AT253518B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5,6-Dihydromorphantridins - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   5, 6-Dihydromorphantridins   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   5, 6-Dihydromorphan-   tridins der Formel I : 
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 in der   Ri-Rg   die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste,   R6   
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 heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituiert sein kann, bilden können, X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen und 
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 Ammoniumsalzen. 



   Diese Verbindungen werden erhalten, indem eine Verbindung der Formel II : 
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 in der Ri bis   Rg, X   und Y die oben angeführten Bedeutungen besitzen, mit einem wasserabspaltenden Mittel, vorzugsweise mit Polyphosphorsäure, bei Temperaturen zwischen 100 und 180   C, gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, behandelt, eine so erhaltene Verbindung, in der   Rl   

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 vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel, bei mässig erhöhten Temperaturen in üblicher Weise reduziert und eine so erhaltene Verbindung, nach üblichen Methoden, gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz übergeführt wird. 



   Als weitere Mittel zur Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel II können beispielsweise Schwefelsäure, Zinkchlorid, Phosphoroxychlorid oder alkoholische Salzsäure verwendet werden. Als hochsiedendes Lösungsmittel wird bei der Wasserabspaltung mit Polyphosphorsäure, z. B. Xylol, angewendet. 



   Die nachträgliche Alkylierung kann beispielsweise mittels Alkylhalogeniden in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise in Gegenwart eines Alkaliamids oder Alkalihydrids oder in Gegenwart von Alkyllithium durchgeführt werden. 



    Die Reduktion mit komplexen Metallhydriden erfolgt vorteilhaft bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als wasserfreies Lösungsmittel können z. B. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan   
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 Reaktionsgefäss extrahiert werden. 



   Für die Überführung der erhaltenen Verbindungen in ihre   Säureadditions- oder   quaternären Ammoniumsalze kommen als physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure u. dgl. in Betracht, als Quaternisierungsmittel beispielsweise Alkyl- oder Aralkylhalogenide oder Dimethylsulfat. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II können aus den entsprechenden   5, 6-Dihydro-morphantridinen   durch Umsetzung mit   Aminoalkylmagnesiumhalogeniden   in einem wasserfreien Lösungsmittel nach üblichen Methoden erhalten werden (siehe beispielsweise J. Med.   Pharm.   



  Chem. 5, 1199-1206 [1962]). 



   Die neuen Verbindungen sowie ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine psychotrope, histaminolytische, antiemetische, narkosepotenzierende, adrenolytische, antipyretische, hypotherme, spasmolytische, antitussive, anticholinergische und sedative Wirk- 
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 weisen. Die Toxizität und damit auch der therapeutische Index liegt jedoch bei den Verbindungen mit   Z = CH   wesentlich günstiger. 



   Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel   l :   a) 40 g   ll-Hydroxy-ll- (y-dimethylaminopropyl) -5, 6-dihydromorphantridin-6-on   (F. = 188-89  C) werden mit 100 g Phosphorsäure (85%ig) und 500 g Polyphosphorsäure (aus 835 ml   H3P04 85%ig   und 2, 5 kg   POg)   während einer Stunde unter Rühren auf 140-1500 C erhitzt. Anschliessend giesst man auf Eis und neutralisiert mit Kaliumkarbonat. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird in Essigester aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und auf zirka 100 ml eingeengt. Durch Zusatz von Petroläther wird das   11- (y- Dimethylaminopropyliden) -5, 6-dihydromorphantridin-6-on   ausgefällt und aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Die Verbindung hat den F. = 143-1440 C.

   Die Ausbeute beträgt 29, 1 g. 
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 hergestellt. c) Ebenso wurde aus   11-Hydroxy-11- [3- (4-methylpiperazino)-propyl]-5, 6-dihydro-6-morphanthridon   vom Fp. =   158'C 11- [3- (4-methyl-piperazino)-propyliden]-5, 6-dihydro-6-morphanthridon vom F. =   149 
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 phanthridon vom F. =   161-164  C   hergestellt. 



     Beispiel 2 :   a) 18 g   ll-Hydroxy-ll- (l-methyl-4-piperidyl)-5, 6-dihydro-6-morphanthridon   (Fp. = 190 bis 192   C) werden in 190 ml konz. Schwefelsäure eingerührt und während   l   Stunde auf 100   C erhitzt. 



  Anschliessend giesst man auf Eis und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Die Ausbeute an   11- (1-Methyl-4-   
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Claims (1)

1. EMI3.2 EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7 EMI4.8 EMI4.9 EMI4.10 EMI4.11 EMI4.12