Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemässen neuen Tetrahydropyridin- und Piperidin derivate entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Arylmethoxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Nitro- oder Trifluoromethylgruppe, oder R3 und
R4 zusammen entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3-Butadienylen-rest bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe. Der Substituent R3 ist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe eine solche mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Äthyl-, Isopropyl-, Tert.butyl-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe. Dieselben Gruppen kommen auch als Substituenten R4 in Betracht. Ein ankondensierter Benzolkern R,, + R4 kann sich in 5,6- oder 6,7-, insbesondere jedoch in 4,5-Stellung befinden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach subkutaner Verabreichung im Dosisbereich von 10 bis 70 mg/kg die Monoaminoxidase, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie, wie ebenfalls an der Ratte bei subcutaner Applikation von 20-50 mg/kg festgestellt wurde, die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz. Femer antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 10-40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin.
Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R2 eine Methylgruppe oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom darstellt und R3, R4, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Bevorzugt sind innerhalb dieser Gruppe Verbindungen mit Wasserstoff, Chlor, der Methyl- oder Methoxygruppe, vorzugsweise in 5-Stellung, als R5 und Wasserstoff als R4, oder mit einem in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolring als R3+R4.
Die neuen Piperidin derivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R1 eine gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen bis Atomnummer 35, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, die Methylendioxygruppen, die Methylendioxyoder Trifluormethylgruppe substituierte Benzylgruppe bedeutet, und R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Gruppe R1 hydrogenolytisch abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die hydrogenolytische Abspaltung der Gruppe R1 kann durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100"C und erhöhten Drücken bis ca 100 bar durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich in mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
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herstellen. Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin sowie das 4-(5-Chlor-2 -benzofuranyl)- und das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl) -pyridin und ihre Hydrochloride bereits in der schweiz. Patentschrift Nr. 451 963 (vgl. auch französ. Patentschrift Nr. 5337 M, USA-Patentschrift Nr. 3 470 192) beschrieben. Das in der schweiz. Patentschrift angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J. Org.
Chem. 21, 1039-1041 (1956);1 mit 4-Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[1,2-Dibrom-2-(4-pyridyl)-äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisieren lassen.
Gemäss einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr. 501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyläther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das gegebenenfalls substituierte (o-Methoxyphenyi-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden (o-Methoxyphenylr-isonicotinoyl-acetonit kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl > -pyridin cyclisiert.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV R1-OH (1V) die entsprechenden quaternären Verbindungen. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in dem niederen Alkanol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z.B. in Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 11)0 durchgeführt werden.
Die quatemären Verbindungen werden anschliessend partiell zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
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in welcher R,, R2, Rs und R4 die unter der Formel II bzw.
unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert.
Die partielle Reduktion der quaternären Verbindungen wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des quaternären Ausgangsstoffes in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei vorzugsweise bei Raumtemperatur bis ca. 35"C gearbeitet wird.
Durch katalytische Hydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man schliesslich die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II. Die Hydrierung kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt wie diejenige der letzteren.
Sie erfolgt jedoch vorzugsweise in Gegenwart der äquimo laren Menge Chlorwasserstoff und wird nach Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff abgebrochen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des erfindungsgemässen Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in situ bildet.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5-Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mbg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen. wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
88,7 g 1 -Benzyl-4-(2-benzofuranyl)- 1 ,2,3,6-tetrahydropy- ridin werden in 900 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 9,0 g Palladium-Kohle (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 30 und 40 und unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 6,0 bis 6,1 Liter Wasserstoff, entsprechend dem theoretischen Wasserstoffverbrauch für 1 Äquivalent, wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 108-110 und 0,06 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(2-Benzofu ranyl)-piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 228-230 .
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 146,4 g Salicylaldehyd, 196,8 g 4-(Chlormethyl)-pyridin hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 3 Litern Dimethylformamid unter Rühren 15 Stunden auf 80-90" erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 Liter 2-n. Natriumhydroxid und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft.
Der zurückbleibende, rohe o-[(4-Pyridyl)-methoxyl-benzal- dehyd wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
b) 290 g o-[(4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd werden 30 Minuten bei 3000 unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl > -pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132-133".
c) 99 g 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin werden in 1600 ml Methanol gelöst und mit 120 g Benzylbromid 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung auf 20 abgekühlt, mit 50 g Aktivkohle 10 Minuten gerührt und über gereinigter Diotomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene 1-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)- -pyridinium-bromid schmilzt bei 213-2159.
d) Zu einer Lösung von 75 g 1 -Benzyl-4-(2-benzofuranyl)- -pyridinium-bromid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 75 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35" steigt. Anschliessend wird noch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol am Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das so erhaltene 1-Benzyl-4-(2-benzofura nyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Diäthyläther bei 1380. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydro- chlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton-Isopropanol bei 237-238".
e) 77,5 g 1-Benzyl-s(2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydro- -pyridin werden in 200 ml Methanol gelöst und nachzufügen von 53 ml 4,56%-iger (G/V), methanolischer Chlorwasser stofflösung (entsprechend einem Äquivalent HCl) und 0,9 g Palladium-Kohle (5%-ig) bei einer Temperatur zwischen 20 bis 30 und unter Normaldruck hydriert. Nach 17 Stunden sind 1,36 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch für ein Äquivalent entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist das 1 -Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin.
Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 77-780.
Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlor vwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 217-2180.
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
The novel tetrahydropyridine and piperidine derivatives according to the invention correspond to the general formula I.
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in which
R2 is hydrogen or a lower alkyl group,
R3 and R4 independently of one another hydrogen, lower alkyl or alkoxy groups, halogen atoms up to atomic number 35, arylmethoxy or hydroxyl groups, and R3 also a nitro or trifluoromethyl group, or R3 and
R4 together represent a fused-on benzene ring, the 1,3-butadienylene radical.
The invention also relates to the preparation of the addition salts, in particular pharmaceutically acceptable addition salts of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids.
As a lower alkyl group, R2 is in particular one with 1-4 carbon atoms and especially the methyl group. The substituent R3 is, as halogen, fluorine, bromine and especially chlorine, and as lower alkyl or alkoxy group is one with 1-7, preferably 1-4 carbon atoms, for example an ethyl, isopropyl, tert-butyl, ethoxy, propoxy , Isopropoxy, butoxy or isobutoxy group, but especially a methyl or methoxy group. The same groups can also be used as substituents R4. A fused-on benzene nucleus R 1, + R 4 can be in the 5,6 or 6,7, but especially in the 4,5 position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After subcutaneous administration in the dose range from 10 to 70 mg / kg, they inhibit monoamine oxidase in rats and other test animal species, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity. At the same time, as was also found in the rat with subcutaneous administration of 20-50 mg / kg, they inhibit the uptake of noradrenaline into the heart. Furthermore, when administered intraperitoneally to rats in doses of 10-40 mg / kg, they antagonize the action of tetrabenazine.
Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts as antidepressants, e.g. administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
Compounds of the general formula 1 in which R2 represents a methyl group or preferably a hydrogen atom and R3, R4, X and Y have the meaning given under formula I are of particular importance. Within this group, preference is given to compounds with hydrogen, chlorine, the methyl or methoxy group, preferably in the 5-position, as R5 and hydrogen as R4, or with a benzene ring fused on in the 4,5-position as R3 + R4.
The new piperidine derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by in a compound of the general formula II
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in which R1 is a benzyl group optionally substituted in the benzene ring by halogen up to atomic number 35, lower alkyl or alkoxy groups, the methylenedioxy groups, the methylenedioxy or trifluoromethyl groups, and R2, R3 and R4 have the meaning given under formula I, the group R1 is split off hydrogenolytically and if desired, a compound of the general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
The hydrogenolytic cleavage of the group R1 can be carried out by catalytic hydrogenation of compounds of the general formula II using customary hydrogenation catalysts, for example noble metal catalysts such as palladium on carbon or platinum oxide, rhodium catalysts such as rhodium on carbon or on aluminum oxide, or alloy skeleton catalysts such as Raney nickel, in an inert organic solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at room temperature and normal pressure or moderately elevated temperatures up to about 100 ° C. and elevated pressures up to about 100 bar.
The starting materials for the process according to the invention can be prepared in several stages from compounds of the general formula III
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produce. Of the latter compounds, the unsubstituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine and 4- (5-chloro-2-benzofuranyl) and 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridine and their hydrochlorides were already in the Switzerland. Patent No. 451 963 (see also French Patent No. 5337 M, USA Patent No. 3 470 192). That in Switzerland. The manufacturing process specified in the patent is based on optionally substituted salicylaldehyde, which is initially prepared in accordance with an already known process [J. Org.
Chem. 21, 1039-1041 (1956); 1 is condensed with 4-picoline in acetic anhydride to give the acetic ester of the optionally substituted o- [2- (4-pyridyl) vinyl] phenol. The corresponding o- [1,2-dibromo-2- (4-pyridyl) ethyl] compounds are obtained therefrom by addition of bromine and either cyclized directly by means of an alkali hydroxide or alkoxide in alcoholic solution to give corresponding compounds of the general formula III are first converted with sodium acetate in acetic acid into the corresponding o- [2-bromo-2- (4-pyridyl) vinyl] compounds, which can be cyclized in a very analogous manner to compounds of the general formula III.
According to a second, in Switzerland. In patent specification No. 501 610, the optionally substituted salicylaldehyde is first converted into its methyl ether, this is reduced to the corresponding alcohol, the latter is converted via the chloride into the optionally substituted (o-methoxyphenyi-acetonitrile, this with ethyl isonicotinate to the corresponding (o-methoxyphenylr- Isonicotinoyl-acetonite condenses and finally an alkali metal compound of this nitrile is cyclized by the action of concentrated hydrobromic acid to give the desired, optionally substituted 4- (2-benzofuranyl> -pyridine.
The corresponding quaternary compounds are obtained from the compounds of the general formula III by quaternization with reactive esters of hydroxy compounds of the general formula IV R1-OH (1V). The quaternization can be carried out in a conventional manner in an inert organic solvent, e.g. in the lower alkanol on which the reactive ester is based, further e.g. in ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane at room temperature or moderately elevated temperatures up to about 11) 0.
The quaternary compounds are then partially to compounds of the general formula V
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in which R ,, R2, Rs and R4 the under the formula II or
have the meaning given under formula I, reduced.
The partial reduction of the quaternary compounds is preferably carried out with the aid of sodium or potassium borohydride in an organic-aqueous medium, for example by adding to the initial solution of the quaternary starting material in an organic, water-miscible solvent, e.g. gradually adding an aqueous solution of sodium borohydride in a lower alkanol such as methanol or ethanol or their mixtures with water and then allowing the reaction mixture to continue to react for some time, preferably at room temperature up to approx. 35 ° C.
The starting materials of the general formula II are finally obtained by catalytic hydrogenation of the compound of the general formula V. The hydrogenation can be carried out under conditions similar to those of the latter.
However, it is preferably carried out in the presence of the equimolar amount of hydrogen chloride and is terminated after the equimolar amount of hydrogen has been absorbed.
The present invention also relates to modifications of the process according to the invention in which a starting material is formed in situ.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid are used and.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their 5-oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mbg / kg for warm-blooded animals. Suitable unit dosage forms. such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
88.7 g of 1-benzyl-4- (2-benzofuranyl) -1, 2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 900 ml of methanol and added in the presence of 9.0 g of palladium-carbon (5% Pd) hydrogenated at a temperature between 30 and 40 and under normal pressure. After 6.0 to 6.1 liters of hydrogen have been taken up, corresponding to the theoretical consumption of hydrogen for 1 equivalent, the hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is fractionally distilled in a high vacuum. The fraction distilling at 108-110 and 0.06 Torr is 4- (2-Benzofu ranyl) piperidine. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 228-230 after recrystallization from acetone.
The starting material can be prepared in the following way: a) 146.4 g of salicylaldehyde, 196.8 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride, 750 g of potassium carbonate and 2 g of potassium iodide are heated to 80-90 for 15 hours in 3 liters of dimethylformamide with stirring The solution is then suction filtered and the filter material is washed with 1 liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 1 liter of chloroform. The organic phase is first mixed with 1 liter of 2N sodium hydroxide and then with 1 Washed liters of water, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated.
The remaining, crude o - [(4-pyridyl) methoxylbenzaldehyde is processed further without purification.
b) 290 g of o - [(4-pyridyl) methoxy] benzaldehyde are heated for 30 minutes at 3000 under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed over 3 kg of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 4 liters of methylene chloride is 4- (2-benzofuranyl> -pyridine. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 132-133 ".
c) 99 g of 4- (2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 1600 ml of methanol and refluxed with 120 g of benzyl bromide for 15 hours. The solution is then cooled to 20, stirred with 50 g of activated charcoal for 10 minutes and filtered through purified diotomal earth. The filtrate is evaporated in vacuo and the evaporation residue is recrystallized from acetone. The 1-benzyl-4- (2-benzofuranyl) - pyridinium bromide obtained melts at 213-2159.
d) To a solution of 75 g of 1-benzyl-4- (2-benzofuranyl) - pyridinium bromide in 500 ml of methanol, a solution of 75 g of sodium borohydride in 150 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling so that the reaction temperature does not The mixture is then stirred for a further 20 hours at room temperature. The methanol is then evaporated in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, and the chloroform solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The 1-benzyl-4- (2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine thus obtained melts after recrystallization from diethyl ether at 1380. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in methyl acetate melts after recrystallization Acetone-isopropanol at 237-238 ".
e) 77.5 g of 1-benzyl-s (2-benzofuranyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine are dissolved in 200 ml of methanol and 53 ml of 4.56% strength (w / v ), methanolic hydrogen chloride solution (corresponding to one equivalent of HCl) and 0.9 g of palladium-carbon (5%) hydrogenated at a temperature between 20 to 30 and under normal pressure. After 17 hours, 1.36 liters of hydrogen have been absorbed, which corresponds exactly to the theoretical hydrogen consumption for one equivalent. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is the 1-benzyl-4- (2-benzofuranyl) piperidine.
After recrystallization from hexane, this melts at 77-780.
The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts at 217-2180.