Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen For mell
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in welcher R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 je eine Methylgruppe oder R3 eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, oder R3 und R4 zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Additionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 14 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe. Als Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R3 beispielsweise die Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die Cyclopentylgruppe und vor allem die Cyclohexylgruppe.
Eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe R3 + R4 steht vorzugsweise in 5,6-Stellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verabreichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/ kg die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv deren A Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation von 2 bis 100 mg/ kg die Aufnahme von Noradernalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Überdies hemmen sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration.
Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgmeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 Wasserstoff, R3 und R4 Methylgruppen und X und Y Wasserstoff bedeuten. Besonders wichtige Verbindungen sind das 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z. B. das Hydrochlorid.
Die neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Ac einen mittels Solvolyse durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet und R2, R3, R4, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, solvolysiert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Der mittels Solvolyse durch Wasserstoff ersetzbare Rest Ac ist insbesondere ein Acylrest. Die verfahrensgemässe Solvolyse ist insbesondere eine Hydrolyse. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II kann Ac z. B. eine beliebige organische Acylgruppe, z. B. eine niedere Alkanoylgruppe wie die Acetylgruppe, eine Arencarbonylgruppe wie die Benzoylgruppe, eine Alkansulfonyl- oder Arensulfonylgruppe wie die Methansulfonyl- bzw. die p-Toluolsulfonylgruppe oder auch eine anorganische Acylgruppe wie die Nitrosogruppe NO sein.
Indessen werden Acylgruppen bevorzugt, die eine gute Zugänglichkeit der sie enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II gewährleisten und/oder relativ leicht durch Wasserstoff ersetzbar sind. Nach diesen Gesichtspunkten kommen als Acylgruppen Ac einerseits vor allem Acylgruppen von Kohlensäure- und Thiokohlensäure-halbestern, insbesondere durch Hydrolyse abspaltbare Gruppein, z. B. niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie die Methoxycarbonyl-, äthoxycarbonyl- und Tert.butoxycarbonylgruppe, weiter die Phenoxycarbonyl- und die Benzyloxycarbonylgruppe sowie die Methoxycarbonyl- und die Methylthio-thiocarbonylgruppe, und anderseits Acylgruppen von weiteren Derivaten der Kohlensäure, wie die Chlorcarbonylgruppe und insbesondere die Cyanogruppe in Betracht.
Die Hydrolyse von Verbindungen der- allgemeinen Formel II kann in alkalischem oder saurem Medium durchgeführt werden. Beispielsweise wird sie durch längeres Erhitzen mit einem Alkalihydroxid, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Hydroxyverbindung in Gegenwart von wenig Wasser bei Temperaturen zwischen ca. 80 und 2000C vollzogen. Als Reaktionsmedium eignet sich beispielsweise Äthylenglykol oder ein niederer Monoalkyläther desselben, ferner bei Durchführung der Hydrolyse im geschlossenen Gefäss auch ein niederes Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Butanol. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Ac eine Cyanogruppe, d. h. den Acylrest der Cyansäure, oder eine Chlorcarbonylgruppe bedeutet, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in einem organischen wässrigen oder wässrigen Medium, z.
B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85 %iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48 %iger Bromwasserstoffsäure oder in Bromwasserstoffsäure Essigsäure-Gemisch auf ca. 60-100oC, vorzugsweise 60-700C hydrolysieren.
Weitere mittels Solvolyse durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen Ac sind die durch Addition einer anstelle von Ac befindlichen Methylgruppe an Azodicarbonsäure-diniederalkylester entstehenden Gruppen, die vorzugsweise durch Hydrolyse in saurem Medium, insbesondere Kochen in verdünnter, z. B. 1-n. Salzsäure, unter Freisetzung von Hydrazodicarbonsäure-diniederalkylester, durch Wasserstoff ersetzt werden.
Ein mittels Solvolyse unter wasserfreien Bedingungen durch Wasserstoff ersetzbarer Rest ist z. B. der Tert.butoxycarbonylrest, der durch Behandeln mit einer geeigneten wasserfreien Säure, wie Trifluoressigsäure, durch Wasserstoff ersetzt werden kann.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich in mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, herstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können ihrerseits analog zu dem in der schweiz.
Patentschrift Nr. 451 963 für die Herstellung des unsubstituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin und einzelner andersartig substituierter Derivate desselben Verfahrens-hergestellt werden. Dieses Herstellungsverfahren geht von gemäss der Definition von R3 und R4 substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J.
Org. Chem. 21, 1039-1041(1956)] mit 4-Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2- (4-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[1,2-Dibrom-2-(4-pyridyl)-äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom (4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisieren lassen.
Analog zu einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr.
501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der definitionsgemäss substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyl äther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das entsprechend substituierte (o-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden C-acylierten (o Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert.
Es wurde nun eine weitere Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem 4 (Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4-(Chlormethyl)pyridin oder 4-(Brommethyl)-pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel V,
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umsetzt, in welchen R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und diesen Äther durch Erhitzen in An- und Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neue Stoffe.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridin kann z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150 , vorzugsweise bei ca. 70-100 durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden.
Der nachfolgende Ringschluss wird z. B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel V auf Temperaturen zwischen ca.
240 und 3200 vollzogen. Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werdem, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von geeigneten Hydroxyverbindungen, wie Methanol, Allylalkohol oder Benzylalkohol die entsprechenden quaternären Pyridiniumverbindungen. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in dem niederen Alkanol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z. B. in Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100o durchgeführt werden.
Durch partielle Reduktion der vorgenannten quaternären Pyridiniumverbindungen erhält man entsprechende Tetrahy .dropyridinderivate der untenstehenden Formel VI. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 600C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 350C, eingehalten wird.
Die so erhaltenen Tetrahydropyridinderivate werden gewünschtenfalls katalytisch zu den ebenfalls der untenstehenden Formel VI entsprechenden Piperidinderivaten hydriert.
Die katalytische Hydrierung kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca.
100oC und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden.
Die durch partielle Reduktion von quaternären Pyridiniumverbindungen und gewünschtenfalls anschliessende katalytische Hydrierung erhaltenen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel VI,
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in welcher Rl einen leicht abspaltbaren Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Methyl, ferner Allyl oder Benzyl, bedeutet und R2, R3, R4, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen Ac der Acylrest eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters oder ein Cyanorest oder ein Chlorcarbonylrest ist, lassen sich beispielsweise aus den vorgenannten Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung mit Chlorameisensäureestern oder -thio-estern, vor allem mit Chlorameisensäure äthylester, -tert.butylester, -benzylester, -phenylester oder Chlorthioameisensäure-S-methylester, oder mit Bromcyan oder Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Wärme, z. B. 5n Toluol bei dessen Siedetemperatur, herstellen. Anstelle der vorgenannten Kohlensäurederivate kann man z. B. auch Carbonsäurehalogenide wie z. B.
Acetylbromid oder Benzoylchlorid einsetzen, doch erfordert die entsprechende Umsetzung zur Abspaltung der Gruppe Rl meist energische Bedingungen und ist weniger vollständig als z. B. bei Verwendung von Chlorameisensäureäthylester und insbesondere Bromcyan.
Ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in denen Ri eine Methylgruppe ist, stellt man auch durch Umsetzung mit Azodicarbonsäure-diniederalkylestern, wie Azodicarbonsäure-diäthylester, z. B. in Methanol oder vorzugsweise durch mehrstündiges Kochen in Cyclohexan die entsprechenden Addukte her, vgl. hiezu Liebigs Ann. Chem.
590, 37-54 (1954) und J. prakt. Chem (4) 26, 218-224 (1964).
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Ausgangsstoffe in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneineitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5-90 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragée-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B.
natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkohole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen.
Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Poly äthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern: a) 250 g 4-(5 ,6-Trimethylen-2-benzofuranyl) -piperidin- hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 250 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidinhydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 10 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 10 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)- piperidin-hydrochlorid mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B.
Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g 4 (5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.
e) Eine Lösung von 10,0 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 1 %ige Lösung von 10 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
43 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin werden in 800 ml Toluol gelöst und 80 g Chlorameisensäure äthylester zugesetzt. Die Lösung wird 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei man während der ersten Stunde zur rascheren Entfernung des freigesetzten Methylchlorids einen geringeren Teil des Toluols abdestilliert und hierauf für vollständigen Rückfluss des Toluols sorgt. Hierauf wird die Lösung auf 20 abgekühlt, genutscht und der Filterrückstand mit 100 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml Wasser, 1000 ml einer 10%gen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 1000 ml Wasser, 500 ml 2-n. wässriger Natriumhydroxydlösung und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der zurückbleibende, rohe 4-(5,6 Dimethyl-2-benzofuranyl)- 1 -piperidincarbonsäure-äthylester schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 96-97 .
36,5 g 4-(5 ,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbon- säure-äthylester werden in 150 ml Äthylenglykol gelöst. Nach Zufügen von 70 g festem Natriumhydroxyd wird die trübe Lösung unter starkem Rühren 15 Stunden auf 160 erhitzt.
Hierauf wird die Reaktionslösung auf 20 abgekühlt und zweimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml einer 10%gen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser gelöst und die saure Lösung mit Äther extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin erhalten wird.
Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, worauf es als Hydrat anfällt, das bei 230-233 schmilzt.
Analog erhält man ausgehend von 43 g 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin den rohen 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-1piperidincarbonsäure-äthylester und daraus das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 266", ausgehend von 43 g 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuran yl)-piperidin den rohen 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-1 - piperidincarbonsäure-äthylester und daraus das 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 215-218", und ausgehend von 45 g 1-Methyl-4-[5,6-trimethylen)-2-benzofuranyl]-piperidin den rohen 4-[5,6-(Trimethylen-2-benzofuranyl]-1-piperidincarbonsäure-äthylester und daraus das 4-[5,6 (Trimethylen)-2-2-benzofuranyl]-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 229-230D.
Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden: a) 58,5 g 4,5-Dimethylsalicylaldehyd, 64,0 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Kaliumjodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 150-170D erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste mit 2,8 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5,6-Dime thyl-2-(benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168-170 . Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 278-280'.
In analoger Weise erhält man aus 58,5 g 3,6-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 78-80 , Hydrochlorid-Hydrat Smp. 266-169", aus 58,5 g 3,5-Dimethylslicylaldehyd das 4-(5,7-Dimethyl-2benzofuranyl)-pyridin vom Smp, 107-109", Hydrochlorid Smp. 2850, und aus 62,8 g 4,5-(Trimethylen)-salicylaldehyd (6-Hydro:cy-5- indancarboxaldehyd, vgl. J. Amer. Chem. Soc. 77, 2466-75) das 4-[5,6-(Trimethylen)-2-benzofuranyl]-pyridin, Smp. 90 92".
b) 79,0 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 Stunden bei 40-45D gerührt. Hierauf wird die Lösung auf -20" abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht und mit 150 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das erhaltene 1-Methyl-4-(5,6 dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bei 219-221 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 79,0 g 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1 Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium jodid vom Smp. 316-320 , von 79,0 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das 1 Methyl-5-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium jodid vom Smp. 268-270 , und von 83,4 g 4-[5,6-Trimethylen)-2-benzofuranyl]-pyridin das 1 Methyl-4-[5,6-(trimethylen)-2-benzofuranyl]-pyridinium-jodid vom Smp. 194-197D.
c) Zu einer Lösung von 99 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2 benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 45,0 g Natriumborhydrid in 190 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35O steigt. Anschliessend wird die Lösung nach 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 750 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei das 1-Methyl-4 (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 124-126D erhalten wird. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 231-233D.
Analog erhält man aus 99 g 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2benzofuranyl)-pyridinium-jodid das 1-Methyl-4-(4,7-dime thyl-2-benzofuranyl)- 1,2,3 ,6-tetrahydropyridin vom Smp. 69 71", Hydrochlorid Smp. 281-283"; aus 99 g 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 99-102 , Hydrochlorid Smp. 250-252D, und aus 102 g 1-Methyl-4-[5 ,6-(trimethylen)-2-benzofuranyl]- pyridinium-jodid das 1-Methyl-4-[5,6-(trimethylen)-2-benzo furanyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid.
d) 139 g 1-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 1500 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 14 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 20-25" und unter Normaldruck hydriert. Nach 8 Stunden ist die theoretisch erforderliche Menge von 13 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 1-Methyl-4-(5,6 -dimethyl-2-benzofuranyl) -piperidin wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 1221240. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 205-207 .
In analoger Weise erhält man aus gleichen Mengen von 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetra- hydropyridin das 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)piperidin, dessen Hydrochlorid bei 242D schmilzt, und von 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-henzofuranyl)-1,2,3,6-tetra- hydropyridin das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)- piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 210-212 .
Ebenfalls erhält man durch Hydrierung in Gegenwart von 8 g Katalysator in 800 ml Methanol bis zur Aufnahme von 5 Liter Wasser, und im übrigen analog aus 56,0 1-Methyl-4-[5,6-trimethylen)-2-benzofuranyl]- 1,2,3 6-tetrahydropyridin das 1-Methyl-4-[5 ,6-(trimethylen)- 2-benzofuranyl]-piperidin und dessen Hydrochlorid.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 11,9 g 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin und von je einem Viertel der weiteren Reagenzien und der Lösungsmittel über den rohen 4-(5-Cyclohexyl-2-benzofuranyl)- 1 -piperi- dincarbonsäure-äthylester das 4-(5,6-Cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin und daraus dessen Hydrochlorid vom Smp.
223'.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) 269 g 5-Bromsalicylaldehyd, 220 g 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 3,3 g Kaliumjodid werden in 2 Liter Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 8OD erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je einem Liter 2-n. Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-brombenzaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 320 g 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-brombenzaldehyd werden 30 Minuten unter Stickstoff auf 300D erhitzt. Nach Abküh len wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 5 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 156-158".
c) 168 g 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 450 ml Methanol gelöst und mit 300 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40-45" gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0D abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit 500 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das 1-Methyl-4-(5-brom-2benzofuranyl)-pyridinium-jodid bei 266-270 .
d) Zu einer Lösung von 78,2 g 1-Methyl-4-(5-brom-2 benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 70 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35D steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 129D.
e) 132 g l-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-1,2,3 tetrahydropyridin werden in 2,3 Liter Methanol gelöst und in Gegenwart von 11 g Platinoxid bei einer Temperatur zwischen 20-30D und unter Normaldruck hydriert. Nach 9 Stunden sind 9,87 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 600 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 1-Methyl-4-(5-brom-2benzofuranyl)-piperidin.
Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 116-119 . Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 272-275 .
f) Zu einer Lösung von 60 g 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-piperidin in 300 ml Diäthyläther werden bei -5" 480 ml einer 1,35-n. Lösung von n.-Butyllithium in abs.
Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft. Während des Zutropfens wird durch Aussenkühlung die Reaktionstemperatur zwischen -5' und 0D gehalten. Hierauf wird die Lösung noch 90 Minuten bei 5 bis 10D gerührt. Dann wird eine Lösung von 85 ml Cyclohexanon in 100 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur durch Aussenkühlung auf 0 bis 50 gehalten wird. Die Reaktionslösung wird anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren auf 300 g Eis gegossen und die wässrige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 gestellt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wobei das rohe 1.-Methyl-4-[5-(1-hydroxycyclohexyl)- 2-benzofuranyl]-piperidin erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan schmilzt die freie Base bei 155 bis 157D.
Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus Aceton umkristallisiert, worauf es bei 226229 schmilzt.
g) 20 g 1-Methyl-4-[5-(1-hydroxycyclohexyl)-2-benzofuranyl]-piperidin werden in 60 ml Eisessig und 15 ml Salzsäure 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 1000 ml Chloroform suspendiert und mit 2-n. Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und an 700 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten, mit 3000 ml Chloroform eluierten Fraktionen liefern nach Eindampfen das rohe 1-Methyl-4-[5-(1cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]-piperidin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 81 bis 8sud. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 227 bis 229 .
h) 2,0 g 1-Methyl-4-[5-(1-cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]- piperidin werden in 30 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,2 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 20-25 und unter Normaldruck hydriert.
Nach 3 Stunden wird die Hydrierung bei Erreichen der 100%gen Wasserstoffaufnahme unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-5-(5-cyclohexyl-2-benzofuranyl)- piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 89 90 . Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 238-240D.
The present invention relates to a process for the preparation of new tetrahydropyridine and piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
The novel tetrahydropyridine and piperidine derivatives which can be prepared according to the invention correspond to the general formula
EMI1.1
in which R2 is hydrogen or a lower alkyl group, R3 and R4 are each a methyl group or R3 is a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms and R4 is hydrogen, or R3 and R4 together are a trimethylene or tetramethylene group, and X and Y are each a hydrogen atom or together are an additional one Bond mean.
The invention also relates to the preparation of addition salts, in particular pharmaceutically acceptable addition salts, of the compounds of general formula I with inorganic and organic acids.
As a lower alkyl group, R2 is in particular one with 14 carbon atoms and especially the methyl group. As a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms, R3 is, for example, the cycloheptyl or cyclooctyl group, but preferably the cyclopentyl group and especially the cyclohexyl group.
A trimethylene or tetramethylene group R3 + R4 is preferably in the 5,6-position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After oral and subcutaneous administration in the dose range from 2 to 100 mg / kg, they inhibit monoamine oxidase in rats and other test animal species, in particular selectively in its A form, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity. At the same time, when administered orally and subcutaneously at 2 to 100 mg / kg to rats, they inhibit the uptake of noradernalin into the heart and also inhibit the uptake of serotonin into the midbrain synaptosomes of rats. They also inhibit the uptake of serotonin in human platelets in vitro, depending on the concentration.
Furthermore, when administered intraperitoneally to the rat in doses of 2 to 40 mg / kg, they antagonize the action of tetrabenazine. Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids as antidepressants, e.g. B. can be administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
Of particular importance are compounds of the general formula I in which R2 is hydrogen, R3 and R4 are methyl groups and X and Y are hydrogen. Particularly important compounds are 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, such as. B. the hydrochloride.
The new tetrahydropyridine and piperidine derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a compound of the general formula II
EMI1.2
in which Ac denotes a radical which can be replaced by hydrogen by solvolysis and R2, R3, R4, X and Y have the meaning given under formula I, solvolyzed and optionally a compound of general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid .
The Ac radical, which can be replaced by hydrogen by means of solvolysis, is in particular an acyl radical. The solvolysis according to the process is, in particular, hydrolysis. In the starting materials of general formula II, Ac can, for. B. any organic acyl group, e.g. B. a lower alkanoyl group such as the acetyl group, an arene carbonyl group such as the benzoyl group, an alkanesulfonyl or arenesulfonyl group such as the methanesulfonyl or the p-toluenesulfonyl group or an inorganic acyl group such as the nitroso group NO.
However, acyl groups are preferred which ensure good accessibility of the compounds of general formula II containing them and / or are relatively easy to replace by hydrogen. According to this point of view, the acyl groups Ac on the one hand mainly include acyl groups of carbonic acid and thiocarbonic acid half-esters, in particular groups which can be split off by hydrolysis, e.g. B. lower alkoxycarbonyl groups, such as the methoxycarbonyl, äthoxycarbonyl- and Tert.butoxycarbonylgruppe, further the phenoxycarbonyl and the benzyloxycarbonyl group and the methoxycarbonyl and the methylthio-thiocarbonyl group, and on the other hand acyl groups of other derivatives of carbonic acid, such as the chlorocarbonyl group and especially the cyano group into consideration.
The hydrolysis of compounds of the general formula II can be carried out in an alkaline or acid medium. For example, it is carried out by prolonged heating with an alkali hydroxide, in particular sodium or potassium hydroxide in a hydroxy compound, in the presence of a little water at temperatures between about 80 and 2000C. A suitable reaction medium is, for example, ethylene glycol or a lower monoalkyl ether thereof, and also a lower alkanol such as methanol, ethanol or butanol when the hydrolysis is carried out in a closed vessel. Furthermore, compounds of the general formula II in which Ac is a cyano group, d. H. denotes the acyl radical of cyanic acid, or a chlorocarbonyl group, also by heating with a mineral acid in an organic aqueous or aqueous medium, e.g.
B. by boiling for several hours in a mixture of 85% phosphoric acid and formic acid, or by heating for several hours in 48% hydrobromic acid or in hydrobromic acid-acetic acid mixture to about 60-100oC, preferably 60-700C.
Further groups Ac which can be replaced by hydrogen by means of solvolysis are the groups formed by addition of a methyl group instead of Ac to azodicarboxylic acid di-lower alkyl esters, which are preferably formed by hydrolysis in an acidic medium, in particular boiling in dilute, e.g. B. 1-n. Hydrochloric acid, with the liberation of hydrazodicarboxylic acid di-lower alkyl ester, can be replaced by hydrogen.
A residue that can be replaced by hydrogen by means of solvolysis under anhydrous conditions is e.g. B. the Tert.butoxycarbonylrest, which can be replaced by hydrogen by treatment with a suitable anhydrous acid, such as trifluoroacetic acid.
The starting materials of the general formula II can be prepared in several stages from compounds of the general formula III,
EMI2.1
in which R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, produce. The compounds of general formula III can in turn be analogous to that in Switzerland.
Patent No. 451 963 for the preparation of the unsubstituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine and individual differently substituted derivatives of the same process. This production process is based on salicylaldehyde substituted according to the definition of R3 and R4, which initially corresponds to an already known process [J.
Org. Chem. 21, 1039-1041 (1956)] is condensed with 4-picoline in acetic anhydride to give the acetic ester of the optionally substituted o- [2- (4-pyridyl) vinyl] phenol. The corresponding o- [1,2-dibromo-2- (4-pyridyl) ethyl] compounds are obtained therefrom by bromine addition, which are either cyclized directly by means of an alkali hydroxide or alcoholate in alcoholic solution to give corresponding compounds of the general formula III or initially be converted with sodium acetate in acetic acid into the corresponding o- [2-bromo (4-pyridyl) vinyl] compounds, which can be cyclized quite analogously to compounds of the general formula III.
Analogous to a second in Switzerland. Patent No.
501 610, the defined substituted salicylaldehyde is first converted into its methyl ether, this is reduced to the corresponding alcohol, the latter is converted via the chloride into the correspondingly substituted (o-methoxyphenyl) acetonitrile, this with ethyl isonicotinate to the corresponding C-acylated (o methoxyphenyl ) acetonitrile condenses and finally an alkali metal compound of this nitrile is cyclized by the action of concentrated hydrobromic acid to give the desired, optionally substituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine.
A further reaction sequence has now been found which, in the most important cases, also starts from substituted salicylaldehyde, but which is easier to carry out and shorter than the above-mentioned known reaction sequences.
The new process is characterized in that a compound of the general formula IV,
EMI2.2
in which R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, but R2 preferably denotes hydrogen, in the presence of an acid-binding agent with a 4 (halomethyl) pyridine, in particular with 4- (chloromethyl) pyridine or 4- (bromomethyl) -pyridine, to an ether of the general formula V,
EMI2.3
converts, in which R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, and this ether cyclized by heating in the presence and absence of a condensing agent. The compounds of the general formula III obtained in this way are new substances.
The reaction of compounds of general formula IV with 4- (chloromethyl) - or 4- (bromomethyl) pyridine can, for. B. in an inert organic solvent, such as. B.
Dimethylformamide, in the presence of an acid-binding agent, such as. B. sodium or potassium carbonate, carried out at temperatures between about 50 and 150, preferably at about 70-100 and, if desired, accelerated by adding a small amount of potassium or sodium iodide.
The subsequent ring closure is z. B. by heating the isolated, but not necessarily purified compounds of the general formula V to temperatures between approx.
240 and 3200 completed. The ring closure can, however, optionally also be carried out in the same operation as the ether formation and under the reaction conditions required for this anyway or, if necessary, by heating for a long time and / or to higher temperatures within the specified range, an excess of acid-binding agent may act as a condensing agent .
The corresponding quaternary pyridinium compounds are obtained from the compounds of the general formula III by quaternizing with reactive esters of suitable hydroxy compounds, such as methanol, allyl alcohol or benzyl alcohol. The quaternization can be carried out in a customary manner in an inert organic solvent, e.g. B. in the lower alkanol, which is also the basis of the reactive ester, further z. B. in ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane at room temperature or moderately elevated temperatures up to about 100o.
By partial reduction of the abovementioned quaternary pyridinium compounds, corresponding tetrahydropyridine derivatives of the formula VI below are obtained. The reduction is preferably carried out with the aid of sodium or potassium borohydride in an organic-aqueous medium by, for example, adding to the solution of the starting material in an organic, water-miscible solvent, e.g. B. gradually adding an aqueous solution of sodium borohydride in a lower alkanol such as methanol or ethanol or their mixtures with water and then allowing the reaction mixture to continue to react for some time, with a reaction temperature between about 5 and 60 ° C., preferably room temperature to 350 ° C., being maintained.
The tetrahydropyridine derivatives obtained in this way are, if desired, catalytically hydrogenated to give the piperidine derivatives likewise corresponding to the formula VI below.
The catalytic hydrogenation can be carried out using conventional hydrogenation catalysts, for example noble metal catalysts such as palladium on carbon or platinum oxide, rhodium catalysts such as rhodium on carbon or on aluminum oxide, or alloy skeleton catalysts such as Raney nickel, in an inert organic solvent such as methanol, Ethanol or dioxane, at room temperature and normal pressure or moderately elevated temperatures up to approx.
100oC and increased pressures up to approx. 100 bar.
The tetrahydropyridine and piperidine derivatives obtained by partial reduction of quaternary pyridinium compounds and, if desired, subsequent catalytic hydrogenation correspond to the general formula VI,
EMI3.1
in which Rl is an easily split off hydrocarbon radical, in particular methyl, also allyl or benzyl, and R2, R3, R4, X and Y have the meaning given under the formula I.
Starting materials of the general formula II in which Ac is the acyl radical of a carbonic acid or thiocarbonic acid half ester or a cyano radical or a chlorocarbonyl radical can be obtained, for example, from the aforementioned compounds of the general formula VI by reaction with chloroformic acid esters or thioesters, especially with Chloroformic acid ethyl ester, tert-butyl ester, benzyl ester, phenyl ester or chlorothioformic acid S-methyl ester, or with cyanogen bromide or phosgene in an inert organic solvent in the heat, e.g. B. 5N toluene at its boiling point, produce. Instead of the aforementioned carbonic acid derivatives you can, for. B. also carboxylic acid halides such. B.
Use acetyl bromide or benzoyl chloride, but the corresponding reaction to split off the group Rl usually requires strict conditions and is less complete than z. B. when using ethyl chloroformate and especially cyanogen bromide.
Starting from compounds of the general formula VI in which Ri is a methyl group, one also makes by reaction with azodicarboxylic acid di-lower alkyl esters, such as azodicarboxylic acid diethyl ester, e.g. B. in methanol or preferably by boiling in cyclohexane for several hours, the corresponding adducts, cf. to this Liebigs Ann. Chem.
590, 37-54 (1954) and J. Prakt. Chem (4) 26, 218-224 (1964).
Depending on the process conditions and starting materials, the starting materials are obtained in free form or in the form of their acid addition salts or, if appropriate, also as hydrates of the latter. The acid addition salts of the new compounds of general formula I can be converted into the free bases in a manner known per se, eg. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the compounds of general formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component.
For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid, mandelic acid.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
Unit dosage forms for oral use contain as active ingredient between 5-90% of a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt of such. To produce them, combining the active ingredient z. B. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to dragee cores. The dragee cores are coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z.
B. can also contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a varnish that is dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The push-fit capsules contain the active ingredient preferably as granules, e.g. B. in a mixture with fillers such as corn starch, and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulfite (Na2S2Os) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid poly ethylene glycols, and stabilizers can also be added.
As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories into consideration, which consist of a combination of an active ingredient with a suppository base. As a suppository base are z. B.
natural or synthetic triglycerides, paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alcohols. Gelatin rectal capsules, which consist of a combination of the active ingredient with a base material, are also suitable.
As a base material are such. B. liquid triglycerides, poly ethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.
Ampoules for parenteral, in particular intramuscular, administration preferably contain a water-soluble salt of an active ingredient in a concentration of preferably 0.5-5%, optionally together with suitable stabilizing agents and buffer substances, in aqueous solution.
The following instructions are intended to explain the production of tablets, coated tablets, capsules, suppositories and ampoules in more detail: a) 250 g of 4- (5, 6-trimethylene-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride are mixed with 175.80 g of lactose and 169, 70 g of potato starch mixed, the mixture moistened with an alcoholic solution of 10 g of stearic acid and granulated through a sieve. After drying, mix 160 g of potato starch, 200 g of talc, 2.50 g of magnesium stearate and 32 g of colloidal silicon dioxide and press the mixture into 10,000 tablets each weighing 100 mg and containing 25 mg of active ingredient, if desired with partial notches for a finer adjustment of the dosage can be provided.
b) From 250 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride, 175.90 g of lactose and the alcoholic solution of 10 g of stearic acid, granules are produced which, after drying, are added with 56.60 g colloidal silicon dioxide, 165 g talc, 20 g potato starch and 2.50 g magnesium stearate and pressed into 10,000 coated tablets. These are then crystallized with a concentrated syrup of 502.28 g. Sucrose, 6 g shellac, 10 g gum arabic, 0.22 g dye and 1.5 g titanium dioxide coated and dried. The coated tablets each weigh 120 mg and each contain 25 mg of active ingredient.
c) To produce 1000 capsules with 10 mg active ingredient content each, mix 10 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride with 248 g of lactose, and moisten the mixture evenly with an aqueous solution of 2 g of gelatin and granulate them through a suitable sieve (e.g.
Sieve III according to Ph. Helv. V). The granules are mixed with 10.0 g of dried corn starch and 15.0 g of talc and filled evenly into 1000 size 1 hard gelatine capsules.
d) A suppository base is prepared from 2.5 g of 4 (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride and 167.5 g of Adeps solidus and 100 suppositories are poured with it, each containing 25 mg of active ingredient.
e) A solution of 10.0 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride in one liter of water is filled into 1000 ampoules and sterilized. One ampoule contains a 1% solution of 10 mg of active ingredient.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
43 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine are dissolved in 800 ml of toluene and 80 g of ethyl chloroformate are added. The solution is heated to boiling for 15 hours with stirring, a smaller part of the toluene being distilled off during the first hour to remove the liberated methyl chloride more quickly and then complete reflux of the toluene is ensured. The solution is then cooled to 20, suction filtered and the filter residue is washed with 100 ml of toluene. The combined filtrates are sequentially with 500 ml of water, 1000 ml of a 10% solution of methanesulfonic acid in water, 1000 ml of water, 500 ml of 2-n. aqueous sodium hydroxide solution and 500 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The remaining crude ethyl 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) -1-piperidinecarboxylate melts at 96-97 after recrystallization from pentane.
36.5 g of ethyl 4- (5, 6-dimethyl-2-benzofuranyl) -1-piperidinecarboxylate are dissolved in 150 ml of ethylene glycol. After adding 70 g of solid sodium hydroxide, the cloudy solution is heated to 160 for 15 hours with vigorous stirring.
The reaction solution is then cooled to 20 and extracted twice with 500 ml of ethyl acetate each time. The organic phases are washed five times with one liter of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is dissolved in 300 ml of a 10% solution of methanesulfonic acid in water and the acidic solution is extracted with ether. The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 10% sodium hydroxide solution and extracted with one liter of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, filtered and evaporated to give the crude 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine.
The hydrochloride is prepared with hydrogen chloride in ethyl acetate and recrystallized from methanol-ethyl acetate, whereupon it is obtained as a hydrate which melts at 230-233.
Analogously, starting from 43 g of 1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -piperidine, the crude 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -1piperidinecarboxylic acid ethyl ester and from it the 4- (4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride of m.p. 266 ", starting from 43 g of 1-methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuran yl) piperidine the crude 4- (5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl) -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester and from it the 4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -piperidine and its hydrochloride of melting point 215-218 ", and starting from 45 g of 1-methyl-4- [5,6-trimethylene) -2-benzofuranyl] -piperidine the crude 4- [5,6- (trimethylene-2-benzofuranyl] -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester and from it the 4- [5 , 6 (Trimethylene) -2-2-benzofuranyl] piperidine and its hydrochloride of m.p. 229-230D.
The starting materials can be prepared in the following way: a) 58.5 g of 4,5-dimethylsalicylaldehyde, 64.0 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 240 g of potassium carbonate and 2.0 g of potassium iodide are added to 500 ml of dimethylformamide Stirring heated to 150-170D for 20 hours. The reaction mixture is then suction filtered and the filter residue is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 150 ml of methylene chloride and chromatographed on 2000 g of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fraction eluted with 2.8 liters of methylene chloride is 4- (5,6-dimethyl-2- (benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from hexane, the compound melts at 168-170. The resultant with a solution of hydrogen chloride in Hydrochloride prepared from methyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 278-280 '.
In an analogous manner, 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine of mp 78-80, hydrochloride hydrate mp 266-169 ", from 58, is obtained from 58.5 g of 3,6-dimethylsalicylaldehyde , 5 g of 3,5-dimethylslicylaldehyde 4- (5,7-dimethyl-2benzofuranyl) -pyridine of m.p. 107-109 ", hydrochloride m.p. 2850, and from 62.8 g of 4,5- (trimethylene) -salicylaldehyde (6-Hydro: cy-5-indancarboxaldehyde, cf. J. Amer. Chem. Soc. 77, 2466-75) 4- [5,6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] pyridine, m.p. 90 92 ".
b) 79.0 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 750 ml of methanol and stirred with 100 ml of methyl iodide for 20 hours at 40-45D. The solution is then cooled to -20 "and the precipitated salt is filtered off with suction and washed with 150 ml of isopropanol. After recrystallization from isopropanol, the 1-methyl-4- (5,6 dimethyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide obtained melts at 219 -221.
In an analogous manner, using 79.0 g of 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine, 1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide of mp. 316-320, of 79.0 g of 4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridine the 1-methyl-5- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridinium iodide of m.p. 268-270 , and of 83.4 g of 4- [5,6-trimethylene) -2-benzofuranyl] -pyridine the 1-methyl-4- [5,6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] -pyridinium iodide of m.p. 194 -197D.
c) A solution of 45.0 g of sodium borohydride in 190 ml of water is added to a solution of 99 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridinium iodide in 1500 ml of methanol with stirring and external cooling added dropwise that the reaction temperature does not rise above 35O. The solution is then stirred at room temperature after 15 hours.
The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 750 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The oily residue is recrystallized from cyclohexane, 1-methyl-4 (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine having a melting point of 124-126D. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from acetone at 231-233D.
1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -1,2,3 is obtained analogously from 99 g of 1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2benzofuranyl) -pyridinium iodide , 6-tetrahydropyridine, m.p. 69-71 ", hydrochloride m.p. 281-283"; 1-methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) 1,2,3,6- from 99 g of 1-methyl-4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridinium iodide tetrahydropyridine of melting point 99-102, hydrochloride melting point 250-252D, and from 102 g of 1-methyl-4- [5, 6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] pyridinium iodide 1-methyl-4- [ 5,6- (trimethylene) -2-benzo furanyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridine and its hydrochloride.
d) 139 g of 1-methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 1500 ml of methanol and in the presence of 14 g of palladium-carbon catalyst (5% Pd) hydrogenated at a temperature between 20-25 "and under normal pressure. After 8 hours the theoretically required amount of 13 liters of hydrogen has been taken up. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The crude 1- Methyl 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine is recrystallized from cyclohexane and then melts at 1221240. The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 205-207.
In an analogous manner, 1-methyl-4- (4,7-) is obtained from equal amounts of 1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine. dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine, the hydrochloride of which melts at 242D, and of 1-methyl-4- (5,7-dimethyl-2-henzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine the 1-methyl- 4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride of m.p. 210-212.
Likewise, by hydrogenation in the presence of 8 g of catalyst in 800 ml of methanol up to the absorption of 5 liters of water, and otherwise analogously from 56.0 1-methyl-4- [5,6-trimethylene) -2-benzofuranyl] - 1,2,3 6-tetrahydropyridine 1-methyl-4- [5, 6- (trimethylene) -2-benzofuranyl] -piperidine and its hydrochloride.
Example 2
Analogously to Example 1, using 11.9 g of 1-methyl-4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) piperidine and a quarter of each of the other reagents and solvents over the crude 4- (5-cyclohexyl) 2-benzofuranyl) -1-piperidincarboxylic acid ethyl ester 4- (5,6-cyclohexyl-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride of mp.
223 '.
The starting material can be prepared as follows: a) 269 g of 5-bromosalicylaldehyde, 220 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 750 g of potassium carbonate and 3.3 g of potassium iodide are heated to 8OD in 2 liters of dimethylformamide with stirring for 20 hours. The solution is then suction filtered and the filter residue is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in one liter of chloroform. The organic phase is first twice with one liter of 2-n. Sodium hydroxide solution and then washed with one liter of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude 2 - [(4-pyridyl) methoxy] -5-bromobenzaldehyde that remains is processed further without purification.
b) 320 g of 2 - [(4-pyridyl) methoxy] -5-bromobenzaldehyde are heated to 300D under nitrogen for 30 minutes. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 2 kg of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 5 liters of methylene chloride is 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 156-158 ".
c) 168 g of 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 450 ml of methanol and stirred with 300 ml of methyl iodide for 15 hours at 40-45 ". The solution is then cooled to 0D and the precipitated salt is suction filtered. The filter material is washed with 500 ml of isopropanol.After recrystallization from isopropanol, the 1-methyl-4- (5-bromo-2benzofuranyl) pyridinium iodide melts at 266-270.
d) To a solution of 78.2 g of 1-methyl-4- (5-bromo-2 benzofuranyl) pyridinium iodide in 500 ml of methanol, a solution of 70 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling, that the reaction temperature does not rise above 35D. The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine obtained is recrystallized from hexane and then melts at 129D.
e) 132 g of l-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) -1,2,3 tetrahydropyridine are dissolved in 2.3 liters of methanol and in the presence of 11 g of platinum oxide at a temperature between 20-30D and below Hydrogenated at normal pressure. After 9 hours, 9.87 liters of hydrogen have been absorbed, which corresponds exactly to the absorption of the theoretical amount of hydrogen. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a little chloroform and chromatographed on 600 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 2 liters of chloroform is 1-methyl-4- (5-bromo-2benzofuranyl) piperidine.
After recrystallization from hexane, this melts at 116-119. The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 272-275.
f) To a solution of 60 g of 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) piperidine in 300 ml of diethyl ether are added at -5 "480 ml of a 1.35-N solution of n.-butyllithium in Section.
Diethyl ether was added dropwise within 30 minutes. During the dropwise addition, the reaction temperature is kept between -5 'and 0D by external cooling. The solution is then stirred for a further 90 minutes at 5 to 10 D. Then a solution of 85 ml of cyclohexanone in 100 ml of abs. Diethyl ether was added dropwise over the course of 30 minutes, the reaction temperature being kept at 0 to 50 by external cooling. The reaction solution is then stirred for 15 hours at room temperature and then poured onto 300 g of ice with stirring and the aqueous phase is extracted three times with 500 ml of ethyl acetate each time.
The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is in 300 ml of 2-n. Dissolved hydrochloric acid and washed the acidic solution with ether. The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 10% sodium hydroxide solution and extracted with 1000 ml of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, filtered off and evaporated, whereby the crude 1.-methyl-4- [5- (1-hydroxycyclohexyl) -2-benzofuranyl] -piperidine is obtained. After recrystallization from cyclohexane, the free base melts at 155 to 157D.
The hydrochloride is prepared with hydrogen chloride in ethyl acetate and recrystallized from acetone, whereupon it melts at 226229.
g) 20 g of 1-methyl-4- [5- (1-hydroxycyclohexyl) -2-benzofuranyl] piperidine are refluxed for 48 hours in 60 ml of glacial acetic acid and 15 ml of hydrochloric acid. The reaction solution is cooled to room temperature and evaporated in vacuo.
The evaporation residue is suspended in 1000 ml of chloroform and with 2-n. Washed caustic soda. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and chromatographed on 700 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fractions eluted with 3000 ml of chloroform yield the crude 1-methyl-4- [5- (1cyclohexenyl) -2-benzofuranyl] piperidine after evaporation. After recrystallization from hexane, the compound melts at 81 to 8 seconds. The hydrochloride prepared with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 227-229.
h) 2.0 g of 1-methyl-4- [5- (1-cyclohexenyl) -2-benzofuranyl] piperidine are dissolved in 30 ml of methanol and, in the presence of 0.2 g of palladium-carbon catalyst (5% Pd ) hydrogenated at a temperature of 20-25 and under normal pressure.
After 3 hours, the hydrogenation is interrupted when 100% hydrogen uptake is reached, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The remaining 1-methyl-5- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) - piperidine melts after recrystallization from hexane at 89-90. The hydrochloride prepared with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 238-240D.