AT293423B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Acetylguanidinen und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten Acetylguanidinen und ihren SäureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von substituierten Acetylguanidinen und ihren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Acetylguanidinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rl entweder für Chlor oder für die Methylgruppe steht, und ihren Säureadditionssalzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls in tautomerer Form als Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
auftreten. In der Folge werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen aus Gründen der Zweckmässigkeit als Verbindungen der allgemeinen Formel I bezeichnet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionsalzen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin Rl obige Bedeutung besitzt und R eine reaktive, mit einem Wasserstoff des Ammoniaks abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der
<Desc/Clms Page number 2>
allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen II verwendet, worin der Substituent R2 für reaktive, mit einem Wasserstoff des Ammoniaks abspaltbare, Gruppen, insbesondere jedoch für niedere Alkoxy- oder Alkylrnercaptogruppen, beispielsweise die Meth- oxy-oder die Methylthiogruppe oder für gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppen, beispielsweise die p-Nitrobenzylthiogruppe, steht.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Ammoniak wird vorzugsweise wie folgt geführt :
Man löst Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Isopropanol, und fügt der erhaltenen Lösung eine wässerige konz. Ammoniaklösung zu. Das hiebei erhaltene Reaktionsgemisch wird anschliessend bis zur Vervollständigung der Reaktion während 6 bis 24 h bei einer Temperatur zwischen 20 und 800C gerührt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliertund anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und können wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden.
Zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2 für eine niedere Alkylthiogruppe bzw. für eine niedere Alkoxygruppe bzw. für eine gegebenenfalls substituierte Aralkylthiogruppe steht, kann man gelangen, indem man Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R obige Bedeutung besitzt und Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
bzw. Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin jeweils Alk für eine niedere Alkylgruppe steht bzw.
Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin Aralk für eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, beispielsweise die p-Nitrobenzylgrup- pe, steht, wobei die letztgenannten Verbindungen im Überschuss zugesetzt werden, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischenlösungsmittelbeispielsweise Aceton, vorzugsweise bei Raumtemperatur miteinander reagieren lässt.
Die nach obigen Verfahrensweisen hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden Reakti. onsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Ausfäl - lung mit Hilfe eines Fällungsmittels, isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.
<Desc/Clms Page number 3>
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin der Substituent R2 eine andere Bedeutung besitzt als die einer niederen Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe bzw. einer gegebenenfalls substituierten Aralkylthiogruppe, können analog der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise bergestellt werden.
Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, V und VI sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formell sind beiZimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Hiefür haben sich als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw., und als anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., als geeignet erwiesen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung aus. Sie können deshalb zur Behandlung der Hypertonie im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie, verwendet werden.
Die antihypertensive Wirkung äussert sich pharmakologisch in einer Verminderung der Nickhaut- kontraktion der Katze bei prä- und postganglionärer Reizung des Halssympatikus der Katze. Als Mass für diese Wirkung wird diejenige Dosis an Wirksubstanz (ED50) ermittelt, bei welcher eine SOoigeRe- duktion der Nickhautkontraktion auftritt (Caviezel R. et aL, Archiv Internat. de Pharmacodynamie et de Thérapie 141 [1963], S. 331. In der nachfolgenden Tabelle werden die fürdieerfindungsgemàssher- gestellten 2, 6-disubstituierten Phenylacetylguanidine ermittelten Werte mit denjenigen des als bestwirksam bekannten Antihypertensivums Guanethidin verglichen, wobei die Überlegenheit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zum Ausdruck kommt.
EMI3.1
<tb>
<tb>
Verminderung <SEP> des <SEP> HalssympathicusReiz-Effektes
<tb> ED <SEP> 60 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
Wirksubstanz <SEP> (Katze)
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlorphenyl-acetylguanidin <SEP> 0,3
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethylphenyl-acetylguanidin <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Guanethidin <SEP> 2,0
<tb>
Um einen günstigen therapeutischen Erfolg zu erzielen, empfiehlt es sich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer täglichen Menge von 1 bis 10 mg zu verabreichen. Eine günstige Einzel- dosis soll 1 bis 2 mg an Verbindungen der allgemeinen Formell enthalten. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formell und ihre Salze können als Arzneimittel allein oder in entspre- chenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen. sind die Temperaturangaben nicht korrigiert.
Beispiel 1 : 2, 6-Dichlorphenyl-acetylguanidin
Eine Lösung von 1, 4 g (0,005 Mol) S-Methyl-N-2, 6-dichlorphenyl)-acetylisothioharnstoffin40ml Isopropanol wird mit 10 ml konz. wässeriger Ammoniaklösung versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch während 15 h bei 600C gerührt. Beim Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, welcher abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man erhält das 2, 6-Dichlorphenyl-acetylguanidin in Form von weissen Nadeln vom Smp. 225 bis 226 C. DasHydrochlorid des 2, 6-Dichlorphenyl-acetylguanidins schmilzt zwischen 215 und 2170C.
Der im obigen Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete S-Methyl-N-2, 6- - dichlorphenyl-acetylisothioharnstoff, wird wie nachfolgend beschrieben, hergestellt. a) S-Methyl-isothioharnstoff
Zu einer auf 00C abgekühlten Lösung von 4, 6 g (0, 2 Mol) Natrium in 150 ml Methanol werden 29, 4 g (0, 105 Mol) trockenes gepulvertes S-Methyl-isothioroniumsulfat gegeben und die Suspensionwah-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
setzung) ausfällt. b) S-Methyl-N-2, 6-dichlorphenyl-acetylisothioharnstoff
EMI4.2
thioharnstoff kann entsprechend den im Beispiel 1 unter a) und b) beschriebenen Verfahrenerhalten werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Acetylguanidinen der allgemeinen Formel
EMI4.3
worinR1entwederfürChloroderfürdieMethylgruppesteht, undihrenSäureadditionssalzen,dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.4
EMI4.5
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