AT220623B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-heterocyclischer Verbindungen und deren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Iminodibenzyle   (10, ll-Dihydro-5H-dibenzo [bflazepine)   der allgemeinen Formel 
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 worin Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole R1 und R2 die Methylgruppe und das andere   Wasserstoff, und Ra und R4   niedere Alkenylreste oder niedere Alkylreste, welche auch unter sich direkt   (1)   zu einem 5-oder 6-Ring oder über ein Sauerstoffatom (2) oder eine niedere Alkanoyloxyalkylimino- (3) oder Hydroxyalkyliminogruppe (4) verbunden sein können, wobei R2 und ein Alkylrest   Rg   zusammen mindestens zwei Kohlenstoffatome besitzen müssen, bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere spasmolytische, antiallergische, sedative, anticonvulsive und entiemetische Wirksamkeit besitzen.

   
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 indem man ein gegebenenfalls substituiertes Iminodibenzyl der allgemeinen Formel 
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 worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der allgemeinen Formel 
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 worin   R1, R2, Ra   und   R   die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. 

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   Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylol genannt seien, durchgeführt werden. 



   Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neben dem Grundkörper Iminodibenzyl, z. B. die monosubstituierten Verbindungen   3-Chlor-iminodibenzyl   und 3-Brom-iminodibenzyl. Deren 
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 dibenzyl, Diazotierung desselben, Umsetzung der Diazoniumhalogenide mit Cuprohalogeniden nach Sandmeyer und Hydrolyse zu   3-Halogen-iminodibenzylen   erfolgen. 



   Als reaktionsfähige Ester von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere deren Halogenide, Arylsulfonsäureester und Methansulfonsäureester in Frage. Beispielsweise seien das 
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 oder den Toluolsulfonsäureester erhältlich. 



   Die basisch substituierten ss-Methyl-propylchloride können z. B. durch Anlagerung von Bromwasserstoff in Gegenwart von Dibenzoylperoxyd an   ,3-Methallyl-chlorid und Umsetzung des   so erhaltenen y-Brom- ss-methyl-propyl-chlorids mit passenden sekundären Aminen hergestellt werden. 



   Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, 8-Chlorotheophyllin bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher   erläutern.   Teile bedeuten darin, sofern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : 9, 7 Teile Iminodibenzyl werden in 50 Vol.-Teilen abs. Benzol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 60   eine Suspension von 2, 2 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft, wobei die Natriumverbindung des Iminodibenzyls ausfällt. 



   Unter starkem Rühren wird bei 60   die benzolische Lösung der Base aus 10, 3 Teilen   y-Dimethylamino-   n-butylchlorid-hydrochlorid (Smp.   1820)   in 150 Vol.-Teilen abs. Benzol zugetropft und das Reaktions-   gemisch noch 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Während 12 Stunden wird dann das Ganze unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzo-   lischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5- (y-Dimethyl-   amino-n-butyl)-iminodibenzyl   unter 0, 02 mm Druck bei   1650 übergeht.   
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  n-butyl)-3-chlor-iminodibenzyl. 



     Beispiel 2 : 26, 4   Teile Iminodibenzyl werden in 100 Vol.-Teilen abs. Benzol gelöst und mit 24 Teilen   y-Morpholino-ss-methyl-propylchlorid   in 30 Vol.-Teilen abs. Benzol versetzt. 



   Unter starkem Rühren wird bei   600 eine   Suspension von 6 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und die Mischung anschliessend 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird in Hochvakuum destilliert, wobei das   5- (y-Morpholino-ss-propyl) -iminodibenzyl   unter 0, 02 mm Druck bei 192 bis   1940 übergeht.    
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  propylchlorid   (Kp"95')   das   5-(&gamma;-Pyrrolidino-p-methyl-propyl)-iminodibenzyl,   das unter 0, 04 mm Druck bei   2020 übergeht.   Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 198-200  (aus Aceton). 



   Beispiel 4 : 9, 7 Teile Iminodibenzyl und 1, 95 Teile Natriumamid werden in 100 Vol. -Teilen Toluol unter Rückfluss erhitzt, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Eine Lösung von 10 Teilen 3-Diallylamino-n-butylchlorid in 50 Vol.-Teilen Toluol wird hinzugegeben und das Ganze unter Einleiten von Stickstoff während 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugefügt, dann wird die Toluolphase abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt   5- (y-Diallylamino-n-butyl)-iminodibenzyl.   



   Beispiel 5 : 9, 7 Teile Iminodibenzyl und 1, 95 Teile Natriumamid werden in 100 Vol.-Teilen Toluol unter Rückfluss erhitzt, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Eine Lösung von 10 Teilen 3-Diallylamino-2-methyl-propylchlorid in 50 Vol.-Teilen Toluol wird hinzugegeben und das Ganze unter Einleiten von Stickstoff während 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugefügt, dann wird die Toluolphase abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. 



  Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt   5- (y-Diallylamino-p-methyl-propyl)-imino-   dibenzyl.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.2 worin Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole R. und R2 die Methylgruppe und das andere Wasserstoff, und Rg und R4 niedere Alkenylreste oder niedere Alkylreste, welche auch unter sich direkt zu einem 5- oder 6-Ring oder über ein Sauerstoffatom oder eine niedere Alkanoyloxyalkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe verbunden sein können, wobei Ru und ein Alkylrest R3 zusammen mindestens zwei Kohlenstoffatome besitzen müssen, bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls substituietres Iminodibenzyl der allgemeinen Formel EMI3.3 in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,

   mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R. i, R , Rg und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, gewünschtenfalls die erhaltenen Basen in Salze überführt.