AT254858B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 



   Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden von dem Herstellungsverfahren gemäss der vorliegenden Erfindung mit umfasst. 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 
 EMI1.7 
 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, hergestellt. 



   Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt, indem die bei den Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Benzol, beispielsweise 4-24 h bei einer Temperatur von z. B. 60 bis 120   C entweder bei Normaldruck oder Überdruck in einem geschlossenen Gefäss erhitzt werden. Das Amin-Endprodukt (I) kann in Form einer freien Base isoliert werden und in diesem Falle aus einem Lösungsmittel, wie z. B. Cyclohexan oder Petroläther, umkristallisiert werden, oder es kann in Form eines Säureadditionssalzes, wie z. B. des Hydrochlorids oder Oxalates, isoliert werden und aus einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, wie z. B. Methyläthylketon, Äthanol, Aceton oder Tetrahydrofuran, umkristallisiert werden. 



   Die Ausgangsmaterialien gemäss Formel (II) können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.8 
 in der X für Chlor oder Brom steht, hergestellt werden. Die Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in einem niedrigeren Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von z. B. 0 bis   200 C durchgeführt   werden. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen. 



   Die Verbindungen der Formel (I) erwiesen sich als pharmakologisch und therapeutisch wirksam. 



  Insbesondere zeigten unter die Definition der Formel (I) fallende Verbindungen unerwarteterweise im Tierkörper eine Gegenwirkung gegen die von sympathomimetischen Aminoäthanolen, wie Adrenalin, Noradrenalin und   N-Isopropylnoradrenalin,   bewirkte verstärkte Herzkontraktion und bzw. oder Tachycardie. Eine in dieser Weise wirkende Verbindung ist   1- (2'-Benzofuryl)-l-hydroxy-2-N-isopropylamino-   äthan (als Hydrochlorid). 



    Die folgende Tabelle zeigt den Grad dieser besonderen pharmakologischen Wirksamkeit bestimmter erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen.   
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Unterdrückung <SEP> der <SEP> Erregung <SEP> der <SEP> Unterdrückung <SEP> der <SEP> Tachycardie,
<tb> R <SEP> Herzkontraktion, <SEP> hervorgerufen <SEP> hervorgerufen <SEP> durch
<tb> durch <SEP> Noradrenalin <SEP> N-Isopropylnoradrenalin <SEP> 
<tb> Isopropyl <SEP> ++++ <SEP> ++++ <SEP> 
<tb> Äthyl <SEP> +
<tb> Cyclohexyl <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 4-Methylendioxyphenäthyl......... <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1-Methyl-2-phenyläthyl <SEP> + <SEP> 
<tb> l-Methyl-3-phenylpropyl............ <SEP> + <SEP> ++++ <SEP> 
<tb> 
 
Die oben angegebene besondere pharmakologische Wirksamkeit ermöglicht bei   klinischer   Verwendung eine wirksame therapeutische und prophylaktische Behandlung bestimmter Herzkrankheiten. Es wurde z. B. gefunden, dass cardiovasculäre Störungen und insbesondere Erkrankungen bzw.

   Schädigungen der Herzkranzgefässe wie bei Angina pectoris oder Myocardinfarkten durch die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hintangehalten werden können und eine Wiederkehr verhindert werden kann. Ein ähnliches Ansprechen wurde in der klinischen Praxis bei Fällen von obstructiver Cardiomyopathie und durch verschiedene Ursachen verursachte Störungen des Herzrhythmus beobachtet. Einige Verbindungen besitzen eine periphere vasodilatorische Wirkung, die sie zur Behandlung chronischen Hochdrucks oder bei Störungen des peripheren Gefässsystems geeignet machen. 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> 



  R <SEP> Wirkung <SEP> Dauer <SEP> 
<tb> Phenethyl <SEP> + <SEP> 
<tb> l-Methyl-3-phenylpropyl............- <SEP> !- <SEP> ++ <SEP> 
<tb> 3-Phenylpropyl..................... <SEP> +++ <SEP> ++++ <SEP> 
<tb> Phenoxyäthyl....................... <SEP> +++ <SEP> ++++ <SEP> 
<tb> 
 
Für therapeutische Verwendung werden die Verbindungen der Formel (I) normalerweise in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das als wesentlichen aktiven Bestandteil eine Verbindung 
 EMI2.4 
 Medikamenten verwendet werden, wie z. B. Laktose, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Natriumchlorid oder destilliertes Wasser. 



   Das Präparat kann je nach der gewünschten Art der Verabreichung, die oral oder parenteral erfolgen kann, beschaffen sein. Für klinische Zwecke wird das Präparat vorzugsweise in einer für die gewünschte Art der Verabreichung geeigneten Dosierungseinheit bereitet. Die Dosierungseinheit kann z. B. eine Tablette, Pille, Pulverpackung oder Kapsel für orale Verabreichung oder eine in einen dicht verschlossenen Behälter gefüllte sterile Lösung, wie z. B. eine Ampulle für parenterale Verabreichung, sein. Die Menge an aktivem Bestandteil in jeder Dosierungseinheit ist so gross, dass eine oder mehrere Einheiten für jede therapeutische Verabreichung erforderlich sind. Die Dosierungseinheit kann z. B. 5-250 mg des aktiven Bestandteils enthalten. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Die folgenden Beispiele 1 und 2 veranschaulichen die Herstellung der Zwischenprodukte gemäss Formel (II) und Beispiel 3 beschriebt die erfindungsgemässe Herstellung einer Verbindung (I). 



   Beispiel 1 : 30 g   2-co-Brom-acetylbenzofuran   wurden in 750   ern3   Methanol suspendiert und in einem Eisbad   auf 0'C gekühlt.   Dann wurden 9, 1 g Natriumborhydrid allmählich zugegeben, so dass die Temperatur zwischen 10 und 20   C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde in kaltem Wasser zersetzt, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther verdampft. Als Rückstand wurde   1-(2'-Benzofuryl)-l-hydroxy-2-brom-äthan (76% Ausbeute)   erhalten. 



   Der Rückstand war zur Verwendung als Ausgangsmaterial ausreichend rein, was aus der Abwesenheit der Absorptionsbande von C=O bei etwa 1680   cm-   im IR-Spektrum und der Anwesenheit einer beträchtlichen Bande in dem Bereich 3400   cm-\   was die Anwesenheit der OH-Gruppe zeigt, hervorgeht. 



   Beispiel 2 : Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde   2-eù-Chloracetylbenzofuran   zu 1- (2'-Benzo-   furyl) -1-hydroxy-2-chloräthan (86%ige   Ausbeute) umgesetzt. 



   Beispiel 3 : 16 g gemäss Beispiel 2 hergestelltes   1- (2'-Benzofuryl)-1-hydroxy-2-chloräthan   und 17, 5 g in 84 cm3 Äthanol (absolut) gelöstes Isopropylamin wurden 24 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand in Äther aufgenommen, mit 10%iger Natron- 
 EMI3.1 
   hexan weisse Kristalle von 1- (2'-Benzofuryl)-1-hydroxy 2-N-isopropylaminoäthan (9, 2g) mit   einem Schmelzpunkt von 108 bis 109  C (Ausbeute 61%). 



   Das Hydrochlorid wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff mit einer Ausbeute von   80%   hergestellt. 



  Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 155   C nach der Umkristallisation aus Methyläthylketon/ Äthanol. 
 EMI3.2 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. EMI3.3 <tb> <tb> Verbindung <SEP> Schmelzpunkt, <SEP> oC <SEP> Ausbeute <SEP> % <SEP> <tb> 1-(2'-Benzofuryl)-l-hydroxy-2-N-äthylaminoäthan <SEP> 108 <SEP> (Cyclohexan) <SEP> 43, <SEP> 3 <SEP> <tb> 1- <SEP> (2'-Benzofuryl)-1-hydroxy-2-N-phenäthylaminoäthan <SEP> 99-100 <SEP> (Cyclohexan) <SEP> 30, <SEP> 1 <SEP> <tb> 1-(2'-Benzofuryl)-l-hydroxy-2-N-allylaminoäthan <SEP> 92 <SEP> (Petroläther <SEP> 30/40) <SEP> 25, <SEP> 7 <SEP> <tb> 1- <SEP> (2'-Benzofuryl)-1-hydroxy-2-N-cyclohexylaminoäthan <SEP> 106 <SEP> (Cyclohexan) <SEP> 17, <SEP> 2 <SEP> <tb> 1- <SEP> (2'-Benzofuryl)-1-hydroxy-2-N- <SEP> [ss- <SEP> (3, <SEP> 4-methylendioxy- <SEP> <tb> phenyl)-athylanuno]-athan-Hydrochlorid <SEP> 184 <SEP> (Methyläthylketon/- <tb> Äthanol) <tb> 1-(2'-Benzofuryl)-1-hydroxy-2N-(&alpha;

   -methyl-phenäthylamino) <SEP> -äthan- <SEP> Hydroch1orid <SEP> 145 <SEP> (Methyläthylketon) <SEP> 23 <tb> 1- <SEP> (2'-Benzofuryl)-1-hydroxy-2-N- <SEP> (l'-methyl-3'-phenyl- <SEP> <tb> propylamino)-äthan-Hydrochlorid <SEP> 171 <SEP> (Tetrahydrofuran) <tb> 1- <SEP> (2'-Benzofuryl)-1-hydroxy-2-N-(3'-phenylpropylamino)- <tb> äthan <SEP> 110 <SEP> (Cyclohexan) <SEP> 24 <tb> 1- <SEP> (2'-Benzofuryl)-1-hydroxy-2-N-(n-butylamino)-äthanHydrochlorid <SEP> 172-173 <SEP> (Äthanol/ <SEP> <tb> Methyläthylketon) <SEP> 42 <tb> 1- <SEP> (2'-Benzofuryl)-1-hydroxy-2-N-tert.-butylaminoäthan <SEP> 133 <SEP> (Cyclohexan) <SEP> 21, <SEP> 4 <SEP> <tb> 1- <SEP> (2'-Benzofuryl)-1-hydroxy-2-N-phenoxyäthylamino- <tb> äthan-Hydrochlorid <SEP> 202 <SEP> (Äthanol) <SEP> 37,9 <tb> PATENTANSPRÜCHE : 1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel EMI3.4 in welcher Reine Äthyl-, Isopropyl-, Allyl-, n-Butyl-, tert. Butyl-, Cyclohexyl-, Phenäthyl-, 3, 4-Methylen- dioxyphenäthyl-, Phenylpropyl-, I-Methyl-2-phenylÅathyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, 3-p-Methoxy- <Desc/Clms Page number 4> phenyl-l-methylpropyl- oder Phenoxyäthylgruppe darstellt, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine halogenierte Benzofuranverbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 in welcher X Chlor oder Brom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel RNHs, (III) in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt,

   in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 600 C bis etwa 120 C umsetzt und das auf diese Weise erhaltene Amin gegebenenfalls in bekannter Weise durch Umsetzung mit Säuren in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin (I) aus einem Lösungs- mittel wie Cyclohexan oder Petroläther umkristallisiert.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das isolierte Säureadditionssalz aus einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln wie Methyläthylketon, Äthanol, Aceton oder Tetrahydrofuran umkristallisiert.