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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3- (3'-Amino-2'- -hydroxypropoxyphenyl)-acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel
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worin 'R'und R"unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis
4 C-Atomen, die Allylgruppe, ein Halogen oder die Nitrogruppe darstellen,
R3 eine Phenylalkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, deren Phenyl- gruppe ein-oder zweifach durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen und/ oder die Benzyloxygruppe oder durch die Methylendioxygruppe substituiert sein kann, bedeutet, R4 Wasserstoff, eine C - bis C 5 -Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch niedriges
Alkyl oder Alkoxy substituierte Aryl- oder Aryl-niederalkylgruppe und Rs Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen darstellen,
sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die Erfindung umfasst die Herstellung sowohl der racemischen Gemische als auch der einzelnen optisch aktiven Isomeren der Formel (I).
Von den genannten Substituenten sind die folgenden bevorzugt :
Für R* und R" : Wasserstoff, Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 3 C-Atomen, Fluor, Chlor sowie die Nitrogruppe.
Für R3 : Dialkoxyphenyläthylidenreste, insbesondere der 5', 4'-Dimethoxyphenyläthyliden- und der 1-Methyl-2, 3', 4'-dimethoxyphenyläthylidenrest.
Für R : Wasserstoff, ein unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere der Methyl-, Äthylrest und der Phenylrest.
Für R : Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Oxazolidon oder Oxazolidin der allgemeinen Formel
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worin R', R, R3, R'und R die oben genannte Bedeutung haben und
Z die Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer Phenylgrup- pe oder ein oder zwei niederen Alkylgruppen substituierte Methylen- gruppe darstellt, hydrolysiert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
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Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial einsetzbaren Oxazolidone der Formel (II) können beispielsweise erhalten werden, wenn man entsprechende 1-Amino-2-hydroxy-3- - (phenoxy)-propane mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure, wie Diäthylcarbonat, Chlorkohlensäuremethylester oder Phosgen umsetzt oder wenn man ein gegebenenfalls in 3-Stellung entsprechend substituiertes 5-Hydroxymethyl-oxazolidon- (2) in Form eines Halogenwasserstoffsäure-, Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters mit einem entsprechenden Alkaliphenolat umsetzt. Geeignete Oxazolidine der Formel (II) kann man z.
B. herstellen, indem man entsprechende 1-Amino- - 2-hydroxy-3-phenoxy-propane der Formel
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worin
R', R2, R"und R die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, mit Aldehyden oder Ketonen umsetzt. Dabei erhaltene, am Stickstoffatom nicht substituierte Oxazolidone bzw. Oxazolidine können mit Verbindungen der Formel X-R3, (IV) worin
R3 die zur Formel (I) genannte Bedeutung hat und
X ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäurerest bedeutet, alkyliert werden.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren vorgesehene Hydrolyse dieser Oxazolidon- bzw. Oxazolidinderivate der Formel (II) kann in saurem oder alkalischem Milieu durchgeführt werden, beispielsweise mittels verdünnter HCl, verdünnter Schwefelsäure, verdünnter Natronlauge oder verdünnter Kalilauge. Vorteilhaft wird zur Beschleunigung der Hydrolyse erwärmt. Die Hydrolyse kann auch in Gegenwart wasserlöslicher Lösungsmittel, z. B. niederer Alkohole durchgeführt werden.
Die Verfahrensprodukte können als freie Base oder in Form ihrer Salze anfallen, und falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Base und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Säure, gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergeführt werden.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxyäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure sowie saure Gruppen enthaltende synthetische Harze.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Man kann die optisch aktiven Isomeren der racemischen basisch substituierten Phenoläther der Formel (I) erhalten, wenn man letztere mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten zerlegt.
Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze in Frage kommen, seien bei-
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tiven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen. Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer Carbonsäuren.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man das Racemat der Base in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und isoliert das optisch aktive Salz der Verbindungen der Formel (I). Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optisch aktiven Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann.
. Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mutterlauge des ersten Kristallisats erhalten werden. Man kann anschliessend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und diese optisch aktive Base in ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen.
Die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Hunden wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische, sst-adrenolytische, und/oder blutdrucksenkende und/oder antiarrhythmische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe, zur Behandlung von Herzarrhythmien und zur Behandlung des Bluthochdrucks in der Humanmedizin eingesetzt werden.
Besonders sei noch das folgende hervorzuheben :
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Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/ oder Stabilisatoren oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker, Stärke, Tragant und/oder Magnesiumstearat in Frage.
Für Injektionszwecke kommt etwa eine Dosierung von 2 bis 20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung etwa zwischen 6 und 150 mg liegt : eine einzelne Tablette oder ein Dragee kann etwa 5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel : 0, 32 g Na werden in 6 ml wasserfreiem Glykolmonoäthyläther in einer Stickstoffatmosphäre zur Lösung gebracht. Dann werden 3, 5 g 5-[p-(1*-Methyl-2*-cyanoäthylen)-phenoxyme- thyl]-2-oxazolidon und 3,4 g 1-Brom-2-3*, 4*-Dimethoxyphenyläthan eingerührt und anschliessend unter Feuchtigkeitsausschluss und unter Stickstoff 1 1/2 h lang zum Sieden erhitzt. Dann wird mit wenig Eisessig schwach angesäuert und das Reaktionsgemisch im Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der Destillationsrückstand wird in 25 ml Methanol aufgenommen und nach Zugabe von 0, 60 g Natriumhydroxyd in 2 ml Wasser 30 min lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Anschliessend wird in wenig Äthanol gelöst, durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter HCI auf PH 4 eingestellt und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch mehrmaliges Abdampfen im Vakuum mit Toluol wird der Destillationsrückstand getrocknet und anschliessend aus wenig Äthanol und Äther und dann nochmals aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 2, 1 g (D,L)-3-[(4-3*,4*-Dimethoxyphenyläthylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Schmp. 148 bis 149 C.