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Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1, 4- Benzodiazepin-4-oxyden. Im speziellen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl- 3H-I, 4-benzodiazepin-4-oxyden und Derivaten davon.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung solcher 1, 4-Benzodiazepin-4-oxyde besteht darin, dass man ein Quinazolin-Derivat der allgemeinen Formel :
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worin Ri und R2 je niederes Alkyl oder zusammen niedere3 Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes
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Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cyan, Trifluormethyl oder Nitro, Rg und R7 Wasserstoff oder niederes Alkyl, RIo niederes Alkyl oder Aralkyl, und X das Anion eines Säureadditionssalzes bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : H, N-R,, (II)
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Alkyl bedeutet, umsetzt.
Die durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglichen 1, 4-Benzodiazepin-4-oxyde können durch die allgemeine Formel :
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worin Ra bis Ri obige Bedeutung haben, veranschaulicht werden :
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Der Ausdruck "niederes.
Alkenyl" umfasst ebenfalls geradkettige und verzweigte Gruppen, wie Allyl, Butenyl, Isobutenyl u. dgl.
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Der Ausdruck niederes Aïkinyï"umiaBt geradkettige und verzweigte Gruppen, wie Propinyl, Butinyl, Isobutinyl u. dgl. Die Symbole Ri und R2 zusammengenommen stellen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen dar, so dass sie zusammen mit dem Stickstoff- atom, mit dem sie verknüpft sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 3-7 Ringatomen bilden.
Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe der allgemeinen Formel
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worin die Symbole a und b Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnen und die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, und n eine Zahl von 1 bis 6 ist.
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MOxa-niederesAJkylen"und"Thia-niederes Alkylen"bezeichnenkönnen.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor. Chlor und Fluor sind bevorzugt. Das Aralkylradikal ist bevorzugt ein Benzylradikal. Das Anion, welches durch das Symbol X dargestellt ist, ist vorzugsweise der Rest eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionsalzes.
Die Umwandlung von Chinazolin-Derivaten der Formel (I) in Benzodiazepin-Derivate der Formel (III) mit Hilfe von Ammoniak, oder einem primären Amin, wie Alkylamin, Alkenylamin, Alkinylamin oder Cycloalkyl-alkylamin, kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Wasser, Alkanol, Äther, wie Tetrahydropyran, Dioxan usw. durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch unter Verwendung des Amin-Reaktionspartners als Reaktionslösungsmittel durchgeführt werden. Man lässt die Reaktion vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur oder leicht darüber ablaufen, obwohl höhere oder tiefere Temperaturen, zweckmässigerweise im Bereiche von etwa-60 bis etwa 1500 C, ebenfalls verwendet werden können.
Chinazolin-Derivate der Formel (I) können erhalten werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel :
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Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, niederen Alkylarylsulfonate wie Methyl-p-Toluolsulfonat. Die quaternären Salze der Formel (I) sind neue Verbindungen. Der anionische Teil dieser Salze kann irgendein übliches organisches oder anorganisches Anion sein. So kann sich dieses Anion von dem Quaternisierungsmittel ableiten, das man bei der Herstellung des quaternären Ammoniumsalzes verwendet hat oder es kann das Anion irgendeines üblichen Säureadditionssalzes sein, das man durch Austausch des Anions des Quater- nisierungsmittels mit dem Säureadditionssalz erhält, z. B. von Salzen von Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure u. dgl.
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Die tertiären Aminoverbindungen der Forme1 (IV) gehören zu einer bekannten Klasse von Verbindungen.
Die folgenden tertiären Chinazoline können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) als Aus-
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Die Chinazolinverbindungen der Formel (I), welche wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch nützlichen Verbindungen der Formel (III) darstellen, besitzen selbst cardioaktive und antibakterielle Eigenschaften. Sie können als Arzneimittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die Basen oder die Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z.
B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1 : 1 g (2, 19 mMol) (6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinylmethyl)-trimethylammoniumjodid-3- oxyd wird mit etwa 20 ml flüssigem Monomethylamin in einer verschlossenen Röhre während 19 Tagen bei 25-28 C umgesetzt. Man öffnet sodann die Röhre und lässt das überschüssige Methylamin ab-
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schwach gelb gefärbte Blättchen dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 236-238 C.
Dieselbe Reaktion kann zwischen -5 und -100 C während 6 h durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 5, 0 g (15, 9 mMol) 6-Chlor-2-dimethylaminomethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 50 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 5, 0 ml (11, 35 g ; 80 mMol) Methyljodid behandelt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert bald aus und wird nach dem Kühlen in einem Eisbad abgetrennt. Man erhält (6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinmethyl) -trimethylammoniumjodid-3-oxyd in Form von gelben Prismen, vom Schmelzpunkt 199-201 C (Zers. ). Weitere Umkristallisationen aus Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 201-203 C (Zers. ).
Beispiel 2 : 1, 0 g (1, 96 mMol) 1- (6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinmethyl) -I-methylhexahydroaze- piniumjodid-Na-oxyd wird portionsweise bei Raumtemperatur zu 20 m1 einer gerührten 12% igen Losung von Monomethylamin in Methanol zugesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung weitere 69 h, worauf abfiltriert wird. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit einer Mischung von verdünnter Salzsäure und Äther extrahiert. Die wässerige Säureschicht wird filtriert und durch verdünnte Natronlauge basisch gestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man 7-Chlor-2-methylamino-5-phe- nyl-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd. Durch Verreiben mit Azeton erhält man schwach gelb gefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 234-237 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 30, 5 g (0, 10 Mol) 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd wird portionsweise während 30 min bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 70 g (0, 7 Mol) Hexamethylenimin in 120 ml Methanol zugesetzt. Man setzt das Rühren während weiteren 16 h fort und engt die Reaktionsmischung sodann im Vakuum bei einer Temperatur unter 30 C ein. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit Salzsäure an. Die Lösung wird mit Äther extrahiert, um nicht basische Verunreinigungen abzutrennen.
Sodann wird die wässerige Säureschicht gekühlt und mit verdünnter Natronlauge basisch gestellt. Das rohe Reaktionsprodukt fällt aus und wird durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt. Durch
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[ (hexahydroazepin-l-yl)-methyl]-4-äther liefern gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 99-101o C.
Eine gerührte Lösung von 5, 0 g (13, 55 mMol) 6-Chlor-2-[ (hexahydroazepin-l-yl) -methyl]-4-phenyl- chinazolin-3-oxyd in 100 ml Aceton wird bei Raumtemperatur mit 4, 24 ml (9, 66 g ; 68 mMol) Methyljodid versetzt. Das Reaktionsprodukt scheidet sich aus und wird abgetrennt und mit Aceton und Ather ge-
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waschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Äthanol erhält man 1- (6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl- methyl)-1-methylhexahydroazepinium-jodid-N3-oxyd vom Schmelzpunkt 208-210 C (Zers. ). Wei- teres Umkristallisieren aus Methanol liefert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 205-207 C (Zers. ).
Beispiel3 : 0, 77 g (1,69 mMol)(6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinyl-methyl)-trimethylammoniumjodid-3- s oxyd wird mit 25 ml einer 12%igen Lösung von Monomethylamin in Methanol behandelt. Das Reaktions- produkt wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise isoliert und liefert 7-Chlor-2-methylamino-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 235-2370 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel (III) :
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worin Rg, R, und Rs Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cyan, Trifluormethyl oder Nitro, R6 und R7 Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl,
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:H,-N-Rs. (II) worin Rs obgenannte Bedeutung hat, umsetzt.