Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher
R1 einen Hydroxyalkylrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Ra und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder AlkoxygIuppen, Halogenatome bis Atomnum- mer 35, Arylmethoxy- oder Hydroxylgruppen, und R3 auch eine Nitro- oder Trifluoromethylgruppe, oder Rs und R4 zusammen, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3vButadienylen-rest bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Verbindungen sind Additionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 beispielsweise eine 2-Hydroxypropyl-, 3-'Iydroxypropyl- oder 3 -Hydroxybutylgruppe.
Als niedere Alkylgruppe ist R2 insbesondere eine solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.
Der Substituent R3 ist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe eine solche mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Äthyl-, Isopropyl-, Tert.butyl-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe. Dieselben Gruppen kommen auch als Substituenten R, in Betracht.
Ein ankondensierter Benzolkern R3 + R4 kann sich in 5,6oder 6,7-, insbesondere jedoch in 4,5-Stellung befinden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach subkutaner Verabreichung im Dosisbereich von 10 bis 70 mg/ kg die Monoaminoxidase, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie, wie ebenfalls an der Ratte bei subkutaner Applikation von 20-50 mg/kg festgestellt wurde, die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz. Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 10-40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin.
Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der 3-Hydroxybutylgruppe als R1, Wasserstoff oder der Methylgruppe als R2, einem definitionsgemässen Substituenten als R3, vorzugsweise Chlor oder der Methyl- oder Methoxygruppe in 5vStellung, und Wasserstoff als R4, oder mit einem in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolkern als R3 + R4.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Rla eine Oxoalkylgruppe mit 3-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R2, R, und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 60"C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35"C, eingehalten wird. Eine reduzierbare Gruppe Rla ist beispielsweise die 3-Oxobutylgruppe.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich in mehreren Stufen aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
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herstellen. Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4-(2- Benzofuranvl)-pvridin sowie das 4- (5-Chlor-2- -benzofuranyl)- und das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin und ihre Hydrochloride bereits in der schweiz. Patentschrift Nr. 451 963 (vgl. auch französ. Patentschrift Nr. 5337 M, USA-Patentschrift Nr. 3 470 192) beschrieben. Das in der schweiz. Patentschrift angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J. Org.
Chem. 21, 103g1041 (1956)7 mit 4-Picolin in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2 > (4-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[l ,2-Dibrom-2- (4-pyridyl)-äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholats in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2SBrom-2-(4-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel III cyclisieren lassen.
Gemäss einer zweiten, in der schweiz. Patentschrift Nr.
501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyl äther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das gegebenenfalls sub stituierte (o-Methoxyphenyl-acetonitril umgewandelt, dieses mit Isonicotinsäureäthylester zum entsprechenden (o-Methoxy phenyl)-isonicotinoyl-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4-(2-Benzofuranyl)pyridin cyclisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III kann man entweder direkt zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV
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in welcher R2, Rs und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrieren, oder zunächst mit einem Methyl oder Benzylhalogenid quaternieren und die erhaltenen quaternären Verbindungen mittels Natrium- oder Kaliumborhydrid analog zum erfindungsgemässen Verfahren zu Tetra hydropyridinverbindungen der allgemeinen Formel V
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reduzieren, in welcher Rlb die Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R2, R3 und R4 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben.
Aus Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einer Benzylgruppe Rlb kann man durch katalytische Hydrierung direkt Verbindungen der obigen allgemeinen Formel IV erhalten, während solche aus Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einer Methylgruppe R,b z.B. durch katalytische Hydrierung, Umsetzung der erhaltenen, entsprechenden Piperidinderivate mit Chlorameisensäureniederalkylestern und Hydrolyse der am N-Atom eine Nfederalkoxycarbonylgruppe aufweisenden Umsetzungsprodukte hergestellt werden können.
Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V kann unter Verwendung von üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100"C und erhöhten Drücken bis ca.
100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahy dropyridinderivate der allgemeinen Formel V geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III.
Durch Addition der Verbindungen der allgemeinen Formel IV an sc,33-ungesättigte aliphatische Oxoverbindungen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. in Benzol bei Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmen, oder Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit reaktionsfähigen Estern von Oxoalkanolen mit 3-12 Kohlenstoffatomen, z.B. mit entsprechenden Halogeniden, in Gegenwart von üblichen säurebindenden Mitteln in inerten organischen Lösungsmitteln erhält man schliesslich die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des erfindungsgemässen Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in situ bildet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünscten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B.
Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Ätha nolSÄther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureaditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5-Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer Lösung von 6,0 g 1-(3-Oxobutyl 4-(2-benzo- furanyl)-piperidin in 150 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 6,0 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 30 steigt. Anschliessend wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen.
Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 1 - (3-Hydroxybutyl)-4-(2-benzofuranyl) -piperi- din [4-(2-Benzofuranyl)lx-methyl-l-piperidinpropanol] erhalten wird. Dessen Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitet und aus Äthylacetat umkristallisiert, worauf es bei 194.1950 schmilzt.
Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: a) 146,4 g Salicylaldehyd, 196,8 g 4-(Chlormethyl)-pyri- din hydrochlorid" 750 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid werden in 3 Litern Dimethylformamid unter Rühren 15 Stunden auf 80-90" erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 Liter 2-n. Natriumhydroxid und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe o-[(4-Pyridyl > -methoxyl-benzaldehyd wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.
b) 290 g o-[(4=Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd werden 30 Minuten bei 300 unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität It, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 132-133".
c) 81,0 g 4-(2-Benzofuranylfipyridin werden in 1,5 Liter Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10,0 g Palladium-Kohle (5%ig) bei einer Temperatur zwischen 70" bis 800 und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 Stunden sind 25,8 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 122" bis 129 und 0,10 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin.
Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 228-230".
d) Eine Lösung von 6,0 g 4-(2-BenzofuranylSpiperidin und 6,0 g Methylvinylketon in 100 ml Benzol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft (Badtemperatur maximal 450).
Der Eindampfrückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt und das entstandene 1-(3 -Oxo-butyl)-4-(2-benzofuranyl) piperidin-hydrochlorid ( < 2-[4- -(2-Benzofuranyl)-piperidino]-äthyl,-methyl-keton-hydrochloF rid} abfiltriert. Es schmilzt bei 184-186".