DE1001261B - Verfahren zur Herstellung von basischen Estern endocyclisch substituierter Mandelsaeuren und ihren Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Estern endocyclisch substituierter Mandelsäuren der allgemeinen Formel

R₁-R₂-

OH

L-C-COO-X —N

Endocycl.

OH

-COO-X-N^R₄

Endocycl.

Y~ II

R₁-R₂-

C-COOR₁.

III

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R₆ Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Organometallverbindungen der allgemeinen Formel

oder

— Z

und ihren tertiären und quatemären Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel

Verfahren
zur Herstellung von basischen Estern Ie endocyclisch substituierter Mandelsäuren und ihrert Salzen . λ

Anmelder: ν .-im

Dr. Karl Thomae ^ ⁷ⁱ

Gesellschaft mit beschränkter Haftung,_{: a}

Biberaeh/Riß .: .■-.■.Λ

In den vorstehend genannten Formeln bedeuten ao Endocycl. den 2, 5-Endomethylen-Zl ³-cyclohexenyl- oder den 2,5-Endomethylencyclohexylrest, R₁ Wasserstoff, einen Alkyl- oder einen Alkoxyrest, R₂ Wasserstoff oder einen Alkoxyrest und R₃ und R₄ Alkylreste. R₃ und R₄ können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der auch noch weitere Heteroatome enthalten kann. R₈ bedeutet Wasserstoff, einen Alkyl- oder Aralkylrest, X einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die neuen basischen Ester der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man a-Ketosäuren oder deren Ester der allgemeinen Formel

Dipl.-Chem. Dr. Gerhard Ohnacker
und Dipl.-Chem. Dr. August Kqttler/Biberach/Ri.ß,",), sind als Erfinder genannt worden . _vt/

lysiert und entweder die erhaltenen endoeyclisch substfc* tuierten Mandelsäuren der allgemeinen FöMiel ¹^'> ■■-·■-

R, -I-

C—COOH

Eiidocycl.

in der R₁, R₂ und Endocycl. die oben angegebene Bedeu«* tung besitzen, in an sich bekannter Weise mit Amincralkylhalogeniden der allgemeinen Formel

Halogen —X—.N:

in der R₃, R₄ und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt oder mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

ho —x —n:

VII

in denen Z den Magnesiumhalogenidrest bedeutet, umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise, z. B. mit Eis und Salzsäure, zersetzt, die gegebenenfalls gebildeten Ester gewünschtenfalls hydroin der X, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt oder die erhaltenen Alkylester der endocyclisch substituierten Mandelsäuren mit Aminoalkoholen der oben angegebenen allgemeinen Formel VII

609 767/432

umsetzt, und daß man die erhaltenen basischen Ester gegebenenfalls in ihre tertiären oder quaternären Ammoniumsalze überführt.

Die Umsetzung der Organometallverbindungen mit den a-Ketosäuren bzw. deren Estern der allgemeinen Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise unter wasserfreien Bedingungen, zweckmäßig in Gegenwart inerter Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran. Man arbeitet zweckmäßig bei erhöhter Die erfindungsgemäß herstellbaren basischen Ester sowie ihre tertiären und quaternären Ammoniumsalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie sind hochwirksame Spasmolytika mit neurotroper und muskulotroper Wirksamkeit. Ihre überlegene therapeutische Wirksamkeit geht aus den nachstehend beschriebenen Vergleichsversuchen hervor.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auf Grund ihrer pharmakologischen Wirkung in zwei

Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des io Gruppen eingeteilt werden.

verwendeten Lösungsmittels. Eine vorteilhafte Aus- A. Substanzen mit rein neurotroper Wirkung. Ein

führungsform besteht darin, daß die Umsetzung unter Kühlung, z. B. bei —20 bis +5°, begonnen und dann bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, zu Ende geführt wird. Die Hydrolyse der Reaktionsprodukte erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Zugabe von Eis und Salzsäure.
Falls als Reaktionsprodukte die Ester erhalten werden, Beispiel hierfür ist das et-(2, 5-Endomethylen-zl ³-cyclohexenyl) -mandelsäure-β - dimethylaminoäthylesterbrommethylat (nachstehend mit »A« bezeichnet). ......

B. Substanzen mit gleichzeitig neurotroper und muskulotroper Wirkung in einem therapeutisch günstigen Verhältnis. Ein Beispiel hierfür ist das Hydrochlorid des a-(2, 5-Endo-methylen-zl ³-cyclohexenyl)-p-methylmandelsäure-^-diäthyl-aminoäthylesters (nachstehend

so können diese gewünschtenfalls auf übliche Weise durch 20 mit »Bee bezeichnet).
Verseifung, beispielsweise mit Alkali oder Alkalicarbonat, Für die spasmolytische Wirksamkeit im Vergleich zu

Siedehitze in die endocyclisch

in der Siedehitze in die endocyclisch substituierten Mandelsäuren der angegebenen allgemeinen Formel V übergeführt werden. Hierbei kann sowohl in wäßriger Suspension allein als auch in Gegenwart eines geeigneten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol, gearbeitet werden.

Die Umsetzung der endocyclisch substituierten Mandelsäuren der allgemeinen Formel V mit den Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel VI wird in an sich bekannter Weise zweckmäßig in Gegenwart inerter Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, durchgeführt. Vorteilhafterweise wendet man auch erhöhte Temperaturen an, vorzugsweise arbeitet man bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. In manchen Fällen kann es auch vorteilhaft sein, in Gegenwart eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels, wie Alkalialkoholat, zu arbeiten.

Die unmittelbare Veresterung der endocyclisch substi-Atropin und Papaverin wurden für die Substanzen »A« und »B« folgende Werte am isolierten Meerschweinchendarm (Colon) ermittelt:

Atropin...
Papaverin

»A«

»B«

Relative Wirkungsstärke Acetylcholin-Krampf

1,4 0,1

BaCljj-Krampf

1,3

Von den zur Zeit bekannten Spasmolytika ist mit den erfindungsgemäß herstellbaren Alkaminestern endocyclisch substituierter Mandelsäuren vergleichbar das a-Cyclohexylmandelsäure-/? - diäthylaminoäthylesterbromtuierten Mandelsäuren der allgemeinen Formel V mit den 40 methylat (nachstehend mit »Ca bezeichnet). Dieses Aminoalkoholen der allgemeinen Formel VII erfolgt in wurde vergleichend mit »A« am acetylcholinkontrahierten

An- oder Abwesenheit von üblichen Veresterungskatalysatoren oder unter Anwendung der azeotropen Destillation. Die Umsetzung der Alkylester der endocyclisch substituierten Mandelsäuren der allgemeinen Formel V mit den Aminoalkoholen der allgemeinen Formel VII wird zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalimetalls oder Alkalialkoholats, vorgenommen. Diese Umsetzung kann sowohl in An- als auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können z. B. Toluol oder Xylol verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann bis zu 150° betragen, bevorzugt ist jedoch ein Bereich von 110 bis 130°. Gegebenenfalls kann auch unter vermindertem Druck gearbeitet werden.

Die erhaltenen basischen Ester können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel R₅Y, in der R₅ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in An- oder Kaninchendarm (Jejunum) untersucht.

	Spasmolyse in °/0 bei einer Dosis von iy I 2γ	48
»Cd	33	53
!>A<f	38

Die graphische Auswertung dieser Befunde zeigt, daß sowohl durch 1,1 γ »Α« als auch durch 1,4 γ »C« eine 40%ige Spasmolyse erzielt wird. Dies bedeutet ein Wirkungsverhältnis von »A« — 1,27 : »C« = 1. Von nicht unerheblicher Bedeutung für die Bewertung der Brauchbarkeit eines atropinartig wirkenden Spasmolytikums ist die Stärke der von ihm ausgelösten unerwünschten Nebenwirkungen, beispielsweise die Hemmung der

Abwesenheit von Lösungsmitteln in ihre tertiären oder 60 Speichelsekretion. Untersuchungen bezüglich der Speichelquaternären Ammoniumsalze der allgemeinen Formel II sekretionshemmung an der Katze zeigten, daß die übergeführt werden. Falls ein Lösungsmittel verwendet
wird, kann man z. B. Äther, Alkohol, Aceton, Essigester
oder Benzol anwenden. Man kann sowohl bei niedriger
Temperatur, z. B. unter Kühlung, als auch bei gewöhn- 65

Iicher oder erhöhter Temperatur, z. B. bei 30 bis 150¹ vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels, arbeiten. Die Herstellung der quaternären Salze kann auch gegebenenfalls im geschlossenen Rohr erfolgen.

Substanz »A« nur 80 °/₀ der Wirkungsstärke der Substanz »C« erreicht. Auch damit ist also die Überlegenheit der erfindungsgemäß erhältlichen Substanz dargelegt. Die pharmakologischen Eigenschaften der von J. A. Faust, J. Amer. Chem. Soc, Bd. 67, 1945, S. 1897/1898, beschriebenen Alkaminester der p-Xenylglykolsäure wurden von A. M. Lands und Mitarb., J. pharmacol. exp. therap. Bd. 100, 1950, S. 19 bis 26, untersucht. Danach ist die spasmolytische Wirksamkeit

5 6

dieser Ester geringer als die des Diphenylacetyldiäthyl- entfernt ist. Der Rückstand wird mit 9 Teilen Petroläther äminoäthanolhydrochlorids, eines als Spasmolytikum versetzt und 2 Tage bei 0° aufbewahrt. Man erhält mit neuraler und muskulärer Wirkungskomponente im 133 g a-(2, 5-Endomethylen-/d³-cyclohexenyl)-mandel~ Handel befindlichen Präparates. Nach den Angaben von säure vom F. = 94°.

TiIf ord und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. Bd. 69, 5 Nach der gleichen Arbeitsweise kann man auch folgende

1947, S. 2902 bis 2906, besitzt dieses zwar zweifache Säuren über ihre Äthylester in 40- bis 70°/₀iger Ausbeute Papaverinwirksamkeit, aber nur ¹Z₈₀ der Atropin- herstellen:

Wirksamkeit. Demgegenüber besitzt die erfindungsgemäß a-(2, 5-Endomethylen-J⁸-cyclohexenyl)-p-methylman-

erhältliche Substanz »B.< mit einer Atropinwirksamkeit delsäure, F. = 102°; Äthylester: Kp.₂₅ = 167 bis 169°.

von ¹Z₁₀ ein für ihre praktische Anwendung wesentlich ίο α-(2,, 5-Endomethylen-Zl⁸-cyclohexenyl)-p-isopropyl-

günstigeres Wirkungsverhältnis. mandelsäure, F. = 132°; Äthylester: Kp._0i4 = 138 bis

Auch die von Feldkamp und Mitarb., J. Amer. Chem. 140°.

Soc, Bd. 67, 1945, S. 1898, beschriebenen Alkaminester a-(2,5-Endomethylen--d³-cyclohexenyl)-p-butoxyman-

der 1-Naphthylglykolsäure erreichen nach den Angaben delsäure, F. = 150°; Äthylester: F. = 63°.
der Autoren am isolierten Rattendarm (Jejunum) bei 15 a-(2, 5-Endomethylen-Zl ³-cyclohexenyl)-3, 4-dimethoxyböchstens doppelter Papaverinwirksamkeit nur ¹Z₄₀ der mandelsäure, F. = 128°; Äthylester: .Kp.₁₃ = 202 bis Atropin wirkung und damit nicht das günstige Wirkungs- 203°.

verhältnis der erfindungsgemäß herstellbaren Sub- b) 5 g α-(2, 5-Endomethylen-/|³-cyclohexenyl)-mandel-

stanz »B«. säure, 2,2 g /J-Dimethylaminopropylchlorid und 60 ml

Ferner sind die von Büchi, HeIv. Chem. Acta, Bd. 34, 20 Isopropanol werden 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 1951, S. 373 bis 381, beschriebenen Verbindungen nach Die Lösung wird heiß filtriert, im Vakuum auf seinen eigenen Angaben in keinem Falle wirksamer als 20 ml eingeengt, abgekühlt und mit Äther verrieben. jS-Dimethylaminobenzhydrylätherhydrochlorid oder Di- Man erhält 5,9 g a-(2, 5-Endomethylen-Zl³-cyclohexenyl)-phsnylacetyldiäthylammoäthanolhydrochlorid. Auch hier mandelsäure-ß-dimethylammopropylesterhydrochlorid zeigt sich also die erfindungsgemäß erhältliche Sub- 25 vom F. = 165° (aus Methyläthylketon).
stanz »B« überlegen. Nach der gleichen Arbeitsweise können aus den

Von A. W. Weston und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc, entsprechenden endocyclisch substituierten Mandelsäuren Bd. 73, 1951, S. 4222, G. R. Trevers und Mitarb., und den entsprechenden Aminoalkylhalogeniden folgende J. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 46 bis 48, und in Verbindungen erhalten werden:

den USA.-Patentschriften 2 554 511, 2 558 020 sind 30 a-(2, S-EndomethylencyclohexylJ-mandelsäure-jö-dime-Alkaminester substituierter Tropasäuren beschrieben. thylammo-äthylesterhydrochlorid, F. = 161° (aus Die von G. R. Trevers dort gemachten pharmakolo- Methyläthylketon); Ausbeute 68⁰Z₀.
gischen Angaben zeigen, daß die neurotrop wirksamsten a-(2, S-Endomethylen-zF-cyclohexenylJ-p-methylman-

Substanzen dieser Reihe die gleiche Wirksamkeit wie delsäure-/3-(4-morpholino)-äthylesterhydrochlorid, F. =* Atropin besitzen. Demgegenüber steht die dem Atropin 35 176° (aus Isopropanol-Äther); Ausbeute 74⁰Z₀.
bedeutend überlegene Wirkung der erfindungsgemäß a-(2, 5-Endomethylen-Zl ³-cycIohexenyl) - ρ - isopropyl-

herstellbaren Substanz »Αχ. mandelsäure-ß-diäthylammoäthylesterhydrochlorid, F. =

Aus den vorstehend beschriebenen Ergebnissen geht 180° (aus Isopropanol); Ausbeute 84 °/₀.
daher die überlegene pharmakologische Wirksamkeit der a-(2, 5-Endomethylen-Zl ³-cyclohexenyl)-3, 4-dimethoxy-

erfindungsgemäß hergestellten Substanzen im Hinblick 40 mandelsäure-ß-diäthylaminoäthylesterhydrochlorid, F. = auf ähnlich gebaute Verbindungen hervor. 117° (aus Isopropanol), stark hygroskopisch.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher α-(2, 5-Endomethylen-Zl³-cyclohexenyl)-mandelsäure-

erläutern. ^-dimethylaminoäthylesterhydrochlorid, F. = 183 bis

184° (aus Isopropanol); Ausbeute 72°/₀.

Beispiel 1 45 a-(2,5-Endomethylen-Zl ³-cyclohexenyl)-p-methylman-

delsäure-ß-diäthylaminoäthylesterhydrochlorid, F. = 166°;

a) Die Grignardlösung aus 176 g 2, 5-Endomethylen- Ausbeute 73%.

Δ ⁸-cyclohexenylbromid und 24,3 g Magnesium in abso- C₁) Zu 86,5 g mit 100 ml absolutem Äther verdünntem

lutem Äther wird unter Kühlung innerhalb von 2 Stunden Methylbromid wird unter Rühren bei —15 bis —10° zu einer Lösung von 143 g Benzoylameisensäureäthyl- 50 eine absolut ätherische Lösung von 136 g der aus ester getropft. Die Reaktionsmischung wird 7 Stunden a-(2, 5-Endomethylen-Zl³-cyclohexenyl)-mandelsäure-Z3-dibei Zimmertemperatur gerührt, anschließend kurz zum methylaminoäthylesterhydrochlorid freigesetzten Base Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen auf Eis und innerhalb von 1 Stunde zugetropft. Das Reaktions-Salzsäure gegossen und mit Äther ausgezogen. Nach dem gemisch bleibt über Nacht stehen, dann wird der entTrocknen über Natriumsulfat und Verjagen des Äthers 55 standene Niederschlag abfiltriert, mit etwas absolutem wird der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert Äther gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Salz destilliert. Man erhält 154 g a-(2, 5-Endomethylen- wird in der Kälte mit Methyläthylketon kalt verrieben Zl³-cyclohexenyl)-mandelsäureäthylester vom Kp._{0 x}=135 und aus Butanol-Äther umkristallisiert,
bis 142°. . F. = 188 bis 190°; Ausbeute 78°/₀.

Der Ester wird mit 1500 ml 60°/_oigem Methanol, 60 c_ä) 3,2 g a-(2, 5-Endomethylen-4³-cyclohexenyl)-manwelches HOg Kaliumcarbonat enthält, 4 Stunden unter delsäure-ZJ-dimethylaminoäthylester-hydrochloridwer-Rückfluß gekocht. Anschließend wird so viel Methanol den in die freie Base übergeführt und mit der doppelabdestilliert, daß im Kolben etwa 800 ml Rückstand ten berechneten Menge Benzylbromid versetzt und die verbleiben. Dieser wird mit halbkonzentrierter Salzsäure Mischung ¹Z₂ Stunde auf 130° erhitzt. Nach dem Abkühlen angesäuert. Das abgeschiedene öl wird in Äther auf- 65 wird der Überschuß Benzylbromid durch Vakuumgenommen, und der Äther verdampft. Der erhaltene destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wird mit Alkalicarbonat alkalisch gemacht, Rückstand wird mit Äther versetzt, abfiltriert, mit nochmals ausgeäthert, angesäuert und mit Benzol Äther gewaschen und aus einer Mischung von Aceton ausgezogen. Die benzolische Lösung wird so lange und Äther (2: 1) umkristallisiert. Die Ausbeute destilliert, bis alles Wasser durch azeotrope Destillation 7° beträgt 3,5 g a-(2, 5-Endomethylen-Zl³-cyclohexenyl)-

Claims (2)

7 8 mandelsäure - β - dimethylaminoäthylesterbrombenzylat war, 16,2 g Pyrrolidinäthylchlorid, 42,9 g Kaliumcarbonat vom Schmelzpunkt 168°. . und· 350 ml Essigester werden 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und die erhaltene Lösung wird heiß filtriert. Der Beispiel 2 Essigester wird durch Vakuumdestillation entfernt, der : . 5 Rückstand wird in 2n-Salzsäure gelöst, mit Äthe-r 5 g der im Beispiel 1 a) erwähnten ά-(2, 5-Endomethy- extrahiert und mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung len-Zl3-cyclohexenyl)-p-butoxymandelsäure, 2,3 g /3-Di- alkalisch gemacht. Der basische Ester wird mit Äther äthylaminoäthylchlorid und 60 ml Isopropanol werden extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und der 12.Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung Äther verdampft. Durch Behandlung mit trockener wird filtriert, im Vakuum das Isopropanol abdestilliert, io Salzsäure in wasserfreiem Äther erhält man das Hydroder Rückstand in wenig Wasser aufgenommen, mit chlorid der Base, das aus einer Mischung von Methyl· gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt und aus- äthylketon-Isopropanol (10:1) umkristallisiert wird, geäthert. Der nach dem Trocknen "-und Verjagen des Ausbeute 32 g a-(2, 5-Endomethylen-/l 3-cyclohexenyl)-Äthers erhaltene basische Ester wird in 5 ml Isopropanol mandelsäure-j3-pyrroHdinäthylesterhydrochlorid,F.=165°. aufgenommen und in der Wärme mit der äquimolaren 15 . b) 9g dieser Verbindung werden in die freie Base Menge einer 0,875 molaren Citronensäurelösung in übergeführt. Bei —20° wird die doppelte berechnete Isopropanol versetzt. Die Lösung bleibt mehrere Tage Menge Methylbromid in 100 ml Essigester zugegeben und bei 0° zur Kristallisation stehen. . Man erhält 6,8 g die Mischung 48 Stunden bei 0° gehalten. Das Reaktionsa-(2,5-Endomethylen-^l3-cyclohexenyl)rp-butoxymandelprodukt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus säure-^-diäthylaminoäthylestercitrat vom F. = 68° (aus 20 einer Mischung von Methyläthylketon und Isopropanol Aqeton). .· ' (10: 1) umkristallisiert. F. = 171°, Ausbeute 78% der Beispiels ' Theorie· Zu einer siedenden Lösung von 5 g der im Beispiel 1 a) . ' Beispiel 6 . erwähnten a-(2, 5-Endomethylen-/] 3-cyclohexenyl)-p-me- 25 . thylmandelsäure und 0,45 gNatrium in 60 ml Isopropanol a) Aus cc-(2, S-Endomethylen-Z^-cyclohexenylJ-p-me- werden innerhalb 1 Stunde in der Siedehitze 3 g/S-(l-Piper- thylmandelsäure, die nach Beispiel la) hergestellt idino)-äthylchlorid, gelöst in 10 ml Isopropanol, getropft. wurde, und ρ - Pyrrolidinäthylchlorid wird nach Anschließend erhitzt man die Lösung noch 2 Stunden der in Beispiel 4a) beschriebenen Arbeitsweise das zum Sieden, nitriert sie heiß und destilliert das Isopropa- 30 α - (2, 5 - Endomethylen - Δ 3 - cyclohexenyl) - ρ - methyl·- nol im Vakuum ab. Der Rückstand wird in. Äther auf- mandelsäure-/?-pyrroHdinäthylesterhydrochlorid hergeV genommen, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung und stellt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. von Methyläthylketon und Isopropanol (10:1) zeigt-eg Beim Behandeln; dieser Lösung mit trockenem Chlor- einen F. = 174°, Ausbeute 90% der Theorie. wasserstoff erhält man 5,9 g a-(2,5-Endomethylen- 35 b) 13,8 g der so hergestellten Verbindung werden in Δ 3-cyclohexenyl-p-methylmandelsäure-/3-(l -piperidino)- die freie Base übergeführt. Bei —20° wird die doppelte äthylesterhydrochlorid vom F.; = 157° (aus Isopropanol- berechnete Menge Methylbromid in 100 ml Essigester Äther). , zugesetzt und die Mischung anschließend 48 Stunden Beisniel 4 ^ei ^° gena^ten· ^83 Reaktionsprodukt wird abfiltriert, ...-.- 40 mit Äther gewaschen und aus einer Mischung von 27 g des im Beispiel la) beschriebenen a-(2, 5-Endo- Methyläthylketon und Isopropanol (10: 1) umkristalli- methylen-^d3-cyclohexenyl)-mandelsäureäthylesters wer- siert. F. = 208°, Ausbeute-93 % der Theorie. den mit 25 g Diäthylaminoäthanol und etwa 0,05 g Natrium so lange im Ölbad auf 110° erhitzt, bis das bei Beispiel 7 der Umsetzung frei werdende Äthanol über eine 20 cm 45 lange Kolonne von 1 cm Durchmesser abdestilliert ist. Die Grignardlösung aus 104 g 2, 5-Endomethylen- Die Umsetzung dauert 6 bis18 Stunden. Der Rückstand Δ 3-cyclohexenylbromid und 14,6 g Magnesium in Äther wird im Vakuum vom überschüssigen Diäthylamino- wird zu einer auf —15° gekühlten Lösung von 30 g äthanol befreit, in 2n-Salzsäure aufgenommen, mit Phenylglyoxylsäure in 300 ml Äther getropft. Anschlie- Äther gewaschen und mit gesättigter Kaliumcarbonat- 50 ßend wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei lösung alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Öl wird Zimmertemperatur gerührt, 2 Stunden unter Rückfluß in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird gekocht und dann abgekühlt. Es hat sich ein körniger über Natriumsulfat.getrocknet und mit ätherischer Salz- Niederschlag gebildet, der abgetrennt und mit Äther säure behandelt. Man erhält 27 g a-(2, 5-Endomethylen- gewaschen wird. Man zersetzt ihn mit verdünnter ^^cyclohexeny^-mandelsaure-zJ-diathylaminoathylester- 55 Schwefelsäure und zieht die erhaltene Lösung mit Äther hydroehlorid vom F. =163° (aus Aceton). aus. Nach der weiteren, im Beispiel la) angegebenen Werden · 4 g des vorstehend beschriebenen freien Arbeitsweise erhält man die gleiche wie im Beispiel 1 a) a-(2, 5~Endomethylen-Zl3-cyclohexenyl)-mandelsäure-/?-di- beschriebene a-(2, 5-Endomethylen-Δ3-cyclohexenyl)- äthylaminoäthylesters mit dem doppelten Überschuß mandelsäure in 62%iger Ausbeute. Methylbromid bei—40° versetzt, 2 Stunden bei dieser 60 Nach der gleichen Arbeitsweise kann man aus 2,5-Endo- Temperatur belassen, über Nacht bei 0° aufbewahrt, methylencyclohexylbromid und Phenylglyoxylsäure in der danach ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit 57%iger Ausbeute die cc-(2, 5-Endomethylencyclohexyl)- Äther gewaschen und aus Aceton umkristallisiert, so mandelsäure vom F. = 116° herstellen, erhält man 3,6 g a-(2, 5-Endomethylen-/d 3-cyclohexenyl)-mandelsäure-zS-diäthylaminoäthylesterbrommethylat vom 65 F. = 141°. . Patentanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von basischen Estern

a) 29,5 g a-(2,5-Endomethylen-Zl³-cyclohexenyl)- endocyclisch substituierter Mandelsäuren der all-

mandelsäure, die nach Beispiel 1 a) hergestellt worden 70 gemeinen Formel

OH

c —coo —χ —ν:

Endocycl.

1 001 261 R -^ 10 ^j OH R₂ -j- 3 ^J- C — COOH 5 Endocycl. 4

und ihren tertiären und quaternären Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel ·

X"

in denen Endocycl. den 2, 5-Endomethylen-zl ³-cyclohexenyl- oder den 2, 5-Endomethylencyclohexylrest, R₁ Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, R₂ Wasserstoff oder einen Alkoxyrest und R₃ und R₄ Alkylreste bedeuten und R₃ und R₄ mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen Ring bilden können, der auch noch weitere Heteroatome enthaltenkann, und in denen R₅ Wasserstoff, einen Alkyl- oder Aralkylrest, X einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Ketosäuren oder deren Ester der allgemeinen Formel

-R₂-

— C —COOR«

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R₆ Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Organometallverbindungen der allgemeinen Formeln

CIL

oder

!—Z

in denen Z den Magnesiumhalogenidrest bedeutet, unter wasserfreien Bedingungen, zweckmäßig in Gegenwart inerter Lösungsmittel, wie absoluten Äther, und zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, umsetzt, die erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise zersetzt, die gegebenenfalls gebildeten Ester gewünschtenfalls in üblicher Weise, wie Kochen mit Alkali oder Alkalicarbonat, hydrolysiert und entweder die erhaltenen endocyclisch substituierten Mandelsäuren der allgemeinen Formel

in der R₁, R₂ und Endocycl. die oben angegebene Bedeutung besitzen, zweckmäßig in Gegenwart inerter Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel, wie Alkalialkoholat, und zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, in an sich bekannter Weise mit Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel

Halogen —X-N^

in der R₃, R₄ und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

-Ra

ho —x —n;

in der R₃, R₄ und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in An- oder Abwesenheit von üblichen Veresterungskatalysatoren oder durch azeotrope Destillation umsetzt oder die erhaltenen Alkylester der endocyclisch substituierten Mandelsäuren in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Toluol oder Xylol, zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Alkalimetall oder Alkalialkoholat, zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen bis zu 150°, vorzugsweise zwischen 110 und 130°, und gegebenenfalls unter vermindertem Druck mit Aminoalkoholen der oben angegebenen allgemeinen Formel umsetzt und daß man die erhaltenen basischen Ester in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise unter Kühlung, oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur, des gegebenenfalls angewandten Lösungsmittels gegebenenfalls in ihre tertiären oder quaternären Ammoniumsalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung der quaternären Ammoniumsalze im geschlossenen Rohr erfolgt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Bull. Soc. Chim. France, 1952, S. 84 bis 86;

J. Am. Chem. Soc, Bd. 67, 1945, S. 1897/1898; Bd. 73, 1951, S. 4222; Bd. 74, 1952, S. 46 bis 48;

Arzneimittelforschung, Bd. 2, 1952, S. 165 bis 168;

J. Pharm. Exptl. Therap., Bd. 100, 1950, S. 19 bis 26, (referiert in Chemical Abstracts 1951, Spalte 264g bis i und 265 a);

HeIv. Chim. Acta, Bd. 34, 1951, S. 373 bis 381; USA.-Patentschriften Nr. 2 477 796, 2 554 511,
558 020;

Holländische Patentschrift Nr. 68 704 (referiert in Chemical Abstracts 1952, Spalte 8675 i).

© 609 767/432 1.57