AT289766B

AT289766B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4'-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen sowie von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT289766B
Application number: AT192370A
Authority: AT
Original assignee: Imerial Chemical Ind Ltd
Priority date: 1968-09-09
Filing date: 1968-09-09
Publication date: 1971-05-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen   1- (4' -Acylaminophenoxy) - 2-hydroxy-3-aminopropanen    sowie von deren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung   von neuen 1- (41-Acylaminophenoxy)-2-hy-   droxy-3-aminopropanen sowie von deren Säureadditionssalzen, die   8 -adrenergische Blockierungseigen-   schaften besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und   Kardialarrhythmie,   und für die Behandlung von   erhöhtemBlutdruck undPhäochromocytoma   beim Menschen eignen. 



   Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   1- (4 t-Acylarninophen-     oxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen darstellt und Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Phenoxygruppen, substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind, bedeutet, oder in   welcher Rund Rl gemeinsam mit dem angrenzenden Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bilden, R die Formylgruppe oder eineAlkanoyl-,

   Cycloalkancarbonyl-, Aral-   kanoyl-, Aralkenoyl- oder Aryloxyalkanoylgruppe mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen   darstellt ;

   R3 für   eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen steht ; und   R4   und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten ; und von deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist. dass man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 in welcher   R,     B ?, R und R   die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz hievon mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel 
R. CO.    R 1,   worin   Rund Rl   die obige Bedeutung haben, reduktiv alkyliert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz   überführt   oder aus einem solchen freisetzt. 



   Vorzugsweise alkyliert man in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, beispielsweise Platin, in einem inerten   Verdünnungs- oder   Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder Äthanol und bzw. oder, falls in der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung R für eine Alkylgruppe steht, in einem   Überschuss der als Ausgangsmaterial verwendetenCarbonylverbindung   oder in Gegenwart eines Alkaliborhydrids, beispielsweise Natriumborhydrid, in einem inerten Verdünnungoder Lösungsmittel, beispielsweise in einem aus Wasser, Äthanol, Methanol und einem Überschuss der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung gewählten Lösungsmittel. 



   Selbstverständlich kann die Aminoverbindung (II) in situ, beispielsweise durch Reduktion des ent- 
 EMI2.2 
 Cyanhydrins oderAcylcyanids gewonnen werden. Alternativ kann die Aminoverbindung durch Umsetzung des entsprechenden Epoxyds oder Halogenhydrids mit Ammoniak gewonnen werden. 



   Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Stereoisomeren der erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivate und Mischungen von diesen. 



   Stellt R eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Methylgruppe sein. 



   Stellt Rl eine Alkylgruppe mithöchstens 8 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl- oder Äthylgruppe, sein, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei aus Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy- und Propoxygruppen, und Phenyl- und Phenoxygruppen gewählten Substituenten substituiert ist, und die Phenyl- und Phenoxygruppen wieder selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind. 



   Stellt die Gruppe -CHRRl eine Alkylgruppe dar, so ist ein bestimmtes Beispiel hiefür die Isopropyloder s-Butylgruppe. 



   Stellt die   Gruppe-CHRR   eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe sein. 



   R2kann beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Pi- 
 EMI2.3 
 weise die Methylgruppe sein. 



   Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate kann man Salze, die von anorganischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen,   z. B.   Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate,   ss-Naphthoate,   Adipate oder 1, 1-Methylen-bis- (2- 
 EMI2.4 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Zu einer besonders bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate gehören Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
   in welcher R31 eine Alkylgruppe mithöchstens 4 Kohlenstoffa tomen bedeu tet und R6 eine Alkylgruppe mit    höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die Cyclopropyl-, Phenyl- oder Styrylgruppe oder eine   Tolyl- oder Monochlorphenylgruppe   darstellt, und deren Säureadditionssalze. 



   Bestimmte Beispiele für die erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate sind die in den folgenden Beispielen 1 bis 4 besonders beschriebenen Verbindungen. Von diesen sind die Verbindungen der oben zuletzt angegebenen Formel und deren Säureadditionssalze besonders bevorzugt, in welcher Formel entweder R3 die Methylgruppe und   R6   die Methyl-, Äthyl-,   tert.-Butyl-, Phenyl-oder   p-Tolyl- 
 EMI3.2 
 pylgruppe und   R6   die Methyl-,   Äthyl- oder   n-Hexylgruppe darstellen ; oder R3 die   n-Butyl-oder sek.-   Butylgruppe und   R6   die Äthylgruppe bedeuten ; oder R3 die tert.-Butylgruppe und R6 die Methylgruppe darstellen. 



   Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate selektive ss-adrenergische Blockierungseigenschaften. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der   ss-Rezep-   toren des Herzens als die ss-Rezeptoren der peripherischen Blutgefässe sowie der Bronchialmuskeln. So 
 EMI3.3 
 dilatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirksamkeit kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomimetischen Bronchdilator, z. B.

   Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und andern die Luftkanäle verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Selektivverbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz im wesentlichen hemmt, die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators jedoch nicht beeinträchtigt. 



   Es ist zu erwarten, dass die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag in 6-bis 8-stündlichen Dosen oder mit einer intravenösen Dosis von Ibis 20mg pro Tag verabreicht werden. Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100 mg, und vorzugsweise mit 10 mg oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässerige Lösungen der Alkanolaminderivate oder der nichtgiftigen Säureadditionssalze davon, wobei die Lösungen 0,05 bis   1,   insbesondere   0, 1 Gew./Vol,-%   Wirkstoff enthalten. 



   Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert, wobei die Teile auf das Gewicht bezogen sind. 



   Beispiel 1 : Eine Mischung aus 1   Teil l- (2'-Äthyl-4'-propionamidophenoxy)-3-amino-2-pro-   panol, 20 Teilen Wasser, 10 Teilen Aceton und 0,3 Teilen Platinoxyd wird 12 h in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 2,5 at gerührt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingedampft. 5 Teile Natriumchlorid werden hinzugegeben, und die Mischung wird mit 50 Teilen Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand mit 10 Teilen Äther verrieben. Die Mischung wird filtriert, und der Rückstand aus   Äthylacetat umkristallisiert.   Man erhält so 1-   (21-Äthyl-4'-propionamidophenoxy)-3-iso-     propylamino-2-propanol, Fp. 1360C.    



   Beispiel 2 : Es werden 0,3 Teile Natriumborhydrid während 10 min zu einer gerührten Mischung von   1 Teil l- (21-Äthyl-4'-propionamidophenoxy)-3-amino-2-propanol,   20 Teilen Aceton und 20 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wird unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingedampft und das Produkt wie   beiBeispiell isoliert.   Man erhält so 1-   (21 -Äthyl-41 -propionamidophenoxy) -   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Rückstand wird mit 3 Teilen Äther verrieben, die Mischung filtriert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so   1- (2'-Äthyl-4'-propionamidophenoxy)-3-amino-2-propanol, Fp. 151 C.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   1- (41-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen   der allgemeinen Formel 
 EMI5.1 
 in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen darstellt und Rl eine Alkylgruppe mithöchstens 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Hydroxygruppen, 
 EMI5.2 
 gemeinsam mitdem   angrenzendenKohlenstoffatom   eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen   bilden ;

   R die   Formylgruppe oder eine Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aralkanoyl-, Aral-   kenoyl- oder Aryloxyalkanoylgruppe   mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl-oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen   darstellt ;

   R* für   eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen steht ; und   re   und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen   mlthochstens4Kohlenstoffatomenbedeuten ;   und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel 
 EMI5.3 
 in welcher   R,     R3,     R'und R5   die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz hievon miteiner Carbonylverbindung der allgemeinen Formel 
 EMI5.4 
 in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem solchen freisetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel alkyliert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Alkaliborhydrids in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel alkyliert.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in welcher R31 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ? eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die Cyclo- propyl-, Phenyl- oder Cinnamoylgruppe oder eine Tolyl- oder Monochlorphenylgruppe darstellt, mit Aceton reduktiv alkyliert,