AT338266B

AT338266B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten phenylalkanol-derivaten und ihren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT338266B
Application number: AT571576A
Authority: AT
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1971-03-25
Filing date: 1976-08-02
Publication date: 1977-08-10
Also published as: ATA571576A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylalkanol-Derivaten der allgemeinen Formel 
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 worin 
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 bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen. 



   Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel (I) sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bei guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen, die von einer guten analgetischen und antipyretischen Wirkung begleitet ist. Ferner treten bakteriostatische, bakterizide, antiprotozoäre, diuretische, blutzuckersenkende, choleretische,   cholesterinspiegelsenkende   und Strahlenschutz-Wirkungen auf. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine von (I) verschiedene Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin
R3 und R4 jeweils R1, Cl, Br, J oder eine reaktiv abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt und dass man gegebenenfalls einen erhaltenen Äther oder Ester (I),   R1 = OCl\   oder Acyloxy mit bis zu 6 C-Atomen, zum entsprechenden Alkohol (I),   R1   = OH, solvolysiert und/oder einen erhaltenen Alkohol   ier   Formel (I),   R1   = OH, zum entsprechenden Methyläther (I), R1 =   OCH, methyliert   oder zum entsprechenden Ester (I),

     R1   =Acyloxy mit bis zu 6 C-Atomen, verestert und/oder eine Verbindung der Formel (I) in ihre Racemate und/oder optischen Antipoden spaltet und/oder eine Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit einer Base aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt. 



   Wenn    R1   eine Acyloxy-Gruppe bedeutet, ist sie bevorzugt von einer gesättigten aliphatischen Carbonsäure abgeleitet. Bevorzugte Carbonsäuren sind Fettsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Ameisen-, Essig-, 
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 oder 1sooapronsäure.inertes Lösungsmittel verstanden, insbesondere Wasser ; ein Kohlenwasserstoff wie Heptan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol ; ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform,   Äthylenehlorid,     Hexachlorbutadienoder   
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    ;wie   Diäthyläther,   Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran   oder Dioxan ;

   ein Keton wie Aceton, Butanon   ) der Aoetophenon ;   ein Ester wie   Äthylacetat ;   ein aprotisch-dipolares Lösungsmittel wie Dimethylformamid,   cetonitril, Dimethylsulfoxyd, Tetramethylhamstoff, Tetrahydrothlophen-l. l-dloxyd, Propylencarbonat      ) der Hexamethylphosphorsäuretriamid ;   oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel. 



   Man gelangt zu den Verbindungen der Formel (I), indem man eine Verbindung der Formel (II) mit einem solvolysierenden Mittel, wie einem Alkohol, einer Säure oder auch   H2O,   vorzugsweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, oder mit einem Metallsalz bzw. Metallalkoholat umsetzt. So erhält nan beispielsweise Alkohole der Formel (I), indem man eine Halogenverbindung der Formel   (n)   (R3 = Cl, 3r oder J) in wässeriger oder   wässerig-alkoholischer   Lösung oder Suspension, eventuell unter Zusatz eines 
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 serigem Milieu umsetzen, indem man seine Lösung in einem üblichen Lösungsmittel unter Wasserausschluss mit suspendiertem   AgOH   oder Pb (OH) 2 in der Siedehitze rührt. 



   Eine Verbindung der Formel (I) kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalze übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze lie- 
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 aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,   Pivalinsäure,   Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,   Milchsäure,   Weinsäure, Äpfelsäure,   Aminocarbonsäuren,   Sulf- 
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 Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, verwendet werden. 



   Umgekehrt können Verbindungen der Formel (I) aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bzw. aus ihren Metallund Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie   Salz-oder Schwefelsäure,   in Freiheit gesetzt werden. 



   Falls die Verbindungen der Formel (I) ein Asymmetriezentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Weisen sie zwei Asymmetriezentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im allgemeinen als Gemische zweier Racemate an, aus denen man in an sich bekannter Weise die einzelnen Racemate, beispielsweise durch mehrmaliges Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, isolieren und in reiner Form gewinnen kann. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. 



   Beispiel 1 : 4, 7 g   1-Brom-2. -[3-ohlor-4- (3-hydroxypiperidino) -phenyl]-propan (hergestellt   aus 
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    Brom- 3-nitroaoetophenon durch Umsetzen mit 3- Hydroxypiperidin, katalytisohe Hydrierung des erhaltenendroxypiperidino)-acetophenon [Kp.   190 bis 195 C/0, 2 mm], Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid zum   2-[3-Chlor-4- (3-hydroxypiperidino) -phenyl]-2-propanol   (Fp. 110 bis   1120C), Dehyd-ratisieren durch Kochen   mit   p-Toluolsulfonsäure   in Toluol, Bromierung mit N-Bromsuccinimid in siedendem CCl4   und anschliessen-   
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 Fp. 75 bis 82 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylalkanol-Derivaten der allgemeinen Formel EMI2.6 <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 Acyloxynet, dass man eine von (I) verschiedene Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 worin Rs und R jeweils R1, Cl, Br, J oder eine reaktiv abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem solvolysierenden Mittel behan- delt, und dass man gegebenenfalls einen erhaltenen Äther oder Ester (I), R1 = OCH oder Acyloxy mit bis zu 6 C-Atomen, zum entsprechenden Alkohol (I), R1 = OH, solvolysiert und/oder einen erhaltenen Alkohol der Formel (I), Ri OH, zum entsprechenden Methyläther (I), R1 = OCH, metbyllert oder zum entsprechenden Ester (I), R1 = Acyloxy mit bis zu 6 C-Atomen,

verestert und/oder eine Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit einer Base aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.