AT294037B

AT294037B - Verfahren zur Herstellung von Amidinen und ihren Säureadditionssalzen

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Publication number: AT294037B
Application number: AT1175766A
Authority: AT
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1965-12-23
Filing date: 1966-12-21
Publication date: 1971-11-10
Also published as: DK137270C; DK137270B; NO120031B; FI44606B; SE353320B; CS152438B2; FI44606C; ES334879A2

Description

Verfahren zur Herstellung von Amidinen und ihren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidinen, die sich zur Erzeugung pharmazeutischer Präparate mit einem Gehalt an diesen Verbindungen eignen.

Es wurde gefunden, dass Amidine der nachstehend angegebenen Formel I sowie deren Säureadditionssalze spezifische Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin sind, u. zw. insoferne, als sie der Pressorwirkung von intravenös verabreichten 5-Hydroxytryptamin bei Ratten mit Rückenmarkspunktur, der kontrahierenden Wirkung von 5-Hydroxytryptamin auf den isolierten Rattenuterus sowie der Entzündungwirkung von 5-Hydroxytryptamin bei dessen Injektion in die Sohlenfläche eines Rattenfusses entgegenwirken. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind jene, worin nur die Gruppe RI eine durch le oder durch R30 substituierte Phenylgruppe bedeutet.

Die Gruppe Rl in den Amidinen der Formel I ist vorzugsweise ein Phenylring, der gewünschtenfalls in der 3-Stellung durch ein Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist, Vorteilhaft ist der Substituent im Phenylring Chlor oder Brom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit einem, zwei oder drei Kohlenstoffatomen. Dabei wurde beobachtet, dass die erfindungsgemäss vorgesehenen Verbindungen im allgemeinen die stärkste Wirksamkeit aufweisen, wenn der Substituent eine Methoxyoder Äthylgruppe oder, wenn auch in etwas geringerem Ausmass, eine Äthoxygruppe, Chlor oder eine
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weise eine Benzylgruppe. Ist die Gruppe RI oder R2 durch eine Gruppe R substituiert, dann ist die Gruppe R3 vorzugsweise eine Phenylgruppe.

Als Gruppe Al ist am vorteilhaftesten die Oxyalkylengruppe-O. R-, worin R3 eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Ist die Gruppe A eine Oxyalkylengruppe mit mehr als 4 Kohlenstoffatomen, oder ist die Gruppe A eine Thioalkylengruppe, so ist die Wirksamkeit dieser Verbindungen noch immer beträchtlich, doch ist sie gewöhnlich etwas niedriger.

Im übrigen scheint die Wirksamkeit der Verbindungen insbesondere von der Alkylengruppe-R-
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Vorzugsweise ist die GruppeR2 einPhenylring, der vorteilhafterweise in der 3-Stellung, der 4-Stel- lung oder in den 2, 4- oder 3,4-Stellungen substituiert ist, wobei der bzw. die Substituenten vorzugsweise Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe sind. Im allgemeinen scheinen die aktiveren Verbindungen solche zu sein, in welchen jeder Substituent Chlor oder eine Methyl- oder Methoxygruppe ist, in welchem Falle die Wirksamkeit in der Reihenfolge 3-Methyl, dann 4-Methyl, gefolgt von den im wesentlichen gleichwertigen 2, 4-Dichlor- und 3-Methoxygruppen, allmählich abfallende Tendenz zeigt, wobei die anschliessende 2, 4-Dimethyl- oder 3, 4-Dimethylsubstitution eine noch immer sehr hohe, jedoch bereits etwas niedrigere Wirksamkeit ergibt.

Unter den vorstehend angeführten allgemeinen Kategorien wurden speziell die folgenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze als besonders vorteilhaft befunden, weil sie besonders wirksame spezifische Gegenmittel des 5-Hydroxytryptaminssind : N- (2-3'-Benzyloxyphenoxypropyl)-3-methyl- phenylacetamidin, N- (2-2'-Benzyloxyphenoxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin, N-(2-3'-Phenyl-
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Gemäss der Erfindung werden die Amidine der Formel I dadurch erhalten, dass man ein primäres Amin der allgemeinen Formel R-A-NHji, (II) worin Al und Rl die bereits angegebene Bedeutung besitzen, entweder mit einem Nitril der allgemeinen Formel
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worin A und R2 die bereits angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Mindesttemperatur von] 00 C, insbesondere über 200 C,

oder aber mit einem von dem Nitril der Formel lila begrifflich abgeleiteten oder tatsächlich gebildeten intermediären Additionsprodukt der allgemeinen Formel

HN==CY--, (IIIb) worin A2 und R2 gleichfalls die bereits angegebene Bedeutung besitzen und Y eine Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe bedeutet, umsetzt.

Mit besonderem Vorteil können die Verbindungen der Formel I durch direkte Umsetzung des primären Amins der Formel II mit dem Nitril der Formel nia nach der Gleichung
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hergestellt werden.

Die Reaktion kann in Gegenwart von Natrium oder Natriumamid oder eines Kondensationsmittels wie Aluminiumchlorid durchgeführt werden, doch wird sie vorzugsweise unter Verwendung eines Säureadditionssalzes des primären Amins bewirkt. Die Säure ist beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder p-Chlorbenzolsulfonsäure. Vorzugsweise wird die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels, zweckmässig bei einer Temperatur über 1800C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können aber auch, wie bereits erwähnt, durch Umsetzung des primären Amins der Formel II mit einem (von dem Nitril der Formel nia abgeleiteten bzw. daraus gebildeten) Additionsprodukt der Formel IIIb erhalten werden. In diesem Falle erfolgt also die Umsetzung zu dem gewünschten Endprodukt mit Hilfe einer Imidoverbindung.

Dies kann speziell durch Umsetzung des primären Amins mit einem Imidester nach der Gleichung
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geschehen, worin Z eine Alkylthio-oder Alkoxygruppe darstellt, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome hat. Die bevorzugte Alkylthiogruppe ist die Methylthiogruppe, während die bevorzugte Alkoxygruppe die Äthoxygruppe ist. Vorzugsweise kann der Imidester in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen, vorteilhaft in Form eines Hydrohalogenids als Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydrojodid.

Gewöhnlich wird die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols wie Äthanol durchgeführt.

Zur Herstellung der Amidine der Formel I und ihrer Säureadditionssalze kann des weiteren auch die Umsetzung des primären Amins mit einem Thioamid nach der Gleichung
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dienen, wobei das Thioamid in seiner tautomeren Form der Formel HN= C (SH). A ! reagiert. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols wie Äthanol, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Dem Reaktionsgemisch kann auch ein Schwermetall, z. B. ein Quecksilber-oder Zinksalz, beispielsweise ein Halogenid, zugegeben werden.

Die Amidine können ferner auch durch Umsetzung eines unsubstituierten Amidins mit dem primären Amin nach der Gleichung
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hergestellt werden. Zweckmässig wie die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise von Benzol oder eines Alkanols wie Äthanol, vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, die z. B. zwischen 300C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen kann, durchgeführt. Das primäre Amin kann in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden,
Das nach irgendeiner dieser Umsetzungen erhaltene Produkt ist eine Amidinbase oder ein Säureadditionssalz derselben.

Diese Produkte können durch doppelte Umsetzung in Salze oder Basen bzw. in andere Salze übergeführt werden, indem man sie mit einer Säure oder einem Salz dieser Säure, oder

mit einer Base, einer Säure oder einem Salz derselben, je nach den gewünschten Resultaten, umsetzt.
Die Reaktion kann in Lösung oder in einer Ionenaustauschersäule durchgeführt werden. Auf diese Weise können Salze wie Hydrojodide. Hydrochloride, Sulfate, Laktate, Zitrate, Tartrate, Succinate, Oxalate, p-Toluolsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonate und Maleate, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können zusammen mit einem ge- eigneten Träger zu pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese pharmazeutischen Zusam- mensetzungen können nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, bei welchem die Kom- ponenten zusammengebracht werden, beispielsweise durch Vermischen.

Bei für orale Verabreichung bestimmten Präparaten können die feinen Pulver oder Granulate der Verbindung oder des Salzes Streck- und Dispergiermittel sowie oberflächenaktive Mittel enthalten und können auch als Auszug in Wasser oder in einem Sirup vorliegen ; das Präparat kann auch inKapseln oder in kleinen Behältern in trockenem
Zustand oder als nicht wässerige Suspension, der dann auch ein Suspendiermittel beigegeben sein kann, eingeschlossen sein ; das Präparat kann in Form von Tabletten vorliegen, wobei auch Bindemittel und
Schmiermittel mitenthalten sein können ; es kann ferner als Suspension in Wasser, in einem Sirup, in einem Öl oder in einer Wasser-Öl-Emulsion vorhanden sein, wobei Geschmacksstoffe, Konservierungs- mittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel und Emulgiermittel mit eingeschlossen sein können.

Die
Granulate oder Tabletten können mit einem Überzug versehen sein, die Tabletten können auch gekerbt sein. Für die parenterale Verabreichung kann die Verbindung bzw. das Salz in Behältern mit Einheits- dosis bzw. mehrfacher Dosis in Form wässeriger oder nicht wässeriger Injektionslösungen vorliegen, die
Antioxydationsmittel, Puffersubstanzen, Bakteriostaten und gelöste Stoffe enthalten können, die die Verbindung oder das Salz mit dem Blut isotonisch machen ;

es können weiters wässerige oder nicht wässerige Injektionssuspensionen hergestellt werden, denen auch Suspendiermittel und Verdickungsmit- tel einverleibt sein können ; unvorbereitete Injektionslösungen bzw. -suspensionen können aus sterilen
Pulvern, Körnern oder Tabletten hergestellt werden, welche Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Mittel sowie Bindemittel und Schmiermittel enthalten können. Die Verbindung bzw. das Salz kann auch in Form von Suppositorien oder Pessaren angeboten werden, wobei die Verbindung bzw. das Salz einer geeigneten Zäpfchenbasis einverleibt wird.

Die Erfindung ermöglicht somit die Schaffung solcher pharmazeutischer Präparate, die ein substi- tuiertes Amidin der Formel I oder ein Säureadditionssalz desselben sowie einen Träger hiefür enthalten. mit welchen den unerwünschten Nebenwirkungen von 5-Hydroxytryptamin begegnet werden kann. Diese Substanz, deren Bedeutung allmählich aufgeklärtwurde, ist im Gehirn vorhanden, sie wird bei carcinösen Tumoren in relativ grossen Mengen gebildet. Sie kann auch bei allergischen Zuständen wichtig sein, wie z. B. bei Asthma, Dermatitis und Heufieber, bei bestimmten Typen von Hypertonie, bei akuter Gicht und bei Migräne.

Die Erfindung erlaubt es nunmehr, den physiologischen Effekten von 5-Hydroxytryptamin dadurch entgegenzuwirken, dass eine Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz verabreicht wird.

Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele erläutert, in welchen sämtliche Temperaturangaben in C ausgedrückt sind.

Beispiel l : Eine Lösung von 2-Chlorpropionitril (26, 85 g) in trockenem Äthylmethylketon (40 ml) mit einem Gehalt von feinpulverigemKaliumjodid (0,5 g) wurde tropfenweise im Verlauf von 15 min zu einem gerührten, unter Rückfluss gehaltenem Gemisch von 2-Benzyloxyphenol (60 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (41,4 g) in trockenem Äthylmethylketon (60 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde hierauf 4 h weitergerührt und unter Rückfluss gehalten, sodann abgekühlt und in Wasser (300 ml) gegossen, worauf das wässerige Gemisch mit Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand ergab bei der Destillation 2-2'-Benzyloxy- phenoxypropionitril vom Kp. 143 bis 1490/0, 08 mm.

Eine Lösung von 2-2'-Benzyloxyphenoxypropionitril (23,9 g) in trockenem Äther (100 ml) wurde während 40 min einer gerührten, unter Rückfluss gehaltenen Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,8 g) in trockenem Äther (150 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 4 h lang weitergerührt und unter Rückfluss gehalten, hierauf abgekühlt und nacheinander mit Wasser (3, 8 ml), 1 5% iger wässeriger Natronlauge (3, 8 ml) und Wasser (1], 4ml) behandelt. Schliesslich wurde das Gemisch 30 min lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl ergab bei der Destillation 2-2'-Benzyloxyphenoxypropylamin vom Kp. 148 bis 1520/ 0,07 mm.

Ein Gemisch von 2-2'-Benzyloxyphenoxypropylamin (5,85 g) und 4-Chlorphenylacetamidin-hydro- chlorid (4,7 g) in Äthanol (20 ml) wurde 2 1/2 hunter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit wässe-

riger 2n-Natrium-p-toluolsulfonatlösung (J 2 ml) behandelt und das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit heissem Wasser (30 ml) extrahiert, wodurch ein kleiner Anteil von 4-Chlorbenzylacetamidin-p-toluolsulfonat entfernt wurde, hierauf in warmem Äthanol gelöst und mit Äther bis zum Trübwerden der Lösung behandelt. Die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen, das erhaltene kristalline Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther wurde reines N- (2-2'-Benzyloxy- phenoxypropyl) -4-chlorphenylacetamidin-p-toluolsulfonat vom Fp, 119 bis 1200C erhalten.

Beispiel 2 : Im wesentlichendurch Anwendung der Methoden von Beispiel 1 wurde 3-Benzyloxy-
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Beispiel 3 : Nach der Methode des ersten Teiles von Beispiel 1 wurde m-Hydroxybiphenyl (m-Phenylphenol) in 2-3'-Phenylphenoxypropionitril, Kp. 143 bis 1450/0, 5 mm übergeführt, dessen Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Leichtbenzin (Kp. 60 bis 80 ) bei 55 bis 580 lag. Dieses Nitril wurde mit Lithiumaluminiumhydrid und Äther, wie schon im Beispiel 1 beschrieben, unter Bildung von 2-3'-Phenylphenoxypropylamin, Kp. 208 bis 2090/13 mm, reduziert.

Ein Gemisch von 3, 4-Dimethylphenyl (thioacetamid) (1, 8 g) und Methyl-p-toluolsulfonat (l, 9 g)
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Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und dann aus einem Gemisch von Aceton und Wasser erhielt manN- (2-3'-Phenylphenoxypropyl)-3, 4-dimethyl- phenylacetamidin-p-chlorbenzolsulfonat, Fp. 86 bis 910.

Das 3, 4-Dimethylphenyl (thioacetamid) wurde hergestellt durch Hindurchleiten eines langsamen Schwefelwasserstoffstromes durch eine Lösung von 3, 4-Dimethylphenylacetonitril (56, 6 g) in Pyridin
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unter Bildung von 3, 4-Dimethylphenyl (thioacetamid), Fp. 91 bis 940, umkristallisiert.

Beispiel 4 : Die Umsetzung zwischen 3-Methylphenyl(thioacetamid)(1,3g),Methyl-p-toluol- sulfonat (1, 4 g) und 2-3'-Phenylphenoxypropylamin (1,8 g) wurde genau nach der Methode des entsprechenden Teils von Beispiel 3 ausgeführt. Das Produkt wurde zuerst aus einem Gemisch von Äthanol und Äther und hierauf aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umkristallisiert und ergab N- (2-3 - Phenylphenoxypropyl)-3-methylphenylacetamidin-p-chlorbenzolsulfonat, Fp. 61 bis 650,
Das als Zwischenprodukt dienende 3-Methylphenyl (thioacetamid) Fp. 68 bis 720 wurde aus 3-Methylphenylacetonitril gemäss der Verfahrensweise des letzten Teils von Beispiel 3 gewonnen.

Beispiel 5: Frisch destilliertes Aminopropanol wurde während portionsweiser Zugabe von Natrium (2,5 g) gerührt und gelinde erwärmt. Das Rühren und Erwärmen wurde fortgesetzt, bis das gesamte Natrium reagiert hatte, worauf Toluol (20 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde dann bis auf mässigen Rückfluss erhitzt und durch tropfenweisen Zusatz im Verlauf von 1 h mit 3-Benzyloxybenzylchlorid (15,3 g) behandelt. Das Erhitzen wurde während weiterer 4 h fortgesetzt, sodann das Gemisch abgekühlt und filtriert und der Niederschlag mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden viermal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 2-3'-Benzyloxybenzyloxypropylamin, Kp. 150 bis 1550/0, 5 mm.

Die Reaktion zwischen diesem Amin (2,7 g) und 4-Chlorphenylacetamidin-hydrochlorid (2, 1 g) wurde in der im letzten Teil vom Beispiel 1 beschriebenen Weise ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem leichten Überschuss einer wässerigen Natrium-p-toluolsulfonatlösung behandelt. Der entstehende kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther mit ein paar Tropfen Wasser unter Bildung von N- (2-31- -Benzyloxybenzyloxypropyl)-4-chlorphenylacetamidin-p-toluolsulfonat-monohydrat, Fp. 92 bis 950 umkristallisiert, wobei sich der Schmelzpunkt auf den Zustand nach dem Trocknen bei Raumtemperatur und Raumdruck bezieht.

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Die Reaktion zwischen dem Amin (2, 6 g), 3,4-Dimethylphenyl(thioacetamid) (1,8 g) und Methyl-p-toluolsulfonat (1, 9 g) wurde nach der Arbeitsweise des zweiten Teils von Beispiel 3 ausgeführt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Überschuss einer wässerigen Lösung von Natrium-naphthalin- - 2-sulfonat behandelt. Das kristalline Produkt wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert und lieferte N- (2-4'-Benzyloxyphenoxy- propyl)-3,4-dimethylphenylacetamidin-naphthalin-2-sulfonat, Fp. 82 bis 860.
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7 : Entsprechendphenyl (thioacetamid) (1, 2 g) und Methyl-p-toluolsulfonat (1, 45 g) ergab kein kristallines Salz ; das gesamte Reaktionsgemisch, das N- (2-3'-Phenoxyphenoxypropyl)-3-methylphenylacetamidin-p-toluol- sulfonat enthielt, wurde für biologische Untersuchungen verwendet.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Amidinen der allgemeinen Formel EMI6.3 worin einer der Reste R und R2 eine wenigstens in einer Stellung mit einer Gruppe R3 oder einer Gruppe R30 substituierte Phenylgruppe ist, wobei R3 eine Phenyl- oder eine Phenylalkylgruppe ist und jeder der Phenylringe inder ganzen Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere weitere Substituenten, nämlich Halogene oder Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen substituiert ist,

während der andere der beiden Reste RI und R entweder auch eine in der vorstehend angegebenen Weise durch R3 oder durch R30 substituierte Phenylgruppe ist oder aber ein Phenyl- oder Thien-2-yl-Ring ist, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, der jeweils ein Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist, A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 zweiwertigen Atomen bedeutet, die jeweils Sauerstoff oder Schwefel sein können, wobei zwischen dem zweiwertigem Atom und der -NH-Gruppe bzw.

zwischen den beiden zweiwertigen Aromen mindestens 2 Kohlenstoffatome stehen müssen, A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die Alkyl- oder Alkoxygruppe jeweils J bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und ihren Säureadditionssalzen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man ein primäres Amin der allgemeinen Formel R-A-NH, (II) worin A1 und R1 obige Bedeutung besitzen, entweder mit einem Nitril der allgemeinen Formel N=C-A-R", (IIIa) worin A2 und R obige Bedeutung besitzen, bei einer Mindesttemperatur von 100 C, insbesondere über 2000C,

oder aber mit einem von dem Nitril der Formel IIIa begrifflich abgeleiteten oder tatsächlich gebildeten intermediären Additionsprodukt der allgemeinen Formel HN=CY-A2-R2 (IIIb) worin A2 und R2 obige Bedeutung besitzen und Y eine Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe bedeutet, umsetzt und das erhaltene Amidin gegebenenfalls mit einer Säure oder einem Salz dieser Säure zu dem entsprechenden Säureadditionssalz des Amidins umsetzt bzw. in einem solchen Säureadditionssalz mittels einer Base die entsprechende Amidinbase freisetzt oder durch Umsetzung mit <Desc/Clms Page number 7> einer andern Säure oder einem Salz dieser andern Säure das entsprechende andere Säureadditionssalz des Amidins bildet.