AT290503B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4'-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen und von deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   1- (4'-AcyJaminophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropanen   und von deren   Säureadditionssalzen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, die ss-adrenergische Blockierungseigenschaften besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten,   z. B.   Angina pectoris und   Kardialarrhythmie,   und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytoma beim Menschen eignen. 



   Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   1- (4'-Acylamino-     phenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl-oder Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind, bedeutet, oder in welcher Rl eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt ;

   R2 die Formylgruppe oder eine Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl- oder Aryloxyalkanoylgruppe mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen   bedeutet ;

   R3   für eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen   steht ; und R4   und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellen ; und von deren Säureadditionsalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel 

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 in welcher RZ,   R3,      undR die   obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 Gruppe der allgemeinen Formel   - OSO OR   (wobei R die obige Bedeutung hat) bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem solchen freisetzt.

   Eine besonders geeignete Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 Isopropanol, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis   200OC, z. B.   bei   etwa 70OC,   durchgeführt werden. 



   Die als Ausgangsmaterial verwendete Aminoverbindung kann durch Umsetzung des entsprechenden Epoxyds oder Halogenhydrids mit Ammoniak hergestellt werden. 



   Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Stereoisomeren der erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivate und Mischungen von diesen. 



   Stellt   R   eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise am   (t. - Kohlenstoffatom   verzweigt ist, wie z. B. die Isopropyl-, sek.   Butyl- oder tert.   Butylgruppe sein, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei aus Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, z. B.   Methoxy- und Propoxygruppen,   und Phenyl- und Phenoxygruppen gewählten Substituenten   substi -   tuiert ist und die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere   Chlor-oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind.

   Stellt also R eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe dar, so sind bestimmte Beispiele hiefür die Iso-   propyl-, sek.Butyl-,tert.Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-oder 1,1dimethyl-2-phenyläthyl gruppe. 



   Stellt   R   eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe sein. 



   Stellt   Rl   eine Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Allylgruppe sein. 



   R kann beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Pi- 
 EMI2.4 
 gruppe sein. 



   R3 kann beispielsweise die Methyl-, Äthyl-,   n-Propyl-,     Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl-, tert. Bu-   tyl-, tert. Pentyl- oder 1-Methylheptylgruppe sein. 

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   Stellt R4 oder R5 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen dar, so kann diese beispielsweise die Methylgruppe sein. 



   Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der   erfindungsgemäss   erhältlichen Alkanolaminderivate kann man Salze, die von anorganischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen,   z. B.   Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1,   1-Methylen-bis- (2'-     - hydroxy-3'-naphthoate)   oder Salze, die von acidischen synthetischen Harzen,   z. B. sulfurierten   Polystyrolharzen stammen, erwähnen. 



   Zu einer besonders bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate gehören Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 in welcher    RI'eine   Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die Cyclopropyl-, Phenyl- oder Styrylgruppe oder eine Tolyl-oder Monochlorphenylgruppe darstellt und   derenSäu-   readditionssalze. 



   Bestimmte Beispiele für die erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate sind die in denfolgenden Beispielen 1 und 2 besonders beschriebenen Verbindungen. Von diesen sind die Verbindungen der oben zuletzt angegebenen Formel und deren Säureadditionssalze besonders bevorzugt, in welcher For- 
 EMI3.2 
 diestellen. 



   Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige erfindungsgemäss erhältliche Alkanolaminderivate selektive ss-adrenergische Blockierungseigenschaften. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der ss-Rezeptoren des Herzens als die   13- Rezeptoren der   peripherischen Blutgefässe sowie der Bronchialmuskeln. So kann bei der Verabreichung einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die das Herz betref- 
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 durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von trachealen Glattmuskeln oder die peripherische Vasodilatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird.

   Wegen dieser selektiven Wirksamkeit kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomimetischen Bronchdilator,   z. B.   Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und andern die Luftkanäle verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Selektivverbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz im wesentlichen hemmt, die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators jedoch nicht beeinträchtigt. 



   Es ist zu erwarten, dass die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag in 6-bis 8 stündlichen Dosen oder mit einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht werden. Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100 mg und vorzugsweise mit 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässerige Lösungen der Alkanolaminderivate oder der nichtgiftigen Säureadditionssalze davon, wobei die Lösungen 0,05 bis   1,   insbesondere 0, 1 Gew/Vol.-% Wirkstoff enthalten. 



   Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert, wobei die Teile auf das Gewicht bezogen sind. 



   Beispiel 1 : Eine Mischung von 0, 5 Teilen   1- (2'-Äthyl-4'-propionamidophenoxy)-3-amino-     -2-propanol, 1, 5 Teilen Isopropylbromid, 20 Teilen Isopropanol, 1 Teil Kaliumcarbonat und 0, 1 Teil Kalium jodid wird 12 h bei 700C gerührt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat unter vermindertem   

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 Druck zur Trockne eingedampft. Man gibt 5 Teile Wasser hinzu, und extrahiert die Mischung mit 50 Teilen Äthylacetat. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockne eingedampft, und zu dem Rückstand werden 50 Teile Äther hinzugegeben. Die Mischung wird 1 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so   1- (2' -Äthyl-4'-propionamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol,   Fp.   136 C.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1-     (2' -Äthyl-4'-propionamidophenoxy) -3-amino-2-propanol   kann wie folgt hergestellt werden :
0,6 Teile   1-   (2'-Äthyl-4'-propionaminophenoxy)-2,3-epoxypropan werden zu einer Lösung von 5 Teilen Ammoniak in 20 Teilen Methanol, das 0,02 Teile Triäthylamin enthält, hinzugefügt und die Mischung wird 12 h bei Umgebungstemperatur gehalten und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 Teilen Äther verrieben, die Mischung filtriert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 1-(2'-Äthyl-4'-proionamidophenoxy)-3-amino-2-propanol, Fp.   151 C.   



   Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung des entsprechenden   l-Phenoxy-3-amino-2-propanolderivates   und des entsprechenden Halogenids als Ausgangsmaterial wiederholt, wobei man die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen erhält 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> R6 <SEP> R3 <SEP> Fp. <SEP> (OC)
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 136
<tb> Isopropyl <SEP> p-Tolyl <SEP> Methyl <SEP> 165
<tb> Isopropyl <SEP> Phenyl <SEP> Methyl <SEP> 170
<tb> Isopropyl <SEP> p- <SEP> Tolyl <SEP> Äthyl <SEP> 138
<tb> Isopropyl <SEP> Phenyl <SEP> Äthyl <SEP> 134
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 136-139
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> tert.

   <SEP> Butyl <SEP> Hydrochlorid
<tb> 228-232
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Äthyl <SEP> 134-136
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Methyl <SEP> 142
<tb> Isopropyl <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Hydrochlorid
<tb> 222
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> n- <SEP> Butyl <SEP> 111-112 <SEP> 
<tb> Isopropyl <SEP> tert. <SEP> Butyl <SEP> Methyl <SEP> 88
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> sek. <SEP> Butyl <SEP> (Öl)
<tb> Isopropyl <SEP> p-Chlor- <SEP> Äthyl <SEP> 162
<tb> phenyl
<tb> Isopropyl <SEP> o-Chlor-Äthyl <SEP> Hydrochlorid
<tb> phenyl <SEP> 200
<tb> Isopropyl <SEP> p-tert. <SEP> Bu- <SEP> Äthyl <SEP> (Öl) <SEP> 
<tb> tylphenyl
<tb> Isopropyl <SEP> n- <SEP> Propyl <SEP> Äthyl <SEP> 132
<tb> 
 

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 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> R6 <SEP> R"Fp.

   <SEP> (OC) <SEP> 
<tb> Isopropyl <SEP> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> 140
<tb> Cyclopentyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 132-134
<tb> sek. <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 108
<tb> Allyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 142-144
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> n-Propyl <SEP> 137-138 <SEP> 
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> n-Propyl <SEP> 134-135 <SEP> 
<tb> Isopropyl <SEP> n- <SEP> Hexyl <SEP> n- <SEP> Propyl <SEP> 127-128 <SEP> 
<tb> Isopropyl <SEP> n- <SEP> Nonyl <SEP> n- <SEP> Propyl <SEP> 112-113 <SEP> 
<tb> 
 PATENTANSPRÜCHE :

   
 EMI5.2 
 der allgemeinen Formel 
 EMI5.3 
 in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst   durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind, bedeutet, oder in welcher Rl eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffato-   men oder eine Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt ;

   R2 die Formylgruppe oder eine Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl- oder Aryloxyalkanoylgruppe mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder   eine Halogenalkanoyl-,   Alkenoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonyl-   gruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet ; R3 für eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen steht ; und R und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasser-   stoff oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellen ; und von deren Säureaddition- 
 EMI5.4 
 
 EMI5.5 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. in welcher R2, R3, R und R 5 die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RZ, (III) <Desc/Clms Page number 6> worin R obige Bedeutung hat und Z Chlor, Brom, Jod, die p-ToluolsuIfonyloxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -OSO2OR1 (wobei Rlobige Bedeutung hat) bedeutet, umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem solchen freisetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung (III) Isopropylbromid einsetzt. EMI6.1 Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher R3'für eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht und R6 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die Cyclopropyl-, Phenyl- oder Cinnamoylgruppe oder eine Tolyl-oder Monochlorphenylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3