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Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen Pyrrolidinverbindungen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Pyrrolidyl-i- und Methyl-pyrrolidyl-i-allcanolestern,
insbesondere Estern von a, ä -disubstituierten aliphatischen Säuren und Salzen dieser
Ester.
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Derartige Verbindungen werden erfindungsgemäß ,o hergestellt, daß
man eine a, a =disubstituierte aliphatische Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der Rein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R' einen Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-
oder Cycloalkenylrest, R" einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest
bedeutet, oder ein Säurehalogenid einer solchen Carbonsäure mit einem Pyrrolidyl-i-alkanol
der Formel H O C" H2 n . R"', worin R"' einen Pyrrolidyl-i-, Monomethyl-pyrrolidyl-i-
oder Dimethyl-pyrrolidyl-i-rest und zt die Zahl a, 3 oder ¢ bedeutet, umsetzt oder
daß man ein Alkalisalz einer der obigen Formel entsprechenden Carbonsäure mit einem
Pyrrolidyl-i-alkylhalogenid Hal - C, H2n . R', worin Hal ein Halogenatom ist und
R"' und tt die obige Bedeutung haben, umsetzt, wonach die erhaltenen basischen Ester
der allgemeinen Formel
nach bekannten Methoden mit einer Mineralsäure oder organischen Säure in ihre Salze
oder durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid in quartäre
Ammoniumverbindungen
übergeführt werden können.
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Die Ester sind meist ölige Flüssigkeiten, welche in gewöhnlichen organischen
Lösungsmitteln leicht, in Wasser jedoch schwer löslich sind. Die Salze der Ester,
wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Benzoate, Nitrobenzoate, Acetate, Succinate,
Citrate und Nitrate, sind im allgemeinen kristallinische Körper mit gut definierten
Schmelzpunkten und bei gewöhnlicher Temperatur in verschiedenem Maße in Wasser,
Äthylacetat und den Alkoholen löslich.
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Es wurde gefunden, daß Vertreter dieser Gruppe wertvolle Eigenschaften
als Spasmolytica besitzen und auch als Zwischenprodukt für die Synthese komplizierterer
organischer Verbindungen von Bedeutung sind. Sie besitzen die besonders wertvolle
Eigenschaft, daß ihre krampflösende Wirkung der kombinierten Wirkung des Atropins
und Papaverins entspricht. Atropin besitzt eine neurotrope Wirkung; es beeinflußt
die glatte Muskulatur krampflösend, da es auf das vegetative Nervensystem wirkt.
Papaverin, ein Opiumalkaloid, wird als ein muskulotropes Agens angesehen, welches
direkt auf die glatten Muskelgewebe krampflösend wirkt.
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In der klinischen Praxis ist es oft nicht möglich, zu bestimmen, welcher
Art die Krämpfe sind. Außerdem können beide Arten gleichzeitig auftreten, wobei
die Anwendung eines Spasmolyticums mit einseitiger Wirkung nur von begrenztem Nutzen
ist. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen gleichzeitig muskulotrope
und neurotrope Eigenschaften und zeigen nach Verabreichung eine duale krampflösende
Wirkung, welche ausreicht, eine der beiden oder auch beide Krampferscheinungen gleichzeitig
zu bekämpfen.
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Die freien basischen Ester, deren Herstellung Gegenstand der Erfindung
ist, können leicht durch Einwirkung eines Säurechlorids der Formel
auf ein Pyrrolidyl-i-alkanol der Formel H O-C"H2n-R"i erhalten werden, wobei R,
R', R", R"' und ia die früher erwähnte Bedeutung zukommt. Die entsprechenden Säurebromide
können ebenso verwendet werden. Die Beispiele beziehen sich jedoch auf die Säurechloride.
Diese können leicht und mit guter Ausbeute durch ein- bis mehrstündige Einwirkung
von Thionylchlorid auf die entsprechende Säure erhalten werden. Die Reaktion wird
am besten beim Siedepunkt des Gemisches. durchgeführt. Gewöhnlich wird ein Übersehuß
an Thionylchlorid zugesetzt, der bei der nachfolgenden Vakuumdestillation wieder
entfernt wird. Das dabei zurückbleibende Säurechlorid ist gewöhnlich ohne weitere
Reinigung verwendbar. Es kann aber auch noch einer fraktionierten Destillation unterworfen
werden. Säurebromide können auf dieselbe Weise hergestellt werden; wenn Thionylbromid
anstatt -chlorid verwendet wird.
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Die Pyrrolidylalkanole, welche zur Herstellung der Ester notwendig
sind, können 'auf verschiedene Weise hergestellt werden. So kann man von einem Halogenalkanol
und Pyrrolidin oder Methylpyrrolidin ausgehen und erhält so. die verlangten Pyrrolidylalkanole.
In manchen Fällen ist es zweckmäßig, zuerst Pyrrolidin oder Methylpyrrolidin mit
einem Ester einer gesättigten halogensubstituierten aliphatischen Carbonsäure zu
kondensieren, also einen Pyrrolidylalkoylester herzustellen und letzteren mittels
Alkalimetall in Alkohol oder mittels Lithium-Aluminiumhydrid in Äther zu reduzieren,
um so das gewünschte Pyrrolidylalkanol zu erhalten.
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Die Reaktion des Säurehalogenids mit Pyrrolidylalkanolkann durch Mischen
beider Substanzen, eventuell in einem indifferenten Lösungsmittel, wie trockenem
Xylol oder anderen Kohlenwasserstoffen, stattfinden. Gewöhnlich genügt es, anfangs
bei Zimmertemperatur zu arbeiten. Die Reaktion kann, besonders gegen das Ende, durch
halbstündiges und längeres Erhitzen zum Sieden unter Rückflußkühlung beschleunigt
werden. Nach Abkühlung fällt das Hydrochlorid des basischen Esters kristallin aus
und kann abfiltriert werden. Der freie Ester kann erhalten werden, indem das rohe
Salz in Wasser gelöst und mit Äther ausgeschüttelt wird, um den Rest des Lösungsmittels
und andere wasserunlösliche Substanzen zu entfernen. Anschließend wird die Lösung
mit Natriumcarbonat oder einem anderen Alkali alkalisch gemacht. Die alkalische
Lösung wird sodann mit Äther oder einem anderen organischen Lösungsmittel extrahiert
und das Lösungsmittel abdestilliert. Durch eine anschließende Destillation im Vakuum
kann der basische Ester nochmals gereinigt werden.
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Salze des basischen Esters mit Säuren, z. B. mit Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Bernstein-, Propion-,
Benzoe-, Citronen-, Milch-, Nitrobenzoesäure, können durch Einwirkung. der Säuren
auf den Ester z. B. in alkoholischer Lösung oder in einer Mischung von Alkohol und
Äthylacetat leicht erhalten werden. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels kann
das Salz aus Alkohol oder einem anderen Lösungsmittel umkristallisiert werden. Für
diesen Zweck erwies sich eine Mischung von Äthylalkohol und Äthylacetat als sehr
geeignet. Salze mit Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, oder mit Citronensäure sind
wegen ihres ausgeprägten Kristallisationsvermögens von besonderem Wert. Manche mehrbasische
Säuren, wie Citronensäure, verbinden sich mit Aminoestern in äquimolaren Mengen
und bilden Monoaminsalze.
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Außer den Salzen mit den erwähnten Säuren bilden die erfindungsgemäß
hergestellten freien Ester auch quaternäre Ammoniumsalze. Mit Methyljodid wird ein
Methojodid gebildet. Ebenso werden auch mit allen anderen Alkylhalogeniden
entsprechende
quaternäre Ammoniumsalze gebildet. Die so erhaltenen quaternären Ammonsalze der
basischen Ester sind wohldefinierte kristallinische Substanzen mit scharfem Schmelzpunkt.
Sie sind in Wasser schwer und in organischen Lösungsmitteln in verschiedenem Maße
löslich.
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Obwohl die Herstellung von Estern der disubstituierten Essigsäure
eine bevorzugte Ausführungsform darstellt, liegt auch die Herstellung von Estern
a, ä -disubstituierter Verbindungen anderer gesättigter aliphatischer Säuren mit
geraden oder verzweigten Kohlenstoffketten im Rahmen des Erfindungsgegenstandes.
Solche Säuren sind z. ß. a, ä -disubstituierte Propionsäure, n-Buttersäure, n-Valeriansäure,
Isovaleriansäure, n-Capronsäure, Isobutylessigsäure, sek.-Butylessigsäure, tert.-Butylessigsäure,
Pelargonsäure und viele andere aliphatische Säuren. Im allgemeinen werden disubstituierte
Verbindungen aliphatischer Säuren mit weniger als io Kohlenstoffatomen im Molekül
bevorzugt.
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Wie schon erwähnt, kann einer der beiden Substituenten am a-Kohlenstoffatorn
des aliphatischen Säurerestes des Esters ein Alkylrest sein; es können aber auch
einer oder beide Substituenten ein Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest
sein. Der Alkylrest am a-Kohlenstoffatom kann eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette
haben, wie z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-,
sek.-Butyl-, Hexyl-, Dodecylrest. Allgemein wird ein Alkylrest mit nicht mehr als
12 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Die Verwendung anderer Alkylreste wird dadurch jedoch
nicht ausgeschlossen. Andere Substituenten, welche am a-Kohlenstoffatom des Säurerestes
sitzen können, sind z. B. der Phenyl-, o-Tolyl-, p-Tolyl-, Xylyl-, Benzyl-, Methylbenzyl-,Diplrenylmethyl-,
Naphthyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Propylcyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Methylcyclohexenyl-,
Cyclopentyl-oder der Cyclopentenylrest. Das Pyrrolidylalkanol, welches zur Herstellung
der_Ester verwendet wird, kann ein Pyrrolidyläthanol, ein Pyrrolidylpropanol oder
ein Pyrrolidylbutanol sein. Die Kohlenstoffkette der Alkylengruppe -- C,Hzn - kann
gerade oder verzweigt sein. Der Pyrrolidinring kann unsubstituiert sein oder eine
oder zwei Methylgruppen als Substituenten enthalten. Die Bindung des Pyrrolidinringes
mit der Allylengruppe wird mittels des Stickstoffatoms hergestellt. Pyrrolidylall:anole,welche
zur Herstellung der Ester herangezogen werden können, sind unter vielen anderen
ß-(Pyrrolidyl-i)-äthanol, ß-(Pyrrolidyl-i)-isopropanol, ß-(3-Methyl-pyrrolidyl-i)-propanol,
ß-(Pyrrolidyl-i) -n-propanol, ß-(Pyrrolidyl-i)-butanol, a-(Pyrrolidyl-i) -äthanol,
a-(Pyrrolidyl-i)-isobutanol, l-(2-Methyl-pyrrolidyl-i) -äthanol, y-(Py rrolidyl-i)-propanol,
y-(2, 3-Dimethyl-pyrrolidyl-i)-isopropanol, ß-(2, 4-Dimethyl-pyrrölidyl-i)-äthanol,
ß-(2, 5-Dimethyl-pyrrolidyl-i)-äthanol, b-(2, 4-Dimethyl-pyrrolidyl-i)-butanol,
a-(2, 5-Dimethyl-pyrrolidyl-r)-n-butanol, ß-(2, 3-Dimethyl-pyrrolidyl-i)-butanol
und ß-(Pyrrolidyl-i)-isobutanol. Charakteristische Darstellungsweisen für Pyrrolidylalkänole
sind beispielsweise die folgenden: ß-(Pyrrolidyl-i)-propanol Zu einer Mischung aus
7,6 g Lithium-Aluminiumhydrid und 25o cm3 trockenem Äther werden 61,7 g Äthyl-a-(pyrrolidyl-i)-propionat
langsam zugegeben, so daß nur leichtes Sieden eintritt. Darauf wird die Mischung
einige Minuten sich selbst überlassen, ohne zu kühlen, um schließlich 2o cm3 Wasser
tropfenweise hinzuzufügen. Das Gemisch wird dann durch Einwurf von Eis gekühlt und
mit Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen
und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die basische Lösung wird wiederholt
mit Äther extrahiert und die zusammengefügten Auszüge mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet. Nach Abdestillation des Äthers wird der Rest fraktioniert. Man erhält
so 38, i g ß-(Pyrrolidy l-i)-propanol mit Kp. 8o° bei i i tor mit einer Brechungszahl
yzD = 1,4758 und mit der Dichte d,, 0,9733.
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Analyse: Stickstoff: Berechnet 1o,84°/0, gefunden io,96%.
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Das für dieses Darstellungsverfahren als Ausgangsmaterial erforderliche
Äthyl-a-pyrrolidyli-propionatkann z. B. auf folgende Weise erhalten werden Äthyl-a-(pyrrolidyl-i)-pr
opionat 148 g Pyrrolidin werden in kleinen Mengen einem Gemisch von 181g Äthy l-a-brom-propionat
und Zoo cm3 trockenem Benzol zugegeben. Eine stark exotherme Reaktion bringt das
Benzol sofort zum Sieden. Nachdem das ganze Pyrrolidin zugesetzt wird, erhitzt man
noch i Stunde lang unter Rückfluß. Die Mischung wird dann auf Eis geschüttet, mit
verdünnter Salzsäure schwach angesäuert und die wäßrige Schicht abgetrennt. Dieser
wäßrige Teil wird dann mit Äther extrahiert und danach mit kalter Natronlauge alkalisch
gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, der ätherische Auszug
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird der Äther abdestilliert und das zurückgebliebene
Öl unter Vakuum fraktioniert. Es wurden so 64,1 g Äthyl-a-(pyrrolidyl-i)-propionat
mit einem Siedepunkt von 841 bei 12 tor Druck erhalten, welches eine Brechungszahl
n25 = 1,4450 und eine Dichte von d,2,5 = 0,9724 aufwies.
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Analyse: Stickstoff: Berechnet 8,i80/0, gefunden 8,21%. y-(Py rrolidyl-i)-propanol
Es wird eine Mischung aus 50,7 g Natriumhydroxyd, 45,7 g Wasser und
60,5 g Pyrrolidin hergestellt. Nach kräftigem Rühren werden ioo g 3-Chlorpropanol-i
langsam hinzugefügt. Die Temperatur steigt stetig an und wird während der
Zugabe
auf 7o bis ioo° gehalten. Man rührt weitere 30 Minuten, läßt schließlich
einige Stunden stehen. Dann wird die Lösung mit festem Ätznatron gesättigt und das
abgeschiedene Öl getrennt. Die wäßrige Lage wird mit Benzol extrahiert und der Benzolauszug
zusammen mit dem Öl fraktioniert. Der Teil, welcher bei i15' überging (Druck 43
tor), wog 65,5 g, und seine Brechungszahl betrug n25= 1,4701.
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Zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung läßt man vorzugsweise
ein a, ä -substitui-ertes aliphatisches Säurechlorid auf ein Pyrrolidylalkanol einwirken.
Man erhält so mit guter Ausbeute reine Produkte. Es können aber auch andere Methoden
angewendet werden. So kann ein Alkalimetallsalz einer a, ä -disubstituierten aliphatischen
Säure mit einem i-Pyrrolidylalkylhalogenid vorzugsweise in einem Lösungsmittel,
wie Äthanol, Isopropyläther oder Butanol, erhitzt und der gebildete Ester abgetrennt
werden.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können unter anderem folgende
basische Ester hergestellt werden a, ä-Diphenyl-essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester,
a, a =Diphenyl-essigsäure-y-(pyrrolidyl-i)-propylester, a, a =Diphenyl-essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-isopropylester,
a, a =Diphenyl-essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-n-propylester, a, ä -Dicyclohexyl-essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester,
a, a=Dicyclopentenyl-essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester, a, ä-Dibenzyl-essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester,
' a-Phenyl-ä -cyclopentylessigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester, a-Phenyl-ä -cyclopentylessigsäure-y-(pyrrolidyl-i)-propylester,
a-Phenyl-ä -cyclopentylessigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-isopropylester, a-Phenyl-ä -cyclopentylessigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-n-propylester,
a-Phenyl - a'- (A - cyclopentenyl) -essigsäure - ß -pyrrolidyl-i) -äthylester, a-Phenyl-ä
-(A-cyclopentenyl) -essigsäure-y-pyrrolidyl-i) -propylester, a-Phenyl-ä -(A-cyclopentenyl)
-essigsäure-ß-pyrrolidyl-i)-isopropylester, a-Phenyl - a'- (A - cyclopentenyl) -essigsäure
- ß -pyrrolidyl-i) -n-propylester, a-Phenyl-ä -benzyl-propionsäure-y-(pyrrolidyl-i)-n-butylester,
a-Phenyl-a -cyclohexyl-buttersäure-y-(pyrrolidyl-i) -isobutylester, a-Phenyl-a'-(A-cyclopentenyl)
-essigsäure-ß-pyrrolidyl-i)-isobutylester, a-Phenyl-ä -cyclohexyl-butter.säur.e-a-(pyrrolidyl-i)-n-propylester.
An den folgenden Ausführungsbeispielen wird die Darstellung einiger Vertreter der
nach dem erfindungsgemäßen' Verfahren darstellbaren Verbindungen eingehender beschrieben.
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Beispiel i a, ä -Diphenyl-essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester
42,4g (o,2 Mol) Diphenyl-essigsäure werden unter Rückflußkühlung mit 744 g (o,6
Mol) Thionylchlorid i Stunde lang erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird
unter Vakuum über einem Wasserdampfbad abdestilliert. Ebenso entfernt werden drei
Portionen von je 5o cm3 Benzol, welche zugegeben werden. Darauf werden ioo cm3 getrocknetes
Xylol zum abgekühlten Diphenylacetylchlorid zugefügt, danach folgen 23 g (0,2 M01)
ß-(Pyrrolidyl-i)-äthanol in 5o cm3 Xylol. Das Gemisch, welches sich sofort in zwei
Lagen trennt, wird 1/z Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und über Nacht im Kühlschrank
gelassen.
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Das Xylol wird von der festen unteren Schicht abdekantiert. Der feste
Teil, aufgelöst in 25o cm' Wasser, wird mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung
wird dann mit gesättigter wäßriger Lösung von Natriumcarbonat alkalisch gemacht
und einige Male mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Auszüge werden vereinigt,
getrocknet und das Äther abdestilliert. Das zurückgebliebene Öl, bestehend aus Diphenyl-essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester,
wird unter Vakuum destilliert. Siedepunkt 168 bis i76'°' bei 0,o8 tor.
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Der basische Ester wird dann mit Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol
behandelt, der Alkohol entfernt und das Hydrochlorid aus Äthylacetat-Alkohol umkristallisiert.
Das Hydrochlorid von Diphenyl - essigsäure - ß - (pyrrolidyl- i) - äthylester schmilzt
bei 126 bis i27° und ist gut wasserlöslich.
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Analyse
| Berechnet C 6944,9; H 6,99;N 4,05; Cl 10,250/a, |
| gefunden C69,73; H6,72; N4,35; Cl ia,iiO/o. |
Beispiel 2 a-Phenyl-ä -(d 2-cyclopentenyl)-essigsäureß-(pyrrolidyl-i)-äthylester
35,1 g (0,i74 MOl) a-Phenyl-ä-(d2-cyclopentenyl)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt
von 7i°, -welche über Phenyhmalo@nester und A-Cyclopentenylchlorid hergestellt wurde,
wird nach der im Beispiel i angewendeten Art mit Thionylchlorid behandelt. ioo g
Xylol -werden hinzugefügt, die Lösung auf ungefähr io' abgekühlt und schließlich
mit 20 g (0,i74 MOl) ß-(Pyrrolidyl-i)-äthanol in
50 cm3 Xylol vermischt.
Die Lösung wird 15 Minuten stehengelassen und dann 1/2 Stunde unter Rückfluß siedend
gehalten. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird die Lösung mit
300 cm3
Wasser gut durchgeschüttelt und die abgesonderte Xylolschicht entfernt. Nach zweimaligem
Extrahieren mit Äther wird der wäßrige Teil mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht
und wiederholt mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden vereinigt, getrocknet,
der Äther abdestilliert und der
| Rest vakuumdestilliert. Man erhält a-Pheny 1- |
| ä -(d2-cyclopentenyl)-essigsäure-ß-(pyrrolidyl- i)- |
| äthylester mit Kp. 14o bis i 5o°@ bei 0,04 tor. |
| Analyse von a-Phenyl-ä -(d2-cyclopentenyl)-essig- |
| säure-ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester |
| Berechnet C 76,22; H 8,42; N 4,68%, |
| gefunden C 76,55; H 7,79; N 4,68%. |
| Das Hydrochlorid des freien Esters, welches nach |
| der im Beispiel i angegebenen Weise hergestellt |
| wird, hat, aus Äthylacetat umkristallisiert, den |
| Schmelzpunkt 1o6,7 bis i07°. |
| Analyse von a-Phenyl-ä -(d2-cyclopentenyl)-essig- |
| säure-ß-(pyrrolidyl-i) -äthylester-hy drochlorid |
| Berechnet C 67,94;H 7,8o; N 4,18; Cl io,56%, |
| gefunden C 68,o6; H 7,42; _N 4,50; Cl 10,36°/o. |
| a-Phenyl-ä -(d2-cyclopentenyl)-acetyl-chlorid, |
| welches als Zwischenprodukt hergestellt wurde, ist |
| eine Flüssigkeit mit Kp. 78° bei o,i tor und einer |
| Brechungszahl np = 1,5430 |
| Analyse: C1: Berechnet 16,070/0, |
| gefunden 15,02%. |
| Beispiel 3 |
| a-Pheny 1-ä -cyclopentylessigsäure-ß-(pyrrol- |
| idyl-i)-äthylester |
| 36,1 g (o,174 Mol) a-Phenyl-ä -cyclopentylessig- |
| säure mit einem Schmelzpunkt von 99 bis ioo', |
| welche durch katalytische Reduktion von a-Phenyl- |
| a'-cyclopentenylessigsäure hergestellt wurde, wird |
| durch Einwirkung von Thionylchlorid in das Säure- |
| chlorid übergeführt und letzteres mit 20 g |
| (o,174 M01) ß-(Pyrrolidyl-i)-äthanol umgesetzt, |
| wobei immer wie im Beispiel i verfahren wird. Der |
| freie basische Ester siedet bei 135 bis
141- bei |
| 0,04 tor. |
| Analyse von a-Phenyl-ä-cyclopentylessigsäure- |
| ß-(pyrrolidyl-i )-äthylester: |
| Berechnet C 75,71; H 9,03; N 4,640/a, |
| gefunden C74,35; H8,69; N 4, 50 0/0. |
| Das Hydrochlorid des freien Esters, welches |
| nach der im Beispiel i angegebenen Weise her- |
| gestellt wird, hat, aus Äthylacetat umkristallisiert, |
| den Schmelzpunkt ioi bis i02°'. |
| Analyse des Hydrochlorids: |
| Berechnet C 67,54;H 8,35;N 4,1.4; Cl 10,5o0/0, |
| gefunden C 67,i2; H 8,i2; N 4,36; Cl io,6i%. |
| a-Phenyl-ä -cyclopentylacetylchlorid, welches als |
| Zwischenprodukt hergestellt wurde, ist eine Flüssig- |
| keit mit Kp. 741 bei o, i tor und einer Brechungs- |
| zahl nD = 1,5308. |
| Beispiel 4 |
| a-Phenyl-ä -(d2-cyclopentenylj-essigsäure- |
| ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester-monocitrat |
| i Mol Citronensäure, in heißem Äthylacetat- |
| Methanol-Gemisch gelöst, wird mit i Mol destil- |
| liertem a-Phenyl-ä -(d2-cyclopentyl)-essigsäure- |
| ß-(pyrrolidyl-i )-äthylester in heißem Äthylacetat ver- |
| einigt. Nach Auskühlen fällt a-Phenyl-ä -(d2-cyclo- |
| pentenyl) -essigsäure - ß- (pyrrolidyl - i) - äthy lester- |
| monocitrat in guter Ausbeute aus; Schmelzpunkt |
| der Kristalle 95,5 bis 97o. |
| Analyse: IN: Berechnet 2,850/0, |
| gefunden 2,86%. |
| Beispiel 5 |
| Mit Hilfe der im wesentlichen gleichen Metho3e, |
| welche im Beispiel i angewendet wurde, erfolgt die |
| Herstellung der folgenden Ester. Zuerst wird die |
| entsprechende Säure mittels Thionylchlorids in das |
| Säurechlorid umgewandelt und dann mit dem ent- |
| sprechenden Pyrrolidylalkanol vereinigt. Die Hydro- |
| chloride und Citrate vieler Ester werden ebenfalls |
| hergestellt, wobei im wesentlichen die Methoden |
| vom Beispiel i bzw. .4 angewendet werden. |
| i. a-Phenyl-ä -cyclohexylessigsäure-ß-(pyrrol- |
| idyl-i )-äthylester |
| Siedepunkt 125' bei 0,o6 tor, izD = 1,52o4; |
| N : Berechnet 4,44, gefunden 4,46%; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 129 bis 13o°; |
| Cl: Berechnet io,o8, gefunden 9,950/0. |
| 2. a-Phenyl-ä -cyclohexylessigsäure-,#-(pyrrol- |
| idyl-i)-propylester |
| Siedepunkt 145° bei 0,o6 tor, nD = 1,5177; |
| N: Berechnet 4,25, gefunden 4,16%; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 123 bis 124,5°; |
| Cl : Berechnet 9,69, gefunden 9,6o %. |
| 3. a-Plienyl-ä-(d2-cyclohexenyl)-essigsäure- |
| ß-(pyrrolidyl-i )-äthylester |
| Siedepunkt 137'' bei 0,07 tor, n5 = i.5295 ; |
| N: Berechnet 4,47, gefunden 4,61%; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 132 bis 134°; |
| Cl: Berechnet io,o9, gefunden io,o8%-. |
| 4. a-Phenyl-ä-(d2-cyclohexenyl)-essigsäure- |
| y-(py rrolidvl-i )-propylester |
| Siedepunkt 139°' bei 0,07 tor, nD = r,5260; |
| T N: Berechnet 4,28, gefunden 4,410/0; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 129 bis 133°; |
| Cl: Berechnet 9,7.a., gefunden 9,830/0. |
| 5. a-Phenyl-ä-(d2-cyclohexenyl)-essigsäure- |
| ß-(py rrolidyl-i)-isopropylester |
| Siedepunkt 12o0' bei 0,03 tor, zLD = 1,5219; |
| N: Berechnet 4,28, gefunden 4,33oio; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 177 bis 186°; |
| Cl: Berechnet 9,74, gefunden 9,480/0. |
| 6. a, ä -Diphenyl-essigsäure-y-(pyrrolidyl-i)- |
| propylester |
| Siedepunkt 148'°' bei o,oi tor, nD = 1,5492; |
| N: Berechnet 4,33, gefunden 4,36%; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 142,5 bis 143,5°; |
| Cl : Berechnet 9,85, gefunden 9,75 0/0. |
| 7. a, ä -Diphenyl-essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)- |
| isopropylester |
| Siedepunkt i 1g' bei o,oi tor, saD = 1,5455; |
| N: Berechnet 4,33, gefunden 4,45'/0; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 166 bis r67°; |
| Cl: Berechnet 9,85, gefunden 9,72o/0. |
| B. a, ä -Diphenyl-essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)- |
| n-propylester |
| Siedepunkt 146'°' bei 0,o1 tor, 2D = 1,5493; |
| N: Berechnet 4,3 3, gefunden 4,26°/o; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 117,5 bis 12o"; |
| Cl: Berechnet 9,85, gefunden 9,81 °/o. |
| g. a-n-Propyl-ä -(42-cyclopentenyl)-essigsäure- |
| ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester |
| Siedepunkt ioo° bei 0,03 tor, nD = 1,4761; |
| N: Berechnet 5,28, gefunden 5,40%; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 67 bis 71°; |
| Cl: Berechnet 11,74, gefunden 11,65 0/0. |
| 1o. a-n-Propyl-ä-(42-cyclopentenyl)-essigsäure- |
| y-(pyrrolidyl-i)-propylester |
| Siedepunkt i20° bei 0,05 tor, nD = 1,4758 |
| N: Berechnet 5,01, gefunden 5,100/0; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 83 bis 85o,; |
| Cl : Berechnet 11,23, gefunden i i,020/0. |
| i i. a-n-Propyl-ä -(42-cyclopentenyl)-essigsäure- |
| ß-(pyrrolidyl-i)-isopropylester |
| Siedepunkt i05° bei 0,o25 tor, n' = 1,4719; |
| N: Berechnet 5,01, gefunden 4,87o/0; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 97 bis 99°; |
| Cl: Berechnet 11,23, gefunden 11,16%. |
| 12. a-Phenyl-ä -cyclopentylessigsäure-y-(pyrrol- |
| idyl-i)-propylester |
| Siedepunkt 125° bei 0,03 tor, WD = 1,5146; |
| N: Berechnet 4,44, gefunden 4,49%; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 13o bis 131,5'; |
| Cl: Berechnet 10,13, gefunden 10,04°/0. |
| 13. a-Phenyl-a -cyclopentylessigsäure-ß-(pyrrol- |
| idyl-i)-isopropylester |
| Siedepunkt 112° bei 0,03 tor, WD = 1,5103; |
| N: Berechnet 4,44 gefunden 4,42,'/0; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 12o bis 125°'; |
| Cl: Berechnet io,ii, gefunden io,o2%. |
| 14. a-Phenyl-ä -(42-cyclopentenyl)-essigsäure- |
| y-(pyrrolidyl-i) -propylester |
| Siedepunkt 129° bei 0,04 tor, nD = 1,5220; |
| N: Berechnet 4,47, gefunden 4,610/0; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 117 bis 12o°; |
| Cl: Berechnet 10,13, gefunden 10,04°/a. |
| 15. a-Phenyl-ä -(42-cyclopentenyl)-essigsäure- |
| ß-(pyrrolidyl-i)-isopropylester |
| Siedepunkt iig'°' bei 0,o5 tor, nD = 1,5175; |
| N: Berechnet 4,47, gefunden 4,61%; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 184 bis 187°; |
| Cl: Berechnet 10,13, gefunden 10,040/0. |
| 16. a-(42-Cyclopentenyl)-ä -(42-cyclohexenyl)- |
| essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester |
| Siedepunkt 11o° bei o,oi tor, nD = 1,5054; |
| N: Berechnet 4,62, gefunden 4,77 0/0; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 105,5 bis z06;5°'; |
| Cl: Berechnet 10,43, gefunden 10,45 0/0. |
| 17. a-(42-Cyclopentenyl)-ä-(42-cyclohexenyl)- |
| essigsäure-y-(pyrrolidyl-i)-propylester |
| Siedepunkt 124° bei 0,o1 tör, nD = 1,5043; |
| N: Berechnet 4,41, gefunden 4,36%; |
| Citrat: Schmelzpunkt 12o,5 bis 122°'. |
| 18. a-(42-Cyclopentenyl)-ä -(42-cyclohexenyl)- |
| ess@igsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-isopropylester |
| Siedepunkt 125° bei 0,03 tor, nD = 1,5008; |
| N: Berechnet 4,41, gefunden 4,470/0; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 147 bis 158°'; |
| Cl: Berechnet 10,o2, gefunden 10,07'/0, |
| ig. a-(42-Cyclopentenyl)-ä -(42-cyclohexenyl)- |
| essigsäure-ß-(pyrrolidyl-x)-n-propylester |
| Siedepunkt iie' bei 0,o1 tor, WD = 1,5o65; |
| N: Berechnet 4,41, gefunden 4,46%; |
| Citrat: Schmelzpunkt 127 bis 1291. |
| 2o. a-n-Propyl-ä -cyclopentylessigsäure-ß=(pyrrol |
| idyl-i)-äthylester |
| Siedepunkt g5'°` bei o,oi tor, n' = 1,4686; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 1o2 bis i04°. |
| 21. a-n-Propyl-ä -cyclopentylessigsäure-y-(pyrrol |
| idyl-i)-propylester |
| Siedepunkt ioi'" bei o,oi tor, nD = i,46go; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt i15,5 bis 116,5°; |
| Cl: Berechnet 11,55, gefunden 11,300/0. |
| 22. a-n-Propyl-ä -cyclopentylessigsäure-ß-(pyrro.l. |
| idyl-i)-isopropylester |
| Siedepunkt 87° bei o,oo8 tor, nD = 1,4648; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 107 bis iog°'. |
| 23. a-n-Butyl-ä -cyclopentylessigsäure-ß-(pyrrol- |
| idyl-i)-ätliylester |
| Siedepunkt 1o4° bei o,oi tor, nD = 1,4683; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 88 bis go°; |
| Cl: Berechnet 11,15, gefunden 11,170/0. |
| 24. a-n-Buytl-ä -cyclopentylessigsäure-y-pyrrol- |
| idyl-i)-propylester |
| Siedepunkt 0401 bei o,oog tor; WD = 1,4688; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 98,5 bis 1o2°; |
| Cl: Berechnet 1o,68, gefunden 10,7/-0/0,. |
| 25. a-n-Buytl-ä -cyclopentylessigsäure-ß-pyrrol- |
| idyl-i)-isopropylester |
| Siedepunkt ioo'°' bei o,oi tor, nD = 1,4649 |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 103 bis 1o8°; |
| Cl: Berechnet 1o,68, gefunden 1O,570/0. |
| 26. a-n-Biutyl-ä -cyclopentylessigsäure-ß-(pyrrol- |
| i dyl-i) -n-propylester |
| Siedepunkt i io° bei 0,03 tor, n. = 1,4700; |
| Hydrochlorid: Schmelzpunkt 77 bis 81°'; |
| Cl: Berechnet 1o,68, gefunden 10,56°/a. |
27. a-n-Butyl-ä -(d2-cyclopentenyl)-essigsäureß-(pyrrolidyl-i)
-äthylester Siedepunkt ioo' bei 0,o2 tor, nD
= 1,q.752; Citrat: Schmelzpunkt
88 bis 89o.
-
28. a-n-Butyl-a'-(d2-cyclopentenyl)-essigsäurey-(pyrrolidyl-i)-propylester
Siedepunkt 99° bei o,oo5 tor, izö = 1,4750; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 76 bis 78°;
Citrat: Schmelzpunkt 117 bis i 180. Beispiel 6 a-Phenyl-a -(A-cyclopentenyl)-essigsäureß-pyrroli
dyl-i) -äthy lester-äthj o di d 7,5 g a-Phenyl-ä-(42-cyclopentenyl)-essigsäureß-(pyrrolidyl-i)-äthylester
werden mit 2,5 cm3 Äthyljodid gemischt und ungefähr i Stunde auf 1000 erhitzt.
Die Mischung wird dann abgekühlt und die entstandenen Kristalle filtriert und aus
einem Äthylacetat-Methanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhält so a-Phenyl-a =(,d2-cyclopentenyl)-essigsäure-ß-(pyrrolidyl-i)-äthylester-äthjodid
mit einem Schmelzpunkt von 127,5 bis 1290.
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In ähnlicher Weise wurden noch folgende quaternäre Ammoniumsalze hergestellt:
a-Phenyl-a -(d2-cyclopentenyl)-essigsäureß-(pyrroli dyl-i )-äthylester-allobromid
Schmelzpunkt 117 bis i 19°; Analyse: Br: Berechnet 19,05, gefunden 18,250/0. a-Phenyl-a,'-(A-cyclopentenyl)-essigsäureß-(pyrrolidyl-i)-äthylester-methj
odid Schmelzpunkt 112,5 bis 114,5°; Analyse: J: Berechnet 28,79, gefunden 28,3q.0/0.
a-Phenvl-a,'-(A-cyclopentenyl)-essigsäureß-(pyrrolidyl-i)-äthylester-äthbromid Schmelzpunkt
129 bis 1310 ; Analyse: Er: Berechnet 19,93, gefunden 19,95%. a-Pheny 1-o;'-(A-cyclopentenyl)-essigsäureß-(py
rrolidyl-i)-äthylester-methbromid Schmelzpunkt 103,5 bis 1o5,5'.