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Verfahren zur Herstellung neuer Benzoxazepine sowie von Säureadditionssalzen hievon
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzoxazepine der allgemeinen Formel
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in welcher X Wasserstoff, ein Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, u. zw. die Methyl-, Äthyl-oder n-Propyl-oder Isopropylgruppe, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, u. zw. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-oder Isopropoxygruppe, bedeutet und A eine Gruppe der allgemeinen Formel
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Diese neuen Benzoxazepine wirken stark auf das Zentralnervensystem und sind damit von besonderem Wert.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung solcher neuer Benzoxazepine ist dadurch gekennzeichnet, dass ein N-Benzoyl-phenoxyäthylamin der allgemeinen Formel
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in welcher Xl und X2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, dehydratisiert wird, worauf erforderlichenfalls das erhaltene 2, 3-Dihydro-l, 4-benzoxazepin der allgemeinen Formel
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Bedeutung besitzen, zum entsprechenden 2, 3, 4, 5-Tetra-hydro-1, 4-oxazepin der allgemeinen Formel
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in welcher Xl und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduziert wird.
Die als Ausgangsstoff zu verwendenden N-Benzoyl-phenoxyäthylamine der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen und können durch Umsetzung eines Phenoxyäthylamins der allgemeinen Formel
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in welcher X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel
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in welcher X 2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Jod, darstellt, unter den für die Herstellung von Säureamiden bekannten Bedingungen hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Phenoxyäthylamin der allgemeinen Formel V mit einem Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel VI in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, beispielsweise eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform oder Äthyläther, unter Umständen auch in Anwesenheit von Wasser, umgesetzt werden.
Es ist von Vorteil, hiebei in Anwesenheit eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels, also eines basisch reagierenden Stoffes, zu arbeiten.
Beispiele für solche Halogenwasserstoff bindende Stoffe sind Trialkylamine, wie Triäthylamin, Pyridin, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. Die Umsetzung wird in der Regel unter Eiskühlung vorgenommen, es kann aber auch, insbesondere gegen Ende der Umsetzung, bei höherer Temperatur bis einschliesslich der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gearbeitet werden.
Die Dehydratisierung von N-Benzoyl-phenoxyäthylaminen der allgemeinen Formel II zu den entsprechenden 2, 3-Dihydro-l, 4-benzoxazepinen der allgemeinen Formel III wird in Anwesenheit eines
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Dehydratisierungsmittels zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 35 und 250 C, vorgenommen. Beispiele für brauchbare Dehydratisierungsmittel sind Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, konz. Phosphorsäure od. dgl. ; auch Gemische verschiedener Dehydratisierungsmittel können verwendet werden. Das Dehydratisierungsmittel wird zweckmässig in einer Menge von mindestens 1 Mol, beispielsweise in einer Menge von 1 bis 100 Mol, vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 30 Mol, pro Mol des verwendeten N-Benzoyl-phenoxyäthylamins, eingesetzt.
Hiebei kann in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels. beispielsweise Toluol, Xylol, Tetralin, Nitrobenzol, Chloroform od. dgl., gearbeitet werden.
Die 2. 3- Dihydro -1. 4 -benzoxazepine können durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, in Säureadditionssalze übergeführt und in dieser Form isoliert werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurden unter anderem folgende 2. 3-Dihydro-1. 4-benz- oxazepine und Säureadditionssalze hievon hergestellt.
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Falls im Rahmen des erfindungsgemässenverfahrens die erhaltenen 2, 3-Dihydro-1. 4- benzoxazepine der allgemeinen Formel III zu den entsprechenden 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepinen der allgemeinen Formel IV reduziert werden, kann dies in üblicher Weise, beispielsweise elektrolytisch, mittels Alkalimetallen in alkoholischer Lösung, katalytisch unter Verwendung von Palladium-, Nickeloder Platinkatalysatoren, mittels Chromoacetat in alkalischer Lösung oder mittels Metallhydridkomplexen, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydrid einschliesslich Gemischen solcher Komplexe mit Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff od. dgl.
Säuren oder sauer reagierenden Stoffen, erfolgen. Beim Arbeiten mit Lithiumaluminiumhydrid wird die Umsetzung zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur zwischen etwa -5 und 700C vorgenommen. Bei Verwendung von Platinoxyd als Katalysator wird die Umsetzung zweckmässig in einem üblichen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Methanol, Dioxan oder Essigsäure, und bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 100 C unter einem Druck von 1 bis 10 at, vorgenommen.
Die so hergestellten 2, 3. 4, 5-Tetrahydro-1. 4-benzoxazepine der allgemeinen Formel IV können durch Behandlung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Beim Arbeiten nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurden unter anderem folgende 2, 3, 4, 5-Tetra- hydro-l, 4-benzoxazepine der allgemeinen Formel IV, und Säureadditionssalze hievon, hergestellt.
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Benzoxazepine der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze wirken auf das Zentral- nervensystem und wirken unter anderem beruhigend, hypnotisch, muskelrelaxierend u. dgl. Die erfin- dungsgemäss herstellbaren Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral in einer durchschnitt- lichen täglichen Dosis von 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht, in der Regel auf 2 bis 3 Einzeldosen verteilt, verabreicht werden. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zu üblichen pharma- zeutischen Verabreichungsformen verarbeitet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1: 1,5 g Benzoylchlorid wurden unter Rühren bei OOC einer Lösung von 1, 72 g p-Chlorphenoxy-äthylamin in 20 ml trockenem Benzof zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch zunächst bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann 2, 5 h auf Rückfluss erhitzt wurde. Die nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit wässerigem Alkohol gewaschen. Es wurde so N-Benzoyl-2- (p-chlorphenoxy) -äthylamin mit Fp. = 127. 0 bis 127, 50C erhalten.
4, 0 g des so erhaltenen N-Benzoyl-2-(p-chlorphenoxy)-äthylamins wurden in ein Gemisch aus 20 g Phosphoroxychlorid, 10 g Phosphorpentoxyd und 100 ml trockenem Xylol eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 6 h auf Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen in Eiswasser gegossen wurde. Die hiebei entstandene wässerige Phase wurde nach dem Abtrennen von der organischen Phase zunächst mit wässerigem Ammoniak neutralisiert und dann mit Dichlormethan extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingeengt wurde, der über Silikagel durch Eluieren mit Dichlormethan chromatographiert wurde. Das durch Aufarbeiten der die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktion erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch von Isopropyläther und Äthanol umkristallisiert.
Durch Abfiltrieren und Trocknen der weissen Kristalle wurde 5-Phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin mit Fp. = 82 bis 830C erhalten.
Beispiel 2 : In einer Lösung von 0, 6 g 5-Phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-l, 4-benzoxazepinin 30 ml Eisessig wurden 0, 20 g Platinoxyd suspendiert, worauf in die Suspension während 10 min Wasserstoff bei Raumtemperatur eingeleitet wurde. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde der erhaltene Rückstand in Äthanol aufgenommen. Durch Zusetzen von äthanolischem Chlorwasserstoff zur erhaltenen Lösung entstand eine kristalline Fällung. Die so erhaltenen Kristalle wurden umkristallisiert. Es wurde so 5-Phenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin. Hydrochlorid mit Fp. = 292, 50C (Zers. ) in Form weisser Kristalle erhalten.
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