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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridinund Piperidfnderivaten der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen oder einen Oxorest substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen,
der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch einen Oxorest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 je eine Methylgruppe oder R3 eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, oder R3 und R4 zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R2, R3, R4, X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III HO-Ri (III) in welcher Rl die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in welcher Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl-, 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe und R2, X und Y Wasserstoff bedeuten, während R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze herstellt.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III einen Halogenwasserstoffsäureester verwendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen oder einen Oxorest substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen,
der Methylendioxy- und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch einen Oxorest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R3 und R4 je eine Methylgruppe oder R3 eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder R3 und R4 zusammen eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Additionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list Rl als aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochenerKohlenwasserstoffrest, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-.
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicyclo[2.2.2]oct-2ylmethyl-, 1-Adamantylmethyl-, 3-Cyclohexan-l -ylmethyl-, 2-Norbornen-5-ylmethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypro ?yl-, Acetonyl-, 3-Oxobutyl-, 2-Hydroxycyclohexyl-, 2-Oxocy lohexyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Isopropoxyithyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diäthoxybutyl-, 2-(2-Äthoxyäthoxy)-äthyl-, 2-Cyclo
hexyloxyäthyl-, 2-( 1 -Adamantyloxy) -äthyl, Furfuryl-, Tetrahydro-furfuryl-, (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methyl- oder 2-(2-Methyl- 1 ,3-dioxolan-2-yl)-äthyl-gruppe. Als gegebenenfalls substituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe ist Rl vorzugsweise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen.
Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl(niederalkyl)- und Cinnamyl-resten seien die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p-Brom-, 3,4 Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3 ,4-Dimethoxy, 3,4,5-Trimethoxy-, 3,4-Methylendioxy- und p-Trifluormethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, o-Methylphenäthyl-, 2-Phenylpropyl-, ss- Hydroxyphenäthyl-, 3-Hydroxy-3-phenylpropyl-, Phenacyl-, 2-Benzoyläthyl- oder Cinnamylgruppe, welche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit
1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Als Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R3 beispielsweise die Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die Cyclopentylgruppe und vor allem die Cyclohexylgruppe.
Eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe R3 + R4 steht vorzugsweise in 5,6-Stellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verabreichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/ kg die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv deren A Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation von 2 bis 100 mg/ kg die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Überdies hemmen sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration.
Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z. B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, ferner die Allylgruppe und vor allem die 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe enthalten, während R2, X und Y Wasserstoff bedeuten und R3 und R4 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Die neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Wormol TT
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in welcher R2, R3, R4, X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III HO-Ri (III) in welcher Rl die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III für die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel II eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chloride, Bromide, und Jodide, weiter niedere Alkansulfonsäureester und Arensulfonsäureester wie die Methansulfonsäureester, bzw. die Benzolsulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäureester, sowie auch Ester von anderen starken Säuren, z. B. Schwefelsäureester, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. Die Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel II werden vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als säurebindende Mittel eignen sich tertiäre organische Basen, wie z. B. Triäthylamin, Pyridin, sym.
Collidin und vor allem Äthyldiisopropylamin, oder anorganische basische Stoffe, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, und als Lösungsmittel z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, ätherartige Verbindungen wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methoxyäthanol, niedere aliphatische Ketone wie Methyläthylketon, und N-substituierte Säureamide wie Dimethylformamid oder N,N,N', N',N",N"- Hexamethylphosphorsäure-triamid.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen ca. 0 und 200 C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 120 C. Die für Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von primären Hydroxyverbindungen nötigen Reaktionstemperaturen liegen meist an der unteren Grenze der angegebenen Bereiche, während Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von nicht-primären Hydroxyverbindungen meist bei höheren Temperaturen und dementsprechend nötigenfalls in geschlossenen Reaktionsgefässen durchzuführen sind, wobei der Einsatz eines besonders wirksamen säurebindenden Mittels, wie Äthyldiisopropylamin, von Vorteil ist.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich in einer oder mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, herstellen, Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können ihrerseits analog zu dem in der schweiz.
Patentschrift Nr. 451 963 für die Herstellung des unsubstituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin und einzelner andersartig substituierten Derivate desselben beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dieses Herstellungsverfahren geht von gemäss der Definition für R3 und R4 substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J. Org. Chem. 21, 1039-1041(1956)] mit 4-Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird.
Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[1 ,2-Dibrom-2-(4-pyridyl)-äthyl]-verbin- dungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entspre chenden o-[2-Brom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, sie sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV cyclisieren lassen.
Analog zu einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr.
501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der definitionsgemäss substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyl äther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das entsprechend substituierte (o-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden C-acylierten (o Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetallverbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert.
Es wurde nun eine weitere Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten Reaktionsfolgen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
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in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem 4 (Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4-(Chlormethyl)pyridin oder 4-(Brommethyl)-pyridin, zu einem Äther der allgemeinen Formel VI,
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umsetzt, in welcher R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und diesen Äther durch Erhitzen in An- und Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind ihrerseits neue Stoffe.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridinen kann z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 1500C, vorzugsweise bei ca. 70-100 C durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumjodid beschleunigt werden.
Der nachfolgende Ringschluss wird z. B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel VI auf Temperaturen zwischen ca.
240 und 320OC vollzogen. Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Ätherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden, wobei ein Überschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden entweder direkt zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II hydriert, oder zunächst mit Methyl-, Allyl- oder Benzylhalogeniden zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
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umgesetzt, in welcher R, die Methyl-, Allyl- oder Benzylgruppe und Hal ein Halogenatom, insbesondere Brom oder Jod, bedeutet, während R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden mittels Natrium- oder Kaliumborhy- drid partiell zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
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in welcher Ra die unter der Formel VII und R2, R und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert.
Ver bindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen Rg eine Benzylgruppe ist, können durch Hydrierung unter gleichzeitiger hydrogenolytischer Abspaltung der Benzylgruppe direkt in Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel 11 übergeführt werden.
Bei der analogen Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen R" eine Methylgruppe ist, werden die entsprechenden Verbindungen mit einer Methylgruppe als Rl erhalten, aus denen man durch Abspaltung der Methylgruppe in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung der betreffenden Verbindungen mit Chlorameisensäureniederalkylester oder mit Bromcyan und anschliessende hydrolytische Abspaltung der an der Stelle der Methylgruppe eingetretenen Niederalkoxycarbonyl- bzw. Cyanogruppe Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II herstellt, in denen X und Y Wasserstoffatome bedeuten.
Analog kann man durch direkte Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen Ral eine Allyl-, Benzyl- oder vorzugsweise ebenfalls eine Methylgruppe ist, mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder Bromcyan und anschliessende hydrolytische Abspaltung der Niederalkoxycarbonyl- bzw. Cyanogruppe Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhalten, in denen X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Die partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 60je, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35ob, eingehalten wird.
Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und VIII kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca.
100oC und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel VIII, gewünschtenfalls unter Abspaltung einer Benzylgruppe Ri geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B.
Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salz bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
14,2 g 4-(5-Cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin und 6,0 g 3-Brompropin werden in 300 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 g Kaliumcarbonat 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch genutscht, das Nutschengut mit 500 ml Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 300 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten Fraktionen, eluiert mit insgesamt 1000 ml Methylenchlorid, enthalten das 1 -(2-Propinyl)-4-(5-cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin.
Die rohe Base wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat in das Hydrochlorid übergeführt. Dieses wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 248 C.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) 269 g 5-Bromsalicylaldehyd, 220 g 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 3,3 g Kaliumjodid werden in 2 Liter Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 800 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je einem Liter 2-n. Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 2-(4-Pyridyl)-meth- oxy]-5-brombenzaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 320 g 2-[64-Pyridyl)-methoxy]-5-brombenzaldehyd werden 30 Minuten unter Stickstoff auf 3000 erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 5 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 156-1580.
c) 168 g 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 450 ml Methanol gelöst und mit 300 ml Methyljodid 15 Stunden bei 4045O gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 00 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit 500 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das 1-Methyl-4-(5-brom-2 benzofuranyl)-pyridiniumjodid bei 266-2700.
d) Zu einer Lösung von 78,2 g 1-Methyl-4-(5-brom-2benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 70 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35 steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 108-1180. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 2660.
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden: e) 112 g 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)- 1,2,3,6- tetrahydropyridin werden in 2,3 Liter Methanol gelöst und in Gegenwart von 11 g Platinoxid bei einer Temperatur zwischen 20-300 und unter Normaldruck hydriert, bis die theoretische Menge von ca. 9,9 Liter Wasserstoff aufgenommen ist. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 600 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 1-Methyl-4-(5-brom-2benzofuranyl)-piperidin.
Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 116-119o. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 272-275o.
f) Zu einer Lösung von 60 g 1-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-piperidin in 300 ml Diäthyläther werden bei - 5o 480 ml einer 1,35-n. Lösung von n.-Butyllithium in abs.
Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft. Während des Zutropfens wird durch Aussenkühlung die Reaktionstemperatur zwischen - 5 und 00 gehalten. Hierauf wird die Lösung noch 90 Minuten bei 5 bis 10 gerührt. Dann wird eine Lösung von 85 ml Cyclohexanon in 100 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur durch Aussenkühlung auf 0 bis 5o gehalten wird. Die Reaktionslösung wird anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren auf 300 g Eis gegossen und die wässrige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 gestellt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wobei das rohe 1-Methyl-4-[5-(1-hydroxycyclohexyl)2-benzofuranyl]-piperidin erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan schmilzt die freie Base bei 155 bis 1570.
Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus Aceton umkristallisiert, worauf es bei 2262290 schmilzt.
g) 20 g 1-Methyl-4-[5-(1-hydroxycyclohexyl)-2-benzofura- nyl]-piperidin werden in 60 ml Eisessig und 15 ml Salzsäure 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 1000 ml Chloroform suspendiert und mit 2-n. Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und an 700 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten, mit 3000 ml Chloroform eluierten Fraktionen liefern nach Eindampfen das rohe 1-Methyl-4-[5-(1cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]-piperidin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 81 bis 850. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 227 bis 2290.
h) 2,0 g 1-Methyl-4-[5-(1-cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]- piperidin werden in 30 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,2 g Palladium-Kohle-Katalysator (5 % Pd) bei einer Temperatur von 20-250 und unter Normaldruck hydriert. Nach 3 Stunden wird die Hydrierung bei Erreichen der 100%gen Wasserstoffaufnahme unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 89900. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmizt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 238-2400.
i) 11,9 g (0,04 Mol) 1-Methyl-4-(5-cyclohexyl-2-benzofura- nyl)-piperidin werden in 170 ml Toluol gelöst. 20,7 g Chlorameisensäure-äthylester werden langsam, unter starkem Stickstoffstrom zur rascheren Entfernung des freigesetzten Methylchlorids, zugetropft. Hierauf wird die Lösung 20 Stunden bei 600 gerührt, angekühlt, genutscht und der Filterrückstand mit 241 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 250 ml Wasser, 250 ml einer öligen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 251 ml Wasser, 251 ml 2-n. Natronlauge und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der zurückbleibende 4-(5-Cyclohexyl-2-benzofuranyl- l-piperidin- carbonsäure-äthylester ist ein Ö1, welches dünnschichtchromatographisch rein ist und ohne zusätzliche Reinigung weiter verarbeitet werden kann. 7,1 g (0,02 Mol) 4-(5-Cyclohexyl-2 benzofuranyl)- 1 -piperidincarbonsäure-äthylester werden in 65 ml Äthylenglykol gelöst. Nach Zugabe von 19,4 g 86 %dem Kaliumhydroxid wird die entstandene, trübe Lösung unter starkem Rühren 18 Stunden auf 1600 erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 1000 abgekühlt, mit 65 ml Toluol verdünnt und dann auf 200 abgekühlt. Die organischen Phasen werden zuerst zweimal mit je einem Liter Wasser, dann viermal mit je 200 ml einer 100 Lösung von Methansulfonsäure in Wasser extrahiert.
Hierauf wird die methansulfonsaure Lösung durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrockner, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 4-(5-Cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin erhalten wird. Die Base wird im Hochvakuum kurz wegdestilliert. Aus der Hauptfraktion wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat das Hydrochlorid bereitet und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf es bei 2230 schmilzt.
Beispiel 2
10,0 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und 6,2 g Methyljodid werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 g Kaliumcarbonat 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch genutscht, das Nutschengut mit 500 ml Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 500 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten Fraktionen eluiert mit insgesamt einem Liter Methylenchlorid enthalten das 1-Methyl-4-(5 ,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin.
Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Cyclohe xan bei 122-1240. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 2050.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung der gleichen Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe das 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 2420, und das 1-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 210-212 .
Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden: a) 58,5 g 4,5-Dimethylsalicylaldehyd, 64,0 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Kaliumjodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 150-170 erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert.
Die erste mit 2,8 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5,6-Dime thyl-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168-170 . Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 278-280 C.
In analoger Weise erhält man aus 58,5 g 3,6-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 78-80', Hydrochlorid-Hydrat 266-269", und aus 58,5 g 3,5-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(5,7-Dimethyl-2benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 107-109", Hydrochlorid Smp. 285".
b) 21,4 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Äquivalent Chlorwasserstoff und 4 g Palladium-Kohle (5 %ig) bei einer Temperatur zwischen 70 bis 80 und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach ca. 15 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10%iger wässriger Methansulfonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Äther extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 30%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloro formlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Aus der Hauptfraktion wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat das 4-(5,6-Dimethyl-2 benzofuranyl)-piperidin bereitet. Dessen Hydrat schmilzt nach
Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat bei 230-233"
Analog erhält man unter Verwendung von 21,4 g 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofura nyl)-pyridin das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidi hydrochlorid vom Smp. 2660, und unter Verwendung von 21,4 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofura nyl)-pyridin das 4-(5 ,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin- hydrochlorid vom Smp. 2160.
Beispiel 3
11,4 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin [siehe Beispiel 2a) und b)] und 6,0 g 3-Brompropin werden in 250 ml Methyläthylketon gelöst und nach Zugabe von 50 g Kaliumcarbonat 16 Stunden bei 30O gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch genutscht, das Nutschengut mit 500 ml Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 300 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten Fraktionen, eluiert mit insgesamt einem Liter Methylenchlorid, enthalten das 1-(2-Propi nyl)-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin. Die Base wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt hierauf bei 104-106 .
Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 231-2330.
Beispiel 4
10,0 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und 5,9 g Cyclopropylmethylbromid werden in 200 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 50 g Kaliumcarbonat eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und genutscht, das Nutschengut mit 500 ml Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 300 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten Fraktionen, eluiert mit insgesamt einem Liter Methylenchlorid, enthalten das 1-(Cyclopropylmethyl)4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin. Die rohe Base wird in Äthylacetat gelöst und durch Zufügen einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat das Hydrochlorid ausgefällt. Dieses wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf es bei 194 schmilzt.
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of new tetrahydropyridine and piperide derivatives of the general formula I.
EMI1.1
in which Rl is an aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-12 carbon atoms, which radicals can be substituted by hydroxyl groups or an oxo radical and / or interrupted by oxygen, or a phenyl (lower alkyl) radical in which Benzene ring no more than three hydrogen atoms through substituents from halogen up to atom number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups,
the group consisting of methylenedioxy and trifluoromethyl can be replaced and the lower alkyl chain of which can be substituted on one of its carbon atoms not directly connected to the ring nitrogen atom by an oxo radical or a hydroxyl group, or a cinnamyl radical optionally substituted in the benzene ring, R2 is hydrogen or a lower alkyl group , R3 and R4 are each a methyl group or R3 is a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms and R4 is hydrogen, or R3 and R4 together are a trimethylene or tetramethylene group, and X and Y are each a hydrogen atom or together are an additional bond, and their acid addition salts, thereby characterized in that a compound of the general formula II
EMI1.2
in which R2, R3, R4, X and Y have the meaning given under general formula I,
with a reactive ester of a hydroxy compound of the general formula III HO-Ri (III) in which Rl has the meaning given under the formula I, and optionally converts a compound of the general formula I obtained into an addition salt with an inorganic or organic acid.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that compounds of general formula I are prepared in which Rl is an alkyl group with at most 4 carbon atoms, the allyl, 2-propynyl or cyclopropylmethyl group and R2, X and Y are hydrogen, while R3 and R4 have the meaning given under formula I, and their acid addition salts are produced.
2. The method according to claim, characterized in that a hydrohalic acid ester is used as the reactive ester of a compound of the general formula III.
The present invention relates to a process for the preparation of new tetrahydropyridine and piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
The new tetrahydropyridine and piperidine derivatives which can be prepared according to the invention correspond to the general formula I.
EMI1.3
in which Rl is an aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3-12 carbon atoms, which radicals can be substituted by hydroxyl groups or an oxo radical and / or interrupted by oxygen, or a phenyl (lower alkyl) radical in which Benzene ring no more than three hydrogen atoms through substituents from halogen up to atom number 35, lower alkyl and lower alkoxy groups,
the group consisting of methylenedioxy and trifluoromethyl can be replaced and the lower alkyl chain of which can be substituted on one of its carbon atoms not directly connected to the ring nitrogen atom by an oxo radical or a hydroxyl group, or a cinnamyl radical optionally substituted in the benzene ring, R2 is hydrogen or a lower alkyl group , R3 and R4 are each a methyl group or R3 is a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms and R4 is hydrogen or R3 and R4 together are a trimethylene or tetramethylene group, and X and Y are each a hydrogen atom or together are an additional bond.
The invention also relates to the preparation of addition salts, in particular pharmaceutically acceptable addition salts, of the compounds of general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula, Rl is an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, optionally substituted according to the definition or interrupted by oxygen, for example a methyl or ethyl.
Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, 1-methylhexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, allyl, crotyl, 2-methylallyl, 2-propynyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-norbornanylmethyl, bicyclo [2.2.2] oct-2ylmethyl, 1-adamantylmethyl, 3-cyclohexan-1-ylmethyl, 2-norbornen-5-ylmethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxyproyl -, Acetonyl, 3-oxobutyl, 2-hydroxycyclohexyl, 2-oxocylohexyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-isopropoxyithyl, 3-methoxypropyl, 2-butoxyethyl, 2,3- Dimethoxypropyl, 3,3-diethoxybutyl, 2- (2-ethoxyethoxy) ethyl, 2-cyclo
hexyloxyethyl, 2- (1-adamantyloxy) ethyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methyl or 2- (2-methyl-1 , 3-dioxolan-2-yl) ethyl group. As an optionally substituted phenyl (lower alkyl) group, R1 is preferably one with 1-3 carbon atoms in the lower alkyl chain. Lower alkyl and alkoxy groups as substituents on the phenyl radicals contain 1-7, preferably 1-4 carbon atoms and are primarily methyl or methoxy groups.
Examples of phenyl (lower alkyl) and cinnamyl radicals which may be substituted according to the definition are the benzyl group, the p-fluorine, o-, m- or p-chlorine, p-bromine, 3,4 dichloro, p-methyl -, p-Isopropyl, o- or p-methoxy, p-ethoxy, p-isopropoxy, 3, 4-dimethoxy, 3,4,5-trimethoxy, 3,4-methylenedioxy and p-trifluoromethylbenzyl groups as well the phenethyl, o-methylphenethyl, 2-phenylpropyl, ss- hydroxyphenethyl, 3-hydroxy-3-phenylpropyl, phenacyl, 2-benzoylethyl or cinnamyl groups, which can be substituted, for example, analogously to the aforementioned benzyl groups, mentioned .
As a lower alkyl group, R2 is in particular one with
1-4 carbon atoms and especially the methyl group.
As a cycloalkyl group with 5-8 carbon atoms, R3 is, for example, the cycloheptyl or cyclooctyl group, but preferably the cyclopentyl group and especially the cyclohexyl group.
A trimethylene or tetramethylene group R3 + R4 is preferably in the 5,6-position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After oral and subcutaneous administration in the dose range from 2 to 100 mg / kg, they inhibit monoamine oxidase in rats and other test animal species, in particular selectively in its A form, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity. At the same time, when administered orally and subcutaneously at 2 to 100 mg / kg to rats, they inhibit the uptake of noradrenaline into the heart and also inhibit the uptake of serotonin into the midbrain synaptosomes of rats. They also inhibit the uptake of serotonin in human platelets in vitro, depending on the concentration.
Furthermore, when administered intraperitoneally to the rat in doses of 2 to 40 mg / kg, they antagonize the action of tetrabenazine. Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids as antidepressants, which e.g. B. can be administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
Of particular importance are the compounds of general formula I which contain as Rl an alkyl group with at most 4 carbon atoms, especially the methyl group, also the allyl group and especially the 2-propynyl or cyclopropylmethyl group, while R2, X and Y mean hydrogen and R3 and R4 have the meanings given under formula I.
The new tetrahydropyridine and piperidine derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a compound of Wormol TT
EMI2.1
in which R2, R3, R4, X and Y have the meaning given under the general formula I, with a reactive ester of a hydroxy compound of the general formula III HO-Ri (III) in which Rl has the meaning given under the formula I, is reacted and optionally converting a compound of the general formula I obtained into an addition salt with an inorganic or organic acid.
Suitable reactive esters of compounds of general formula III for reaction with compounds of general formula II are, for example, hydrohalic acid esters, in particular chlorides, bromides, and iodides, further lower alkanesulphonic acid esters and arenesulphonic acid esters such as methanesulphonic acid esters, or benzenesulphonic acid and p-toluenesulphonic acid esters, as well as esters of other strong acids, e.g. B. sulfuric acid esters such as dimethyl sulfate and diethyl sulfate. The reactions with compounds of the general formula II are preferably carried out in the presence of an acid-binding agent in an organic solvent which is inert under the reaction conditions. Suitable acid-binding agents are tertiary organic bases, such as. B. triethylamine, pyridine, sym.
Collidine and especially ethyldiisopropylamine, or inorganic basic substances, such as. B. sodium or potassium carbonate, and as a solvent z. B. lower alkanols such as methanol, ethanol, isopropanol or butanol, ethereal compounds such as dioxane, tetrahydrofuran or 2-methoxyethanol, lower aliphatic ketones such as methyl ethyl ketone, and N-substituted acid amides such as dimethylformamide or N, N, N ', N', N ", N" - hexamethylphosphoric acid triamide.
The reaction temperature is between about 0 and 200 ° C., preferably between room temperature and about 120 ° C. The reaction temperatures required for reactions with reactive esters of primary hydroxy compounds are usually at the lower limit of the specified ranges, while reactions with reactive esters of non-primary ones Hydroxy compounds usually have to be carried out at higher temperatures and accordingly, if necessary, in closed reaction vessels, the use of a particularly effective acid-binding agent, such as ethyldiisopropylamine, being advantageous.
The starting materials of the general formula II can be in one or more stages from compounds of the general formula IV,
EMI2.2
in which R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, the compounds of the general formula IV can for their part be analogous to that in Switzerland.
Patent No. 451,963 for the preparation of the unsubstituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine and individual differently substituted derivatives of the same process described. This production process is based on salicylaldehyde substituted according to the definition for R3 and R4, which is initially produced in accordance with an already known process [J. Org. Chem. 21, 1039-1041 (1956)] is condensed with 4-picoline in acetic anhydride to give the acetic ester of the optionally substituted o- [2- (4-pyridyl) vinyl] phenol.
The corresponding o- [1,2-dibromo-2- (4-pyridyl) ethyl] compounds are obtained therefrom by bromine addition, which either directly by means of an alkali hydroxide or alcoholate in alcoholic solution to give corresponding compounds of the general formula IV cyclized or first converted with sodium acetate in acetic acid into the corresponding o- [2-bromo-2- (4-pyridyl) vinyl] compounds, they can be cyclized very analogously to compounds of the general formula IV.
Analogous to a second in Switzerland. Patent No.
501 610, the defined substituted salicylaldehyde is first converted into its methyl ether, this is reduced to the corresponding alcohol, the latter is converted via the chloride into the correspondingly substituted (o-methoxyphenyl) acetonitrile, this with ethyl isonicotinate to the corresponding C-acylated (o methoxyphenyl ) -acetonitrile condenses and finally an alkali metal compound of this nitrile is cyclized by the action of concentrated hydrobromic acid to the desired, optionally substituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine.
A further reaction sequence has now been found which, in the most important cases, also starts from substituted salicylaldehyde, but which is easier to carry out and shorter than the above-mentioned reaction sequences. The new process is characterized in that a compound of the general formula V,
EMI3.1
in which R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, but R2 preferably denotes hydrogen, in the presence of an acid-binding agent with a 4 (halomethyl) pyridine, in particular with 4- (chloromethyl) pyridine or 4- (bromomethyl) -pyridine, to an ether of the general formula VI,
EMI3.2
converts, in which R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I, and this ether is cyclized by heating in the presence and absence of a condensing agent.
The compounds of general formula IV thus obtained are themselves new substances.
The reaction of compounds of general formula V with 4- (chloromethyl) - or 4- (bromomethyl) pyridines can, for. B. in an inert organic solvent, such as. B.
Dimethylformamide, in the presence of an acid-binding agent, such as. B. sodium or potassium carbonate, carried out at temperatures between about 50 and 1500C, preferably at about 70-100 C and, if desired, accelerated by adding a small amount of potassium or sodium iodide.
The subsequent ring closure is z. B. by heating the isolated, but not necessarily purified compounds of the general formula VI to temperatures between approx.
240 and 320OC completed. The ring closure can, however, optionally also be carried out in the same operation as the ether formation and under the reaction conditions required for this anyway or, if necessary, by heating for a long time and / or to higher temperatures within the specified range, with an excess of acid-binding agent acting as a condensing agent .
The compounds of general formula IV obtained are either hydrogenated directly to starting materials of general formula II, or first with methyl, allyl or benzyl halides to give compounds of general formula VII,
EMI3.3
implemented, in which R, the methyl, allyl or benzyl group and Hal is a halogen atom, in particular bromine or iodine, while R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I. The compounds of general formula I are partially converted to compounds of general formula VIII by means of sodium or potassium borohydride,
EMI3.4
in which Ra the under the formula VII and R2, R and R4 have the meaning given under the formula I, reduced.
Compounds of general formula VIII in which Rg is a benzyl group can be converted directly into starting materials of general formula 11 by hydrogenation with simultaneous hydrogenolytic cleavage of the benzyl group.
In the analogous hydrogenation of the compounds of the general formula VIII in which R ″ is a methyl group, the corresponding compounds with a methyl group as Rl are obtained, from which one can be obtained by splitting off the methyl group in a manner known per se, for example by reacting the relevant compounds with chloroformic acid lower alkyl ester or with cyanogen bromide and subsequent hydrolytic cleavage of the lower alkoxycarbonyl or cyano group which has occurred at the point of the methyl group produces starting materials of the general formula II in which X and Y are hydrogen atoms.
Analogously, by direct reaction of compounds of the general formula VIII in which Ral is an allyl, benzyl or preferably also a methyl group, with chloroformic acid lower alkyl esters or cyanogen bromide and subsequent hydrolytic cleavage of the lower alkoxycarbonyl or cyano group, starting materials of the general formula II can be obtained, in which X and Y together represent an additional bond.
The partial reduction of compounds of general formula VIII is preferably carried out with the aid of sodium or potassium borohydride in an organic-aqueous medium by, for example, adding to the initially introduced solution of the compound of general formula VIII in an organic, water-miscible solvent, e.g. B. in a lower alkanol such as methanol or ethanol or their mixtures with water gradually adding an aqueous solution of sodium borohydride and then allowing the reaction mixture to continue to react for some time, with a reaction temperature between about 5 and 60 per, preferably room temperature to 35ob, is maintained.
The catalytic hydrogenation of compounds of the general formulas IV and VIII can be carried out using conventional hydrogenation catalysts, for example noble metal catalysts such as palladium on carbon or platinum oxide, rhodium catalysts such as rhodium on carbon or on aluminum oxide, or alloy skeleton catalysts such as Raney nickel, in an inert organic solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at room temperature and normal pressure or moderately elevated temperatures up to approx.
100oC and increased pressures up to approx. 100 bar. The hydrogenation of the tetrahydropyridine derivatives of the general formula VIII, if desired with elimination of a benzyl group Ri, generally proceeds under milder conditions than the hydrogenation of compounds of the general formula IV.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B.
Ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula 1, z. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid, mandelic acid.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures). Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms a salt with the racematic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their oxides and pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
14.2 g of 4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) piperidine and 6.0 g of 3-bromopropine are dissolved in 300 ml of methanol and, after addition of 50 g of potassium carbonate, stirred for 30 hours at room temperature. Then the reaction mixture is suction filtered, the suction filter is washed with 500 ml of chloroform and the combined filtrates are evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 300 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fractions, eluted with a total of 1000 ml of methylene chloride, contain 1 - (2-propynyl) -4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) piperidine.
The crude base is converted into the hydrochloride with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate. This is recrystallized from ethyl acetate and then melts at 248 C.
The starting material can be prepared as follows: a) 269 g of 5-bromosalicylaldehyde, 220 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 750 g of potassium carbonate and 3.3 g of potassium iodide are heated to 800 in 2 liters of dimethylformamide with stirring for 20 hours. The solution is then suction filtered and the filter residue is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in one liter of chloroform. The organic phase is first twice with one liter of 2-n. Sodium hydroxide solution and then washed with one liter of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude 2- (4-pyridyl) methoxy] -5-bromobenzaldehyde that remains is processed further without purification.
b) 320 g of 2- [64-pyridyl) methoxy] -5-bromobenzaldehyde are heated to 3000 for 30 minutes under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 2 kg of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 5 liters of methylene chloride is 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 156-1580.
c) 168 g of 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 450 ml of methanol and stirred with 300 ml of methyl iodide for 15 hours at 4045O. The solution is then cooled to 00 and the precipitated salt is suction filtered. The filter material is washed with 500 ml of isopropanol. After recrystallization from isopropanol, the 1-methyl-4- (5-bromo-2 benzofuranyl) pyridinium iodide melts at 266-2700.
d) To a solution of 78.2 g of 1-methyl-4- (5-bromo-2benzofuranyl) pyridinium iodide in 500 ml of methanol, a solution of 70 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling so that the reaction temperature does not rise above 35. The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine obtained is recrystallized from hexane and then melts at 108-1180. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 2660 after recrystallization from ethyl acetate.
The starting materials can be prepared as follows: e) 112 g of 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 2.3 liters of methanol and in the presence of 11 g of platinum oxide hydrogenated at a temperature between 20-300 and under normal pressure until the theoretical amount of approx. 9.9 liters of hydrogen has been absorbed. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a little chloroform and chromatographed on 600 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 2 liters of chloroform is 1-methyl-4- (5-bromo-2benzofuranyl) piperidine.
This melts after recrystallization from hexane at 116-119o. The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 272-275 °.
f) To a solution of 60 g of 1-methyl-4- (5-bromo-2-benzofuranyl) piperidine in 300 ml of diethyl ether are added at - 50 480 ml of a 1.35-n. Solution of n.-butyllithium in abs.
Diethyl ether was added dropwise within 30 minutes. During the dropwise addition, the reaction temperature is kept between -5 and 00 by external cooling. The solution is then stirred at 5 to 10 for a further 90 minutes. Then a solution of 85 ml of cyclohexanone in 100 ml of abs. Diethyl ether was added dropwise over the course of 30 minutes, the reaction temperature being kept at 0 to 5o by external cooling. The reaction solution is then stirred for 15 hours at room temperature and then poured onto 300 g of ice with stirring and the aqueous phase is extracted three times with 500 ml of ethyl acetate each time.
The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is in 300 ml of 2-n. Dissolved hydrochloric acid and washed the acidic solution with ether. The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 10% sodium hydroxide solution and extracted with 1000 ml of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, filtered off and evaporated to give the crude 1-methyl-4- [5- (1-hydroxycyclohexyl) 2-benzofuranyl] piperidine. After recrystallization from cyclohexane, the free base melts at 155 to 1570.
The hydrochloride is prepared with hydrogen chloride in ethyl acetate and recrystallized from acetone, whereupon it melts at 2262290.
g) 20 g of 1-methyl-4- [5- (1-hydroxycyclohexyl) -2-benzofura- nyl] piperidine are refluxed in 60 ml of glacial acetic acid and 15 ml of hydrochloric acid for 48 hours. The reaction solution is cooled to room temperature and evaporated in vacuo.
The evaporation residue is suspended in 1000 ml of chloroform and with 2-n. Washed caustic soda. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and chromatographed on 700 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fractions eluted with 3000 ml of chloroform yield the crude 1-methyl-4- [5- (1cyclohexenyl) -2-benzofuranyl] piperidine after evaporation. The compound melts at 81 to 850 after recrystallization from hexane. The hydrochloride prepared with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 227 to 2290 after recrystallization from ethyl acetate.
h) 2.0 g of 1-methyl-4- [5- (1-cyclohexenyl) -2-benzofuranyl] piperidine are dissolved in 30 ml of methanol and, in the presence of 0.2 g of palladium-carbon catalyst (5% Pd ) hydrogenated at a temperature of 20-250 and under normal pressure. After 3 hours, the hydrogenation is interrupted when 100% hydrogen uptake is reached, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The remaining 1-methyl-4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) -piperidine melts after recrystallization from hexane at 89900. The hydrochloride prepared with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 238-2400.
i) 11.9 g (0.04 mol) of 1-methyl-4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) piperidine are dissolved in 170 ml of toluene. 20.7 g of ethyl chloroformate are slowly added dropwise under a strong stream of nitrogen to remove the liberated methyl chloride more quickly. The solution is then stirred at 600 for 20 hours, cooled, suction filtered and the filter residue is washed with 241 ml of toluene. The combined filtrates are sequentially with 250 ml of water, 250 ml of an oily solution of methanesulfonic acid in water, 251 ml of water, 251 ml of 2-n. Washed sodium hydroxide solution and 500 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The remaining ethyl 4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl-1-piperidine-carboxylate) is an oil which is pure by thin-layer chromatography and can be processed further without additional purification. 7.1 g (0.02 mol) 4- ( 5-Cyclohexyl-2 benzofuranyl) -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester are dissolved in 65 ml of ethylene glycol. After adding 19.4 g of 86% potassium hydroxide, the cloudy solution formed is heated to 1600 for 18 hours with vigorous stirring. The reaction solution is then heated cooled to 1000, diluted with 65 ml of toluene and then cooled to 200. The organic phases are extracted first twice with one liter of water each time, then four times with 200 ml of a 100 ml solution of methanesulfonic acid in water each time.
The methanesulfonic acid solution is then adjusted to pH 12 by adding 30% strength sodium hydroxide solution and extracted with one liter of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, filtered and evaporated to give the crude 4- (5-cyclohexyl-2-benzofuranyl) piperidine. The base is briefly distilled off in a high vacuum. The hydrochloride is prepared from the main fraction with hydrogen chloride in ethyl acetate and recrystallized from ethyl acetate, whereupon it melts at 2230.
Example 2
10.0 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and 6.2 g of methyl iodide are dissolved in 200 ml of methanol and, after addition of 50 g of potassium carbonate, stirred for 30 hours at room temperature. Then the reaction mixture is suction filtered, the suction filter is washed with 500 ml of chloroform and the combined filtrates are evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 500 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fractions eluted with a total of one liter of methylene chloride contain 1-methyl-4- (5, 6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine.
The compound melts after recrystallization from Cyclohe xane at 122-1240. The hydrochloride prepared with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate is recrystallized from ethyl acetate and then melts at 2050.
In an analogous manner, using the same amounts of the appropriate starting materials, 1-methyl-4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride of melting point 2420, and 1-methyl-4- ( 5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and its hydrochloride of m.p. 210-212.
The starting materials can be prepared in the following way: a) 58.5 g of 4,5-dimethylsalicylaldehyde, 64.0 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 240 g of potassium carbonate and 2.0 g of potassium iodide are added to 500 ml of dimethylformamide Stirring heated to 150-170 for 20 hours. The reaction mixture is then suction filtered and the filter residue is washed with one liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 150 ml of methylene chloride and chromatographed on 2000 g of aluminum oxide (activity II, neutral).
The first fraction eluted with 2.8 liters of methylene chloride is 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from hexane, the compound melts at 168-170. The hydrochloride prepared from it with a solution of hydrogen chloride in methyl acetate melts after recrystallization from ethyl acetate at 278-280 C.
In an analogous manner, 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine of melting point 78-80 ', hydrochloride hydrate 266-269 ", and from 58, is obtained from 58.5 g of 3,6-dimethylsalicylaldehyde , 5 g of 3,5-dimethylsalicylaldehyde 4- (5,7-dimethyl-2benzofuranyl) pyridine of mp 107-109 ", hydrochloride mp 285".
b) 21.4 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 350 ml of ethanol and in the presence of one equivalent of hydrogen chloride and 4 g of palladium-carbon (5%) at a temperature between 70 to 80 and an initial pressure of 80 bar hydrogenated. The theoretical amount of hydrogen has been absorbed after about 15 hours. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 500 ml of 10% aqueous methanesulfonic acid solution, and the acidic solution is extracted with ether. The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 30% sodium hydroxide solution and extracted with one liter of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, filtered and evaporated.
The 4- (5,6-dimethyl-2 benzofuranyl) piperidine is prepared from the main fraction with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate. Its hydrate melts again
Recrystallization from methanol-ethyl acetate at 230-233 "
Using 21.4 g of 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -pyridine, 4- (4,7-dimethyl-2-benzofuranyl) -piperidium hydrochloride of melting point 2660 and below is obtained analogously Use of 21.4 g of 4- (5,7-dimethyl-2-benzofuranyl) pyridine 4- (5, 7-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride with a melting point of 2160.
Example 3
11.4 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine [see Example 2a) and b)] and 6.0 g of 3-bromopropine are dissolved in 250 ml of methyl ethyl ketone and, after addition of 50 g of potassium carbonate 16 Stirred at 30O hours. Then the reaction mixture is suction filtered, the suction filter is washed with 500 ml of chloroform and the combined filtrates are evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 300 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fractions, eluted with a total of one liter of methylene chloride, contain the 1- (2-propinyl) -4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine. The base is recrystallized from hexane and then melts at 104-106.
This recrystallizes with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate and then melts at 231-2330.
Example 4
10.0 g of 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine and 5.9 g of cyclopropylmethyl bromide are dissolved in 200 ml of dioxane and, after addition of 50 g of potassium carbonate, refluxed for one hour. The reaction mixture is then cooled and suction filtered, the suction filter is washed with 500 ml of chloroform and the combined filtrates are evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 300 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fractions, eluted with a total of one liter of methylene chloride, contain 1- (cyclopropylmethyl) 4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) piperidine. The crude base is dissolved in ethyl acetate and the hydrochloride is precipitated by adding a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate. This is filtered off and recrystallized from ethyl acetate, whereupon it melts at 194.