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Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven substituierten 3-Carbamoylphenoxy- 2-hydroxy-aminopropanen und von deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten mit ss-adrenergischen Blockierungseigenschaften-wie durch die Umkehrung von durch Isoprenalinhervorgerufener Tachykardie bei Katzen gezeigt wird. Diese Derivate eignen sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Kardialarrhythmie, und die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytoma bei Menschen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven, substituierten 3-Carbamoylphenoxy-2-hydroxy-aminopropanen der allgemeinen Formel
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in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet ; R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eineHydroxy-, Phenyl-oder Phenoxygruppe substituiert ist, oder eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt ; RS Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet ;
R4 eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eineAlkenylgruppemitbiszu6 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei diese Substituenten gegebenenfalls im aromatischen Kern jeweils durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenen, Alkyl-und Alkoxygruppen mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind ;
undR 5 Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkanoylamino-, Aroylamino-, Alkansulfonamido-oderArensul- fonamidogruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder Acylgruppe mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe oder eine Alkylthio-, Alkoxy-oder Alkenyloxygruppe mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt; und von deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Phenol der allgemeinen Formel
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in welcher RS. R4 und R5 die obige Bedeutung haben, oder dessen Alkalimetallderivat mit einem Amin der allgemeinen Formel X-CH ;-NR . (III)
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CH----GH ;. oder-CHOH.
CHgen Bedeutungen haben kann, oder mit einem Säureadditionssalz hievon nötigenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, umsetzt ; worauf man gegebenenfalls eine erhaltene racemische Verbindung in die optisch aktiven Enantiomorphen durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, fraktionierte
Kristallisation der diastereomeren Salze und Freisetzen des optisch aktiven Alkanolamins durch Behandlung mit einer Base, aufspaltet ; und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditions- salz überführt.
Die obige Definition umfasst alle möglichen Stereoisomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel I und Mischungen davon. Insbesondere umfasst diese Definition sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Verbindungen.
Stellt Rl, R und R6 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispiels- weise die Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe sein.
Stellt R2 eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese. beispielsweise die Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl-oder tert.-Butylgruppe sein, die gegebenenfalls mit mehreren oder vorzugsweise einer Hydroxy-, Phenyl-oder Phenoxygruppe substituiert ist. Vor- zugsweise enthält die gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe R23 oder 4 Kohlenstoffatome mit einer Verzweigung am a-Kohlenstoffatom. Stellt R ! eine substituierte Alkylgruppe dar, so kann diese beispielsweise die 2-Hydroxy-1-methyläthyl-, 2-Hydroxy-l. l-dimethylämyl-, l-Methyl-2-phenoxy- äthyl-, l, l-Dimethyl-2-phenyläthyl- oder 1-Methyl-3-phenylpropylgruppe sein.
Stellt R2 oder R4 eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppe sein.
Stellt R4 eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit je bis zu 10 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Nonyl-, 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxy-l-methyläthyl-oder 2-Hydroxy-l, l-dimethyläthyl- gruppe sein.
Stellt R4 eine Alkoxyalkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die 2-Methoxyäthylgruppe sein.
Stellt R4 oder R5 eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Allylgruppe sein.
Stellt R4eineAryl- oder Aralkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl- oder 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe sein, die jeweilS im aromatischen Kern mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus z. B.
Chlor, Brom und Alkyl-und Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl.-, Äthyl-, Methoxy- und Äthoxygruppen gewählt sind. Stellt R4 eine substituierte Arylgruppe dar, so kann diese beispielsweise die p-Tolyl-oder die p-Chlorphenylgruppe sein.
Stellt R5 ein Halogen dar, so kann dieses z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein.
Stellt Reine Alkanoylamino-, Aroylamino-, Alkansulfonamido-oder Arensulfonamidogruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Acetamido-, Propion-
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Stellt Reine Alkylthio-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppe mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Methylthio-, Methoxy-, Isopropoxy- oder Allyloxygruppe sein.
Stellt Rs eine Acylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Acetyl- oder Propionylgruppe sein.
Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminerivate kann man Salze, die von anorganischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder l, l-Methylen-bis- - (2'-hydroxy-3'-naphthoate), oder Salze, die von acidischen synthetischen Harzen, z. B. sulfurierten Polystyrelharzen stammen, erwähnen.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate besteht aus Verbindungen der allgemeinen Formel
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dieDieAufspaltung kann eventuell dadurch erleichtert werden, dass das nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation der diastereomeren Salzmischung in Form der freien Base erhaltene, teilweise aufgespaltete Alkanolaminderivat mit einem Solubilisationsmittel, z. B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismässig nicht polaren Verdünnungs-oder Lösungsmittel, z. B. Petrol- äther, nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1, 940, 067 beschriebenen Verfahren behandelt wird.
Die erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate können, wenn sie in Form der freien Base vorliegen, in ihre Säureadditionssalze überführt werden, indem sie in bekannter Weise mit einer Säure umgesetzt werden.
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dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der ss-Rezeptoren des Her- zens gegenüber der Blockierung der ss-Rezeptoren der peripherischen Blutgefässe sowie der Bronchialmus- keln. So kann bei der Verabreichung einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die das Herz betreffende inotropische und chronotropische Wirkung eines Katecholamins [wiez. B.
Iso- prenalin, d. h. l- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] durch die Verbindung blockiert wird, jedoch die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von trachealenGlattmuskeln oder die peripherische Vasodilatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomimetischenBroncho- dilator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlungvon Asthma und andern die Luftkanäle verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil dieSelektivverbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz im wesentlichen hemmt, aber die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators nicht hemmt.
Es ist anzunehmen, dass das Alkanolaminderivat mit einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg/Tag in 6 bis Stündlichen Dosen oder mit einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg/Tagverabreicht wird.
Die bevorzugten Formen für eine orale Verabreichung sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Verabreichung sind sterile wässerige Lösungen von denAlkanolaminderivaten oder von nicht giftigen Säureadditionssalzen davon, wobei die Lösungen 0, 05 bis 1 Gew. -/Vol. -10, insbesondere 0, 1 Gew.-/Vol.- Wirkstoff enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Teile auf das Gewicht bezogen sind.
Beispiel l : Ein Gemisch ausl, OTeilN-Äthyl-3-chlor-4-hydroxybenzamid, 0, 4 Teilen Natriumhydroxyd, 2 Teilen Wasser, 0, 67 Teilen 3-Ghlor-1-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid und 12, 5 Teilen Äthanol wird 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus 25 Teilen Äthylacetat und 25 Teilen Wasser angerührt. Die Äthylacetat-Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 3- (2'-Chlor-4'-äthylcarbamoylphenoxy)-1-isopropylamino- - 2-propanol, Fp. 136 bis 138 C.
Beispiel 2 : Das in Beispiel l beschriebene Verfahren wird unter Verwendung des entsprechenden Hydroxybenzamids und des entsprechenden3-Chlor-1-amino-2-propanolderivats als Ausgangsmaterialien wiederholt, wobei man die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen erhält.
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.