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Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-heterocyclischer Verbindungen und deren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Iminodibenzyle (10, ll-Dihydro-5H-dibenzo [bflazepine) der allgemeinen Formel
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worin Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole R1 und R2 die Methylgruppe und das andere Wasserstoff, und Ra und R4 niedere Alkenylreste oder niedere Alkylreste, welche auch unter sich direkt (1) zu einem 5-oder 6-Ring oder über ein Sauerstoffatom (2) oder eine niedere Alkanoyloxyalkylimino- (3) oder Hydroxyalkyliminogruppe (4) verbunden sein können, wobei R2 und ein Alkylrest Rg zusammen mindestens zwei Kohlenstoffatome besitzen müssen, bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere spasmolytische, antiallergische, sedative, anticonvulsive und entiemetische Wirksamkeit besitzen.
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indem man ein gegebenenfalls substituiertes Iminodibenzyl der allgemeinen Formel
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worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der allgemeinen Formel
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worin R1, R2, Ra und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
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Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylol genannt seien, durchgeführt werden.
Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neben dem Grundkörper Iminodibenzyl, z. B. die monosubstituierten Verbindungen 3-Chlor-iminodibenzyl und 3-Brom-iminodibenzyl. Deren
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dibenzyl, Diazotierung desselben, Umsetzung der Diazoniumhalogenide mit Cuprohalogeniden nach Sandmeyer und Hydrolyse zu 3-Halogen-iminodibenzylen erfolgen.
Als reaktionsfähige Ester von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere deren Halogenide, Arylsulfonsäureester und Methansulfonsäureester in Frage. Beispielsweise seien das
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oder den Toluolsulfonsäureester erhältlich.
Die basisch substituierten ss-Methyl-propylchloride können z. B. durch Anlagerung von Bromwasserstoff in Gegenwart von Dibenzoylperoxyd an ,3-Methallyl-chlorid und Umsetzung des so erhaltenen y-Brom- ss-methyl-propyl-chlorids mit passenden sekundären Aminen hergestellt werden.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, 8-Chlorotheophyllin bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin, sofern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 9, 7 Teile Iminodibenzyl werden in 50 Vol.-Teilen abs. Benzol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 60 eine Suspension von 2, 2 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft, wobei die Natriumverbindung des Iminodibenzyls ausfällt.
Unter starkem Rühren wird bei 60 die benzolische Lösung der Base aus 10, 3 Teilen y-Dimethylamino- n-butylchlorid-hydrochlorid (Smp. 1820) in 150 Vol.-Teilen abs. Benzol zugetropft und das Reaktions- gemisch noch 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Während 12 Stunden wird dann das Ganze unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzo- lischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5- (y-Dimethyl- amino-n-butyl)-iminodibenzyl unter 0, 02 mm Druck bei 1650 übergeht.
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n-butyl)-3-chlor-iminodibenzyl.
Beispiel 2 : 26, 4 Teile Iminodibenzyl werden in 100 Vol.-Teilen abs. Benzol gelöst und mit 24 Teilen y-Morpholino-ss-methyl-propylchlorid in 30 Vol.-Teilen abs. Benzol versetzt.
Unter starkem Rühren wird bei 600 eine Suspension von 6 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und die Mischung anschliessend 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Hochvakuum destilliert, wobei das 5- (y-Morpholino-ss-propyl) -iminodibenzyl unter 0, 02 mm Druck bei 192 bis 1940 übergeht.
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propylchlorid (Kp"95') das 5-(γ-Pyrrolidino-p-methyl-propyl)-iminodibenzyl, das unter 0, 04 mm Druck bei 2020 übergeht. Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 198-200 (aus Aceton).
Beispiel 4 : 9, 7 Teile Iminodibenzyl und 1, 95 Teile Natriumamid werden in 100 Vol. -Teilen Toluol unter Rückfluss erhitzt, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Eine Lösung von 10 Teilen 3-Diallylamino-n-butylchlorid in 50 Vol.-Teilen Toluol wird hinzugegeben und das Ganze unter Einleiten von Stickstoff während 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugefügt, dann wird die Toluolphase abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt 5- (y-Diallylamino-n-butyl)-iminodibenzyl.
Beispiel 5 : 9, 7 Teile Iminodibenzyl und 1, 95 Teile Natriumamid werden in 100 Vol.-Teilen Toluol unter Rückfluss erhitzt, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Eine Lösung von 10 Teilen 3-Diallylamino-2-methyl-propylchlorid in 50 Vol.-Teilen Toluol wird hinzugegeben und das Ganze unter Einleiten von Stickstoff während 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugefügt, dann wird die Toluolphase abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt 5- (y-Diallylamino-p-methyl-propyl)-imino- dibenzyl.