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Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [a, d]cycloheptadienderivaten sowie von deren
Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[a, d]cyc1oheptadienderivaten der allgemeinen Formel :
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sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten.
In der Formel (I) bedeuten :
R einen Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyalkylrest oder einen Aralkylrest, in welchem der Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und bzw. oder Alkyl-, Alkoxy-, Aminound Trifluormethylreste substituiert ist, und
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest.
Die oben genannten Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen andern Reste enthalten 1-5 Kohlenstoffatome.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dibenzo [a, d]cycloheptatrienderivat der allgemeinen Formel :
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in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben und Z einen reaktionsfähigen Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureesterrest, darstellt, reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.
Diese Reduktion wird durch katalytische Hydrierung in wässerig-alkoholischem Medium bei gewöhnlichem Druck und bei gewöhnlicher Temperatur in Gegenwart von Platin als Katalysator durchgeführt.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Dibenzo[a, d) cyc1oheptatrienderivate der allgemeinen Formel (II) können durch Quaternisierung von Dibenzo[a, d) cyc1oheptatrienderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit Hilfe eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel :
Z-R, (IV) in welcher Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Diese Quatemisierung wird in einem organischen Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter Erhitzen durchgeführt.
Die Dibenzo[a, d]cyc1oheptatrienderivate der allgemeinen Formel (III) können ihrerseits durch Deshydratation von Dibenzo[a, d]cyc1oheptadienderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.
Diese Wasserabspaltung wird nach üblichen Methoden der Wasserabspaltung aus tertiären Alkoholen durchgeführt. Man arbeitet vorteilhafterweise unter Erhitzen der Produkte der Formel (V) in wässerigem oder wässerig-organischem Medium in Gegenwart einer starken Säure, wie beispielsweise Methansulfonsäure, bei einer Temperatur im Bereich von 50 C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums.
Man kann diese Deshydratation auch mit Hilfe eines Säureanhydrids durchführen.
Die Produkte der allgemeinen Formel (V) können durch Umsetzung von Pyridyllithium mit einem Oxo-dibenzo[a, d]cyc1oheptadien der allgemeinen Formel :
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in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden, wobei die Reaktion vorteilhafterweise in Äther bei einer Temperatur von-70 C durchgeführt wird.
Die Ketone der allgemeinen Formel (VI) können durch Cyclisierung von Produkten der allgemeinen Formel :
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in welcher X ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, A1kylthio- oder Trifluormethylrest bedeutet, hergestellt werden.
Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durch Erhitzen der Produkte der allgemeinen Formel (VII) in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder deren Estern, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60 und 1800 C, durchgeführt.
Man kann die Produkte der allgemeinen Formel (VII) auch nach üblichen Methoden in die entsprechenden Säurechloride überführen und anschliessend die Cyclisierung dieser letzteren mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion mit beispielsweise Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Schwefelkohlenstoff, durchführen.
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Die Säuren der allgemeinen Formel (VII) können ihrerseits durch Veresterung einer Säure der allgemeinen Formel :
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mit Methanol und anschliessende Reduktion des erhaltenen Esters zu einem Derivat der allgemeinen Formel
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das man mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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Umwandlung des obigen Alkohols durch Umsetzung mit Bromwasserstoffsäure zur Bildung von 2- (4-Chlorbenzyl) -benzylbromid vom F = 58 C.
Herstellung von 2- (4-Chlorbenzyl) -phenylacetonitril, das unter vermindertem Druck (0, 3 mm Hg) bei 168-1700 C destilliert, durch Umsetzung des obigen Bromids mit Kaliumcyanid in einem Medium aus Wasser und Äthanol.
Hydrolyse des obigen Nitrils zur 2- (4-Chlorbenzyl) -phenylessigsäure vom F =-140 C.
Cyclisierung der obigen Säure durch Erhitzen eines Gemisches dieser Säure mit einem Gemisch von Orthophosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid zum 2-Chlor-ll-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadien vom F = 1040 C.
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Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit 7, Og 2-Chlor-11-hydroxy-11- [pyridyl- (4)]-dibenzo [ad] cyclo- heptadien in Essigsäure in Gegenwart von Perchlorsäure.
Herstellung von 7, 1 g 4- {2-Chlor-dibenzo[a, d]cycloheptatrienyl- (1l)} -1-methylpyridiniumbromid (F = 220-230 C) durch Umsetzung von 30 g Methylbromid in Lösung in 30 cm3 Acetonitril mit 5, 5 g 2-Chlor- ll- [pyridyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptatrien während 4h bei 80 C.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 40, 5 g 4- {Dibenzo [a, d] cycloheptatrienyl- (10)}-1-benzylpyridinium- bromid in einem aus 700 cm3 Methanol und 140 cm3 destilliertem Wasser bestehenden Gemisch wird bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in Gegenwart von 5, 0 g Adams-Platin hydriert. Die Hydrierung ist nach 10 h vollständig. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 cm3 Methanol verdünnt und unter Rückfluss erhitzt (um den im Verlaufe der Reaktion gebildeten Niederschlag vom Hydrobromid zu lösen). Der Katalysator wird in der Wärme abfiltriert, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck (20 mm Hg) verdampft. Der Rückstand wird in 500 cm3 destilliertem Wasser, 30 cm3 10n-Natronlauge und 150 cm3 Methylenchlorid aufgenommen.
Die abgetrennte organische Lösung wird zweimal mit insgesamt 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (29, 3 g) wird aus 65 cm3 siedendem Acetonitril umkristallisiert. Nach Abkühlen in einem Eisbad (3 h) werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 8 cm3 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 24, 0 g 10-[1- Benzylpiperidyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptadien vom F = 132-133 C.
Man erhält 40, 5 g 4- {Dibenzo[a, d]cyc1oheptatrienyl- (10)} -1-benzyl-pyridiniumbromid durch Umsetzung von 25, 6 g Benzylbromid mit 26, 9 g 10- [Pyridyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptatrien in 400 cm3 Acetonitril unter Rückfluss während 7 h.
Beispiel 4 : 12, Og 4- (2-Chlor-dibenzo [a, d] cycloheptatrienyl- (11) 1-1 (4-methoxybenzyl)-pyridinium- bromid, gelöst in einem aus 300 cm3 Äthanol und 100 cm3 destilliertem Wasser bestehenden Gemisch, werden bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in Gegenwart von 1, 5 g Adams-Platin hydriert. Die Reaktion ist in 24 h vollständig. Nach Behandlung wie in Beispiel l isoliert man 9, 5 g rohe Base, die, gelöst in wasserfreiem Aceton und nach Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff, 8, 4 g 2-Chlor-11-[1-(4-methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien-hydrochlorid liefert, das zu-
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in Beispiel 4 behandelt. Das Rohprodukt wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Man erhält 3, 6 g 2-Chlor-1l- [l-benzylpiperidyl- (4)]-dibenzo [a, d]cycloheptadien vom F = 156-158 C.
Man erhält 17, 9 g 4- {2-Chlor-dibenzo [a, d] cycloheptatrienyl- (ll)}-l-benzylpyridiniumbromid (F= 266-268 C) durch Umsetzung von 9, 5 g Benzylbromid mit 12, 15g 2-Chlor-ll- [pyridyl- (4)]-dibenzo- [a, d] cycloheptatrien in Acetonitril unter Rückfluss während 7 h.
Beispiel6 :11,8g4-{2-Methoxy-dibenzo[a,d]cycloheptatrienyl-(11)}-1-methyl-pyridiniumbromid, gelöst in einem aus 150 cm3 Äthanol und 37 cm3 destilliertem Wasser bestehenden Gemisch, werden bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in Gegenwart von 1, 2 g Adams-Platin hydriert. Die Reaktion ist in 7 h beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen wird der Rückstand mit Fumarsäure in Äthanol behandelt. Man erhält 10, 1 g 2-Methoxy-ll- [l-methylpiperidyl- (4)]-dibenzo- [a, d] cycloheptadien-fumarat vom F. = 207-2090 C.
Das Ausgangsprodukt kann auf folgende Weise hergestellt werden :
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durch Umsetzung eines Gemisches von Essigsäureanhydrid und Perchlorsäure in Essigsäure mit 15, 6 g 2-Methoxy-ll-hydroxy-ll- [pyridyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptadien.
Herstellung von 16, 3 g 4-{2-Methoxy-dibenzo[a,d]cycloheptatrienyl-(11)}-1-methylpyridiniumbromid (F = 263-267'C) durch Umsetzung eines Überschusses von Methylbromid mit 13, 2g 2-Methoxy-ll- [pyridyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptatrien in Acetonitril bei 80 C.
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Das bei dieser Herstellung verwendete 2-Methoxy-11-hydroxy-11-[pyridyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F = 2260 C kann durch Umsetzung von Pyridyl- (4) -lithium (hergestellt aus 4-Brompyridin) mit 2-Methoxy-ll-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadien unter Arbeiten in Äther bei-70 C hergestellt werden.
Das 2-Methoxy-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien kann seinerseits über die folgenden Zwischenprodukte hergestellt werden :
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(4-Methoxy-benzoyl)-benzoesäure,2-(4-Methoxy-benzyl)-phenylacetonitril vom F = 650 C ; 2- (4-Methoxy-benzyl) -phenylessigsäure vom F = 70 C, die man durch Umsetzung mit einem Gemisch von Orthophosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid zum 2-Methoxy-ll-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadien vom F = 82-84 C cyclisiert.
Beispiel 7: 9,5g 4-f2-Methylthio-dibenzo[a,d]cycloheptatrienyl-(ll)}-l-methylpyridiniumbromid, gelöst in einem aus 115 cm3 Äthanol und 28, 5 cm3 destilliertem Wasser bestehenden Gemisch, werden bei gewöhnlicher Temperatur unter einem Druck von 50 bar während 24 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Behandlung wie in Beispiel 1 isoliert man 5, 5 g rohe Base. Durch Behandlung mit wasserfreier Oxalsäure in Aceton erhält man 6, 6 g 2-Methylthio-11-[1-methylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien-oxalat vom F = 165-169 C.
Das Ausgangsprodukt kann auf folgende Weise hergestellt werden :
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halten werden.
Das 2-Methylthio-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien kann seinerseits über die folgenden Zwischen- produkte hergestellt werden : 2- (4-Methylthio-benzyl) -benzoesäure vom F = 129 C; 2- (4-Methylthio-benzyl)-benzoesäuremethylester;
2- (4-Methylthio-benzyl)-benzylalkohol vom F = 70 C; 2- (4-Methylthio-benzyl)-benzylchlorid, 2- (4-Methylthio-benzy1) -phenylacetonitril vom F = 75-760 C ; 2- (4-Methylthio-benzyl) -phenylessigsäure vom F = 1380 C, die man durch Erhitzen in Gegenwart eines Gemisches von Orthophosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid zum 2-Methylthio-ll-oxo-dibenzo- [a, d]cyc1oheptadien vom F = 104 C cyclisiert.
Beispiel 8 : 4, 65g 4- {2-Brom-dibenzo [a, d] cycloheptatrienyl- (ll)}-l-methylpyridiniumbromid, gelöst in einem aus 80 cm3 Äthanol und 20 cm3 destilliertem Wasser bestehenden Gemisch, werden bei gewöhnlicher Temperatur unter 50 bar während l h in Gegenwart von 0, 45 g Adams-Platin hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Behandlung wie in Beispiel 1 isoliert man 3, 4 g rohe Base. Durch Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff in Aceton erhält man 2, 9 g 2-Brom-ll- [l-methylpiperidyl- (4)]- dibenzo[a, d]cyc1oheptadien-hydrochlorid vom F = 208-2120 C.
Das Ausgangsprodukt kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Herstellung von 17, 6g 2-Brom-11-[pyridyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien (F=202-204 C) wie in Beispiel 4 aus 20, 1 g 2-Brom-11-hydroxy-11-[pyridyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien.
Herstellung von 20, 2g 4-{2-Brom-dibenzo[a,d]cycloheptatrienyl-(11)}-1-methylpyridiniumbromid (F=270 C) wie in Beispiel 4 aus 17, 4g 2-Brom-ll- [pyridyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptatrien.
Das bei dieser Herstellung verwendete 2-Brom-ll-hydroxy-ll- [pyridyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptadien
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2630 C kann2-(4-Brombenzyl)-benzoesäuremethylester vom F = 56 C,
2- (4-Brombenzyl)-benzylalkohol(Kp0,2=165-167 C),
2- (4-Brombenzyl) -benzylbromid vom F = 72 C,
2- (4-Brombenzyl)-phenylacetonitril(Kp0,5=175-178 C),
2-(4-Brombenzyl)-phenylessigsäure (F = 166 C), die man durch Erhitzen in Gegenwart von Orthophosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid zum 2-Brom-11-oxo-dibenzo[a, d]cycloheptadien vom F = 106 C cyclisiert.
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Auf gleiche Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden : 10-[1-Äthylpiperidyl- (4) ]-dibenzo[a, d]cycIoheptadien vom F = 94-95 C, 10- [l-Hydroxyäihylpiperidyl- (4)]-diben o [a, d] cycloheptadien vom F = 108-110 C, 10-[1-Propylpiperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien-maleinat vom F = 162-1630 C, 10- [l-Hydroxyäthoxyäthyl-piperidyl- (4)]-dibenzo [a, d] cycloheptadien-fumarat vom F = 154-155 C, 10-[1-(4-Methoxybenzyl)-piperidyl-(4)]-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F = 132-133 C.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[a, d]cyc1oheptadienderivaten d r allgemeinen Formel :
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in welcher R einen Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyalkylrest oder einen Aralkylrest, in welchem der Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und bzw. oder Alkyl-, Alkoxy-, Aminound Trifluormethylreste substituiert ist, und X ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder einen Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest bedeuten, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen andern Reste 1-5 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dibenzo [a, d] cyclo- heptatrienderivat der allgemeinen Formel :
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in welcher R und X die angegebene Bedeutung haben und Z einen reaktionsfähigen Esterrest, wie ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureesterrest, darstellt, reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.