Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher
R1 einen Hydroxyalkylrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Ra und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder AlkoxygIuppen, Halogenatome bis Atomnum- mer 35, Arylmethoxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Nitro- oder Trifluoromethylgruppe, oder Rs und R4 zusammen, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3vButadienylen-rest bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Verbindungen sind Additionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 beispielsweise eine 2-Hydroxypropyl-, 3-'Iydroxypropyl- oder 3 -Hydroxybutylgruppe.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Der Substituent R3 ist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe eine solche mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Äthyl-, Isopropyl-, Tert.butyl-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe. Dieselben Gruppen kommen auch als Substituenten R, in Betracht.
Ein ankondensierter Benzolkern R3 + R4 kann sich in 5,6oder 6,7-, insbesondere jedoch in 4,5-Stellung befinden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach subkutaner Verabreichung im Dosisbereich von 10 bis 70 mg/ kg die Monoaminoxidase, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie, wie ebenfalls an der Ratte bei subkutaner Applikation von 20-50 mg/kg festgestellt wurde, die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz. Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 10-40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin.
Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der 3-Hydroxybutylgruppe als R1, Wasserstoff oder der Methylgruppe als R2, einem definitionsgemässen Substituenten als R3, vorzugsweise Chlor oder der Methyl- oder Methoxygruppe in 5vStellung, und Wasserstoff als R4, oder mit einem in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolkern als R3 + R4.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Rla eine Oxoalkylgruppe mit 3-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R2, R, und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 60"C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35"C, eingehalten wird. Eine reduzierbare Gruppe Rla ist beispielsweise die 3-Oxobutylgruppe.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich in mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
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herstellen. Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4-(2- Benzofuranvl)-pvridin sowie das 4- (5-Chlor-2- -benzofuranyl)- und das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin und ihre Hydrochloride bereits in der schweiz. Patentschrift Nr. 451 963 (vgl. auch französ. Patentschrift Nr. 5337 M, USA-Patentschrift Nr. 3 470 192) beschrieben. Das in der schweiz. Patentschrift angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J. Org.
Chem. 21, 103g1041 (1956)7 mit 4-Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2 > (4-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[l ,2-Dibrom-2- (4-pyridyl)-äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2SBrom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisieren lassen.
Gemäss einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr.
501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyl äther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das gegebenenfalls sub stituierte (o-Methoxyphenyl-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden (o-Methoxy phenyl)-isonicotinoyl-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)pyridin cyclisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III kann man entweder direkt zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
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in welcher R2, Rs und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrieren, oder zunächst mit einem Methyl oder Benzylhalogenid quaternieren und die erhaltenen quaternären Verbindungen mittels Natrium- oder Kaliumborhydrid analog zum erfindungsgemässen Verfahren zu Tetra hydropyridinverbindungen der allgemeinen Formel V
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reduzieren, in welcher Rlb die Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben.
Aus Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einer Benzylgruppe Rlb kann man durch katalytische Hydrierung direkt Verbindungen der obigen allgemeinen Formel IV erhalten, während solche aus Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einer Methylgruppe R,b z.B. durch katalytische Hydrierung, Umsetzung der erhaltenen, entsprechenden Piperidinderivate mit Chlorameisensäureniederalkylestern und Hydrolyse der am N-Atom eine Nfederalkoxycarbonylgruppe aufweisenden Umsetzungsprodukte hergestellt werden können.
Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100"C und erhöhten Drücken bis ca.
100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahy dropyridinderivate der allgemeinen Formel V geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III.
Durch Addition der Verbindungen der allgemeinen Formel IV an sc,33-ungesättigte aliphatische Oxoverbindungen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. in Benzol bei Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmen, oder Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit reaktionsfähigen Estern von Oxoalkanolen mit 3-12 Kohlenstoffatomen, z.B. mit entsprechenden Halogeniden, in Gegenwart von üblichen säurebindenden Mitteln in inerten organischen Lösungsmitteln erhält man schliesslich die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des erfindungsgemässen Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in situ bildet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünscten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B.
Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Ätha nolSÄther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureaditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5-Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer Lösung von 6,0 g 1-(3-Oxobutyl 4-(2-benzo- furanyl)-piperidin in 150 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 6,0 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 30 steigt. Anschliessend wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen.
Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 1 - (3-Hydroxybutyl)-4-(2-benzofuranyl) -piperi- din [4-(2-Benzofuranyl)lx-methyl-l-piperidinpropanol] erhalten wird. Dessen Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf es bei 194.1950 schmilzt.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 146,4 g Salicylaldehyd, 196,8 g 4-(Chlormethyl)-pyri- din hydrochlorid" 750 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 3 Litern Dimethylformamid unter Rühren 15 Stunden auf 80-90" erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 Liter 2-n. Natriumhydroxid und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe o-[(4-Pyridyl > -methoxyl-benzaldehyd wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
b) 290 g o-[(4=Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd werden 30 Minuten bei 300 unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität It, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132-133".
c) 81,0 g 4-(2-Benzofuranylfipyridin werden in 1,5 Liter Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10,0 g Palladium-Kohle (5%ig) bei einer Temperatur zwischen 70" bis 800 und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 Stunden sind 25,8 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 122" bis 129 und 0,10 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin.
Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 228-230".
d) Eine Lösung von 6,0 g 4-(2-BenzofuranylSpiperidin und 6,0 g Methylvinylketon in 100 ml Benzol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft (Badtemperatur maximal 450).
Der Eindampfrückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt und das entstandene 1-(3 -Oxo-butyl)-4-(2-benzofuranyl) piperidin-hydrochlorid ( < 2-[4- -(2-Benzofuranyl)-piperidino]-äthyl,-methyl-keton-hydrochloF rid} abfiltriert. Es schmilzt bei 184-186".
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
The new piperidine derivatives which can be prepared according to the invention correspond to the general formula I.
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in which
R1 is a hydroxyalkyl radical with 3-12 carbon atoms,
R2 is hydrogen or a lower alkyl group, Ra and R4 independently of one another are hydrogen, lower alkyl or alkoxy groups, halogen atoms up to atom number 35, arylmethoxy or hydroxyl groups, and R3 also a nitro or trifluoromethyl group, or Rs and R4 together, corresponding to a condensed Benzene ring, denote the 1,3v butadienylene residue.
The compounds also provide addition salts, in particular pharmaceutically acceptable addition salts of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of general formula I, R1 is, for example, a 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl or 3-hydroxybutyl group.
As a lower alkyl group, R2 is in particular one with 1-4 carbon atoms and especially the methyl group.
The substituent R3 is, as halogen, fluorine, bromine and especially chlorine, and as lower alkyl or alkoxy group is one with 1-7, preferably 1-4 carbon atoms, for example an ethyl, isopropyl, tert-butyl, ethoxy, propoxy , Isopropoxy, butoxy or isobutoxy group, but especially a methyl or methoxy group. The same groups can also be used as substituents R 1.
A fused-on benzene nucleus R3 + R4 can be in the 5.6 or 6.7, but especially in the 4.5 position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. After subcutaneous administration in the dose range from 10 to 70 mg / kg, they inhibit monoamine oxidase in rats and other test animal species, as can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity. At the same time, as was also found in rats with subcutaneous administration of 20-50 mg / kg, they inhibit the uptake of noradrenaline into the heart. Furthermore, when administered intraperitoneally to the rat in doses of 10-40 mg / kg, they antagonize the action of tetrabenazine.
Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable salts as antidepressants, e.g. administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
Of particular importance are compounds of general formula I with the 3-hydroxybutyl group as R1, hydrogen or the methyl group as R2, a defined substituent as R3, preferably chlorine or the methyl or methoxy group in the 5v position, and hydrogen as R4, or with an in 4,5-position fused-on benzene nucleus as R3 + R4.
The new piperidine derivatives of the general formula I and their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a compound of the general formula II
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in which Rla is an oxoalkyl group with 3-12 carbon atoms, and R2, R, and R4 have the meaning given under formula I, reduced, and if desired, a compound of general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
The reduction of compounds of the general formula II is preferably carried out with the aid of sodium or potassium borohydride in an organic-aqueous medium, for example by adding to the initially introduced solution of the starting material of the general formula II in an organic, water-miscible solvent, e.g. gradually adding an aqueous solution of sodium borohydride in a lower alkanol such as methanol or ethanol or their mixtures with water and then allowing the reaction mixture to continue to react for some time, maintaining a reaction temperature between approx. 5 and 60 ° C, preferably room temperature to 35 ° C becomes. A reducible group Rla is, for example, the 3-oxobutyl group.
The starting materials for the process according to the invention can be prepared in several stages from compounds of the general formula III
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produce. Of the latter compounds, the unsubstituted 4- (2-benzofuranvl) -pvridine and 4- (5-chloro-2- benzofuranyl) and 4- (5-methyl-2-benzofuranyl) pyridine and their hydrochlorides were already in Switzerland. Patent No. 451 963 (see also French Patent No. 5337 M, USA Patent No. 3 470 192). That in Switzerland. The manufacturing process specified in the patent is based on optionally substituted salicylaldehyde, which is initially prepared in accordance with an already known process [J. Org.
Chem. 21, 103g1041 (1956) 7 is condensed with 4-picoline in acetic anhydride to form the acetic ester of the optionally substituted o- [2> (4-pyridyl) vinyl] phenol. By addition of bromine, the corresponding o- [1,2-dibromo-2- (4-pyridyl) ethyl] compounds are obtained therefrom, which are either cyclized directly by means of an alkali hydroxide or alkoxide in alcoholic solution to give corresponding compounds of the general formula III or first of all with sodium acetate in acetic acid are converted into the corresponding o- [2S-bromo-2- (4-pyridyl) vinyl] compounds, which can be cyclized quite analogously to compounds of the general formula III.
According to a second, in Switzerland. Patent No.
501 610, the optionally substituted salicylaldehyde is first converted into its methyl ether, this is reduced to the corresponding alcohol, the latter is converted via the chloride into the optionally substituted (o-methoxyphenyl-acetonitrile, this with ethyl isonicotinate to the corresponding (o-methoxy phenyl) -isonicotinoyl-acetonitrile is condensed and finally an alkali metal compound of this nitrile is cyclized by the action of concentrated hydrobromic acid to give the desired, optionally substituted 4- (2-benzofuranyl) pyridine.
The compounds of the general formula III can either be converted directly to compounds of the general formula IV
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in which R2, Rs and R4 have the meaning given under the formula I, hydrogenate, or first quaternize with a methyl or benzyl halide and the quaternary compounds obtained using sodium or potassium borohydride analogously to the process according to the invention to tetrahydropyridine compounds of the general formula V
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reduce, in which Rlb denotes the methyl or benzyl group and R2, R3 and R4 have the meaning given under the formula I.
Compounds of the above general formula IV can be obtained directly from compounds of the general formula V with a benzyl group Rlb by catalytic hydrogenation, while those from compounds of the general formula V with a methyl group R, b e.g. can be prepared by catalytic hydrogenation, reaction of the corresponding piperidine derivatives obtained with chloroformic acid lower alkyl esters and hydrolysis of the reaction products having an N-spring alkoxycarbonyl group on the N atom.
The catalytic hydrogenation of compounds of the general formulas III and V can be carried out using conventional hydrogenation catalysts, for example noble metal catalysts such as palladium on carbon or platinum oxide, rhodium catalysts such as rhodium on carbon or on aluminum oxide, or alloy skeleton catalysts such as Raney nickel, in an inert organic solvent such as methanol, ethanol or dioxane, at room temperature and normal pressure or moderately elevated temperatures up to approx. 100 "C and elevated pressures up to approx.
100 bar. The hydrogenation of the tetrahydropyridine derivatives of the general formula V is generally carried out under milder conditions than the hydrogenation of compounds of the general formula III.
By adding the compounds of general formula IV to sc, 33-unsaturated aliphatic oxo compounds having 3 to 12 carbon atoms, e.g. in benzene at room temperature or, if necessary, with heating, or reaction of compounds of the general formula IV with reactive esters of oxoalkanols having 3-12 carbon atoms, e.g. with appropriate halides, in the presence of customary acid-binding agents in inert organic solvents, the starting materials of the general formula II are finally obtained.
The present invention also relates to modifications of the process according to the invention in which a starting material is formed in situ. If the required starting materials are optically active, both the racemates and the isolated antipodes, or in the presence of diastereomerism, either mixtures of racemates or certain racemates or likewise isolated antipodes can be used.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g.
Ethyl acetate, methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or etha nol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases, i. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of the general formula I, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid are used and.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their 5-oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.1 mg / kg and 10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-100 mg of an active ingredient according to the invention.
The following example explains the preparation of the new compounds of the general formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
To a solution of 6.0 g of 1- (3-oxobutyl 4- (2-benzofuranyl) piperidine in 150 ml of methanol, a solution of 6.0 g of sodium borohydride in 25 ml of water is added dropwise with stirring and external cooling so that the reaction temperature does not rise above 30. The mixture is then stirred for 15 hours at room temperature, the methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 250 ml of chloroform each time, the chloroform solution is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated dissolved in 500 ml of 2N hydrochloric acid and washed the acidic solution with ether.
The aqueous solution is then adjusted to pH 12 by adding 10% sodium hydroxide solution and extracted with one liter of chloroform. The chloroform solution is dried with sodium sulfate, filtered and evaporated to give the crude 1- (3-hydroxybutyl) -4- (2-benzofuranyl) -piperidine [4- (2-benzofuranyl) lx-methyl-1-piperidine propanol] becomes. Its hydrochloride is prepared with hydrogen chloride in ethyl acetate and recrystallized from ethyl acetate, whereupon it melts at 194.1950.
The starting material can be prepared in the following way: a) 146.4 g of salicylaldehyde, 196.8 g of 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride "750 g of potassium carbonate and 2 g of potassium iodide are stirred in 3 liters of dimethylformamide for 15 hours to 80 -90 "heated. The solution is then suction filtered and the filter material is washed with 1 liter of chloroform. The combined filtrates are evaporated in vacuo and the evaporation residue is dissolved in 1 liter of chloroform. The organic phase is first with 1 liter of 2-n. Sodium hydroxide and then washed with 1 liter of water, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated. The remaining, crude o - [(4-pyridyl> -methoxylbenzaldehyde) is processed further without purification.
b) 290 g of o - [(4 = pyridyl) methoxy] benzaldehyde are heated for 30 minutes at 300 under nitrogen. After cooling, the residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed over 3 kg of aluminum oxide (activity It, neutral). The first fraction eluted with 4 liters of methylene chloride is 4- (2-benzofuranyl) pyridine. After recrystallization from ethanol, the compound melts at 132-133 ".
c) 81.0 g of 4- (2-benzofuranylfipyridine are dissolved in 1.5 liters of ethanol and in the presence of 10.0 g of palladium-carbon (5%) at a temperature between 70 "to 800 and an initial pressure of 80 bar After 15 hours, 25.8 liters of hydrogen are taken up. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is fractionally distilled in a high vacuum. The fraction distilling at 122 "to 129 and 0.10 Torr is the 4- (2-benzofuranyl) piperidine.
The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate melts after recrystallization from acetone at 228-230 ".
d) A solution of 6.0 g of 4- (2-benzofuranyl-spiperidine and 6.0 g of methyl vinyl ketone in 100 ml of benzene is stirred for 24 hours at room temperature. The solvent is then evaporated off in vacuo (maximum bath temperature 450).
A solution of hydrogen chloride in ethyl acetate is added to the evaporation residue and the 1- (3-oxo-butyl) -4- (2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride (<2- [4- (2-benzofuranyl) -piperidino] -ethyl, -methyl-ketone-hydrochloride} is filtered off. It melts at 184-186 ".