten durch das Verfahren von Dudley et al. [J. Pharmacol. Exp. Ther 217, 834–840 (1981)] bestimmt werden.
  • Die therapeutisch wirksame Hemmdosis ist eine, die zu einer wesentlichen Hemmung der synaptischen Norepinephrinaufnahme, synaptischen Dopaminaufnahme oder synaptischen Serotoninaufnahme oder zur Hemmung der synaptischen Aufnahme von zwei oder mehreren von Norepinephrin, Dopamin und Serotonin wirksam ist. Die therapeutisch wirksame Hemmdosis kann durch den Fachmann durch Verwendung herkömmlicher Be reichfindungstechniken und analoge Ergebnisse, die in den oben beschriebenen Testsystemen erhalten werden, ohne weiteres bestimmt werden.
  • Verbindungen dieser Erfindung liefern einen besonders vorteilhaften therapeutischen Index in Bezug auf andere Verbindungen, die zur Behandlung ähnlicher Störungen zur Verfügung stehen. Ohne durch eine Theorie beschränkt zu sein, wird angenommen, dass dies, zumindest teilweise, darauf beruht, dass einige der Verbindungen höhere Bindungsaffinitäten, d. h. die Fähigkeit derselben, selektiv zu sein, gegenüber dem Norepinephrintransporterprotein ("NET") gegenüber den Transportern für andere Neurochemikalien, beispielsweise dem Dopamintransporterprotein ("DAT") und dem Serotonintransporterprotein ("SERT"), aufweisen.
  • Bindungsaffinitäten werden durch eine Zahl von Mitteln, die dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt sind, aufgezeigt, wobei diese ohne Beschränkung die in dem folgenden Abschnitt Beispiele beschriebenen umfassen. Kurz gesagt werden beispielsweise proteinhaltige Extrakte von Zellen, beispielsweise HEK293E-Zellen, die die Transporterproteine exprimieren, mit radioaktiv markierten Liganden für die Proteine inkubiert. Die Bindung der Radioliganden an die Proteine ist in Gegenwart anderer Proteinliganden, beispielsweise Verbindungen dieser Erfindung, reversibel; diese Reversibilität, die im folgenden beschrieben ist, liefert ein Mittel zur Ermittlung der Bindungsaffinitäten der Verbindungen für die Proteine (Ki). Ein höherer Ki-Wert für eine Verbindung zeigt an, dass die Verbindung eine geringere Bindungsaffinität für ein Protein als für eine Verbindung mit einem niedrigeren Ki-Wert aufweist; umgekehrt zeigen niedrigere Ki-Werte größere Bindungsaffinitäten an.
  • Demgemäß wird ein Unterschied der Verbindungsselektivität für Proteine durch einen niedrigeren Ki-Wert für das Protein, für das die Verbindung stärker selektiv ist, und einen höheren Ki-Wert für das Protein, für das die Verbindung weniger selektiv ist, angezeigt. Daher ist, je höher das Verhältnis der Ki-Werte einer Verbindung für das Protein A gegenüber dem Protein B ist, die Selektivität der Verbindungen für das letztere gegenüber dem ersteren (das erstere weist einen höheren Ki-Wert und das letztere einen niedrigeren Ki-Wert für diese Verbindung auf) desto größer. Die hierin bereitgestellten Verbindungen induzieren weniger Nebenwirkungen während einer therapeutischen Verwendung wegen deren Selektivität für das Norepinephrintransporterprotein, was durch die Verhältnisse von deren Ki-Werten für die Bindung an NET gegenüber denen für die Bindung an andere Transporterproteine, beispielsweise DAT und SERT, angegeben wird. Generell weisen einige der Verbindungen dieser Erfindung ein Ki-Verhältnis für DAT/NET von mindestens etwa 2:1 auf; sie weisen generell auch ein SERT/NET-Verhältnis von mindestens etwa 20:1 auf.
  • Darüber hinaus erfolgt eine In-vivo-Feststellung der Aktivität von Verbindungen an den NE- und DA-Transportern beispielsweise durch die Bestimmung von deren Fähigkeit, die sedierenden Wirkungen von Tetrabenazin (TBZ) zu verhindern (siehe beispielsweise G. Stille, Arzn. Forsch 14: 534–537, 1964). Randomisierte und codierte Dosen von Testverbindungen werden an Mäuse verabreicht, wie auch danach eine Dosis von Tetrabenazin. Die Tiere werden dann auf Antagonismus gegenüber tetrabenazininduzierter Explorationsverringerung und Ptosis an spezifizierten Zeitintervallen nach der Arzneistoffverabreichung beurteilt. Die Explorationsaktivität wird beispielsweise durch Platzieren des Tiers in der Mitte eines Kreises und dann Beurteilen des Zeitaufwands, den das Tier benötigt, um den Umfang des Kreises zu durchqueren, beurteilt – generell ist die Verringerung der Explorations aktivität des Tiers um so größer, je länger das Tier benötigt, diese Durchquerung durchzuführen. Ferner wird angenommen, dass ein Tier Ptosis aufweist, wenn dessen Augenlider zu mindestens 50% geschlossen sind. Für mehr als 95% der Kontrollmäuse (vehikelbehandelten Mäuse) wird erwartet, dass sie Explorationsverringerung und Ptosis zeigen; eine verbindungsbedingte Aktivität wird dann als der Prozentsatz der Mäuse, bei denen keine Reaktion auf die Tetrabenazinreizdosis erfolgt, berechnet, wobei für therapeutisch stärker wirksame Verbindungen erwartet wird, dass sie besser im Hinblick auf die Verringerung von Explorationsverringerung und Ptosis sind.
  • Demgemäß erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung von Subjekten, die von verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Störungen betroffen sind, durch Verabreichung einer Dosis einer hierin bereitgestellten pharmazeutischen Zusammensetzung an die Subjekte. Diese Störungen umfassen ohne Beschränkung Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörungen, Angst, Depression, posttraumatische Belastungsstörung, supranukleäre Lähmung, Essstörungen, obsessiv-kompulsive Störung, Analgesie, Raucherentwöhnung, Panikattacken, Parkinson-Krankheit und Phobie. Die hierin bereitgestellten Verbindungen sind besonders günstig bei der Behandlung von diesen und anderen Störungen aufgrund von, zumindest teilweise, deren Fähigkeit, selektiv an die Transporterproteine für bestimmte Neurochemikalien mit größerer Affinität als an die Transporterproteine für andere Neurochemikalien zu binden, verwendbar.
  • Die Verbindungen der Erfindung, deren Herstellungsverfahren und deren biologische Aktivität werden durch die Untersuchung der folgenden Beispiele, die nur als Erläuterung angegeben sind, deutlicher ersichtlich.
  • BEISPIELE
  • Die in der folgenden Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen (Beispiele 1–26) wurden nach den im vorhergehenden angegebenen Synthesechemata hergestellt und sie weisen die Schmelzpunkte auf oder wurden durch Massenspektroskopie (MS) identifiziert, was in der Tabelle angegeben ist; wenn eine Verbindung ein Öl oder ein Feststoff ist, ist dies hierin aufgelistet. TABELLE I
    Figure 00440001
    Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 Fp (°C)
    1 Me H H Phenyl H H H H Öl, MS
    2 Me H H 2-Chlorphenyl H H H H Öl, MS
    3 Me H H 3-Chlorphenyl H H H H Öl, MS
    4 Me H H 4-Chlorphenyl H H H H Öl, MS
    5 Me H H 2-Methoxyphenyl H H H H Öl, MS
    6 Me H H 3-Methoxyphenyl H H H H Öl, MS
    7 Me H H 4-Methoxyphenyl H H H H Öl, MS
    8 Me H H 4-Dimethylaminophenyl H H H H 89–90
    9 Me H H 4-Methyl-2-furanyl H H H H Öl, MS
    10 Me H H 5-Methyl-2-furanyl H H H H 63–66
    11 Me H H 3-Furanyl H H H H 188–189
    12 Me H H 2-Thienyl H H H H Öl, MS
    13 Me H H 3-Thienyl H H H H Öl, MS
    14 Me H H 3,5-Dimethyl-4-isoxazol H H H H Öl, MS
    15 Me H H 2-Pyridyl H H H H Öl, MS
    16 Me H H 3-Pyridyl H H H H Öl, MS
    17 Me H H 4-Pyridyl H H H H Öl, MS
    18 Me H H 3-Pyridyl F F H H 98–99,5
    19 Me H H 2-Methoxy-3-pyridyl H H H H Öl, MS
    20 Me H H 6-Methoxy-3-pyridyl H H H H Öl, MS
    21 Me H H 3,5-Pyrimidinyl H H H H Öl, MS
    22 Me H H 3,5-Pyrimidinyl F F H H Feststoff
    23 Me H H 3,5-Pyrimidinyl H Me H H 146–147,5
    24 Me H H 2,6-Pyrimidinyl H H H H Öl, MS
    25 Me H H 3,5-Dimethyl-4-isoxazol H OMe H H Öl, MS
    26 Me H H 2-Pyridyl H OMe H H Öl, MS
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 4,7-Diphenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Stufe A: Eine Lösung von 3-Brombenzaldehyd (12,03 g, 7,3 ml, 65,0 mmol) und Methylamin (40 wässrig, 7,3 ml, 84,5 mmol) in Methanol (70 ml) wurde 10 min bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei eine schwachgelbe Lösung erhalten wurde. Natriumborhydrid (NaBH4, 1,23 g, 35,5 mmol) wurde über 5 min portionsweise zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 1 h gerührt. Festes 2-Chloracetophenon (10,1 g, 65,0 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Wenn die Reaktion nach Dünnschichtchromatographie (3:7 Ethylacetat/Hexane) vollständig war, wurde ein volles Äquivalent Natriumborhydrid (2,46 g, 65,0 mmol) langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 h gerührt. Das Reak tionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) gequencht und mit Methylenchlorid (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie (SiO2, 800 g, 3:7 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt als viskose gelbe Flüssigkeit (8,95 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,47-7,21 (m, 8H), 4,76 (dd, 1H, J = 4,4, 9,9 Hz), 3,91 (br s, 1H), 3,60 (q, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
  • Stufe B: Das Produkt von Stufe A (3,50 g, 11,6 mmol) wurde in Methylenchlorid (500 ml) bei 0°C gerührt. Dazu wurden 98%-ige Schwefelsäure (50 ml) tropfenweise über 30 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min gerührt, bis Dünnschichtchromatographie (2:1 Ethylacetat/Hexane) die Vollständigkeit der Reaktion anzeigte. Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und durch langsame Zugabe von 25%-igem NH4OH basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie (SiO2, 300 g, 2:1 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt als viskoses hellgelbes Öl (0,98 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32-7,14 (m, 7H), 6,74 (m, 1H), 4,20 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,65 (q, 2H), 3,02 (dd, 1H, J = 5,7, 12,0 Hz), 2,52 (dd, 1H, J = 8,8, 11,5 Hz), 2,42 (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 144,1, 137,5, 136,3, 131,1, 129,4, 129,0, 128,4, 126,7, 120,0, 61,5, 58,0, 45,8, 45,5. HRMS-CI berechnet für C16H16NBr [M+H]+ 302,0540. Gefunden 302,0535.
  • Die freie Base wurde in deren Maleatsalz durch Lösen des Öls in einer minimalen Menge von absolutem Ethanol, Zugabe von einem Äquivalent Maleinsäure und Platzieren der Lösung bei –30°C, bis eine Kristallbildung erfolgte, umgewandelt. Die Filtration ergab einen weißen Feststoff: Fp 173,0–174,0°C. Anal. berechnet für C20H20NBrO4: C, 57,43; H, 4,829; N, 3,358. Gefunden: C, 57,27; H, 4,89; N, 3,27.
  • Stufe C: Das Produkt von Stufe B (0,100 g, 0,33 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (1 ml), der zuvor 1 min unter Stickstoff zerstäubt worden war, wurde mit 2 N Na2CO3 (0,40 ml) und anschließend Phenylboronsäure (51 mg, 0,41 mmol) und einer katalytischen Menge Pd(PPh3)4 (39 mg, 0,033 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h unter Rühren auf 70°C erhitzt, wobei die Lösung während dieser Zeit langsam orange/braun wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid (7 × 1 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde unter Vakuum eingeengt. Chromatographie (SiO2, 60 g, 2:1 Ethylacetat/Hexane) ergab das reine Produkt als Öl (50,2 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,58-7,22 (m, 12H), 6,94 (m, 1 H), 4,31 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,76 (q, 2H), 3,07 (dd, 1 H, J = 5,9, 11,4 Hz), 2,61 (dd, 1H, J = 8,8, 11,4 Hz), 2,46 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C22H22N [M+H]+ 300,1752. Gefunden 300,1763.
  • Die Beispiele 2–8 wurden gemäß dem Verfahren hergestellt, das für die Herstellung von Beispiel 1 als Beispiel angegeben ist.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 7-(2-Chlor)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,200 g, 0,66 mmol) und 2-Chlorphenylboronsäure (157 mg, 1,00 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als Öl (123 mg): 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,47-6,92 (m, 12H), 4,32 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 3,74 (q, 2H), 3,06 (dd, 1H, J = 6,2, 11,7 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 8,5, 11,4 Hz), 2,45 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C22H21NCl [M+H]+ 334,1362. Gefunden 334,1355.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 7-(3-Chlor) phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,100 g, 0,33 mmol) und 3-Chlorphenylboronsäure (65 mg, 0,41 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als Öl (60,8 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,55 (m, 1H), 7,45-7,21 (m, 10H), 6,94 (m, 1H), 4,31 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 3,79 (q, 2H), 3,09 (dd, 1H, J = 5,5, 11,4 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 8,8, 11,7 Hz), 2,48 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C22H21NCl [M+H]+ 334,1362. Gefunden 334,1374.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 7-(4-Chlor)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,200 g, 0,66 mmol) und 4-Chlorphenylboronsäure (157 mg, 1,00 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als Öl (116 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,51-7,21 (m, 11H), 6,94 (m, 1H), 4,30 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,75 (q, 2H), 3,07 (dd, 1H, J = 5,9, 11,8 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 8,8, 11,8 Hz), 2,46 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C22H21NCl [M+H]+ 334,1362. Gefunden 334,1366.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 7-(2-Methoxy)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,200 g, 0,66 mmol) und 2-Methoxyphenylboronsäure (152 mg, 1,00 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als Öl (121 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,34-7,20 (m, 9H), 7,03-6,88 (m, 3H), 4,30 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,73 (q, 2 H), 3,06 (dd, 1H, J = 5,5, 11,4 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 5,5, 11,4 Hz), 2,44 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C23H24NO [M+H]+ 330,1858. Gefunden 330,1874.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 7-(3-Methoxy)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,200 g, 0,66 mmol) und 3-Methoxyphenylboronsäure (152 mg, 1,00 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als Öl (112 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,36-6,85 (m, 12H), 4,30 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,80 (q, 2H), 3,10 (dd, 1H, J = 5,8, 11,7 Hz), 2,67 (dd, 1H, J = 8,7, 11,0 Hz), 2,48 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C23H24NO [M+H]+ 330,1858. Gefunden 330,1848.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 7-(4-Methoxy)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,200 g, 0,66 mmol) und 4-Methoxyphenylboronsäure (152 mg, 1,00 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als Öl (114 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,53-6,90 (m, 12H), 4,30 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,73 (q, 2H), 3,06 (dd, 1H, J = 6,6, 11,9 Hz), 2,61 (dd, 1H, J = 8,8, 11,7 Hz), 2,46 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C23H24NO [M+H]+ 330,1858. Gefunden 330,1871.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 7-(4-N,N-Dimethylamino)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,200 g, 0,66 mmol) und 4-N,N-Dimethylaminophenylboronsäure (165 mg, 1,00 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte (103 mg):
    Fp 89–90°C, 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,47 (m, 2H), 7,33-7,21 (m, 7H), 6,90 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 4,29 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,743 (q, 2H), 3,05 (dd, 1H, J = 5,5, 11,4 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 8,7, 11,3 Hz), 2,45 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C29H27N2 [M+H]+ 343,2174. Gefunden 343,2174.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 7-[(4-Methyl-2)thienyl]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Stufe A: Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (8,72 ml, 99,33 ml) in wasserfreiem Methylenchlorid (240 ml) bei –78°C wurde wasserfreies Dimethylsulfoxid (14,12 ml, 199 mmol) gegeben. Nach Rühren während 15 min wurde 3-Iodbenzylalkohol in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und tropfenweise über eine Spritze über 4 min zu der gekühlten Lösung gegeben. Nach 30 min wurde Triethylamin (41,04 ml, 295 mmol) zugegeben und es wurde 1 h bei –78°C gerührt, bevor auf 0°C erwärmt wurde. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (1 l) gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (4 × 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie (SiO2, 300 g, 2:8 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt als Öl (28,83 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,92 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 8 Hz).
  • Stufe B: Das Produkt von Stufe A (26,83 g, 0,115 mol) wurde mit wässrigem Methylamin (12,8 ml, 148 mmol) in Methanol (115 ml) 1 h gerührt. Natriumborhydrid (2,18 g, 0,058 mol) wurde portionsweise zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde unter Vakuum entfernt und destilliertes Wasser (250 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde (28,61 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 3,69 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
  • Stufe C: Zu dem Produkt von Stufe B (28,6 g, 0,116 mol) in Methylenchlorid (194 ml) wurde Triethylamin (13,7 ml, 0,116 mol) gegeben und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. 2-Bromacetophenon (28,86 g, 0,145 mol) in Methylenchlorid (182 ml) wurde über 20 min zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (500 ml) gequencht und die Schichten wurden getrennt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (5 × 100 ml) extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Säulenchromatographie (SiO2, 1,5 kg, 1:1 Ethylacetat/Hexane) ergab das reine Produkt (16,05 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 3,81 (s, 2 H), 3,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
  • Stufe D: Das Produkt von Stufe C (16,05 g, 44 mmol) in Methanol (70 ml) wurde auf 0°C gekühlt und Natriumborhydrid (1,53 g, 40,5 mmol) wurde portionsweise zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt und das Methanol wurde unter Vakuum entfernt. Destilliertes Wasser (500 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und die Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als blassgelber Feststoff (14,86 g) erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,29 (m, 6H), 7,08 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,76 (dd, 1H, J = 4,0, 9,9 Hz), 3,90 (s, 1H), 3,67 (d, 1H, J = 13,18 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 13,18 Hz), 2,57 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
  • Stufe E: Das Produkt von Stufe D (13,48 g, 36,7 mmol) in Methylenchlorid (148 ml) wurde auf 0°C gekühlt, worauf die Zugabe von AlCl3 (10,77 g, 80,7 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) folgte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Die Lösung wurde langsam auf Eis/Wasser gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (4 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein rotes Öl erhalten wurde. Säulenchromatographie (SiO2, 1:1 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt als gelbes Öl (5,59 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,40 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,20 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,69 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,57 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 5,8, 11,5 Hz), 2,54 (dd, 1H, J = 8,6, 11,6 Hz), 2,42 (s, 3H).
  • Stufe F: Das Produkt von Stufe E (0,25 g, 0,72 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (3 ml), der zuvor 10 min unter Stickstoff zerstäubt worden war, wurde mit 2 N Na2CO3 (1,6 ml) und 4-Methylthiophen-2-boronsäure (152 mg, 1,07 mmol) behandelt. Eine katalytische Menge von Pd(PPh3)4 (83 mg, 0,072 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis Dünnschichtchromatographie (2:1 Ethylacetat in Hexanen) die Vollständigkeit der Reaktion anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) gequencht und mit Diethylether (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als gelbes Öl erhalten wurde. Chromatographie (SiO2, 50 g, 1:1 Ethylacetat/Hexane) ergab das reine Produkt als gelbes Öl (134 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,20 (m, 6H), 7,01 (s, 1H), 6,78 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,20 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 3,72 (d, 1H, J = 14,65 Hz), 3,57 (d, 1H, J = 14,65 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,49 (dd, 1H, J = 8,6, 11,5 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C21H22NS [M+H]+ 320,1473. Gefunden 320,1472.
  • Die Beispiele 10–17 wurden nach dem Verfahren, das für die Herstellung der Beispiele 1, 9 als Beispiel angegeben ist, hergestellt.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 7-[(5-Methyl-2)furanyl]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 9, Stufe E (0,30 g, 0,86 mmol) und 5-Methylfuran-2-boron-pinacolester (268 mg, 1,29 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als orangefarbenes Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte (188 mg): Fp 63,0–66,0°C.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,27 (m, 7H), 6,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,03 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,27 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 3,79 (d, 1H, J = 14,46 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 14,46 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 6,8, 11,5 Hz), 2,56 (dd, 1H, J = 8,8, 11,4 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C21H22NO [M+H]+ 304,1701. Gefunden 304,1700.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 7-(3-Furanyl)-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,100 g, 0,33 mmol) und 3-Furanboronsäure (46 mg, 0,41 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als Feststoff (48,7 mg): Fp 188,0–189,0°C (Zers.).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,69 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33-7,19 (m, 7H), 6,87 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,29 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 3,73 (q, 2H), 3,06 (dd, 1H, J = 5,9, 11,4 Hz), 2,57 (dd, 1H, J = 8,7, 11,3 Hz), 2,45 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C20H20NO [M+H]+ 290,1545. Gefunden 290,1558.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 2-Methyl-4-phenyl-7-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,100 g, 0,33 mmol) und 2-Thiophenboronsäure (53 mg, 0,41 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als Öl (68,6 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,33-7,19 (m, 9H), 7,06 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 4,28 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 3,73 (q, 2H), 3,06 (dd, 1H, J = 5,5, 11,7 Hz), 2,58 (dd, 1H, J = 8,8, 11,3 Hz), 2,45 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C20H20NS [M+H]+ 306,1316. Gefunden 306,1321.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 2-Methyl-4-phenyl-7-(3-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,100 g, 0,33 mmol) und 3-Thiophenboronsäure (53 mg, 0,41 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als Öl (62,8 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,41-7,21 (m, 10H), 6,90 (m, 1H), 4,29 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 3,74 (q, 2H), 3,05 (dd, 1H, J = 5,8, 11,3 Hz), 2,59 (dd, 1H, J = 8,7, 11,3 Hz), 2,46 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C20H20NS [M+H]+ 306,1316. Gefunden 306,1303.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 7-[(3,5-Dimethyl-4-isoxazol]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 9, Stufe E (0,25 g, 0,72 mmol) und 3,5-Dimethylisoxazol-4-boronsäure (151 mg, 1,07 mmol) ergab nach Chromatographie das Produkt als gelbes Öl, das durch Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer C18-Säule unter Verwendung von Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel weiter gereinigt wurde (109 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,28 (m, 5H), 6,94 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 4,30 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 3,80 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,65 (d, 1H), J = 15,0 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 5,7, 11,5 Hz), 2,61 (dd, 1H, J = 8,8, 11,7 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C21H23N2O [M+H]+ 319,1810. Gefunden 319,1817.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 2-Methyl-4-phenyl-7-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 9, Stufe E (0,50 g, 1,43 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Pinacoldiboran (400 mg, 1,58 mmol), Kaliumacetat (420 mg, 4,28 mmol) und einem Komplex von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) mit Dichlormethan (1:1) (120 mg, 0,15 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 2 h auf 80°C erhitzt, gekühlt und mit 2-Brompyridin (450 mg, 2,85 mmol), 2 N Na2CO3 (14,25 ml) und dem Komplex von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) mit Dichlormethan (1:1) (60 mg, 0,75 mmol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht auf 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Diethylether (8 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde. Chromatographie (SiO2, 100 g, 5% Methanol/Ethylacetat) ergab das Produkt als Öl, das durch Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer C18-Säule unter Verwendung von Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel weiter gereinigt wurde (31 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,67 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,71 (m, 3H), 7,26 (m, 6H), 6,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 14,83 Hz), 3,70 (d, 1H, J = 14,83 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 5,8, 11,4 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 8,6, 11,5 Hz), 2,46 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C21H21N1 [M+H]+ 301,1705. Gefunden 301,1690.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 2-Methyl-4-phenyl-7-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,100 g, 0,33 mmol) und 3-Pyridinboronsäure (51 mg, 0,41 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als Öl (67,2 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,83 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,36-7,22 (m, 8H), 6,98 (m, 1H), 4,32 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 3,77 (q, 2H), 3,08 (dd, 1H, J = 4,8, 10,7 Hz), 2,61 (dd, 1H, J = 8,8, 11,7 Hz), 2,47 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C21H21N2 [M+H]+ 301,1705. Gefunden 301,1688.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 2-Methyl-4-phenyl-7-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 9, Stufe E (0,37 g, 1,06 mmol) und 4-Pyridylboronsäure (196 mg, 1,59 mmol) ergab das Produkt als gelbes Öl, das durch Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer C18-Säule unter Verwendung von Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel weiter gereinigt wurde (31 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,63 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 7,29 (m, 7H), 7,00 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,70 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 5,5, 11,4 Hz), 2,63 (dd, 1H, J = 8,6, 11,5 Hz), 2,48 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C21H21N2 [M+H]+ 301,1705. Gefunden 301,1679.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 4-(3,4-Difluor)phenyl-2-methyl-7-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Stufe A: Zu 3,4-Difluoracetophenon (15,0 g, 96,0 mmol) in Methylenchlorid (840 ml) wurde Tetrabutylammoniumtribromid (48,6 g, 101 mmol) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Konzentration unter Vakuum ergab eine orangefarbene Flüssigkeit, die in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen wurde, um verbleibendes Tetrabutylammoniumtribromid zu entfernen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei eine rohe gelbe Flüssigkeit (30,3 g) erhalten wurde. Nach 12 h bei 0°C bildete sich in dem gelben Öl ein Feststoff; Vakuumfiltration und anschließendes Waschen mit Wasser (2 × 50 ml) ergaben das Produkt als weißen Feststoff (12,2 g): Fp 30,0–31,0°C.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,87-7,76 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 1H), 4,38 (s, 2H).
  • Stufe B: Eine Lösung von 3-Brombenzaldehyd (12,03 g, 7,3 ml, 65,0 mmol) und Methylamin (40 wässrig, 7,3 ml, 84,5 mmol) in Methanol (70 ml) wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Natriumborhydrid (1,23 g, 35,5 mmol) wurde portionsweise über 5 min zugegeben und die Lösung wurde 1 h gerührt. Das Produkt von Stufe A (15,4 g, 65,0 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Sobald die Reaktion nach Dünnschichtchromatographie (3:7 Ethylacetat/Hexane) vollständig war, wurde ein volles Äquivalent Natriumborhydrid (2,46 g, 65,0 mmol) langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) gequencht und die Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie (SiO2, 800 g, 3:7 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt als viskoses gelbes Öl (4,55 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,45-7,39 (m, 2H), 7,26-7,02 (m, 4H), 4,70 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,96 (br s, 1H), 3,60 (q, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
  • Stufe C: Zu dem Produkt von Stufe B (4,55 g, 11,6 mmol) in Methylenchlorid (500 ml) bei 0°C wurde 98%-ige Schwefelsäure (50 ml) tropfenweise über 30 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt, bis Dünnschichtchromatographie (2:1 Ethylacetat/Hexane) die Vollständigkeit der Reaktion anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und die Lösung wurde mit 25%-igem NH4OH langsam basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie (SiO2, 300 g, 2:1 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt als viskoses hellgelbes Öl (1,34 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,26-6,89 (m, 5H), 6,74 (m, 1H), 4,13 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,62 (q, 2H), 2,93 (dd, 1H, J = 5,5, 11,7 Hz), 2,55 (dd, 1H, J = 7,3, 11,3 Hz), 2,41 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C16H15NBrF2 [M+H]+ 338,0356. Gefunden 338,0340.
  • Stufe D: Das Produkt von Stufe C (0,800 g, 2,64 mmol) und 3-Pyridylboronsäure (111 mg, 0,9 mmol) ergab nach Chromatographie das reine Produkt als pinkfarbenen Feststoff (0,545 mg):
    Fp 98–99,5°C, 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,83 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,37-6,97 (m, 6H), 4,25 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,74 (q, 2H), 3,00 (dd, 1H, J = 5,5, 11,4 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 7,0, 11,4 Hz), 2,45 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C21H19N2F2 [M+H]+ 337,1516. Gefunden 337,1527.
  • Beispiel 19
  • Herstellung von 7-[(2-Methoxy)-3-pyridyl)-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Stufe A: 3-Iod-2-methoxypyridin (3,0 g, 12,8 mmol) in was serfreiem Tetrahydrofuran (42 ml) wurde mit Triisopropylborat (3,7 ml, 16 mmol) behandelt und auf –100°C in einem flüssiger Stickstoff/Diethylether-Bad gekühlt. Zu dem gekühlten Kolben wurden N-Butyllithium/Hexane (10 ml, 16 mmol) tropfenweise über eine Spritze gegeben. Die Lösung wurde 90 min gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl (52 ml) gequencht, 1 h gerührt und mit 50%-iger NaOH auf pH 8 neutralisiert. Die basische Lösung wurde mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als braunes Öl erhalten wurde. Chromatographie (SiO2, 125 g, 1:9 Ethylacetat/Hexane) ergab das reine Produkt als weißen Feststoff (0,225 g):
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8,19 (dd, 1H, J = 2,2, 5,1 Hz), 7,88 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 5,1, 7,0 Hz), 3,87 (s, 3H).
  • Stufe B: Das Produkt von Beispiel 9, Stufe E (0,37 g, 1,06 mmol) und das Produkt von Beispiel 19, Stufe A (220 mg, 1,44 mmol) wurden wie bei der Synthese von Beispiel 1, Stufe C beschrieben kombiniert, wobei nach Chromatographie das Produkt als Öl erhalten wurde, das durch Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer C18-Säule unter Verwendung von Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel gereinigt wurde (165 mg, 52% Ausbeute):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,14 (dd, 1H, J = 2,0, 4,9 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 1,8, 7,3 Hz), 7,28 (m, 7H), 6,94 (m, 2H), 4,30 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,80 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,68 (d, 1H), J = 15,0 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 5,5, 11,4 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 8,4, 11,3 Hz), 2,45 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C22H23N2O [M+H]+ 331,1810. Gefunden 331,1829.
  • Beispiel 20
  • Herstellung von 7-[(6-Methoxy)-3-pyridyl)-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Stufe A: 3-Brom-6-methoxypyridin (2,0 g, 11,6 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (28 ml) wurde mit Triisopropylborat (3,35 ml, 14,5 mmol) behandelt und auf –100°C in einem flüssiger Stickstoff/Diethylether-Bad gekühlt. Zu dem gekühlten Kolben wurden N-Butyllithium/Hexane (8 ml, 12,8 mmol) tropfenweise über eine Spritze gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90 min gerührt, dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl (47 ml) gequencht, 1 h gerührt und mit 50%-iger NaOH auf pH 8 neutralisiert. Die basische Lösung wurde mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (0,860):
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8,52 (dd, 1H, J = 2,2 Hz), 8,11 (s, 2H), 8,00 (dd, 3H, J = 2,1, 8,03 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,85 (s, 3H).
  • Stufe B: Das Produkt von Beispiel 9, Stufe E (0,50 g, 1,43 mmol) und das Produkt von Beispiel 20, Stufe A (294 mg, 1,92 mmol) wurden wie bei der Synthese von Beispiel 1, Stufe C beschrieben kombiniert, wobei nach Chromatographie das Produkt als Öl erhalten wurde (292 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,14 (dd, 1H, J = 2,0, 4,9 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 1,8, 7,3 Hz), 7,28 (m, 7H), 6,94 (m, 2H), 4,30 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,80 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,68 (d, 1H), J = 15,0 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 5,5, 11,4 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 8,4, 11,3 Hz), 2,45 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C22H23N2O [M+H]+ 331,1810. Gefunden 331,1829.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von 2-Methyl-4-phenyl-7-(3,5-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Stufe A: Zu 5-Brompyrimidin (1,59 g, 10,0 mmol) in wasserfreiem Diethylether (125 ml) bei –78°C wurden n-BuLi/Hexane (4,25 mmol, 12,5 mmol) über einen Zeitraum von 5 min gegeben. Nach Rühren während 20 min wurde Triisopropylborat (2,88 ml, 12,5 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt, während sich das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Pinacol (1,60 g, 13,5 mmol) wurde zugegeben und nach 10 min wurde ausreichend Essigsäure (0,6 ml, 10,5 mmol) zur Neutralisation der Lösung zugegeben. Die Aufschlämmung wurde über Celite filtriert und das Filter wurde mit Diethylether (5 × 50 ml) gewaschen. Das rohe Produkt erschien als gelber öliger Feststoff auf dem Celitebett und es wurde isoliert und aus Hexanen umkristallisiert, wobei ein amorpher Feststoff erhalten wurde (0,40 g): CI-MS m/z = 207 [M+H]+.
  • Stufe B: Das Produkt von Beispiel 1, Stufe B (0,200 g, 0,66 mmol) und das Produkt von Beispiel 21, Stufe A (206 mg, 1,00 mmol) wurden wie bei der Synthese von Beispiel 1, Stufe C beschrieben kombiniert, wobei nach Chromatographie das Produkt als Öl erhalten wurde (9,2 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,19 (s, 2H), 8,93 (s, 2H), 7,36-7,21 (m, 7H), 7,03 (m, 1H), 4,34 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 3,77 (q, 2H), 3,11 (dd, 1H, J = 5,8, 11,7 Hz), 2,59 (dd, 1H, J = 8,8, 11,3 Hz), 2,48 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C20H20N3 [M+H]+ 302,1657. Gefunden 302,1664.
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 4-(3,4-Difluorphenyl)-2-methyl-7-(3,5-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 18, Stufe C (0,266 g, 0,79 mmol) in Dimethylformamid (4,8 ml) wurde mit Pinacoldiboran (220 mg, 0,87 mmol), Kaliumacetat (232 mg, 2,37 mmol) und einem Komplex von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) mit Dichlormethan (1:1) (32 mg, 0,04 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 2 h unter N2 auf 80°C erhitzt, gekühlt, mit 5-Brompyridin (251 mg, 1,58 mmol), 2 N Na2CO3 (2 ml) und einem Komplex von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) mit Dichlormethan (1:1) (32 mg, 0,04 mmol) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht auf 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als rotes Öl erhalten wurde. Chromatographie (SiO2, 100 g, 5% Methanol/Ethylacetat) ergab das Produkt als Öl (72 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,19 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,14-6,95 (m, 4H), 4,33 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 3,75 (s, 2H), 3,00 (dd, 1H, J = 5,5, 11,7 Hz), 2,63 (dd, 1H, J = 7,3, 11,5 Hz), 2,46 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C20H18N3F2 [M+H]+ 338,1469. Gefunden 338,1470.
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 4-(4-Methyl)phenyl-2-methyl-7-(3,5-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Stufe A: 3-Brombenzaldehyd (5,56 g, 3,5 ml, 30,0 mmol) und Methylamin (40% wässrig, 3,35 ml, 39 mmol) in Methanol (30 ml) wurden 10 min bei Raumtemperatur unter Stickstoff atmosphäre gerührt. Natriumborhydrid (NaBH4, 0,56 g, 15 mmol) wurde über 5 min portionsweise zugegeben und die Lösung wurde 1 h gerührt. Festes 2-Brom-4'-methylacetophenon (6,4 g, 30,0 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Sobald die Reaktion nach Dünnschichtchromatographie (3:7 Ethylacetat/Hexane) vollständig war, wurde Natriumborhydrid (1,13 g, 30,0 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) gequencht und mit Methylenchlorid (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie (SiO2, 200 g, 3:7 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt als viskose gelbe Flüssigkeit (1,89 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,42 (m, 2H), 7,20 (m, 7H), 4,75 (dd, 1H, J = 3,6, 10,3 Hz), 3,70 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
  • Stufe B: Das Produkt von Stufe A (5,52 g, 16,51 mmol) in Methylenchlorid (650 ml) bei 0°C wurde mit 98%-iger Schwefelsaure (65 ml) tropfenweise über 30 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit 25%-iger NH4OH basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie (SiO2, 300 g, 5 Methanol/Ethylacetat) ergab das Produkt als viskoses hellgelbes Öl (0,50 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,26-7,03 (m, 6H), 6,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,15 (m, 1H), 3,71 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,56 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 5,7, 11,5 Hz), 2,51 (dd, 1H, J = 9,1, 11,5 Hz), 2,41 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
  • Stufe C: Das Produkt von Stufe B (0,361 g, 1,15 mmol) in Dimethylformamid (6,9 ml) wurde mit Pinacoldiboran (319 mg, 1,26 mmol), Kaliumacetat (338 mg, 3,45 mmol) und einem Komplex von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) mit Dichlormethan (1:1) (47 mg, 0,06 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf 80°C erhitzt, gekühlt und mit 5-Brompyridin (365,6 mg, 2,30 mmol), 2 N Na2CO3 (2,9 ml) und einem Komplex von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) mit Dichlormethan (1:1) (47 mg, 0,06 mmol) behandelt. Diese Lösung wurde über Nacht auf 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als rotes Öl erhalten wurde. Chromatographie (SiO2, 50 g, 5% Methanol/Ethylacetat) ergab das Produkt als Öl (105 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,19 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, 7,3), 4,29 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 15,01 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 15,01 Hz), 3,07 (dd, 1H, J = 5,5, 11,6 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 8,8, 11,7 Hz), 2,47 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). CI-MS m/z = 316 [M+H]+.
  • Das Öl wurde dann in dessen Maleatsalz durch Lösen in einer minimalen Menge von absolutem Ethanol, die Zugabe von einem Äquivalent Maleinsäure und Platzieren der Lösung bei –30°C, bis Kristallbildung erfolgte, umgewandelt. Filtration ergab einen weißen Feststoff: Fp 146,0–147,5°C.
  • Beispiel 24
  • Herstellung von 2-Methyl-4-phenyl-7-(2,6-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Produkt von Beispiel 9, Stufe E (0,50 g, 1,43 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Pinacoldiboran (400 mg, 1,58 mmol), Kaliumacetat (420 mg, 4,28 mmol) und einem Komplex von [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) mit Dichlormethan (1:1) (120 mg, 0,15 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C erhitzt, gekühlt und mit 2-Brompyrimidin (453 mg, 2,85 mmol), 2 N Na2CO3 (14,25 ml) und einem Komplex von [1,1'-Bis(diphenylphosphino) ferrocen]dichlorpalladium(II) mit Dichlormethan (1:1) (60 mg, 0,075 mmol) behandelt. Diese Lösung wurde über Nacht auf 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Diethylether (8 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde. Chromatographie (SiO2, 80 g, 5% Methanol/Ethylacetat) ergab das Produkt als Öl (184 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,79 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25 (m, 6H), 7,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,35 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 3,72 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 5,7, 11,6 Hz), 2,61 (dd, 1H, J = 8,8, 11,4 Hz), 2,47 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C20H20N3 [M+H]+ 302,1657. Gefunden 302,1655.
  • Beispiel 25
  • Herstellung von 7-(2,5-Dimethyl-4-isoxazol)-4-(4-methoxy)phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Beispiel 25 wurde nach dem als Beispiel in Beispiel 1, Stufe C angegebenen Verfahren hergestellt.
  • Stufe A: Zu 4-Methoxyacetophenon (10,0 g, 66,6 mmol) in Essigsäure (100 ml) wurde Brom (3,43 ml, 66,6 mmol) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Konzentration unter Vakuum ergab eine orangefarbene Flüssigkeit, die mit gesättigtem NaHCO3 basisch gemacht wurde, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem roten Öl (15,34 g) eingedampft. Chromatographie (SiO2, 500 g, 3:7 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt als rotes Öl (4,66 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) · 7,79 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,4 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
  • Stufe B: Eine Lösung von 3-Brombenzaldehyd (3,76 g, 2,4 ml, 20,3 mmol) und Methylamin (40% wässrig, 7,3 ml, 26,6 mmol) in Methanol (22 ml) wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Natriumborhydrid (385 mg, 10,17 mmol) wurde über 5 min portionsweise zugegeben und die Lösung wurde 1 h gerührt. Das Produkt von Stufe A (15,4 g, 65,0 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Sobald das Reaktionsgemisch nach Dünnschichtchromatographie (3:7 Ethylacetat/Hexane) vollständig war, wurde ein vollständiges Äquivalent Natriumborhydrid (769 g, 20,3 mmol) langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) gequencht und die Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie (SiO2, 500 g, 3:7 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt als viskoses gelbes Öl (3,51 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) · 7,47-7,40 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 4H), 6,88 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,71 (dd, 1H, J = 4,2, 10,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,69 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 2,60-2,46 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
  • Stufe C: Das Produkt von Stufe B (4,55 g, 11,6 mmol) in Dichlorethan (34 ml) wurde über 5 min bei 40°C tropfenweise zu Methansulfonsäure (53 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 40°C und dann 60 min bei 80°C gerührt, bis Dünnschichtchromatographie (1:1 Ethylacetat/Hexane) die Vollständigkeit der Reaktion anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (300 ml) gegossen und die Lösung wurde mit (konz.) NH4OH langsam basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (5 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie (SiO2, 250 g, 1:1 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt als viskoses hellgelbes Öl (2,62 g):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) · 7,22 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,71 (d, 1H, J = 15,20 Hz), 3,56 (d, 1H, J = 15,20 Hz), 2,98 (q, 1H, J = 4,4, 11,7 Hz), 2,50 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 2,42 (s, 3H).
  • Stufe D: Das Produkt von Beispiel 25, Stufe C (0,5 g, 1,5 mmol) und 3,5-Dimethylisoxazol-4-boronsäure (317 mg, 2,25 mmol) ergab nach Chromatographie das Produkt als gelbes Öl, das durch Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer C18-Säule unter Verwendung von Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel weiter gereinigt wurde (165 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz). 7,15 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,95 (s, 3H), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,24 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,79 (d, 1H, J = 14,60 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,02 (q, 1H, J = 5,5, 11,4 Hz), 2,56 (t, 1H, J = 10,1 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C22H23N2O2 [M+H]+ 349,1917. Gefunden 349,1918.
  • Beispiel 26
  • Herstellung von 4-(4-Methoxy)phenyl-2-methyl-7-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Das Beispiel 26 wurde nach dem als Beispiel in Beispiel 15 angegebenen Verfahren hergestellt.
  • Das Produkt von Beispiel 25, Stufe C (0,5 g, 1,5 mmol) und 2-Brompyridin (474 mg, 3 mmol) ergab nach Chromatographie das Produkt als gelbes Öl, das durch Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer C18-Säule unter Verwendung von Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel weiter gereinigt wurde (66 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz). 8,67 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,76-7,63 (m, 4H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,27 (m, 1H), 3,86 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,68 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 3,04 (q, 1H, J = 5,8, 11,55 Hz), 2,55 (t, 1H, J = 10,1 Hz), 2,45 (s, 3H). HRMS-CI berechnet für C22H23N2O [M+H]+ 331,1811. Gefunden 331,1832.
  • Bindungsassays
  • Primärbindungsassays
  • Zur Beurteilung der relativen Affinität der verschiedenen Verbindungen an den NE-, DA- und 5HT-Transportern wurden HEK293E-Zelllinien entwickelt, die die einzelnen drei humanen Transporter exprimieren. cDNAs, die die vollständigen Codierungsregionen der einzelnen Transporter enthalten, wurden durch PCR aus humanen Hirnbibliotheken amplifiziert. Die cDNAs, die in pCRII-Vektoren enthalten waren, wurden sequenziert, um deren Identität zu verifizieren, und dann in ein Expressionsplasmid auf der Basis des Epstein-Barr-Virus (E. Schen, GM Cooke, RA Horlick, Gene 156: 235– 239, 1995) subkloniert. Dieses Plasmid, das die Codierungssequenz für einen der humanen Transporter enthält, wurde in HEK293E-Zellen transfiziert. Eine erfolgreiche Transfektion wurde durch die Fähigkeit bekannter Wiederaufnahmeblocker, die Aufnahme von tritiierten NE, DA oder 5HT zu hemmen, verifiziert.
  • Zur Bindung wurden die Zellen homogenisiert, zentrifugiert und dann in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7,4) resuspendiert. Dann wurde der entsprechende Radioligand zugegeben. Zur NET-Bindung wurde [3H] Nisoxetin (86,0 Ci/mmol, NEN/DuPont) bis zu einer Endkonzentration von etwa 5 nM zugegeben. Zur DAT-Bindung wurde [3H] WIN 35 428 (84,5 Ci/mmol) mit 15 nM zugegeben. Zur 5HTT-Bindung wurde [3H] Citolapram (85,0 Ci/mmol) mit 1 nM zugegeben. Dann wurden verschiedene Konzentrationen (10–5 bis 10–11 M) der interessierenden Verbindung zum Ersetzen des Radioliganden zugegeben. Die Inkubation wurde bei Raumtemperatur 1 h in einer 96-Vertiefungen-Platte durchgeführt. Nach der Inkubation wurden die Platten auf einen Harvester gesetzt und 4-mal schnell mit (50 mM Tris, 0,9% NaCl, pH 7,4) gewaschen, wobei die die gebundene radioaktive Markierung enthaltenden Zellmembranen auf Whatman GF/B-Filtern abgefangen wurden. Ein Szintillationscocktail wurde zu den Filtern gegeben, die dann in einem Packard TopCount ausgezählt wurden. Die Bindungsaffinitäten der interessierenden Verbindungen wurden durch nichtlineare Kurvenregression unter Verwendung der Software GraphPad Prism 2.01 bestimmt. Die nichtspezifische Bindung wurde durch Ersetzen mit 10 μM Mazindol bestimmt.
  • TBZ-Assay
  • Zur Feststellung der In-vivo-Aktivität der Verbindungen an den NE- und DA-Transportern wurde deren Fähigkeit zur Ver hinderung der sedierenden Wirkungen von Tetrabenazin (TBZ) bestimmt (G. Stille, Arzn. Forsch 14: 534–537, 1964). Männliche CFI-Mäuse (Charles River Breeding Laboratories) eines Gewichts von 18–25 g zum Zeitpunkt des Testens werden mindestens 6 Tage unter sorgfältig kontrollierten Umgebungsbedingungen (22,2 + 1,1 C, 50% mittlere Feuchtigkeit, 12-h-Beleuchtung-Cyclus/24 h-) gehalten. Die Mäuse werden vor dem Testen über Nacht (16–22 h) fasten gelassen. Die Mäuse werden in durchsichtige Polycarbonat-"Schuh"-Kästen (17 cm × 28,5 cm × 12 cm) gesetzt. Randomisierte und codierte Dosen von Testverbindungen werden p. o. verabreicht. Eine 45-mg/kg-Dosis von Tetrabenazin wird i. p. 30 min vor der Punktbewertungszeit verabreicht. Alle Verbindungen werden in einem Volumen von 0,1 ml/10 kg Körpergewicht verabreicht. Die Tiere werden bezüglich Antagonismus gegenüber tetrabenazininduzierter Explorationsverringerung und Ptosis an spezifizierten Zeitintervallen nach der Arzneistoffverabreichung beurteilt. Am bezeichneten Zeitintervall werden Mäuse auf Zeichen von Explorationsaktivität und Ptosis überprüft. Die Explorationsaktivität wird durch Platzieren des Tiers in die Mitte eines Kreises von 5 Inch beurteilt. Fünfzehn Sekunden werden dem Tier zugestanden, um sich zu bewegen und den Umfang zu überqueren. Dies wird als Antagonismus gegenüber Tetrabenazin betrachtet und es erhält eine Punktbewertung von 0. Ein Versagen im Hinblick darauf, den Kreis zu verlassen, wird als Explorationsverringerung betrachtet und es erhält eine Punktbewertung von 4. Ein Tier wird als Ptosis aufweisend betrachtet, wenn dessen Augenlider mindestens 50% geschlossen sind und es erhält eine Punktbewertung von 4, wenn diese vollständig geschlossen sind; kein Schließen erhält eine Punktbewertung von 0. Für mehr als 95% der Kontrollmäuse (vehikelbehandelten Mäuse) wird angenommen, dass sie Explorationsverringerung und Ptosis zeigen. Die Arzneistoffaktivität wird als der Prozentsatz von Mäusen, die keine Reaktion auf die Tetrabenazinreizdosis zeigen, berechnet.
  • Statistische Bewertung
  • Die Medianwerte effektiver Dosen (ED50-Werte) und 95-%-Konfidenzgrenzen werden numerisch durch die Verfahren von Thompson (1947) und Litchfield und Wilcoxon (1949) bestimmt.

Claims (29)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00730001
    worin: das durch * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der R- oder S-Konfiguration vorliegt; R1 für C1-C6-Alkyl steht; R2 für H steht; R3 für H oder Halogen steht; R4 für optional substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, wobei die optionalen Substituenten an der R4-Gruppe 1 bis 4 R14-Substituenten sind; "Aryl" Phenyl oder Naphthyl bedeutet; "Heteroaryl" ein aromatisches Ringsystem mit 5 bis 14 Ringatomen, wobei ein oder mehrere Atome in dem Ringsystem Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind und ein Stickstoffatom eines Heteroaryls optional zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert ist, bedeutet; R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von H, Halogen, -OR11 und optional substituier tem C1-C6-Alkyl ausgewählt sind, wobei jedes C1-C6-Alkyl optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander beim jeweiligen Auftreten derselben aus der Gruppe von C1-C3-Alkyl, Halogen und OR9 ausgewählt sind; R8 für H, OH oder F steht; R9 aus der Gruppe von H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C7-Cycloalkylalkyl, -C(O)R13, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, wobei Phenyl oder Benzyl optional ein- bis dreifach mit einem Substituenten substituiert ist, der unabhängig voneinander beim jeweiligen Auftreten desselben aus der Gruppe von Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl und C1-C4-Alkoxy ausgewählt ist; R11 für H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C7-Cycloalkylalkyl, -C(O)R13, Phenyl oder Benzyl steht, wobei Phenyl oder Benzyl optional ein- bis dreifach mit Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist; R12 für H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C7-Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei Phenyl oder Benzyl optional ein- bis dreifach mit Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist; R13 für C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl steht, R14 unabhängig voneinander beim jeweiligen Auftreten ausgewählt ist aus einem Substituenten, der aus der Gruppe von Halogen, -OR11, -NR11R12 und C1-C6-Alkyl ausgewählt ist, oder ein Oxid derselben, ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, ein Solvat derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Methyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 für Phenyl, das optional und unabhängig voneinander ein- bis vierfach mit R14 substituiert ist, steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R4 für Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Dimethylaminophenyl steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin "Heteroaryl" für eine Pyrazinyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Furazanyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, 1,2,4-Thiadiazolyl-, Pyridazinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, 1(2H)-Phthalazinonyl-, Imidazo[1,2-a]pyridin-, Imidazo[2,1-b]thiazolyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Azaindolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothienyl-, Chinolinyl-, Imidazolyl-, Thienopyridyl-, Chinazolinyl-, Thienopyrimidyl-, Pyrrolopyridyl-, Imidazopyridyl-, Isochinolinyl-, Benzoazaindolyl-, Azabenzimidazolyl-, 1,2,4-Triazinyl- oder Benzothiazolylgruppe steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 für Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Triazolyl, Furanyl, Pyranyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Isochinolinyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Isothiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl, das optional ein- bis vierfach mit R14 substituiert ist, steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R4 für 4-Methyl-2- furanyl, 5-Methyl-2-furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Methoxy-3-pyridyl, 6-Methoxy-3-pyridyl, 3,5-Pyrimidinyl oder 2,6-Pyrimidinyl steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von H, Halogen, -OR11 und optional substituiertem C1-C6-Alkyl, worin jedes C1-C6-Alkyl optional mit 1 bis 3 Halogensubstituenten substituiert ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R7 für H steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 und R6 jeweils für H, F, Cl, OH, OCH3 oder CH3 stehen.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Methyl steht; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von H, F, Cl, OH, OCH3 und CH3 ausgewählt sind; R7 für H oder F steht; und R4 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Triazolyl, Furanyl, Pyranyl, Indazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Purinyl, Isothiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Pyrazolyl steht, wobei jeder dieser Reste R4 optional und unabhängig voneinander ein- bis vierfach mit R14 substituiert ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Methyl steht; R5 und R6 jeweils für H, F oder CH3 stehen; R7 für H steht; R8 für H steht; und R4 für Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4- Methoxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Methyl-2-furanyl, 5-Methyl-2-furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Methoxy-3-pyridyl, 6-Methoxy-3-pyridyl, 3,5-Pyrimidinyl oder 2,6-Pyrimidinyl steht.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das durch * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vorliegt.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das durch * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt.
  15. Zusammensetzung, die ein Gemisch von stereoisomeren Verbindungen nach Anspruch 1, wobei das durch * gekennzeichnete Kohlenstoffatom in der S- oder R-Konfiguration vorliegt, umfasst.
  16. Radioaktiv markierte Verbindung nach Anspruch 1.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: 4,7-Diphenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-(2-Chlor)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-(3-Chlor)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-(4-Chlor)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-(2-Methoxy)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-(3-Methoxy)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-(4-Methoxy)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin; 7-(4-N,N-Dimethylamino)phenyl-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-[(4-Methyl)-2-thienyl]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-[(5-Methyl)-2-furanyl]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-(3-Furanyl)-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 2-Methyl-4-phenyl-7-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 2-Methyl-4-phenyl-7-(3-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-[(3,5-Dimethyl)-4-isoxazol]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 2-Methyl-4-phenyl-7-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 2-Methyl-4-phenyl-7-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 2-Methyl-4-phenyl-7-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 4-(3,4-Difluor)phenyl-2-methyl-7-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-[(2-Methoxy)-3-pyridyl]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-[(6-Methoxy)-3-pyridyl]-2-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 2-Methyl-4-phenyl-7-(3,5-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 4-(3,4-Difluor)phenyl-2-methyl-7-(3,5-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 4-(4-Methyl)phenyl-2-methyl-7-(3,5-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 2-Methyl-4-phenyl-7-(2,6-pyrimidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; 7-(2,5-Dimethyl-4-isoxazol)-4-(4-methoxy)phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 4-(4-Methoxy)phenyl-2-methyl-7-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, oder ein Oxid derselben, ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, ein Solvat derselben.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, die das (+)-Stereoisomer ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 17, die das (–)-Stereoisomer ist.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 umfasst.
  21. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, die durch eine verminderte Verfügbarkeit von Serotonin, Norepinephrin oder Dopamin erzeugt wird oder von dieser abhängig ist, wobei die Behandlung das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Patienten umfasst.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei Behandlung ferner das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von einem Serotonin-1A-Rezeptorantagonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben; einem selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben; oder einer Norepinephrinvorstufe oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben umfasst.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Serotonin-1A-Rezeptorantagonist aus der Gruppe von WAY 100135 und Spiperon ausgewählt ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Norepinephrinvorstufe aus der Gruppe von L-Tyrosin und L-Phenylalanin ausgewählt ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Störung aus der Gruppe von Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Hyperaktivitätsstörung, Angst, Depression, posttraumatischer Belastungsstörung, supranukleärer Lähmung, Essstörungen, obsessiv-kompulsiver Störung, Analgesie, Nikotinsucht, Panikattacken, Parkinsonismus und Phobie, Fettsucht, prämenstruellem Syndrom oder Narkolepsie, Kokainsucht, Amphetaminsucht und psychiatrischen Symptomen, wie Wut, Ablehnung, Empfindlichkeit und Mangel an mentaler oder physischer Energie ausgewählt ist.
  26. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der synaptischen Norepinephrinaufnahme, synaptischen Serotoninaufnahme oder synaptischen Dopaminaufnahme bei einem diese benötigenden Patienten.
  27. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das (+)-Stereoisomer oder das (–)-Stereoisomer der Verbindung verwendet wird.
  28. Kit, das eine Verbindung nach Anspruch 1 und mindestens eine Verbindung, die aus der Gruppe von einer Serotonin-1A-Rezeptorantagonistenverbindung, einer selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonistenverbindung und einer Norepinephrinvorstufenverbindung ausgewählt ist, umfasst.
  29. Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Störung Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung ist.
DE60038185T 1999-11-03 2000-11-03 Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin Expired - Lifetime DE60038185T2 (de)

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