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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3- (3'-Amino-2'- -hydroxypropoxyphenyl)-acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel
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worin R* und R unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis
4 C-Atomen, die Allylgruppe, ein Halogen oder die Nitrogruppe darstellen,
R3 Wasserstoff und
Reine Phenylalkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, deren Phenylgruppe ein-oder zweifach durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder die
Benzyloxygruppe oder durch die Methylendioxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, oder
R3 und Ri zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls mit C, -C, -Al- kyl substituierten gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern dar- stellen,
worin ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei das letztere gegebenenfalls mit einer Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl-, Acyl- oder Carbalkoxygruppe mit je- weils 1 bis 5 C-Atomen, einer Pyridylgruppe oder einer Phenylgruppe, die ihrer- seits ein-oder mehrfach substituiert sein kann durch die Hydroxylgruppe, Ha- logen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, substituiert ist, Rs Wasserstoff, eine C,-Cs-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch niederes Alkyl oder Alkoxy substituierte Aryl- oder Aryl-niederalkylgruppe, R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen und R7 die Nitril-, Carboxyl-, eine nieder-Alkoxycarbonyl- oder Aryl-niederalkoxycarbo- nylgruppe darstellen,
sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die Erfindung umfasst die Herstellung sowohl der racemischen Gemische als auch der einzelnen optisch aktiven Isomeren der Formel (I).
Von den genannten Substituenten sind die folgenden bevorzugt :
Für R'und R : Wasserstoff, Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 3 C-Atomen, Fluor, Chlor sowie die Nitrogruppe.
Für R' (falls R3 = H) : Dialkoxyphenyläthylidenreste, insbesondere der 5', 4'-Dimethoxyphenyl- äthyliden- und der 1-Methyl-2, 3',4'-dimethoxyphenyläthylidenrest.
Falls R3 und Ri zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, sind bevorzugt als Ringsysteme solche mit 5 oder 6 Gliedern, z. B. Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin, welche C, -C, -Alkyl sein können. Besonders bevorzugt ist der Piperazinring, welcher am zweiten Stickstoffatom substituiert sein kann mit einer Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyloder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, mit einer Carbalkoxygruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, mit einer Pyridylgruppe oder mit einer gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten Phenylgruppe.
Für R 5 : Wasserstoff, ein unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere der Methyl-, Äthylrest und der Phenylrest.
Für R : Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen.
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Für R 7 : Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkoxygruppe, insbesondere Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und tert. Butoxycarbonyl, sowie die Benzyloxycarbonylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Phenol der allgemeinen Formel
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worin R', R , R , R und R7 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Propanolamin der allgemeinen Formel
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worin
R3 und RI die oben genannte Bedeutung haben und
X ein Halogen, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäurerest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
Das Phenol (II) kann auch in Form seines Alkalimetallsalzes, wie Natrium- oder Kaliumsalz, eingesetzt werden. Als Umsetzungskomponenten der Formel (III) werden 1-Halogen-2-hydroxy- - 3-alkylaminopropane eingesetzt. Man kann auch von Schwefelsäure- oder Sulfonsäureestern der 1, 2-Dihydroxy-3-alkylaminopropane ausgehen. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Alkalihydroxyd. In alkalischem Milieu kann das eingesetzte 1-Halo- gen-2-hydroxy-3-alkylaminopropan intermediär in das entsprechende 1, 2-Epoxypropan übergehen, welches mit dem Phenol reagiert. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln wie z. B. Alkoholen, z. B.
Methanol, Äthanol, Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Äthern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Carbonsäureamiden, besonders Dimethylformamid, bei normaler oder bei bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (III) sind beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der Formel
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worin R3 und R* die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, mit Epichlorhydrin bei niederen Temperaturen zugänglich.
Beim erfindungsgemässen Verfahren kann es mitunter von Vorteil sein, die Herstellung der Ausgangsverbindungen direkt mit der weiteren Umsetzung zu kombinieren, d. h. die Ausgangsstoffe nicht gesondert zu isolieren.
Die Verfahrensprodukte können als freie Base oder in Form ihrer Salze anfallen, und falls
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erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Base und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Säure, gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergeführt werden.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxyäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure sowie saure Gruppen enthaltende synthetische Harze.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Man kann die optisch aktiven Isomeren der racemischen basisch substituierten Phenoläther der Formel (I) erhalten, wenn man letztere mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten zerlegt.
Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze in Frage kommen, seien beispielsweise genannt : (+)-und (-)-Weinsäure, (+)-und (-)-Dibenzoylweinsäure, (+)-und (-)-Di- toluylweinsäure, (+)-und (-)-Mandelsäure, (+)-und (-)-Camphersäure, (+)-Campher-ss-sulfonsäu- re, (+)-a-Bromcampher-a-sulfonsäure und N- (p-Nitrobenzoyl)- (+)-glutaminsäure. Die Herstellung der optisch aktiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen. Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer Carbonsäuren.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man das Racemat der Base in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und isoliert das optisch aktive Salz der Verbindungen der Formel (I). Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optisch aktiven Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann.
Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mutterlauge des ersten Kristallisats erhalten werden. Man kann anschliessend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und diese optisch aktive Base in ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen.
Die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Hunden wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische, ssi-adreno- lytische, und/oder blutdrucksenkende und/oder antiarrhythmische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe, zur Behandlung von Herzarrhythmien und zur Behandlung des Bluthochdrucks in der Humanmedizin eingesetzt werden.
Besonders sei noch das folgende hervorzuheben :
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Die Verfahrensprodukte können in Form der freien Basen oder deren Salze oral in Form von Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/ oder Stabilisatoren oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker, Stärke, Tragant und/oder Magnesiumstearat in Frage.
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Für Injektionszwecke kommt etwa eine Dosierung von 2 bis 20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung etwa zwischen 6 und 150 mg liegt : eine einzelne Tablette oder ein Dragee kann etwa 5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten.
Eine therapeutisch ebenfalls erwünschte langanhaltende signifikante Blutdrucksenkung mit nur geringer oder gar keiner ss-Rezeptorblockade zeigen die Verbindungen der Formel (I), in der R3 zusammen mit Fi un dem N-Atom einen wie oben definierten Heterocyclus, wie den unsubstituierten Piperazino-, Piperidino- oder Morpholinorest oder am zweiten N-Atom wie oben angegeben substituierten Piperazinorest darstellen.
Beispiel : (D, L-3- [3- (3-N-2*-Methoxyphenylpiperazino-2-hydroxypropoxy)-phenyl] -acrylsäureni- tril-dihydrochlorid :
14,5 g m-Cumarsäurenitril in 25 ml Äthanol werden unter Rühren mit einer Lösung von 2, 3 g Natrium in 25 ml Äthanol versetzt. Nach Zugabe von 25, 5 g 1-2*-Methoxyphenyl-4- (2-hydroxy- -3-chlorpropyl)-piperazin wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Rühren auf 65 C erwärmt.
Nach 3stündigem Rühren wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert und der Destillationsrückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Extrakt zur Trockne eingedampft, in der gerade ausreichenden Menge Äthanol gelöst und mit Salzsäure auf einen PH von 2 bis 2,5 eingestellt. Anschliessend wird mit 5 l Wasser versetzt und mehrere Male mit Toluol extrahiert.
Danach wird die klare wässerige Phase mit konz. Sodalösung alkalisch gestellt und schliesslich wird mit Toluol/Essigester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und die rohe freie Base wird in 50 ml Äthanol gelöst und durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter HCI auf PH 4 eingestellt und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch mehrmaliges Abdampfen im Vakuum mit Toluol wird der Destillationsrückstand getrocknet und anschliessend aus wenig Äthanol und Äther und dann nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 12, 5 g (D, L)-3- [3- (3-N-2*-Methoxyphenylpiperazino-
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wie folgt erhalten werden.
Eine Lösung von 9,2 g Epichlorhydrin und 19,2 g 2*-Methoxyphenylpiperazin in 60 ml Diisopropyläther werden 30 h lang bei 35 bis 40 C gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel i. V. abgedampft und die resultierenden Kristalle aus Isopropanol/Hexan umkristallisiert. Es werden 23, 4 g 1-2*-Methoxyphenyl-4- (2-hydroxy-3-chlorpropyl) -piperazin vom Schmp. 104 bis 105 C erhalten.