AT208870B

AT208870B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Azepinen bzw. Dihydroazepinen

Info

Publication number: AT208870B
Application number: AT879158A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1957-12-20
Filing date: 1958-12-19
Publication date: 1960-05-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, N-substituierten Azepinen bzw. Dihydro- azepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, N-substituierten Azepinen bzw. Dihydroazepinen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere spasmolytische und antiallergische Wirksamkeit besitzen und überdies als Zwischenprodukte bei der Hertellung wertvoller Stoffe
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:dermolekulare Alkylreste, welche auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, und alkylen einen Alkylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.

Man kann die neuen Verbindungen durch an sich bekannte Kondensation herstellen, indem man 5-Ha. Iogencarbonyl-azepine bzw.-dihydro- azepine der allgemeinen Formel II :
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worin Hal Chlor oder Brom bedeutet und X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel III :
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worin Rl und R2 die oben angegebene Bedeu- tung haben, umsetzt, und die erhaltenen Reak- tionsprodukte gewünschtenfalls durch Behand- lung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze, oder durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen in quaternäre Ammonium- verbindungen überführt.

Die Umsetzungen der Halogencarbonylverbin- dungen mit den Aminoalkoholen können z. B. durch Erwärmen der Komponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, ausgeführt werden. Man kann auch an Stelle der freien Aminoalkohole deren Alkaliverbindungen verwenden und in diesem Falle die Umsetzungen'bereits bei Raumtemperatur vornehmen.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können aus 10,11-Dihydro-5-dibenzo[b,f]azepin, 5-Dibenzo[b,f]azepin oder deren C-Substitutionsprodukten durch Einwirkenlassen von Phosgen oder Kohlensäuredibromid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Benzol oder Toluol erhalten werden. Das 5-Dibenzo [b, - azepin und dessen C-Substitutionsprodukte sind aus den entsprechenden 10, ll-Dihydro-5-dibenzo- [b, f] azepinen durch N-Acylierung, Bromierung in 10-Stellung mittels Bromsuccinimid und aufeinanderfolgende oder gleichzeitige Bromwasserstoffabspaltung und Hydrolyse, z. B. mittels Alkalilaugen, erhältlich.

Als Beispiel von Ausgangsstoffen seien neben den 5-Chlorcarbonyl-deri-
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oonyl-iminodibenzylcartbonyl-iminostilben bezeichnet werden können, diejenigen von 1, 9-Dichlor- und 3, 7-Dichlor- 10, 11-dihy. dro-5-dibenzo- [b, f]azepin (1, 9- bzw.
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7-Dic'hlor-iminodlibenzyl),lid'inoäthanol, y-Pyrrolidino-propanol, Piperidi- noäthanol, &alpha;-Piperidino-propanol und Morpho- linoäthanol.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- säure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athan- disulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zi- tronensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären basischen Ester Salze, welche zum
Teil wasserlöslich sind.

Durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten von atli- phatischen oder araliphatischen Alkoholen, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Athylbromid, Athyljodid, Diäthylsulfat, n-Propylbromid, n-
Butylbromid, Allylbromid, Allyljodid, Benzyl- chorid, Benzylbromid oder p-Chlor-benzylchlorid entstehen aus den tertiären basischen Estern quaternäre Ammoniumverbindungen, welche sich insbesondere durch spasmolytische Wirksamkeit auszeichnen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben.

Beispiel l : 78 Teile Iminodibenzyl werden in 100 Vol.-TeiIen abs. Toluol gelost und bei 00 tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 20 Teilen Phosgen in 100 Vol.-Teilen Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschlie- ssend 10 Stunden bei 00 und 12 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Hierauf saugt man das ausgeschiedene Iminodibenzyl-hydrochlorid ab, wäscht es gründlich mit Toluol aus und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei das 5-Chlorcarbonyl-iminodibenzyl auskristallisiert. Es schmilzt bei 119-1200.

12, 2 Teile dieses Chlorids werden In 50 Vol.- Teilen abs. Benzol gelöst und bei 60-700 in eine Lösung von 10 Teilen Dimethyl-aminoäthanol in 50 Vol.-Teilen abs. Benzol eintropfen gelassen. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen extrahiert man daraus die basischen Anteile mit 2-n. Salzsäure, stellt die saure Lösung mit konz. Natronlauge alkalisch und nimmt die ausgeschiedene Base in Petroläther auf. Nach dem Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat engt man sie auf ein kleines Volumen ein, wobei das 5- {Garbo- dimethylaminoäthoxy)-iminodibenzyl (10, 11-iDIhydro-5-dibenzo [b, f]'azepin-5-carbon- säure-dimethylaminoäthylester) vom Smp. 76- 770 auskristallisiert.

In analoger Weise erhält man, ausgehend von 3, 7-Dichlor-imino-dibenzyl, Phosgen und y-Dimethylamino-propanol das 3, 7-Dichlor-5- (carbo-
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ches bei der Destillation des aus der salzsauren Lösung ausgeschiedenen des unter 0, 05 mm Druck bei 190 übergeht.

Ausgehend von 3, l-Dibrom-imino-dibenzyl erhält man das 3, 7-Dibrom-5- (carbo-Y-dimethylamino-propoxy)-imino-dibenzyl in analoger Weise.

Beispiel 2 : In einer Suspension von 38, 6 Teilen Iminostilben in 200 Vol.-Teilen Toluol leitet man bei Raumtemperatur Phosgen ein, bis sich aller Ausgangsstoff aufgelöst hat, und anschlie- ssend noch eine weitere halbe Stunde bei Siedetemperatur. Beim Abkühlen der Reaktionslösung kristallisiert das 5-Chlorcarbonyl-iminostilben vom Smp. 168-1690 aus.

12 Teile dieses Chlorides werden in 50 Vol.- Teilen abs. Benzol gelöst, mit 15 Vol.-Teilen Di- methylamino-isopropanol versetzt und 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man die Reaktionslösung ab, extrahiert sie mit 2-n.

Salzsäure, stellt die salzsaure Lösung mit konz.

Natronlauge alkalisch und saugt die ausgeschiedene Base ab. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das 5- (Carbodimethylamino-isopropoxy-iminostilben (5-Dibenzo[b,f]azepin-5-car- bonsäure-dimethyl-aminoisopropylester) bei 840.
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erhält man in analoger Weise das 5- (Carbo-di- äthylaminoäthoxy)-iminostilben (5-Dibenzo[b,f]- azepin - 5 - carbonsäure- diäthylamino-äthylester). Die rohe Base wird mit alkoholischer Salzsäure in das gut kristallisierende Hydrochlorid vom Smp. 2300 übergeführt.

In analoger Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben erhält man :
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des Hydrochlorids : 2020), 5- (Carbo-morpholino-äthoxy)-iminodibenxyl
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: 248" (Umwandlung2100)), sowie 5-(Carbo-morpholino-propoxy)-iminodibenzyl (Smp. des Hydrochlorids : 1800) bzw. -imino- stil, ben.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, N-substituierten Azepinen bzw. Dihydroazepinen der allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin X die Äthylen-oder Vinylengruppe, Y und Z Wasserstoff oder Halogenatome, R1 i und R ; niedermolekulare Alkylreste, welche auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, und alkylen einen Alkylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindun- gen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Halogencarbonylazepin bzw.-dihydroazepin der allgemeinen Formel II : EMI3.2 worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III :

EMI3.3 umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz, oder durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen oder araliphatischen Alkohols in eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.