DE1620309C3

DE1620309C3 - Thieno-benzothiazin-Derivat und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE1620309C3
Application number: DE1620309A
Authority: DE
Inventors: Jeanpierre Dr. Bourquin; Pierre Dr. Allschwil Gagnaux; Jany Dr. Renz; Leo Ruesch; Gustav Schwarb; Hans Dr. Guldimann Simon Winkler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1964-10-09
Filing date: 1965-10-05
Publication date: 1975-03-06
Also published as: FI45661B; BR6573883D0; SE346793B; NL6513059A; CY587A; DE1620309A1; OA01827A; CH452531A; FI45661C; AT251573B; FR4912M; BE670314A; US3478022A; GB1120735A; IL24433A; NO115213B; DE1620309B2

Description

CH₂
CH₂
CH₂
N N-CH₂CH₂OH

(D

to

15

N
p
CH₂

CH₂
CH₂

CF₃

N-CH₇CH₇OH

und seine Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ₂₅ man in an sich bekannter Weise

a) die Verbindung der Formel

und seine Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung und ihrer Salze, wie auch pharmazeutische Zubereitungen davon.

Erfindungsgemäß kann man zur Verbindung der Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der Formel I

(Π)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 35

HaI-CH₂-CH₂-CH₂-N

N-CH₂CH₂OH (III)

40

worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel ₄₅

(IV)

CH₂-CH₂-CH₂HaI'

worin Hai' Chlor oder Brom bedeutet, mit dem Piperazinderivat der Formel

55

HN N-CH₂CH₂OH

(V)

kondensiert

und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung 60 der Formel I anschließend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. 65

CF,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HaI-CH₂-CH₂-CH₂-N N-CH₂CH₂OH

(III)

worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

CH₂-CH₂-CH₂HaI'

worin Hai' Chlor oder Brom bedeutet, mit dem Piperazinderivat der Formel V

HN

N-CH₇CH₉OH

(V)

kondensiert

und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I anschließend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die Herstellung der Verbindung der Formel I kann beispielsweise folgendermaßen ausgeführt werden:

Das Thieno-benzothiazin-Derivat der Formel Il wird mit einem Alkalimetallamid oder einem Alkali-

metallhydroxid in einem inerten organischen Lösungsmittel, ζ. Β. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt. Ohne das Kochen zu unterbrechen, wird ein basisches Halogenid der allgemeinen Formel III, gelöst in dem gleichen oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel, zugefügt, das Reaktionsgemisch noch mehrere Stunden weiter erhitzt, anschließend abgekühlt, mit Wasser ausgewaschen und die Verbindung der Formel I mit Hilfe einer wäßrigen sauren Lösung, ζ. Β. ίο einer wäßrigen Weinsäurelösung, extrahiert. Durch Alkalischstellen des Säureextraktes wird die Rohbase ausgefällt und auf an sich bekannte Weise gereinigt, z. B. durch Destillation im Hochvakuum, Chromatographie und/oder Umkristallisation, und die so gewonnene Verbindung der Formel I gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt.

Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit der Verbindung der Formel V erfolgt ebenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels und in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einer Suspension eines Alkalimetallcarbonats in einem aromatischen Kohlenwasserstoff.

Die Verbindung der Formel I ist bei Raumtemperatur eine zähflüssige oder kristalline Base, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bildet. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie ChlorwasserstofTsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Methansulfonsäure.

Die Ausgangsverbindung der Formel II wird hergestellt, indem man 2-Amino-4-trifluormethyl-thiophenol, vorzugsweise in Form seiner Alkalimetallsalze, z. B. der Natrium- oder Kaliumsalze, mit 3-Brom-2-nitro-thiophen kondensiert und die so erhaltene Verbindung der Formel VI

(VI) disulfid auf an sich bekannte Weise zur entsprechenden 2,2'-Diamino-Verbindung reduziert, anschließend die Disulfidbrücke in alkoholischer Lösung mit Hilfe starker Alkalimetallbasen aufgespaltet und aus dem gebildeten Alkalimetallsalz das Thiophenol auf an sich bekannte Weise freigesetzt.

Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann man gelangen, indem man die Verbindung der Formel II mit l-Chlor-3-brompropan oder 1-Brom-3-jodpropan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumamid oder Natriumhydroxid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, umsetzt.

Die Verbindung der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnet sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und kann daher als Heilmittel verwendet werden.

Sie weist unter anderem sedativ-neuroleptische Eigenschaften auf. Die im Tierversuch gefundenen, für Neuroleptika typischen Eigenschaften sind in den nachfolgenden Tabellen — in denen die Verbindung 1 für das erfindungsgemäße 6-Trifluormethyl-4 - {3 - [ 1 - (2 - hydroxyäthyl) - piperazinyl -4] - propyl -1 }-4H-thieno-[2,3-b][l,4]benzothiazin und die Verbindung 2 für die Vergleichsverbindung Chlorpromazin (Merck Index 1968, 8. Ed., S. 250 und 251) stehen — zusammengefaßt:

Verbindung

Hemmung der

Amphetamin-

Erregung

(Maus)

ED₅₀ mg/kg s.c.

0,11
0,8

bedingten Fluchtreaktion

(Ratte) ED₅₀ mg/kg SX.

0,68 1,2

40

45

Verbindung	Katalepsie (3-Stunden-Wert) (Ratte) ED₅₀ mg/kg s.c.	Narkosepotenzierung (Maus) ED₅₀ mg/kg s.c.
1 2	5,2 3,2	9,2 0,5

NO,

gegebenenfalls nach Acylierung der primären Aminogruppe auf an sich bekannte Weise in einer Suspension von Natrium- oder Kaliumcarbonat in Dimethylformamid erhitzt. Bei dem durch diese Reaktion bewirkten intramolekularen Ringschluß tritt eine Umlagerung, die in der Literatur bisher nur bei Diphenyläthern und Diphenylsulfiden beobachtet worden ist und als die Smiles-Umlagerung bezeichnet wurde, ein, wodurch man die Verbindung der Formel II erhält.

2-Amino^4-trifluormethyl-thiophenol kann nach dem folgenden Verfahren erhalten werden:

Ein in Stellung 4 durch die Trifluormethylgruppe substituiertes 2-Brom-, 2-Chlor- oder 2-Jod-nitrobenzol wird mit Alkalimetallsulfid und Schwefelpulver auf an sich bekannte Weise behandelt, das dabei gebildete 2,2'-Dinjtro-4,4'-trifluormethyl-diphenyl-

Verbindung	Toxizität LD₅₀ mg/kg p.o. (Ratte)
1 2	etwa 300 etwa 350

Aus den in den Tabellen angegebenen Vergleichswerten geht hervor, daß Verbindung 1 bei annähernd gleicher Toxizität in den für die Bestimmung der sedativ-neuroleptischen Eigenschaften durchgeführten Tests der Vergleichssubstanz überlegen ist. Die im Vergleich zu Chlorpromazin geringe kataleptische ■ Wirkung der Verbindung 1 läßt schwächere extrapyramidale Nebenerscheinungen erwarten. Bemerkenswert ist auch die vergleichsweise schwächere, bei der Anwendung von Neuroleptika oft störende, narkosepotenzierende Wirkung der Verbindung 1.

Auf Grund ihrer neuroleptischen Eigenschaften können die Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze bei der Behandlung von hospitalisierten, chronischen psychiatrischen Patienten, oder in der Therapie von agitierten Psychosen Anwendung finden.

Die täglich zu verabreichende Dosis soll 20 bis 200 mg betragen.

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen Tür enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. ,₅

Als Hilfsstoffe werden z. B. verwendet:

für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk oder Stearinsäure;

für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker- oder GIucoselösungen;
für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin oder pflanzliche öle;

für Suppositorien: Natürliche oder gehärtete öle und Wachse.

²5 Zudem können die Zubereitungen geeignete Kon-

servierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süß- und Farbstoffe und Aromastoffe enthalten.

In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Beispiel

6-Trifluormethyl-4-{3-[l-(2-hydroxyäthyl)-

piperazinyl-4]-propyl-1 }-4H-thieno[2,3-b][l,4]benzothiazin

a) 2,2'-Diamino-4,4'-ditrifluormethyldiphenyl-disulfid

b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-trifluormethyiphenylsulfid

20

35

40

Bei Rückflußtemperatur werden langsam 323 g Hydrazinhydrat zu einem Gemisch von 488,76 g 2,2' - Dinitro - 4,4' - ditrifluormethyl - diphenyl - disulfid und 900 ecm absolutem Äthanol hinzugetropft. Anschließend wird 5 Stunden weitergekocht. Die Reaktionslösung wird bei 80° Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand mit 900 ecm Wasser versetzt und mit total 1500 ecm Chloroform extrahiert. Nach dem Auswaschen der Chloroformlösung mit 200 ecm Wasser wird diese eingedampft und der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert. ;

Die von 140 bis 156° bei 0,02 mm Hg übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen. Nach viermaligem Umkristallisieren aus je der 15fachen Menge η-Hexan erhält man das reine 2,2'-Diamino-4,4'-ditrifiuormethyl-diphenyl-disulfid yoni Schmp. 77 bis 78^rj.

60

Zu einer Lösung von 217,7 g 2,2'-Diamino-4,4'^:ditrifiuormethyl-diphertyl-disulfid und 45,2 g Natriumhydroxid in 1100 ecm Methanol werden bei 60" in Portionen total 235 g 3-Brom-2-nitro-thiophen (Schmp. 81 bis 83°) hinzugegeben und dann '/₂ Stunde bei 60" gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. '.

Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der lOfachen Menge 80%igem wäßrigem Äthanol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-trifluormethyl-phenyl-sulfid vom Schmp. J46 bis 147'.

c) (2-Nitro-thienylr3)-2-formamido-4-trifluormethylphenyl-sulfid

Ein Gemisch von 200 g(2^N.itro-thienyl-3)-2-amino-4-trifluormethyl-phenyl.-sulfid und 267 ecm konzentrierter Ameisensäure (etwa 98%ig) wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der lOfachen Menge 4-Methyl-pentanol-(2) erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4rtrifluormethyl-phenyl-sulfid vom Zp. 192°.

d) 6-TrifluormethyI-4H-thieno[2,3-b][l,4]benzothiazin

Zu einem Gemisch von 90,0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 2,0 g Kupferbronze und 150 ecm Dimethylformamid wird unter Rühren bei 140' Innentemperatur während 20 Minuten eine Lösung von 35,0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-trifluormethyl-phenyl-sulfid in 100 ecm Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 500 ecm Chloroform während ¹I₁ Stunde am Rückfluß gekocht, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach dreimaligem Kristallisieren aus Chloroform erhält man das reine 6-Trifluormethyl-4H-thieno[2,3-b][l,4]benzothiazin vom Schmp. 162 bis 164°; .

e) 6-Trifluormethyl-4-{3-[l-(2-hydroxyäthyl)-

piperazinyl-4]-propyl-l}-4H-thieno[2,3-b][l;4]benzothiazin

20,0 g 6-Trifluormethyl-4H-thieno[2,3-b][I,4]-benzothiazin, 11,7 g. .feinpulverisiertes Natrium-, hydroxid und 120 ecm Toluol werden während V₂ Stunde unter Rühren bei 150" Ölbadtemperatur mit Wasserabscheider am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann tropft man während '/2 Stunde eine Lösung von 18,2 g 3-[l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinyl-4]-l-chlorpropan in 25 ecm Toluol hinzu und erhitzt weitere 3 Stünden. Nach dem Abkühlen wird mit 2 χ je 10 ecm Wasser ausgewaschen und anschließend mit 50 ecm 15%iger wäßriger Weinsäure extrahiert. Nach dem Waschen des Weinsäureextraktes mit 2 χ je 10 ecm Benzol wird dieser mit 15 ecm konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene ölige Base in total 100 ecm Benzol aufgenommen. Man wäscht die Benzollösung mit 2 χ je 15 ecm Wasser, dampft ein und chromatographiert den Eindampfrückstand an einer Kieselgel-Säule. 16,8 g Base werden in 100 ecm Benzol gelöst und an 325 g Kieselgel adsorbiert. Die ersten Eluate, d.h. 750 ecm Benzol und 4250 ecm Benzol + 2% Methanol werden verworfen, und.die darauffolgenden 3,2 1 Benzol,+ 2% Methanol.und 2,7 1.Benzol + 4% Methanol-Eluat werden für sich eingedampft..

Zur Herstellung des Dimaleinates werden 12,36 g des Eindampfrückstandes und 6,77 g Maleinsäure kochend in 120 ecm absolutem Äthanol gelöst und dann gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 500 ecm absolutem Äthanol erhält man das reine 6-Trifluormethyl - 4 - {3 - [ 1 - (2 - hydroxyäthyl) - piperazinyl -4]-propyl - Ij- 4H - thieno[2,3-b][l,4]benzpthiazin _r dimaleinat vom Zp. 163 bis 165''. , :

Claims

Patentansprüche:

1. 6-Trifluormethyl-4-{3-[l-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl-4]-propyl-l}-4H-thieno[2,3-b][J,4J-5 benzothiazin der Formel

'Die Erfindung betrifft 6-TrifluormethyM-{3-[H2-hydroxyäthyl)-piperazinyl-4]-propyl-1 }-4 H-thieno[2,3-b][l,4]benzothiazin der Formel I