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Verfahren zur Herstellung von neuen Oximen
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anion steht.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butylgruppe u. dgl. Die Symbole Ri und R2 zusammengenommen stellen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen dar, sodass sie zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 3-7 Ringatomen bilden. Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen der Formel
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worin die Symbole a und b Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bezeichnen und die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können und n eine Zahl von l bis 6 ist.
Die Ausdrücke #Aza-niederes Alkylen", "Oxa-niederes Alkylen" und "Thia-niederes Alkylen" bezeichnen Alkylenketten der vorstehenden Definition, welche durch ein einzelnes Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatom unterbrochen sind und als Formel
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worin die Symbole a, b, c und d Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten und die gleiche oder ver-
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Alkyl ist, und m und n eine Zahl von l bis 4 ist, wobei die Summe von m und n nicht grösser als 5 ist, dargestellt werden können.
Der Ausdruck "Halogen"umfasst Jod, Brom, Chlor und Fluor. Chlor und Fluor sind bevorzugt. Die Aralkylgruppe ist bevorzugt eine Benzylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel
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worin Rg-R, obige Bedeutung habsn und Rg und RIO je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen bedeuten, mit einem den Rest Rg abgebenden Alkylierungsmittel erschöpfend alkyliert und erwunschtenfälls das erhaltene quartäre Salz in die quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein anderes quartäres Salz überführt.
Die Quaternisation kann durch irgend eine übliche Quaternisierung durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung des entsprechenden tertiären Amins mit irgend einem üblichen Quaternisierungsmittel, z. B. mit einem niederen Alkylhalogenid, wie Methyljodid, Methylbromid, Methylchlorid, Äthyljodid, Äthylchlorid, niederen Alkylsulfonaten, wie Dimethylsulfat, niederen Alkylarylsulfonaten, wie Methyl-p-toluolsulfonat usw. Die Quaternisierungsreaktion kann erwünschtenfalls auch ausgehend von einem sekundären oder primären Aminoausgangsmaterial durch erschöpfende Alkylierung mit irgend einem der vorstehend angegebenen Alkylierungsmittel durchgeführt werden.
Die quaternären Salze der Formel I können sich von irgend, einem üblichen organischen oder anorganischen Anion ableiten. So kann sich dieses Anion von einem Quaternisierungsmittel ableiten, das man bei der Herstellung des quaternären Ammoniumsalzes verwendet hat, oder es kann das Anion irgend eines üblichen Saureadditiönssalzes sein, dass man durch Austausch des Anions des Quaternisierungsmittel mit
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säure, Phösphorsaure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure u. dgl.
'Die Oxime der Formel I, welche wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen darstellen, besitzen selbst kardioaktive oder antibakterielle Eigenschaften. Sie kunnen als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche die Basen oder Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, orga-
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Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel :
Zu einer Lösung von 15, 69 g (50 mMol) 6-Chlot-2-dimethylaminomethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd in 250 ml. Methanol setzt man bei Raumtemperatur 100 ml (100 mMol) n Natronlauge zu und rührt die Reaktionsmischung während 17 h. Zu der erhaltenen Suspension, welche einen farblosen Niederschlag enthält, setzt man im Überschuss feste Kohlensäure zu und engt die Reaktionsmischung bei 25 C im Vakuum ein und verdünnt mit Wasser. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-dimethylaminoacetani- lid-anti-oxim in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 190-192 C.
Zu einer gerührten Suspension von 10 g (30, 1 mMol) 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-dimethylaminoacetanilid- anti-oxim in 100 ml Methanol setzt man tropfenweise bei Raumtemperatur im Verlaufe von 11- bis 2 h 6, 23 ml (14, 2g ; 100 mMol) Methyljodid zu. Die Reaktionsmischung wird 2h gerührt und sodann auf einem Dampfbad erhitzt und mit Methanol verdünnt bis vollständige Lösung eingetreten ist. Durch Einengen und Zusatz von Äther erhält man 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-dimethylaminoacetanilid-methojodid-anti-oxim in Form'von schwach gelben Nadeln'vom Schmelzpunkt 208-210 C (Zers. ).
10 g (21, 1 mMol) 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-dimethylaminoacetanilid-methojodid-anti-oxim wird in 300 ml einer Mischung von Methanol/Wasser (4 : 1) gelöst und sodann langsam durch eine Kolonne von 210 mm Länge und 19 mm Durchmesser filtriert, welche mit einem Anionenaustauscherharz in der Hydroxydform
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beschickt ist und welche vorgängig mit einer Mischung von MethanoljWasser (4 : 1) gewaschen wurde. Nach dem Eindampfen des Eluates im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 30 C und Umkristalli-
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CPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Oximen der allgemeinen Formel
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worin R, und R2 je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen, Rs, R und Rg Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cyan, Trifluormethyl oder Nitro, R und R, Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rg niederes Alkyl oder Aralkyl bedeuten und X für die Gruppe OH oder ein Säureanion steht, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Amin der allgemeinen Formel
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worin die Symbole R1-R7 obige Bedeutung haben und R9 und Rio je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen bedeuten, mit einem den Rest Rg abgebenden Alkylierungsmittel erschöpfend alkyliert und erwünschtenfalls das erhaltene quartäre Salz in das quaternäre Ammoniumhydroxyd oder in ein anderes quartäres Salz überführt.