DD150060A5

DD150060A5 - Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten

Info

Publication number: DD150060A5
Application number: DD80220206A
Authority: DD
Inventors: Lajos Toldy; Istvan Toth; Ildiko Kiraly; Jozsef Borsy
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-04-06
Filing date: 1980-04-03
Publication date: 1981-08-12
Also published as: GB2047694B; DE3013502C2; FR2453164B1; GB2047694A; AT375355B; ATA184080A; JPS55153776A; SU925250A3; CA1128940A; JPS6043345B2; IT8021186A0; DE3013502A1; ES8103077A1; BE882535A; PL223267A1; FR2453164A1; PL127329B1; CH643843A5; YU42663B; CS214704B2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester des 2-Trifluormethyl-10-&3-(4-/2-hydroxyaethyl/-piperazinyl-1)-propyl!-phenthiazins und der pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalze davon. Als Acylierungsmittel werden unsubstituierte oder substituierte Phenoxy- u. Naphthoxy-isobuttersaeuren und 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure u. deren reaktionsfaehige Derivate verwendet. Die Ester-Basen ueber in Form ihrer oelischen Loesungen injiziert verzoegerte neuroleptische Wirkung a.;einige Salze koennen oral in Form von Tabletten und andere Salze als Injektionen, Sirupe bzw. Loesungen verabreicht werden. Die neuroleptischen Eigenschaftsmerkmale der neuen Verbindungen sind guenstiger als die der bekannten Flufenazinester - vor allem des Flufenazin-dekanoats - und auch des Flufenazins. Nach der Erfindung wird beispielsweise 2-Trifluormethyl-10-&3-(4-/2-hydroxyaethyl)-piperazinyl-1)-propyl!-phenthiazin-phenoxyisobuttersaeureester-difumarat hergestellt.

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazin-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:,

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenthiazin-Derivate.

Es handelt sich hierbei um neue Phenthiazin-Derivate der

allgemeinen Formel I, v/orin

R eine Gruppe der allgemeinen Formel Ha, OOb oder Hc

bedeutet, X Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

Halogen oder Hitro bedeutet, und η 1, 2 oder 3 ist,

wobei falls η für 2 oder 3 steht, die Substituenten X

gleich oder verschieden sein können,

und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.

Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Die ^Alkylgruppen mit- 1-4 Kohlenstoffatomen" können geradkettig oder verzweigt sein (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl usw.).

Eine vorteilhafte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jene Derivate in welchen R eine Gruppe der allgemeinen Formel Ha, Hb oder IIo ist; X Wasserstoff, Methyl, t-Butyl, Chlor oder Hitro ist und η für I₁ 2 oder 3 steht, wobei falls η für 2 oder 3 steht, die X Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate: 2-Trifluormethyl-10~^3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazioyl-l)-propyl7-phenthiazin~3,5-dimethyl-phenoxy-isobuttersäureester, 2-Trifluormethy1-10-/3-W-z^-hydroxyathylZ-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin-2-(6-methoxy-2-naphthvl)-propionsäure-ester,

2-Trifluormethyl-lO~/3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperaziny1-1)-propyl7-phenthiazin-.(4.chlor-phenoxy)-isobuttersäure-ester, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze - insbesondere Hydrochloride oder Fumarate - davon.

Die erfindungsgemäfien neuen Verbindungen sind mit einer Karbonsäure der allgemeinen Formel HIa, IHb oder IHo, worin X und η die obige Bedeutung haben, gebildeten neuen Ester des 2-Trifluo.Mnethyl-lO-/3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazins (weiterhin als "Flufenazin" genannt).

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate) oder organischen Säuren (z.B. Äthansulfonate, Fumarate, Maleate, Sukcinate, Tartarate, Zitrate, Glukonate, Saccharinate usw.) gebildete Salze sein.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der neuen Phenthiazin-Derivate der allgemeinen Formel I, worin H eine Grupje der allgemeinen Formel Ha, Ub oder Hc bedeutet, X Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Hitio bedeutet und η 1, 2 oder 3 ist, wobei falls η für 2 oder 3 steht, die X Substituenten gleich oder verschieden sein können, und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man г-Тм-йиоипеШу!-!!}-/]?-(4-/2-hydroxyäthy !/-piperazine l-l)-prop3l7-phenthiazin oder dessen zur Esterbildung geeignetes reaktionsfähiges Derivat mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IHa, IHb oder IHc (worin X und η die obige Bedeutung haben) oder mit einem zur Esterbildung geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, und gewünechtenfalls die. erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz die Base freisetzt.

Als zur Esterbildung geeignete reaktionsfähige Derivate des Flufenazins können vorteilhaft die Alkalimetallsalze (insbesondere Hatriumsalze) oder aktive Ester (z.B. Chloride) eingesetzt werden. Als Carbonsäure der allgemeinen

Formel IUa, ІІІЪ oder IUo können vorteilhaft die folgenden Carbonsäuren oder deren reaktionsfähige Derivate verwendet werden:

Phenoxyisobuttersäure, Mono- oder Dimethylphenoxyisobuttersäure (z.B. 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- und 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäure), Mono- und Dirt-butylphenoxy-isobuttersäure (z-B. 4-t-Butylphenoxyisobuttersäure), Methyl-tbutylphenoxyisobuttersäuren, Mono- und Dichlorphenoxyisobuttersäuren (z.B. 4-Chlorphenoxyisobuttersäure, 2,6-Dichlorphenoxyisobuttersäure und 2,3-Dichlorphenoxyisobuttersäure), 4-Hitrophenoxyisobuttersäure, 1- oder 2-Naphthoxyisobuttereäure, Mono- und Dlmethylnaphthoxyisobuttersauren, Mono- und Di-t-butylnaphthoxyisobuttersäuren, Methyl-t-butylnaphthoxyisobuttersäuren und ähnliche Carbonsäuren, sowie die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.

Als zur Esterbildung geeignete reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IHa, HIb oder IHc können die üblichen Säurederivate, z.B. Alkalisalze (wie Natrium- oder Kaliumsalze), Säurehalogenide (vorteilhaft Säurechloride), Säureanhydride, Säureazide, aktiwe Bater usw. eingesetzt werden. Die Säurechloride haben sich als besonders vorteilhafte Acylierungsmittel erwiesen. Die Esterifizierung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Eeaktionsmedium kann z.B. Benzol, Toluol, Chloroform, Dlchloräthan usw. verwendet werden.

Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze und die Freisetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren Säureadditionssalzen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.

Der Ausgangsstoff der Formel IHc ist bekannt ß. 1. Harrison, B. Levis, P. Helson, W. Hooks: J. Med. Chem. JJ, 203

(1970^7. Die als Ausgangsstoff verwendeten Aryloöisobuttersäurem sind teilweise bekannt; die neuen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln IHa und IHb können aus dem entsprechenden Phenol oder Naphthol in an eich bekannter Weise hergestellt werden /Eargellini: Gazz. Ohim. Ital. J36, 334 (1906)7. Die zur Esterbildung geeigneten raktionsfähigeo Derivate dieser Säuren können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Säurechloride können z.B. aus den entsprechenden Carbonsäuren mit Thionylchlorid hergestellt werden.

Pharmazeutische Präparate enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete, inerte, nichttoxische, feste oder flüssige pharmazeutische Träger. Als Träger kann man z.B. Kalciumkarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Stärke, Mannit, Cellulose, Wasser, Gelatine, Benzylalkohol, Sezamöl usw. verwenden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester (z.B. tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien usw.) oder flüssiger Form (z.B, Injektionen, Suspensionen, Sirup usw.) formuliert werden. Als vorteilhafte Formulierungen können die folgenden Präparate erwähnt werden: al0 Injektionspräparate verzögerter Wirkung 2-5 %~±ge Lösungen der Ester-Basen der allgemeinen Formel I in Sezamöl oder Erdnußöl; als oral verabreichbare Zubereitungen Tabletten mit einem Difumarat-Wirkstoffgehalt von 0,25-10 mg; als Injektionszubereitungen 0,25-0,5 ?S-ige wäßrige Lösungen der wasserlöslichen Salze; weiterhin Sirup und Lösungen mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 0,1 %.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze sind wertvolle Heuroleptika, welche die neuroleptische Wirkung des bekannten Flufenazins und dessen bekannten Ester übertreffen. Mehrere Ester des Plufenazins sind bekannt. Es wurden verschiedene Fettsäureester /ß..L. YaIe und P. Sowinski, J. Am. Chem. Soo. 82, 2039 (196O)s H.L. Yale, A.I. Cohen und F. Sowinsku, J. Med. Chem. t>, 347 (1963І7 mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure gebildete Ester /Tim Toldy, I. Toth und J. Borsy, Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 43, 253 (196727 und 1-Adamantan-carbonsäureester /Η.L. YaIe, J. Med. Chem. 20, 302 (197727 beschrieben.

Die Wirkungsdauer der neuroleptischen Wirkung der obigen Ester wurde durch Injizierung deren ölische Lösungen geprüft. Als vorteilhaftester Vertreter dieser Verbindungsgruppe wurde das Flufenazindekanoat in der Pharmazie verwendet /J.E, Groves, M.E. Mandel, Arch. Gen. Psychiatry J32, 893 (197527! Diese Verbindung übt ihre neuroleptische Wirkung in der Humantherapie, wenn in Form einer mit Sezamöl gebildeten Lösung injiziert, 3-4 Wochen aus. Über den Adamantancarbonsäureester wurden in Tierversuchen erhaltene ähnliche Ergebnisse berichtet. Andere Ester (z.B. das Önanthat) zeigen eine kürzere Wirkungsdauer (etwa 1-2 Wochen), das Acetat hat eine, mit deren der Base identische Wirkungsdauer. Über die biologische Wirkung von anderen Estern wurde in der Literatur überhaupt nichts erwähnt. B

Es folgt aus den Obenangeführten, daß die Esterifizierung an sich nicht unbedingt Vorteile ergibt; bei ahnlichen Verbindungen sind sogar solche Angaben bekannt, welche zeigen, daß die Ester die neuroleptische Wirkung der Grundverbindung überhaupt nicht besitzen /Ή.L. Yale, J. Med. Chem. 20, 304, 7. Bemerkung (197727·

Es ist also offentsichtlich, daß die biologischen Eigenschaften der Ester in einer nicht voraussehbaren, bei jedem Ester individuellen V/eise auftreten. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Flufenazin-ester der allgemeinen Formel I Neurojeptika starker Wirkung sind, d.h* sie verfügen über die, für die Phenthiaainstruktur charakteristische motilitätsaktrvitätherabsetzen.de (SMS), narkosepotenzierende, den bedingten Reflex hemmende, die durch Apomorfin hervorgerufene Speierei antagonisierende und kataleptische Wirkung. Unsere obige Erkenntnis ist auf Grund der Obenangeführten überraschend. Es wurde weiterhin mit Überraschung festgestellt, daß die Wirkung der neuen Ester der allgemeinen Formel I sowohl bei einer Injizierung von ihren öligen Lösungen verzögert, als auch bei oraler Verabreichung der Salze und Injizierung der Lösungen der lösbaren Salze, als auch bei Anwendung von Lösungen oder Sirupen auftritt. Es ist noch, zu bemerken, daß die letzteren Anwendungsformen bei Flufenazinestern bisher unbekannt waren. Überdies - wie aus den nachstehenden Tabellen hervorgeht - sind die biologischen Merkmale der Verbindungen der allgemeinen Formel I vorteilhafter als die des bekannten Flufenazin-dekanoats bzw. Flufenazins.

Tabelle I Hemmung des bedingten Abwehrreflexes (OAR) an Ratten in Shuttle-Box

Test-Verbindung

%-ige Verminderung von CAR nach Verabreichung einer einzigen i.m. Doais won IO mg/kg

1. Woche

2. Woche

3. Woche

4. Woche

Plufenazln-3,5-dimethylphen-

oxyisobuttersäureester „ „

io Sezanöl - 97 - 94 - 77 - 19 - 17

Plufenazln-2-(6-methoxy-2-

naphthyli-propionsäureester ^a, _w

in SezamBl - 98* - 96^я - 89^Ж - 28 - 20

Flufenazin-(4-chlorphenoxy)-

isobutteMsureester _ „

in Sezamöl - 91 - 80* - 4Y - 25 - 15

Flufenazin-dekanoat _ „

in Sezambl - 98* - 79 - 49 - 24 - 26

ρ < 0,001

p: statistische Signifikanz (ü. Graf, K. Stange, H.I. Henning: Formeln und Tabellen der mathematischen Statistik, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-Hei» York, 1966, Seiten 77-78)

tabelle II

Antagonisierung der durch Apomorfin hervorgerufenen Speierei an Hunden

?S-ige Hemmung der Speierei nach "Verabreichung einer einzigen i.m.

Test-Verbindung

5^h 1. Woche 2. Woche 3. Woohe 4. Woche 5. Woche 6. Woche 7. Woche

Plufenazin-3,5-dimethylphenoxyisoouttersäure- eater in Sezamöl 100 100 100 100 66 66 50

Dluf enazin-2- C 6-methox3t-2-naphthyl)-propionsBure- eater in Sezanöl 100 100 100 100 100 66 50

Plufenazin-(4-chlorphenozy)-isobuttersäureester in Sezamöl

Fliii¹ enazin-delcanoat in Sezamöl

100	100	100	100	100	75	75
100	100	66	66	66	34	0

Es geht aus Tabelle I hervor, daß bei der Bestimmung der Hemmung der bedingten Reflexe (OAR) an Ratten an die für diesen Test maßgebende zweite Y/oche sowohl der 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäureester als auch der 2-(6-Methoxy-S-naphthyli-'Propionsäureester dem bekannten PIufenazin-dekanoat überlegen sind und der 4-Chlorphenoxyisobuttersäureester die Wirksamkeit der Referentverbindung erreicht. Das selbe wurde an Hunden festgestellt (Tabelle II); die neuen Bater der allgemeinen Formel I haben auch an die dritte Woche die durch Apomorfin hervorgerufene Speierei stärker gehemmt als das bekannte PIufenazin-dekanoat, und die Wirkungsdauer der neuen Verbindungen war auch länger als die der bekannten Verbindung.

Die Salze der neuen Ester der allgemeinen Pormel I - vorteilhaft die Pumarate - sind oral gut absorbierbar und reduzieren die spontane motorische Aktivität (SMA) und den bedingten Abwehrreflex in gleichem Maße wie das Plufenazin (siehe Tabellen III und IV).

Die kataleptische Wirkung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist auch mit der des Plufenazins indentisch (siehe Tabelle V). Wenn man berücksichtigt, daß die Dosen des in der Tabellen III-v vorkommenden Plufenazin-dihydrochlorids und der erfindungsgemäßen neuen Plufenazinesterdifumarate auf den Base-Gehalt der Salze bezogen sind, ist es ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen durch Einführung einer 0,6-0,7-fachen Menge von Plufenazin die gleiche Wirkung wie mit 1 Teil Plufenazin selbst erreichen unä ihre Toxizität auch günstig ist.

Tabelle III Hemmung der spontanen motorischen Aktivität (SJWÜ an..Mäu8en _iii ln_Animax-ApT)arat

%-ige Verminderung von SMA nach Verabreichung einer p.o. Dosis ?est-Verbindung von IO mg/kg

l^h 2^h 3^h 24^h 48^h 72^h

.Uufenazin^jSdimethylphenoxy _v „ „

Lsobuttersäureester-difumarat - 76 - 85 - 87 -8 - 6 - 5

J¹IUf enazin-2- (6-methoxy-2-

lapbthyl)-nropionsäureester- „

iifumarat)* - 88* - 97 - 86* -11 +2 +6

Plufenazin-(4-chlorphenoxy)-

isobuttersäureester-difumarat - 80* - 92 - 92 -

Flufenazin-dihydroohlorid - 94³⁵ - 96^s - 98^s -14 +13 -

Tabelle IV Hemmung des bedingten Abwehrreflexea (OAH) an Ratten In Shuttle-Box

$g Verminderung von OAH nach Verabreichung einer p.o. Dosis Eest-Verbindung von 10 mg/kg

Plufenazin-3,5-dimethylphen-

oxyisobuttersäureester-di-

fumarat - 96 - 89 -33 - 11

Plufenazin-2-(6-methoxy-2-

naphthyD-propionsäureester-

difumarat - 8B" - 87 - 18 - 5

Plufenazin-C^-ohlorphenoxy)-

-isobuttersäureester-difumarat - 96* - 93* - 35 - 5

Flufenazin-dihydrochlorid - 97* - 96^я - 26 - 5

*p < 0,001

Tabelle 7 Kataleptische Wirkung und akute Toxizität an Mäusen bzw. Ratten

Test-Verbindung

Katalepsie ED₅₀ mg/kg p.o. an Mäusen Akute Toxizität bD_₀ mg/kg

p.o. an Mäusen

6ⁿ

24^h

48^α

24'

buttersäureester-difunarat

M.ufenazin-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionaäureester-difumarat

FlUfeanzin-(4-chlorphenoxy)-iso» buttersäureester-difumarat PlufeGazin-dihydroohlorid

5,	9	5	.6
8,	2	4	,1
7,	О	4	,9
12,	5	2	,1

5,2 4,7 >25,O > 40OyO

3,4 13,0 >25,0 > 400,0

4,9 11,0 >25,O >400,0

3,7 5,9 >12,5 > 400,0

Test-Verbindung in Sezamöl

Katalepsie BB _mg/^g _i-m. _an Ratten Akute Toxizität IB_4n mg/kg

im an Ratten ^p

i.m. an Ratten

lufenSjShylply buttersäuresster-difumarat 10,0

Plufenazin-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäureeBter-difumarat

Flufeanzin-dekanoat 4,5 20,0 32,0

82,0

>200

12,	5	16,	О	34,	о	34,	О	>80,	О	>200
S,	О	15,	о	31,	о	35,	о	>80,	О	>200

-M-

Ausführungabeispieie!

Weitere Einzelheiten der Erfindung sind äen folgenden Beispielen zu entnehmen; der Sehutzumfang soll jedoch keinesfalls auf diese Beispiele eingeschränkt werden.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-/3'-(4-/2-hydroxyathyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin-(3,5-dimethylphenoxyj-isobuttersäureester

a) Herstellung der rohen Baterbase

21,7 g 2-TrifluoHnethyl-lO-^3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-plienthiazin werden in 180 ml Dichloräthan gelöst. Der bösung werden 15 ml Triethylamin zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren und Kühlung mit eiskaltem Wasser innerhalb einer halben Stunde mit 15,7 g 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid in mehreren Portionen vermischt. Das EeaStionsgemlsch wird 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und danach 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird eine Nacht stehengelassen, das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und das Elitrat mit IBO ml einer ) %-igen haarigen Hatriumhydrogenoarbonat-bb'sung und 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Hach Trocknen über Natriumsulfat wird das Dichloräthan unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 32 g der rohen Esterbase erhalten.

b) Herstellung des Difumarats

Die nach der Verfahrensstufe a) hergestellte rohe Base wird in einer lösung von 14,8 g Fumarsäure in 250 ml 96 ^-igem Äthanol bei Siedetefflperatar gelöst. Die bö'sung wird mit

-H-

Aktivkohle geklärt und eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht, mit 50 ml Äthanol gewaschen und getrocknet· Es werden 24,4 S des bei I56 - 158⁰C schmelzenden Difumarats erhalten. Der Schmelzpunkt nach Umkristallisierung aus einer siebenfachen Menge Äthanol beträgt 158 - l60°C.

c) Herstellung der Base aus dem Difumarat

20 g dea nach der Verfahrensstufe b) hergestellten Difumarats werden in einem Gemisch "von 100 ml Äther (anstelle von Äther kann auch Chloroform oder Dichloräthan eingesetzt werden) und 100 ml einer 10 %-igetx wäßrigen Kaliumkarbonat-Lösung unter Schütteln gelöst« Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11 g der Esterbase erhalten.

d) Herstellung des Dihydrochloride

18 g der nach der Verfahrensstufe c) hergestellten Base werden in 40 ml Äther gelöst und ein Gemisch von absolutem Äthanol und Salzsäure wird zugegeben bis das Reaktionsgemisch auf Kongo eine saure Reaktion aeigt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Bs werden 13 g des Dihydrochlorids erhalten. F.: I30 - 131⁰G (unter Zersetzung).

Die als Ausgangsstoff verwendete neue 3,5-Dimethylphenoxyisobuttersäure bzw. das entsprechende Säurechlorid kann wie folgt hergestellt werden:

54»8 g 3,5-Dimethylphenol werden in 340 ml Aceton gelöst. Der Lösung werden 94,8 g körniges Natriumhydroxid zugegeben, wonach dem erhaltenen heterogenen Gemisch 44,1 ml Chloro-

form tropfenweise unter Kühlung und Rühren innerhalb einer Stunde zugegeben -werden. Das ReaSttionsgemiseh wird weitere 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, das überschüssige Aceton unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 600 ml Wasser gelöst und die erhaltene lösung mit 5 H Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird in 300 ml Chloroform gelöst, die abgetrennte organische Phase dreimal mit je 120 ml einer 7 %~ igen wäßrigen Natriumhydrogenkarbonat-Lösung ausgeschüttelt und die wäßrige Phase mit 5 Я Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die ausgeschiedene freie Säure wird in 130 ml Chloroform aufgenommen, die abgetrennte Chloroform-Phase mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Unter Stehen werden 5&,3 g eines kristallinen Produktes erhalten. F.: 54 - 6O⁰O. Nach Umkristallisierung aus einer anderthalbfachen Menge von Petroläther wird die bei §3 - 64⁰C schmelzende reine 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäure erhalten. Zur Herstellung des Säurechlorids ist jedoch auch das Rohprodukt geeignet.

ЗО g der obigen 3»5-Dimehtylphenoxy-isobuttersäure werden in 150 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Nach Zugabe von 48 ml Thionylchlorid wird das Heaktionsgemisch 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 20 g des 3»5-Dimethylpheno:xy-isobuttersäurechlorids erhalten. Siedepunkt: 115 - 119°C/O,6 - 0,8 Hgmm.

Beispiel 2

Herstellung von 2-Trifluormethy1-10-/3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiasin-2,5-dimethylphenoxs-isobuttersäureester-difumarat

it

Han verfahrt wie Im Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß anstatt 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechloriti äaa 2,5-Dimethylphenoxy-lsobuttersäureehlorid verwendet wird. Haeh UmkristallisierUHg aus Äthanol schmilzt das erhaltene

Die als Ausgangsstoff verwendete neue 2,5-Dimethylphenoxyisobuttersäure wird in Analogie zum Verfahren na^h Beispiel 1 hergestellt mit ctem Unterschied, daß anstatt 3,5-Dimethylphenol das 2,5-Dimethylphenol eingesetzt wird. P.! 98 - 10O⁰O. Aus dem erhaltenen Produkt wird _auf die im Beispiel 1 angegebene Weise das 2,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid erhalten. Siedepunkt: 100 - lO8°C / 0,6 - 1 Hgmm.

Beispiel 3

Herstellung von 2-Trifluormethy1-10-/3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin-2,6-dimeHthylphenoxy-

isobuttersäureester-difumarat

Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß anstatt 3,5-Пхте№у1рЬ.епоху-18оЬиМег8ёшгееп1ог1а das 2,6-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid verwendet wird. Hach Umkristallisierung aus einem Gemisch von A'thanol und Methanol (3:1) schmilzt das erhaltene Difuraarat bei 136 „ 138⁰C.

Die aus Ausgangsstoff verwendete neue 2,6-Dimethyiphenoxyisobuttersäure wird in Analogie zu Beispiel 1 he_rg_estellt mit dem Unterschied, daß anstatt 3,5-Dimethylphe_nol das 2,6-Dimethylphenol verwendet wird. Aus dem erhaltenen Rohprodukt wird das 2,6-Dimethylphenoxy-isobutterss.urechlorid wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt mit de_m Unter-

-K-

schied, daß nach dem Erhitzen zu Siedetemperatur das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert werden, der Rückstand in Benzol gelöst und das Benzol unter vermindertem Druck entfernt wird. Das so erhaltene rohe Säurechlorid wird weiterverarbeitet.

Beispiel 4

Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-/3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin-phenoxyisobuttersäure-

ester-difumaiat

Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man anstatt 3,5-Dimethoxyisobuttersäurechlorid das bekannte Phenoxyisobuttersäurechlorid /S.A. Bischoff, Ber. 33. 934 (19OOJ7 verwendet. Hach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 152 - 154⁰O.

Beispiel 5

Herstellung van 2-1rifluormehtyl-10-/3-(4-/2-hydroxyäthJl/-piperazinyl-l-)-propyl7-phenthiazin-4-chlorphenoxy-iso-

buttersäureester-difumarat

Man verfährt wie im Beispiel mit dem Unterschied, daß man anstatt 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das bekannte 4-Ohlorphenoxy-isobuttersäurechlorid /B.J. flsborne und H.L. Wein, Sciense 114» 92 (195127 verwendet. Hach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 164 - 166⁰O.

Aus dem Difumarat wird die Base nach der im Beispiel Ic) beschriebenen Methode freigesetzt. P.: 54 - 56°C.

-SQ-

Beispiel 6

Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-/3-(4-/2-hydroxyatbsl/-piperazin!il-l)-propyl7-pheathiazia-2,6-diohlor-

phenoxy-isobuttersäureester-difumarat

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß таи anstatt 3,S-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das 2,6~Dichlorphenoxy-isobuttersäurechlorid verwendet. Uaoh Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 160 - l62°C.

Die als Ausgangsatoff verwendete neue 2,6-Dichlorphenoxyisobuttersäure wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise hergestellt mit dem Unterschied, daß anstatt 3,5-Dimethy!phenol das 2,6-Dichlorphenol verwendet wird. Aus dem Jsrhaltenen Rohprodukt wird nach der im Beispiel 1 angegebenen-.Methode das 2,6-Dichlorphenoxy-isobuttersäureohlorid erhalten. Siedepunkt: 120 - 126°C/1 - 1,5 Hgmm.

Beispiel 7

Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-^3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin-2,3-diohlorphenoxy-isobuttersäureester-difumarat

Man verfahrt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß anstatt 3,S-Bimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das neue 2,3-Dichlorphenoxy-isobuttersäurechlorid verwendet wird. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 154 - 156⁰C.

Die als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Dichlorphenoxy-isobuttersäure wird wie im Beispiel 1 hergestellt, mit dem Unterschied, daß anstatt 3,5-Diraethy!phenol das 2,3-Dichlor-

- Si -

phenol verwendet wird. F.: 94 - 9Ь°0. Aus diesem Produkt wird nach der Im Beispiel 1 angegebenen Methode das 2,3-Dichlorphenoxy-isobuttersäurechlorid hergestellt. Siedepunkt: 120 - 124°C/O,4 - 0,6 Hgirnn.

Beispiel B

Herstellung von 2-Trifluormethy1-10-/3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin-4-nitrophenoxy-

isobuttersäureester-difumarat

Man verfährt wie im Beispiel I₁ mit dem Unterschied, daß anstatt S^-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das bekannte 4-Hitrophenoxy-isobuttersäureohlorid /"CA. Bischoff, Ber. 21> ^l6°l (19OO]7 verwendet wird. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 170 - 172⁰C.

Beispiel 9

Herstellung von 3-Trifluormethyl-10/3-)4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin-l-naphthoxy-isobutter- säureester-difumarat

Man verfährt wie im Beispiel I₁ mit dem Unterschied, daß anstatt 3,5-Dimethylphenoxy-isobuttersäurechlorid das bekannte l-Naphthoxy-isobuttersäurechlorid (Prdl. £, I05) verwendet wird, liach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 149 - 151⁰O.

Beispiel 10

Herstellung von 2-Trifluormethyl-lO-/4-/2-hydroxy-äthyl/-piperazinyl-l_-propyl7-phentoiazin-2-(6-methoxy-2-naplithyl)-

propionsäureester-difumarat

- га -

Пап verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß anstatt 3,5-Dlmethylphenoxy-isotutterBäureohlorid das bekannte 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäurechlorid /fJ.T. Harrison et al., J. Med. Chem. 12, 203 (197C07 verwendet wird, lach Umkristallisierung aus Ithanol schmilzt dae erhaltene Difumarat bei 152 - 154^c0. Die gereinigte Esterbase kann nach der Methode gemäß Beispiel lo) hergestellt werden.

Beispiel 11

Herstellung von 2-Trifluormethyl-10-/3-(4-/2-hydroxy-athyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin-4-t-butyl-phenoxy-iso-

buttersäureeeter-difumarat

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß anstatt SjS-Dimehthylphenoxy-isobuttersäurechlorid das 4-t-Butyl-phenoxy-isobuttersäurechlorid verwendet wird. Nach Umkristalliaierung aus Äthanol schmilzt das erhaltene Difumarat bei 160 - 162⁰C.

Aus der bekannten 4-t-Butyl-phenoxy-iaobuttersäure /уІ.п.Ж. Jones et al., britisches Patent Hr. 8So 30^7 wird das als Ausgangsstoff eingesetzte 4-t-Butyl-phenoxy-isobuttersäurechlorid gemäß Beispiel 1 hergestellt mit dem Unterschied, daß nach dem Erhitzen auf Siedetemperatur das Benzol und das überschüssige Thinylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Benzol gelöst und das Benzol unter vermindertem Druck entfernt wird. Das so erhaltene rohe Säurechlorid värd ohne Reinigung weiterverarbeitet.

In Analogie zu den früheren Beispielen werden die folgenden Ester hergestellt:

- Sä -

2,4,6-Trimethylphenoxy-iaobuttersäureester,

2 _f 6-di-t-Butyl-4-methyl-phenoxy-isobuttersäureester, Methyl-naphthoxy-isobuttersäureester,

Dimethy1-naphthoxy-isobuttersäureester,

Metliyl-t-butyl-naphthoxy-isobuttersäureester, di-t-Butyl-naphthoxy-isobuttersäureester.

Beispiel 12 Herstellung eines pharmazeutischen Präparates

Als Ausgangsstoff wird der 2-Trifluormethy1-10-/3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin-4-chlorphenoxy-isobuttersäureester in Form der Базе verwendet.

Depot-Injelction:

Wikrstoff (Base) 30 mg

Benzylalkohol 12 mg

Sezamül^K ad 1 ml

^я entsprechend der Qualität von DAB.7-BRD, Paragraph "Öl für Injektionszwecke¹¹.

Beispiel 13 Herstellung eines pharmazeutischen Präparates

Wirkstoff: 2-Trifluormethy1-10-^3-(4-/2-hydroxyäthyl/-pipe razinyl-l)-propyl7-phenthiazin-3,5-dimethylphenoxy-isobuttersäureester in Form der Base oder des Difumarats

a) Depot-Injektion:

Wirkstoff (Base) 25 mg

Benzylalkohol 12 mg

Sezamöl (BP 73) ad 1,0 ml

-H-

b) Tabletten

Ы/ Wirkstoff (Difumarat) 1,Эб9 mg

(Wirkstoffgehalt entspricht 1 mg Base) Mannit 5 mg

Mikrokristalline Cellulose 93,7 ing Durchschnittliches Tablettengewicht: b2) Wirtstoff (Difumarat)

(Wirkstoffgehalt entspricht 2,5 mg Base/

Mannit

Mikrokristalline Cellulose Durchschnittliches

Tablettengewicht: 100,0 mg

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in der Humantherapie bei Erwachsenen in täglichen Dosen von 1,5 bis 120 mg verabrefcht. Die vorteilhafte tägliche Dose des 2-Trifluormethy 1-10-/3-(4-/2-h3rdroxyathy 1/-piperazinyl-l)-propyl/-phenthiazin-3,5-äimeth?lphenoxy-isobuttersäureester-difumarat beträgt 6-11 mg.

100,	0	mg
3,	424	mg
5		mg
91,	6	^mR

Claims

Erfindundungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von Phenthiazin-Derivaten der allgemeinen Formel Ϊ, worin H eine Gruppe der allgemeinen Formeö Ua, lib o&ei Ho bedeutet, X Waaaerstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Hitro bedeutet und η 1, 2 oder 3 ist, wobei falls η für 2 oder 3 steht, die X Substituenten gleich oder verschieden sein können, und ihrer Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß man 2-Trifluormethy 1-10-/3- (4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin oder dessen zur EsterbiW dung geeignetes reaktionsfähiges Derivat mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel Ilia, UIb oder IHo, worin Σ und η die obige Bedeutung haben, oder mit einem zur Esterbildung geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz die Base freisetzt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als zur Bsterbildung geeignetes reaktionsfähiges Derivat des 2-Trifluormethyl- lO-£i-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyJ,7-phOTthiazins ein Alkaliderivat - insbesondere Uatriumderivat - oder einen aktiven Ester - insbesondere Chlorid - verwendet.

3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als zur Esterbildung geeignetes reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäuje der allgemeinen Formel IHa, DIIb oder IHc ein Alkalisalz, Säurehalogenid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid, Säureazid oder einen aktiven Ester - insbesondere ein Säurechlorid - verwendet.

4· Verfahren nach eineiQ der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der all-

geraeinen Formel I, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel Ha, Ub oder lic ist, X Wasserstoff, Methyl, t-Butyl, Chlor oder nitro ist und η für 1, 2 oder 3 steht, wobei falls η für 2 oder 3 steht, die X Substituenten gleich oder verschieden sein können, und der Säuyeadditionssalze davon, die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.

5. Verfahren nach Punkt I₁ gekennzeichnet dadurch, uaß man Z-Trifluormethyl-10-/:3-(4-/2-hydroxyäthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin-3,5-dimethylphenoxy-isobutte^säureester, 2-Trifluormethy 1-10-/3- ('!•-/г-пуагохуайу^-рхре-razinyl-l)-propyl/-phenthiazin-2-(6-methoxy-2-naj> hthyl)-propionsäureeater, 2-Trifluormethy1-10-/5-(^-/Z-hydroxy-Bthyl/-piperazinyl-l)-propyl7-phenthiazin-4-ohlorphenoxyisobuttersäureester und ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze - insbesondere Hydrochloride oder Difumarate - herstellt und dazu die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.

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