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Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
In einem Benzolring durch einen Alkylsulfonylrest substituierte Iminodibenzylderivate sind bisher nicht bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass solche Verbindungen der allgemeinen Formel I
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in der R einen Methyl- oder einen Äthylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Am eine niedere Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei beide Alkylreste einer Dialkylaminogruppe Am unter sich direkt (l) oder über ein Sauerstoffatom (2), eine niedere Alkylimino- (3), Hydroxyalkylimino- (4) oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe (5) verbunden sein können, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, antiemetische und sedative Wirksamkeit besitzen,
sowie auch die Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, potenzieren.
Die folgenden Formeln sind spezielle Beispiele zur Erläuterung der oben erwähnten fünf Bindungsmöglichkeiten in der Gruppierung Z-Am
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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Z beispielsweise ein Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Mehyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen-oder ein Tetramethylenrest und Am z.
B. ein Methylamino-, Äthylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Dimethylamino-, Methyl-äthylamino-, Diäthylamin-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Di-n-Butylamino-, Diisobutylamino-, l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, 4-Methyl-l-piperazinyl-, 4-
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Zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen FormelI setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in der R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere ein Halogenid, mit einem Amin der allgemeinen Formel III um,
Am-H (III) in der Am die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung kann beispielsweise bei mässig hoher Temperatur von z. B. 60 bis 120 C in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem niedermolekularen Alkanol oder Alkanon erfolgen, wobei zweckmässig ein Überschuss des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels, sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchzuführen.
Zu reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetallderivaten von 3-Methyl- oder Äthyl-sulfonyl-iminodibenzylen mit Alkylenoxyden und Umsetzung der erhaltenen Hydroxyalkylderivate mit anorganischen Säurehalogeniden, Methansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäurechloriden, wobei 5-Halogenalkyl-, 5-Methansulfonyl- oxyalkyl- bzw. 5-Arylsulfonyloxyalkyl-3-alkylsulfony1-iminodibenzyle erhalten werden.
Zu solchen Verbindungen kann man aber auch in einer Stufe durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von 3- Methy1- oder 3-Äthylsulfonyl-iminodibenzylen mit nichtgeminalen Dihalogenalkanen, insbesondere solchen mit zwei verschiedenen Halogenatomen, oder mit Arylsulfonsäurehalogenalkylestern gelangen.
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werden.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-HydroxyäthansuIfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, die sich zu Volumteilen wie g zu cm3 verhalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 27, 3 Teile 3-Methylsulfonyl-iminodibenzyl werden im 850 Vol.-Teilen abs. Xylol auf 100 erhitzt. Hierauf werden 17, 1 Teile I-Brom-2-methyl-3-chlorpropan hinzugefügt und anschliessend 4, 3 Teile in abs. Toluol pulverisiertes Natriumamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 14 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das gebildete Natriumbromid mit Wasser herausgewaschen, die Xylollösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet. b) 36, 3 Teile dieses Rohproduktes werden in 800 Vol.-Teilen abs. Toluol, enthaltend 9, 3 Teile Methyl- amin, während 16 h bei 800 im Autoklav erhitzt.
Das Lösungsmittel und das überschüssige Methyl-
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(3-methylamino-2-methyl-Mit 10 Teilen 4-Methylpiperazin und 27, 6 Teilen Kaliumcarbonat an Stelle des oben verwendeten Methylamins erhält man durch Umsetzung im offenen Gefäss das 3-Methylsulfonyl-5-[3- (4-methyl-l- piperazinyl-2-methyl)-propyl]-iminodibenzyl (aus wenig Äther kristallisierend) vom Schmelzpunkt 126 bis
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bis 127 oder dessen Dihydrochlorid ; oder schliesslich mit 11, 5 Teilen N-Hydroxy-äthyl-piperazin und 27, 6 Teilen Kaliumcarbonat an Stelle des Methylamins erhält man durch Umsetzung im offenen Gefäss das 3-Methylsulfonyl-5- [3- (4-hydroxyätbyl-l-piperazinyl)-2-methyl-propyl]-iminodibenzyl.
Beispiel 2 : a) 27, 3 Teile 3-Methylsulfonyl-iminodibenzyl werden in 850 Vol-Teilen abs. Xylol auf 1000 erhitzt. Hierauf werden 15, 8 Teile 3-Chlor-l-brom-propan hinzugefügt und anschliessend 4, 3 Teile in abs. Toluol pulverisiertes Natriumamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 14 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das gebildete Natriumbromid mit Wasser herausgewaschen, die Xylollösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet. b) 35 Teile des obigen rohen 3-Methylsulfonyl-5- (3-chlor-l-propyl)-iminodibenzyl werden in 800 Vol.- Teilen Toluol gelöst (es kann aber auch direkt die natriumbromidhaltige Xylollösung obiger Reaktion verwendet werden) und mit 9, 3 Teilen Methylamin in Toluol während 16 h im Autoklav auf 800 erhitzt. Das Lösungsmittel wird mit überschüssigem Methylamin abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und ausgeäthert.
Die getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und mit ätherischer Salzsäure wird daraus das 3-Methyl- sulfonyl-5- (3-methylamino-propyl) -iminodibenzyl-hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 247-250 . Analog erhält man :
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