DE1620309A1

DE1620309A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1620309A1
Application number: DE19651620309
Authority: DE
Inventors: Dr Jean-Pierre Bourquin; Simon Guldimann; Winkler Dr Hans; Gagnaux Dr Pierre; Dr Jany Renz; Leo Ruesch; Gustav Schwarb
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1964-10-09
Filing date: 1965-10-05
Publication date: 1970-03-12
Also published as: FR4912M; FI45661C; US3478022A; DE1620309B2; CH452531A; NO115213B; BE670314A; IL24433A; DE1620309C3; CY587A; OA01827A; BR6573883D0; AT251573B; SE346793B; GB1120735A; FI45661B; NL6513059A

Description

SANDOZ AG. p_o,_entanwälfe Case 100-2O₅?

Bctsel Dr.W_iSchalk,DipUng.RWirth '

Dipl.-fng. G. Dannenberg
Dr. V. Schmied-Kowarzik
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sh-. 39

Verfahren zur Herstellung neuer heterocycliseher Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thieno-Benzothiazin,·= Derivate der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkoxy-, Alkylmercaptor-, Alkylsulfönyl-, Alkyisulfinylgruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Äcylgruppe mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, die Ti-ifluormethyl- oder die Cyanogruppe bedeutet, R₉, R, und R₂. ^e füi* V(%sserstoff *t)der"idie Kethyigruppe und R₁. und Rg je für· eine Älkylgruppe mit 1 - k Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe in Stellung A substituierten Pipe« riäin-, oder einen gegebenenfalls am zweiten Stickstoff durch eine Alky!gruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen cdei^v eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituierten Piperazinrest bilden oder R₁- eine Alkylgruppe mit 1 ..- 4 Kohlenstoff at omen, Rg zusammen nit H, eine Trimethylen- oder R^ zusammen Tnit R^ eisie Trimethylen- oder Tetramethylenkette bedeutet und ihre additionssalze, sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und ihrer Salze, wie aueh pharmazeutische Zubereitungen davon»

Erflndungsgemäss kann man zu dan Verbindungen der allgemei- · nen Formel I und ihren Säüreaöditionssalzen gelangen, indem man eine Verbindung deir allgemeinen Formel II, worin R, ,obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III* worin; E^ bis:"Ag obige Bedeutung^besitzen vma

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Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels auf an sich bekannte Weise umsetzt • und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.

Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden:

Ein Thieno-benzothiazin-Derlvat der allgemeinen Formel II wird mit einem Alkalimetallamid oder einem Alkalimetallhydroxid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, mehrere Stunden am Rückfluss erhitzt. Ohne das Kochen zu unterbrechen, wird ein basisches Halogenid der allgemeinen Formel III, gelöst in dem gleichen oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel, zugefügt, das Reaktionsgemisch noch mehrere Stunden weiter erhitzt, anschliessend. abgekühlt, mit Wasser ausgewaschen und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit Hilfe einer wässrigen sauren Lösung, z.B. einer wässrigen Weinsäurelösung, extrahiert. Durch Alkalischstellen des Säureextraktes wird die Rohbase ausgefällt und auf an sich bekannte Weise gereinigt, z.B. durch Destillation im Hochvakuum, Chromatographie und/oder Umkristallisation, und die so gewonnene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R. obige Bedeutung hat,R^, R' und R^ je für Wasserstoff oder die Methylgruppe und R₁I und Rg Je für eine Alky!gruppe mit 1-4

Kohlenstoffatomen stehen oder R₁I und R^ zusammen mit dem . 5 ο

Stickstoffatom einen gegebenenfalls in Stellung k durch eine Hydroxygruppe substituierten Piperidinrest, einen gege-

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BAD ORlGf&AL.

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benenfails am zweiten Stickstoff durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxyäthyl-Gruppe substituierten Piperazinrest bilden und ihre Säureadditionssalze, können Jedoch auch nach dem folgenden Verfahren, das ebenfalls-einen Teil der Erfindung bildet, hergestellt werden*

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird mit 1-Chlör-3-brompropan, l-3rom->-dodpropan oder deren Derivaten, die an einer oder mehreren Methylengruppen durch einen MethylrestmonOsubstituiert sind, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumamld oder Natriumhydroxid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, umgesetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin Hai' Chlor oder Brom bedeutet und R*, R' lind R^ obige 3edeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R' und Rg obige Bedeutung haben, kondensiert, wiederum zweckmässigerwe-ise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels und in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einer Suspension eines Alkalimetallcarbonates in einem aromatischen Kohlenwasserstoff,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Raumtemperatur zähflüssige oder kristalline Basen, die mit anorganischen oder organischeil Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden* Solche Salze sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwässerstoffsäure, 3romwasserstoffsaure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren Wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure etc.

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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man ein entsprechend substituiertes 2-Aminothiophenol, vorzugsweise in Form seiner Alkalimetallsalze z.B. Natrium-oder Kaliumsalze, mit 3-Brom-2-nitrothiophen kondensiert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R, obige Bedeutung hat,gegebenenfalls nach Acylierung der primären Aminogruppe auf an sich bekannte Weise in einer Suspension von Natrium- oder Kaliumcarbonat in Dimethylformamid erhitzt. Bei dem durch diese Reaktion bewirkten intramolekularen Ringschluss tritt eine Umlagerung, die In der Literatur bisher nur bei Diphenyl äthern und Diphenylsulfiden beobachtet worden ist und als Smiles-Umlagerung bezeichnet wurde, ein, wodurch man Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält.

Sofern die entsprechend substituierten 2-Ämino-thiophenole noch nicht bekannt sind, können sie nach dem folgenden Verfahren erhalten Werdens

Ein in Stellung 4 oder 5 entsprechend substituiertes 2-Brom-, Chlor- oder 2-Jod-rtltrobenzo! wird mit Alkalimetallsulfid und Schwefelpulver auf an sich bekannte Weise behandelt, das dabei gebildete 2,2'-Dinitro-4,4' resp. 5,5' - entsprechend substituierte - diphenyl-disulfid auf an sich bekannte Weise zur entsprechenden 2,2'-Diarnino-Verbindung reduziert, anschliessend die Disulfidbrücke in alkoholischer Lösung mit Hilfe starker Alkalimetallbasen aufgespaltet und aus dem gebildeten AIkaiimetallsalz das Thiophenol auf an sich bekannte Weise freigesetzt. .

Zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Ri für eine Alkylsulfiny!gruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen steht, kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R|^f für eine Alkylmercaptogruppe mit

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^BA0 ORIGINAL

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1 - 4 Kohlenstoffatomen Und R* für einen aliphatischen Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe steht, z.B- mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in kochender alkoholischer Lösung oxidiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R' und R' obige Bedeutung haben, verseift.

Verbindungen der allgemeinerf Formel X, worin Ri, obige Bedeutung hat, können auch so hergestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin R' obige Bedeutung hat, z.B. mit Hilfe von elementarem Brom, brom!ert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze ·- sind in der Literatur bisher nicht besehrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamisehe Eigenschaften aus'und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie weisen u.a. sedativ-neuroleptische und histaminhemmende Eigenschaften auf und zeigen,ferner im Tierversuch für Antidepressiva typische Eigenschaften, wie Hemmung des motorischen Te trabenaz in- Syndroms. Entsprechend sollen die Verbindungen in der psychiatrischen Klinik in der Therapie von Psychosen Anwendung finden, sowie zur Behandlung depressiver Zustände, in der Inneren Medizin sollen sie zur Behandlung psychosomatischer Leiden sowie als Antihistaminika Verwendung finden.

Die täglich zu verabreichende Dosis soll 20 - 20Ö mg betragen.

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen v/erden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologiseh indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

Als Hilf sst of te werden z.B. verwende fei " - ""

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für Tabletten und Drage"es: Milchzucker, Stärke, Talk,.

Stearinsäure usw. . für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-,

GlucoselÖsungen u.a. für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin,

pflanzliche OeIe und dergl. für Suppositorien : Natürliche oder gehärtete OeIe

und Wachse u.a. mehr.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Wie aus den Formeln I, Ia, II und V ersichtlich, kann sich der Substituent R, in Stellung 6 oder 7 des Thienobenzothiazin-Grundgerüstes befinden, in der Verbindung der Formel IV in Stellung 4 oder 5 des BenzolrInges.

Die Salze der Naphthalin-!,^-disulfonsaure resp. der Benzolsulfonsäure werden in den nachfolgenden Beispielen als Nadisylat resp. Besylat bezeichnet.

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- ίο - . loo- 2053

Beispiel 1: 4-(3-Dlmethylamino-propyl-l)-4H-thleno- /2, 3-b7/T, 47benzothiazin

Zu einer Lösung von 104 g o-Aminothiophenol /Sdp. 234°/ und 30 g Natriumhydroxid in 500 ecm Methanol werden bei 6o° in Portionen total 173 g 3-Brom-2-nitro-thiophen /Smp. 81-83⁰/ hinzugegeben und dann weitere 1 1/2 Stunden bei 6Ö° gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je 700 ecm Aethanol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-aminophenylsulfid vom Smp. 109-111°.

Zu einer kochenden Mischung von 60,0 g (2-Nitro-thienyl-3)· 2-aminophenyl-sulfid in I..80 ecm Toluol werden während 5 Minuten 50 g Acetanhydrid hinzugetropft und anschliessend noch weitere I5 Minuten gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen. Nach dem Kristallisieren aus 650 ecm Aceton erhält man das reine (2-Nitrothlenyl-3)-2-acetamidophenyl-sulfid vom Smp. I59-I610.

c) ÜH

Ein Gemisch von 80 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamidophenyl sulfid, 80 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 5g

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- ii - ^: 100-2053

Kupferbronze und 600 ecm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 150° Oelbadtemperatur während 1/2 Stünde d.h. bis die Entwicklung vom Stickstoffmonoxld beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 Itr. Wasser gegossen, abgekiihlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 500ecm Aether während 2 1/2 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Aetherextraktes wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 125 ecm Chloroform kristallisiert. Das erhaltene, reine 4H
Smp. 13^-137°.

d) 4- (3-Dimethyiaraino^propyl -1) - -ftH- thieno^, 3-b7*

Ein Gemisch von 25,0 g 4H-Thieno/?,3-b/^[,^7benzothiazin, 5*7 g fein pulverisiertem Natriumamid und

<v-; 125 ecm abs. Xylol wird unter Rühren bei l8o° Oelbad temperatur während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Kochen zu unterbrechen, wird während 1/2Stunde eine Lösung von 17,8 g j-Dimethylamino-l-chlorpropan (Sdp. 13^- 135^Ö) in 30 ecm abs. Xylol hinzugetropft und 3 Stünden weitergekocht.

Nach dem Abkühlen wird mit 3 X je 50 ecm 'Wasser-ausgewaschen und dann mit 200 ecm Weinsäure 155ßig extrahiert. Der Wein-

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Säureextrakt wird mit 2 χ Je 50 ecm Benzol ausgewaschen« mit 50 ecm konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in total 150 ecm Benzol aufgenommen. Nach dem Waschen der Benzollösung mit 2 χ je 50 ecm Wasser wird eingedampft. Die erhaltene Rohbase wird in Hochvakuum destilliert und eine von 154-156° bei 0,005 mm Hg übergehende Hauptfraktion aufgefangen* Zur weiteren Reinigung wird das Pumarat hergestellt. 16,82 g des Destillates und 7,05 g Fumarsäure werden kochend in 85 ecm abs. Aethanol gelöst und dann gekühlt. Nach.dem Umkristallisieren aus 190 ecm Aethanol erhält man das reine 4-(3-Dimethylamino-propyl-l)-4H-thieno^2*5-by^I,47benzothiazln-fumarat vom Smp. I60-162⁰.

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Beispiel 2t ifetg^Xl^th&pJgeri^

Die Herstellung der Ausgangskörper, die Kondensationsreaktion und die Aufarbeitung werden wie im Beispiel 1 durehgefüiirt, wobei folgende Mengen angesetzt werden: 25,0 g 4H-ThienoC2,>b3tl,4]benzothiazin, 5,7 g feinpulverisiertes Natriumamid, 125 ecm abs* Xylol und 23,6:;g2-(1-Methyl-piperidyl-2)-l-ehloräthan (Sdp. 84°/10 mm). Die erhaltene Rohbase wird im Hochvakuum destilliert»und eine von l35-l83° bei 0,02 mm Hg übergehende Haupt fraktion aufgefangen. Zur weiteren Reinigung wird das Nadisylat — —-—— — hergestellt. 5,0 g des Destillates werden in 20 ecm abs. Aethanol gelöst und zu einer heissen Lösung von 5,52 g Naphthalin-1,5-disulfonsäure (83^ig) in 30 ecm abs* Aethanol hinzugegossen* Nach dem Umkristallisieren aus 2 Itr, Methanol 8o£ig erhält man das reine 4-C2-(1-Meithyl-piperidyX-2)-äthyl-lI4H-thieno{2_J3-bi[l,4]benzothiazin-nadisylat

vom Smp. 276.-278°. " ·

Besylats

15 S der Hauptfraktion und 6,6 g Benzolsulfonsäure werden kochend in 75 ecm abs. Aethanol gelöst und anschliessend gekühlt. Nach dem Umkristallisieren aus 50 ecm abs. Aethanol und Trocknung oberhalb des Siedepunktes des Aethanols erhält man das reine V£2-(l-Methyl-piperidyl-2i-äthyl^l] ¹K^ thienoC2,3-B3Cl^Jbenzothiazin^esylat vom Sinp^ 132 - 13¹*⁰·

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Beispiel 3; -i

Die Herstellung der Ausgangskörper, die Kondensationsreaktion und die Aufarbeitung werden wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei folgende Mengen angesetzt werden: 25,0 g 4H-ThienoC2,3-b][l,4]benzothiazin, 5,7 g feinpulverisiertes Natriumamid, 125 com abs. Xylol und 21,6 g l-Methyl-3-chlormethyl-piperidin (Sdp. 69°/11 ram). Die erhaltene Rohbase wird im Hochvakuum destilliert und eine von 173-175° bei 0,02 mm Hg übergehende Hauptfraktion aufgefangen. Zur weiteren Reinigung wird das Fümarat hergestellt. 3,79 g der destillierten Base und 1,46 g Fumarsäure werden kochend in 25 ecm abs. Aetiianol gelöst und dann gekühlt. Nach dem Umkristallisieren aus 15 ecm Aethanol 70£lg erhält man das reine 4-(l-Methyl-piperidyl->methyl)~4H-thieno[2,3-bj[1,41-benzothiazin-funiafat vom Zp.

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Beispiel 4 ;

4/benzotrilazln

a) i2-Nitro-thien2l-3};2_::amino-if-chlorphenyl^sülf id

Zu einer Lösung von 192 g 2-Amino-4-chlorthiophenol 44-46°/ und 48,2 g Natriumhydroxid in 300 ecm Methanol werden bei 6o° in Portionen total 250 g 3-Brom-2-nitrothlophen (Stnp. 81-83°) hinzugegeben und dann 1/2 Stunde bei 6o° gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der dreifachen Menge Essigester erhält man das reine (2-Nitro-thienyl°3)-^> 2-amino»4-chlorphenyl-sulfid vom Smp. I65-I67⁰.

b) (2-Nitro-thienyl»3)-S-acetäraiöo»4-chlorphenyl-sülfid

Zu.einer kochenden Mischung von 26? g-(2-HItFo^tMeHy 1-3)-2-emino-4-chlorphenyl-sulfid in 800 ecm Toluol werden tiäfc« rend 5 Minuten 192 g Acetanhydrid hinaugetropft und anschliessend noch 1 Stunde gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen. Nach dem Kristallisieren aus der zehnfachen Menge Aceton erhält man das reine (^-Nitro-thienyl-?) - 2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid vom Smp. I78-I8I⁰.

Ein öemisch von 96,5 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-chiorphenyl-sulfid, 85 g feinpulverisiertem.Kaliumcar-

aO98.il/r594-. "■; ^BA

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bonat, 5 g Kupferbronze und 65O ecm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei I5O⁰ Oelbadtemperatur während 40 Minuten, d.h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxid beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 ltr. Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 ecm Aether während 3 1/2 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Aetherextraktes wird der Eindampf-Rüekstand viermal aus Chloroform und einmal aus Cyclohexan umkristallisiert. Das erhaltene, reine 6-Chlor-4H-thieno{2,3-b][l,4]benzothiazln hat den Smp. 167-170°.

d) 6-Chlor-4- (>dimethylamino-propyl-l]-4H-thieno[2,>b][1^,4]-benzothiazin

Ein Gemisch von 12,0 g 6-Chlor-4H-thieno[2,3-b] f l,4jbenzothiazin, 2,35 S feinpulverisiertem Natriumamid und 50 ecm abs. Toluol wird unter Rühren während 1 Std. bei I5O⁰ Oelbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man kühlt anschliessend auf 5O⁰ innentemperatur ab und tropft während 1/2 Stunde eine Lösung von 7,3 g 3-Dimethylamino-l-chlor-propan (Sdp. 134 135°) in 10 ecm abs. Toluol hinzu. Dann wird noch 3 Std. auf 110° Oelbadtemperatur erhitzt, abgekühlt und das Reaktionsgemisch mit 3 x je 20 ecm Wasser ausgewaschen. Die Toluollösung wird mit I50 ecm I5 #iger wässriger Weinsäure extrahiert und der Extrakt mit 3 χ je 50 ecm Benzol ausgewaschen. Nach dem Alkalischstellen mit 45 ecm konz. Natronlauge extrahiert man die ausgeschiedene Base mit 100 ecm Benzol. Die Benzollösung wird mit 5° ecm Wasser ausgewaschen

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und eingedampft. Den Sindanipf rückstandlöst man in 15 ecm Benzol und adsorbiert die Lösung an einer Säule mit 75 g Aluminiumoxid. Die ersten 300 ecm Benzol-Eluat werden eingeengt. 3,14 g dieses Eindampfrückstandes werden mit I,l8 g Fumarsäure zusammen kochend in 15 ecm abs. Aethanol gelöst und anschliessend gut gekühlt. Nach dem Umkristallisieren aus 15 ecm abs. Aethanol erhalt man das reine ö-ChTor-^-.^- dimethylamino-propyl-l ) - 4H- thieno/2 ,J-ti/ßi 47benzothiazinfumarat vom Smp. 146-148°.

Beispiel 5: 6-Me thylmercap to- h- (3-dimethylamino-propyl-1)- 4h- thieno/g, ^WO- > 47benzo thiaz in

Zu einer Lösung von 342 g 2-Amino-4-ίnethylmercaptO'-thiophenol /Sm?. 49-51°7 und 8o g Natriumhydroxid in 1,5 Itr. Methanol'werden bei 6o° in Portionen total 416 g 3-Brom-2-nltrothiophen (Smp. 81-83°) hinzugegeben und dann 1/2 Stunde bei 60° gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der vierfachen Menge Essigester erhält man das reine .(2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methylmercapto-phenyl-sulfld vom Smp. 136*138°.

b) X2-_Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-methylmercapto-

Zu einer kochenden Mischung von 457 β (2-Nltro-thienyl-3)-2-amino-4-mefchylmercapto-phenyl-sulfid in 1370 ecm Toluol

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1b20'J09

werden während I5 Minuten 315 S Acetanhydrid hinzugetropft und anschließend noch I5 Minuten gekocht, ilach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen. Nach dem Kristallisieren aus der 25-fachen Menge Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-methyLmercaptophenyl-sulfid vom Srnp. 177 - 179°.

c) 6-Methylraercapto-4H-thieno[2,3-b)[ l,4]benzothiazin

Ein Gemisch 100 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-methylmercapto-phenyl-sulfid, 85 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 S Kupferbronze, und 65O ecm Dimethyl formamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei I5O⁰ Oelbadtemperatur während 1 Stunde, d.h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxid beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 Itr. Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird In einem Soxhlet mit 350 ^c^^m Aether während 3 Std. extrahiert. Nach dem Eindampfen des Aetherextraktes wird der Eindampf-Rückstand viermal aus Chloroform umkristallisiert. Das ernaltene, reine 6-Methylmercapto-4H-thieno[2,3-b.] [l,4]benzothiazin hat den Smp. 123 125°. .

d) o-'Methylmercapto-^- (3-dimethylainino-propyl-l)-4H-thieno-

Ein Gemisch von 12,O g 6-Methylmercapto-4H-thieno[2_J3-b]f1, benzothiazin, 2,25 g f einpul verisiertetn Natriumamid und 50 ecm abs. Xylol wird unter Rühren bei l80° Oelbadtemperatur

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Λ C

6203 C "9

- 19 - 100-2053 während 1 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Kochen zu unterbrechen, wird während 1/2 Stunde eine Lösung von 7*0 g ^-Limethylamino-l-'chlorpropan (Sdp. 134-135°) in 10 ecm abs. Xylol hinzugetropft und 3 Std, weitergekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 3 x je 30 ecm Wasser ausgewaschen und dann mit 150 ecm 15/S-iger wässriger Weinsäure extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird mit 3 x je 30 ecm Benzol ausgewa*· sehen, mit 45 ecm könz.Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in total 100 ecm Benzol aufgenommen. Nach dem ».laschen der Benzollcsung mit 2 χ Je 30 ecm Wasser : wird eingedampft und die als Eindampfrückstand erhaltene Rohbase im Hochvakuum destilliert. Die von 186-188- bei 0,01 mm Hg übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen und zur we iteren Reinigung in das Fumarat überge führt.

4,0_: g-des Eindampfrückstandes werden mit 1,45 g Fumarsäure kochend in 25 ecm abs. Aethanol gelöst und gut gekühlt. Nach dem Umkristallisieren aus 20 ecm abs. Äethanoi erhält man das reine 6-Methylinercaptcr4^(3-dimethylamino-propyl-l)-4H-thieno^,3-by/l/V^benzotnlazin-iutnarat vom Smp. 127-129°.

Beispiel 6; 6-^;gthyl·'T!βrcapto'-4-·/^^(l^*πethvl^'^^piperίdyl-^2)-

Ein Gemisch von 12,0 g ö-

benzothiazin (herg.estellt wie in den Beispielen 5 a, b und c angegeben), 2,25 g ίeinpulverisiertem Nätriumamid, 50 ecm abs. Xylol wird unter Rühren bei ISO⁰ Oelbadtemperätur wäirend

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- 20 - 100-2053

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1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Kochen zu unterbrechen, wird während 1/2 Stunde eine Lösung von 9,3 g 2-(l-Methyl-piperidyl-2)-l-chloraethan (Sdp. Bk°/10 mm) in 10 ecm abs. Xylol hinzugetropft und 3 Std. weiter gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 3.x je 30 ecm V/asser ausgewaschen und dann mit 150 ecm 15^-iger wässriger Weinsäure extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird mit 3 x je 30 ecm Benzol ausgewaschen, mit 45 ecm konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in. total 100 ecm Benzol aufgenommen. Nach dem Waschen der Benzollösung mit 2 χ je 30 ecm Wasser wird eingedampft und dabei die Rohbase erhalten. Die erhaltene Rohbase wird durch Chromatographieren an einer Kieselgelsäule gereinigt. 8,4 g Rohbase löst man in 50 ecm Benzol und adsorbiert an einer Säule mit 84 g Kieselgel..Die ersten 950 ecm Eenzol und die darauffolgenden 850 ecm Benzol + 1$ Methanol-Eluat werden verworfen. Die nächsten βΟΟ ecm Benzol + 1$ Methanol-Eluat werden für sich eingeengt und in das Benzolsulfonat übergeführt. 5,89 g des Chromatcgramm-Eindampfrückstandes und 2,6o g Bensolsulfonsäure werden kochend in 55 ecm abs. Aethanol gelöst und anschliessend gut gekühlt. Nach dem Umkristallisieren aus 75 ecm abs. Aethanol erhält man das reine 6-Methylmercapto~4-/2*-»(l-methylplperlöy 1~2 )aethy l~l/-4H~thieno/§ ,3«b//l, 4/benzothiazin-Smp. 143 -

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- 21 - 100-2053

Beispiel 7: 6-Chlor-4-[2-(1-methyl-piper1dy1-2)-äthy 1-1]-4H-

thieno[2,3-b)[1,4 j benzothiazJn

Ein Gemisch von 15,0 g ö-Chlor-^H-thienoCS/J-bJ[i,4]benzothiazin, 2,95 S fein pulverisiertem Natriumamid und 800 ecm abs. Toluol wird unter Rühren wärend 1 Std. bei 150⁰ Oelbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man kühlt ansehliessend auf 50° Innentemperatur ab und tropft während 1/2 Stunde eine Lösung von 12,1 g 2-(l-Methyl-piperidylr2)-l-chloräthan (Sdp. 84⁰Z¹O "«n) iß 15 ecm. abs. Toluol hinzu. Dann wird noch 3 Std. auf 110° Oelbadtemperatur erhitzt, abgekühlt und das Reaktionsgemisch mit 3 x «Je 25 ecm Wasser ausgewaschen. Die Toluollösung wird mit 200 ecm 15 ^iger wässriger Weinsäure extrahiert und der Extrakt mit- 3 x je 50 ecm Benzol ausgewaschen. Nach dem Alkalischstellen mit 50 ecm konz. Natronlauge extrahiert man die ausgeschiedene Base mit I50 ecm Benzol. Die Benzollösung wird mit 60 ecm Wasser ausgewaschen, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Die von 218 - 221° bei 0,02 mm Hg übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefan-

gen. Das Besylat wird hergestellt, indem man l6,4 g Destillat und 7*45 g Benzolsülfonsäure kochend in 100 ecm abs, Aethanol löst> filtriert und kühlt. Nach dein Kristallisieren aus 80 ecm abs. Aethanol erhält man das reine 0-Chlor-4-[2-(1-methy1-piperidyl-2)-äthy 1-1] -te-thienota^-b) [I₁ 4]benzothiazin-besylat; vom Smp. 133 - 135°-. . ■ ■ ' ' V

811/1534

- 22 - 100-2053

16203CS

Beispiel 8: 7-BrOm-²J-- (5-dimethylamino-propy 1-1) -4H-thienoL2,3-b][1,4jbenzothjazin

a) (2-Nitro_::thienyl-3)-2-acetamido-5-brora-phenyl-sulfid Zu einer Lösung von 193 S (2-Nitro-thienyl-3-)-2-acetamidophenyl-sulfid in OOO ecm Dimethylformamid werden bei einer Innentemperatur von 15-25° unter Rühren während 45 Min. 100 ecm Brom hinzugetropft und anschliessend weitere 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter gutem Rühren zu einer Lösung von 250 g Natriumpyrosulfit in 4 Itr. V/asser gegeben. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus der 6-fachen Volumenraenge Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-5-brom-phenyl-sulfid vom Smp. 178-I8O⁰.

b) T^^i^l^

Ein Gemisch von 6o,O g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetaniido-5-brom-phenyl-sulfid, 60,0 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 3 g Kupferbronze und 450 ecm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoff gasstrom bei l6o° Oelbadtemperatur während 25 Min., d.h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxid beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 1,6 Itr. Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 ecm Aether während 3 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Aetherextraktes wird der Eindampfrückstand

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8AD ORIGINAL

100^2053

162030S

einmal ausChloroform und dann aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene reine 7-Brcoi-4H-thieno{2,3>-b][1,43-benzothiazin hat einen unscharfen- Smp.: ab l65° langsame Zersetzung.

e) 7^BrOm-Il₁ [^-d^e^h^lam^n^pxopyl^^^

[l,41benzothiazin
Die Kondensationsreaktion Und die Aufarbeitung werden wie im Beispiel 7 durchgeführt, wobei folgende liengen angesetzt werden: 9,0 g 7-Brom-4H-thieno[2,3-b][l,4}benzothiäzin, 1,48 g fein pulverisiertes Natriumamid, 55 ecm abs. Toluol und 4,62 g 3-Dimethylamiho-l-chlorpröpan (Sdpv I34-I35⁰). Die erhaltene Hohbase wird im Hochvakuum destilliert und eine von 183-188° bei 0,01 mm Hg übergehende liäuptfraktion aufgefangen. Zur Herstellung des ^;Mäleiuates werden 1,77 g Destillat und 0,59 g Maleinsäure kochend in 9 edm abs. Aethanol gelöst, und gut gekühlt. Nach dem ^kristallisieren aus 5 ecm abs. Aethanol erhält man das reine 7>-Βγοπ-4-(3~ dimethylamino-propyl-l) -4H-thiencri 2,3-b] [ l maleinat vom Smp. II5-II7⁰·

Beispiel 9 : 7-Br£mJL2-(l->methyl--piperldyl^g) -aetfayl-lj -

- ■"■' 4H-thleno[2,3^b] [ 1,43benzothtazte λ -

Die Kondensati ons reaktion und die Auf arbeitung. werde» w ie im Beispiel 7 -CtarehgefÜhrt_s "wobei folgende Jlengen angesetzt

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- 24 - 100- 2053

werden; 20,0 g 7-Brom-4H-thieno[2_J,3-bni,4]benzothiazin (Smp. ab 163°, langsame Zersetzung), 3*3 S fein pulverisiertes Natriuraamid, 115 ^c^^a ^a*>^s· Toluol und 13*7 g 2-(l-Methyl-piperidyl-2)-l-chloraethan. Die erhaltene Rohbase wird im Hochvakuum destilliert und eine von 200-218° bei 0,04 mm Hg übergehende Hauptfraktion aufgefangen. Zur Herstellung des Fumarates werden 5,7 g des Destillates und 1,69 g Fumarsäure kochend in 30 ecm abs* Aethanol gelöst und gut gekühlt. Nach dem Umkristallisieren aus 25 ecm Aethanol 80 £ig erhält man das reine 7-Bron-4-[2-(l-methyl· piperidyl-25-äthyl-l]4H-thieno[2,3-bJ[l,4jbenzothia3infumarat vom Smp. I76-I78⁰. .

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Beispiel 10: 4-.) j-

propyl-1.} -4H-thieno[2,3-b3 [ 1,43benzothlazln

^a) 3-[l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazyl-4]-l-chlorpropan

Ein Gemisch von 75 g 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazine ^5*5 g lⁱ-Chlor-3-brom-propan und 250 ecm Benzol wird unter Rühren während 24 Stunden auf 40-° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen Hydrobromid abfiltriert und das Filtrat bei 40® Badtemperatur im Vakuum __-—·—-eingeengt und die so im Titel genannte

Verbindung erhalten. ~-- — --·—*'■—·-"■—"*~—~

3-[ 1- (2-Hydroxyäthyl) -piperazyl-4] -l^ehlorpropan-* dihydrochlorid Zp. 218-222°.

Ein Gemisch von 30,0 g 4H-Thieno[2,3-b3[l_i4]benzothiazin, 23,4 g fein pulverisiertem Natriumhydroxid und 150 ecm Toluol wird unter Rühren bei I50⁰ Badtemperatur mit Wasserabscheider 1/2 Stunde gekocht und dann während 1/2 Stunde eine Lösung von 36,2 g 3-[l-(2-Hydroxyäthy^- pipera2yl~4]-l-chlorpropan in 25 ecm Toluol hinzugetropft . Nach weiteren 3 Stunden Kochen wird abgekühlt, . mit 2 χ Je 50 ecm Wasser ausgewaschen und anschliessend

00S8 1 1 /1504 _J;BAD ORIGINAL

- 26 - 100-2053

mit 250 ecm I5 #iger wässriger Weinsäurelösung extrahiert Der Wainsäureextrakt wird mit 2 χ je 50 ecm Benzol ausgewaschen, mit-.65 ecm konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit I50 ecm Benzol extrahiert. Nach dem Auswaschen des Benzolauszuges mit 50 ecm Wasser wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert und die bei 0,01 mm Hg bei 235-240° übergehende Hauptfraktion für sich aufgefangen.

Zur Herstellung des Puraarates werden ΐβ,28 g des Destillates und 10,58 g Fumarsäure kochend in 500 ecm abs. Aethanol gelöst und dann gut gekühlt. Nach zweimaligem ^kristallisieren aus je 500 ecm abs. Aethanol erhält man das reine 4- f 3-El-(2-Hydroxyaethyl) -piperazyl-4]-propyl-1 \ -4H-thieno[2,3-b][l,4]benzothiazinfumarat vom Smp. 157-159°.

Beispiel 11; 6-Chlor-4- [ 3-[l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazyl*4 j-propyl-1 f -^H-thienoC2_f3-b] [1,4]-benzothiazin .

Die Kondensationsreaktion und die Aufarbeitung werden wie im Beispiel3obdurchgeführt, wobei folgende Mengen angesetzt werden: 20,0 g 6-Chlor-4H-thieno[2,3~b] [1,4]-

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- 27 - 100-2055

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benzothiazin, 13,4 g fein pulverisiertes Natriumhydroxid JL§0 ecm Toluol und 20,7 € 3-[l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazyl-4]-l-chlorpröpan. Die erhaltene Köhbase wird dreimal aus je 60 ecm Aceton kristallisiert. Da8 reine ö-Cfrlor-J*- [ 3-[l-(2-hydroxyäthyl)-piperazyl-.43-propyl-l? 4H-thieno[2,3-b]Cl,4]benzothiazin hat den Smp. 105-107°.

Beispiel 12: 7-Chlor-4- { 3-(.l~(2-hydroxyäthyl)-piperazyl-4}-propyl-l ] -^H-thienoia^-bl [1,43 -benzothiazin

Zu einer Lösung von 28 g 5,5'-Dichlör-2,2'-diamlnodiphehyl-disulfid (Smp. 109-111°) (Herstellung siehe FarringT>on und Warburton, Austral. Journ... of Ghemi stryj S, 549 (I955)r worin die Verbindung jedoch als 2-Amino-5-chlcro-thiophenol beschrieben wird) und 7*· ^ g Hatrium hydrcKid in I30 ecm Methanol v/erden bei 60° in Portionen total 36,5 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann 1/2 Stunde bei 6o° gehaiten. Abkühlen, abfiltrieren und -trocknen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus z° der vierfachen Menge Aethylen-chlorld erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-5-chlorphenylsulfid vom Smp. 158-160°.

b) (2-NItro-thienyl-5^-2-acetamido-5-chlorp^e^ Zu einer kochenden Mischung von 15,0 g (2-Nitro-tiSienyl-3)-2-amino-5-chlorphenyl-sulfid in 45 ecm Toluol werden

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während 5 Minuten 10,8 g Acetanhydrid hinzugetropft und anschliessend noch 1 Stunde gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen. Nach dem Kristallisieren aus der 85-fachen Menge Aethanol 80 #ig erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-5-chlorphenyl-sulfid vom Smp. I83-I85⁰.

Ein Geraisch von 15,0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-5-ehlor-phenyl-sulfid, 15,0 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 1 g Kupferbronze und 120 ecm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei I50⁰ Oelbadtenperatur während I5 Minuten, d.h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxid beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 500 ecm Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet während 3 1/2 Stunden mit 600 ecm Aether extrahiert. Nach dem Eindampfen des Aetherextraktes wird der Rückstand einmal aus Chloroform und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene* reine ^-Chlor-^H-thiem^O-bJtl^bensothi&zin schmilzt ab I67⁰ unter langsamer Zersetzung (unscharf).

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- 29 - 100-2053

d) 7-Chlor-4-j3-[l-(2-hydroxyäthyl)-piBerazyl-41-propyl-lJ_-4H-thienG[2_i>bni_i4}Denzothiazin

Die Kondensationsreaktion und die Aufarbeitung werden wie im Beispiel 10b durchgeführt,wobei folgende Mengen angesetzt werden: 20,0 g 7~Chlor-4H-thieno[2,3-b][l,43-benzothiazin, 13,4 g fein pulverisiertes Natriumhydroxid 150 ecm Toluol und 20,7 g 3-[l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazyl-4]-l-chlorpropan. Die erhaltene .Rohbase wird an einer Kieselgel-Säule chromatographiert. 20 g Base werden in 100 ecm Benzol gelöst und an 400 g Kieselgel adsorbiert. Die ersten Eluate, d.h. 900 ecm Benzol und 2000 ecm Benzol +5. %> Methanol-Eluat werden verworfen und die darauffolgenden 2000 ecm Benzol 45 % Methanol-Eluat für sich eingedampft. Zur Herstellung des Dimaleinates werden 6,35 g des Eindaiapfrückstandes und 3,78 g Maleinsäure kochend in 8.0 ecm abs. Aethanol gelöst -und anschliessend gekühlt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Je 80 ecm Aethanol 90 #ig erhält man.das reine 7-Chlor-4- £ 3-[1-(2-hydroxyäthyl)-piperazyl-4]-propyl-l] -4H-thienoE2,3-b}[l,4]ben2o«. thiazift-diBialeinät vom Zp. 162-164 °»

Beispiel 1^i 6-Methylmercapto-4-C3-(l-m@thyl-piperazyl-4) -propyl-1] -4H-thleno [ 2,3-b 3 ί \A\ benzo^ '^ thiazin / ~

Ein aemisch¥on VJS g S-Hethylmercapto-ftH-'tbleno-

' 181 t/1594 " ; ■-:■■:-}'__' ._-—^i

■ / ■ .'.-:'. bad oraenwa.

1620308

- 30 - 100-2053

[2,3-^][l,4]benzothiazin, 3,26 g fein pulverisiertem Natriumamid und 100 ecm abs. Xylol wird unter Rühren während 1 Stunde bei l30° Oelbadtemperatur an Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Kochen zu unterbrechen, tropft man während 1/2 Stunde eine Lösung
von 13*8 g 3-(l-Methyl-piperazyl-4)-l-chlorpropan in 20 ecm abs. Xylol hinzu. Dann wird weitere 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch mit 2 χ je 25 ecm Wasser ausgewaschen und dann mit I50 ecm I5 #iger wässriger Weinsäure
extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird mit 2 χ «Je 25 ecm Benzol ausgewaschen, mit 40 ecm konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit
125 ecm Benzol extrahiert. Nach dem Auswaschen der
Benzollösung mit 50 ecm Wasser wird diese eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Die
von 240-250° bei 0,04 mm Hg übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen.

Zur Herstellung des Dimaleinates werden 11*05 g des
Destillates und 6,88 g Maleinsäure kochend in 250 ecm abs. Aethanol gelöst und dann gekühlt.Nach zweimaligem Kristallisieren aus je 350 ecm Aethanol 90 #ig erhält

bad oniQ_lNAL 00981171594

man das reine 6-Methylinercapto-4-[3-(l-methyl-pIperazyl-4) -propyl-1] -^H-thieno[ 2,3-b] {1, k ] benzothiäzindiraaleinat vcra Zp.

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- 32 - 100-2053

16203C9

Beispiel 14; 6-Methoxy-4- (3-dimethylamino-propyl-l) -^H-thleno-[2,3-bIU,4Jbenzothiazin

a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methoxyphenyl-sulfid

Zu einem Gemisch von 42,7 g 3-Amino-4-mercapto-anisol-hydrochlorid und 17,93 g Natriumhydroxid in 330 ecm Methanol werden bei 60° in Portionen total 46,4 g 3-Brom-2-nitro-thiophen (Smp. 8I-83⁰) hinzugegeben und dann 1/2 Stunde bei 6o° gehalten, Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Je der vierfachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methoxyphenylsulfid vom Smp. 164-165°.

Ein Gemisch von 61,2 g (2-Nltro-thienyl-3)-2-amino-4-methoxyphenyl-sulfid und350 ecm konz. Ameisensäure ca. 98 #ig wird 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der fxixüunddreissigfachen Menge Methyläthylketon erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-forraamido-4-methoxyphenyl-sulfid vom Zp. 204°.

Ein Gemisch von 46,0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-methoxyphenyl-sulfid, 90,0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 2,5 g Kupferbronze und 400 ecm Bimethylformamid wird bei I30⁰ Oelbadtemperatur während 35 Minuten erhitzt. Das Reak

009811/1594 ,

.---.- - SAD ORIGINAL

..'■■;- 33 - 100-2053

1820309

tlonsgemisch wird warm auf 2,0 ltr. Wasser gegossen, abgekühlt^ abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 1,0 Itr. Chloroform während 1 Stunde am Rückfluss gekocht, abfiltriert, und das Filtrat eingedampft. 9 g des Eindampfrückstandes werden in 50 ^ccm Chloroform gelöst und an einer Säule mit 2ρΟ g Kieselgel adsorbiert* Die ersten 1000 ecm Chloroform-Eluat werden verworfen und die darauffolgenden 1000 ecm Chlorofdrm-Eluat für sich eingedampft. Nach dreimaligem Kristallisieren aus Benzol erhält man das reine 6-.Methoxy-¹rH-thieno[2,3-b][l,4jben2othiazin vom Smp. 131-133-°·

d) o-Methoxy-^-C^-äl^ethyl^

Ein Gemisch von 6,5 g 6-Methoxy-4H-thieno[2ö-b]{l,4]benzothiazin, 1*3 g feinpulverisiertem Natritaaamid.und 65 ecm abs» Toluol wird unter Rühren während 1 Stunde bei 150⁰ Oelbadtemperatur am Rückfluss 2um Sieden erhitzt» Ohne das Kochen zu unterbrechen, tropft man während 1/2 Stunde eine Lösung von 4,03 S ^-Eiro^hy¹⁰^¹¹⁰--].-chlorprop&tt In 10 ecm abs. Toluol hinzu. Dann wird iieitere 3 Stunden am Rückfluss gekocht» Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemischnit 2 χ-Je I5 ecm Wasser ausgewaschen und dann mit 75 ecm • 15 $lgßT wässriger" Weinsäure extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird mit 2 π Je 15 ecm Benzol ausgewaschen, ir.it 20 ecm konz. . JTatyoalatige alkallseh gestellt tmt die ausgeschiedene Base mit 75 ecm Bgnsöl extrahiert». Nach/ dem Auswaschen der Benzolschicht

mit 25 c.cm Wasser wird diese eingedampft und der Rückstand "■ - ■'....■ - 0008117159:4 / Z—■-?'

- 34 - 100- 2053

16203.C2

Hochvakuum destilliert. Die bei 0,02 mm/Hg von I85-I88⁰ übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen.

Zur Herstellung des Fumarates werden 4,13 g des Destillates und 1*57 g Fumarsäure kochend in 20 ecm abs. Aethanol gelöst und dann gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 60 ecm abs. Aethanol erhält man das reine6-Methoxy-4-(3-dimethylamino~pro?yl-l)-4H-thieno[2,3-b3U,4]benzothiazin-fumarat vom Smp. 143-147°.·

Beispiel 15: 6-Metnylsulfinyl-4-(3-dimethylarnino->propyl-l)-4H-thieno[2/3-b3[l_>4jben2Othiazin

a) 6-Methylsulfinyl-4-acetyl-4H-thieno[2o-bni,4]benzothiazin

Zu einer kochenden Lösung von IQ₁,0 g 6-Methylmercapto-4-acetyl-4H-thieno[2,3-b][l,4]benzothiazin in 120 ccn Aethanol werden unter Rühren während 1/2 Stunde 3*9 ecm Wasserstoffperoxid (35,6 VoI»-#ig) hinzugetropft und anschliessend v/eitere 5 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Zum Reaktionsgemisch v/erden 50 ecm Wasser hinzugegeben und im Vakuum so lange eingedampft, bis kein Aethanol mehr abdestilliert. Der Sindampfrückstand wird mit 100 ecm Benzol extrahiert, die Benzollösung mit 25 ecm Wasser ausgewaschen und im Vakuum eingeengt. Das als Eindampfrückstand erhaltene 6-Methylsulfinyl-4-acetyl»4H-thienoL2_A3-b3[l,4Jbenzothiazin wird ohne zu isolieren weiterverwendet.

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-55- · 100-2053

Eine Lösung von 12/1 g rohem 6-MethylsuIfiny 1-4-acety1-4H-thieno[2,3-b][l,4jbenzothiazln und 8,03 gKaliumcarbonat in I50 ecm 90 jSigem wässrigemMethanol -wird wäh·^ rend 2 Stunden bei 120° Badtemperatur an Rückfluss-. . kühler gekocht. Nach der Zugabe von 50 ecm Wasserwird im Vakuum eingedampft, bis alles Methanol abdestilliert Ist. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, getrocknet und zweimal aus je 600 ecm Äethanol kristallisiert. Das 'erhaltene reine 6-Methylsulfinyl-4H-thieno[2_>3-b3-[l,4jbenzöthlazin hat den Smp. 239-241°.

c) ß-Methylsulflnyl-^-O-d^ethylamlno-proDy^

Die Kondensaxiionsreaktlon und die Aufarbeitung werden wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei folgende Mengen angesetzt werden■: 50,0 g 6-Methylsulfinyl-4H-thieno[2_i3-b3 Ll,4Ibenzothlazin, 8,76 g feinpulverisiertes Natriumaniid, 500 ecm abs, Toluol und 27,3 g. 3-Dimethylämino-l-chlorpropan. Die erhaltene Hohbase wird an einerKLeselgel-Säule ehromatographiert. 5^,5 g Base werden in 250 ecm Benzol gelöst und an 760 g Kieselgel adsorbiert. Die ersten Eluate, d.hV 1,8 ltr. Benzol und 14 Itr'. Benzol +2 £ Methanol werden veriiorfen und die darauffolgenden 6,6 ltr. Benzol +2 % Methanol-Eluat für sich eingedampft.

'■·■■■■ . ■ .■ , ^; . " BAD-ORIGiNAL

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Zur Herstellung des Nadisylates werden 8,5 g des Eindaiapfrückstandes und 8,8 g Naphthalin-l,5-disulfonsäure kochend in 50 ecm abs. Aethanol gelöst und ansehliessend gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 45 ecm Aethanol erhält man das reine 6-Methylsulfinyl-i^-(>dimethylamino-propyl-l)-4H-thieno[2,>bJfl,4Jbenzothiazin-nadisylat-hydrat vom Smp. I58 - l6o°.

Beispiel l6; 6-Methylsulfonyl-4-(5-dimethylamino~propyl-l)-4K-thi eno [ 2,3-lg[ 1,43 benzothiazin

a). 2,2^f-Dinitro-4,4'-dinethylsulfonyl-diohenyl-disulfid Ein Gemisch von 13,1 g Natriunisulfid, 3,21 g Schvrefeipulver und 95 ecm abs. Aethanol wird 2 Stünden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 30° wird diese Lösung bei ca. 80° langsam zu der Lösung von 47,13 g 5-Methylsulfonyl-2-chlor-nitrobenzol in 800 ecm abs. Aethanol hinzugetropft. Anschliessend wird 2 Stunden weitergekocht. Abkühlen, abfiltrieren und den feuchten Rückstand in SCO ecm Wasser aufschlänanen. Wieder abfiltrieren> waschen und trocknen. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der 20-fachen Menge Diäthy lenglykol-monomethyläther erhält man das reine 2,2^f-Dinitro-4,4'-dimethylsulfonyldiphenyl-disulfid vom Zp. 274°.

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- 37 - 100-2053

b) 2_r2^-Diamino-4,4Vd^^

Bei Rückflusstemperatur werden langsam 356 S Hydräzinhydrat zu einem Gemisch von 563 g^^'-Dinitro-JfiV*=· dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid und 2420 ecm abs. Aethanol hinzugetropft. Änschliessend wird 5 Stunden weitergekocht. Abkühlen, mit ca. 625 ecm Salzsäure 10#ig auf pH 5,1 einstellen, abfiltrieren und trocknen» Nach viermaligem Umkristallisieren aus 8o#igem wässrigem Aethanol (6Ö-100-fach) erhält man das reine 2,2^l-Diamino-4,4^f-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid vom Smp. 196-197°. .

phenyl-sulfid

Zu einem Gemisch von l68 g 2,2^f-Diamino-4_i4*» dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid und 33,6 g Natriumhydroxid, in 615 ecm Methanol werden bei 6o° in Portionen total 173 S 3-Brom-2-nitro-thiophen (Smp. 8I-83⁰) hinzugegeben und dann 1/2 Stunde weiter bei 60° gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach viermaligem Umkristallisieren aus je der 25-fadb. en Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-NItro-thienyl-3)-S-amino-^-methylsuifonylphenyl-sulfid vom Zp. l82°.

-■■38-- 100-2053

d) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-rnethylsulfonylphenyl^sulfid

Ein Gemisch von 165,2 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-^-methylsulfonylphenyl-sulfid und 25O ecm konz. Arr.ei- . sensäure ca. 98 $ig wird während 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Mach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 6-fachen Menge Diäthylenglykolmonomethyläther erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-forrnamido-4-methyisulfonylphenyl-sulfid vom Zp. 217°.

thiazin

Ein Gemisch von 20,0 g (2~Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-methylsulfonylphenyl-sulfid, 60,0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 1,5 g Kupferbronze und 200 ecm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom in einem Oelbad 20 Min. auf 100°, 15 Min. auf 120° und 30 Min. auf l40° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 1 ltr. V/asser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 300 ecm Chloroform während 1 Std. am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Fi!trat eingedampft. Zweimal aus Chloroform und einmal aus Isopropanol Umkristallisieren. Das erhaltene, reine o-Methylsulfonyl-^H-thienof2,3-bl[l,4]benzothiazinhat den Smp. 203 - 205°.

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-. 39 -

f) 6-Methylsulf onyl-4-( 3-di!aethylaaaiho-p.ropyl-< I)^-T¹TH-thienor

Pie Kondensatlonsreaittion und die Aufarbeitung werden wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei folgende Mengen angesetzt-werden: 10,0 g 6-Methylsulfonyl-4H-thieno[2,3-b] [l,43benzothiäzin, 1,65 g feinpulverisierxes Natriumaniid, 100 ecm abs. Toluol und 5*15 S ^-Diniethylaniino-l-chlorpropan. Die erhaltene Roh-' base wird an einer,Kieselgel-Säule chroniatographiert. 5*89 S Rohbase werden in 40 ecm Benzol gelöst und an 120 g Kieselgel adsorbiert. Die ersten Eluate,d.h. 375 ecm Benzol und ΙβΟΟ ecm Benzol +2,5 % Methanol werden verworfen und die darauffolgenden I75O ecm Benzol +2,5 % Methanol und 375 ecm Benzol + 5# Methanol-Eluat für sich eingedampft.

Zur Herstellung des Maleinates werden 2,64 g des Eindampfrückstände s und 0,87 S Maleinsäure kochend in 20 ecm abs. Ae/thanoi gelöst und anschliessend gekühlt* ifach dem Kristallisieren aus 20 ecm abs. Aethanol erhält man das reine 6-Methylsulfonyl-4-( 3-dimethylaiaino-propyl-l) -4H-thieno [ 2>3-b ] E1, 4 Ibenzothiazinmaleinat von &ro. 126-128°.

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Beispiel 17 t 6-Trif luo.nnethyl-4- [2- (l-methyl-piperidyl-2)-aethyl-l]-4H-thienoC2,5-b][l,4]benzothiazin

a) ^,g^-Diamino-^V^ditrifluoraethyl^dighenyl-di; sulfid

Bei Rückflusstemperatur werden langsam 323 S Hydrazinhydrat zu einem Gemisch von 488,76 g 2,2'-Dinitro-4,4^l-ditrifluormethyl-diphenyl-disulfid und 900 ecm abs. Aethanol hinzugetropft. Anschliessend wird 5 Stunden weitergekocht. Die Reaktionslösung wird bei 8o° Badtemperätur im Wasserstrahlvakuum eingedampft,

» der Rückstand mit 900 ecm Wasser versetzt und mit total 1500 ecm Chloroform extrahiert. Nach dem Auswaschen der Chloroforrnlösung mit 200 ecm Wasser wird diese eingedampft und der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert. Die von Ι4θ-15β° bei 0,02 mm Hg übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen. Nach

• viermaligem Umkristallisieren aus Je der 15-fachen Menge n-Hexan erhält man das reine 2,2'-Diamino-4,4'-ditrifluormethyldiphenyl-disulfid vom Smp. 77 - 78°.

Pi?® 2Y1"

• Zu einer Lösung von 217*7 g 2,2^l-Diamino-4,4^l-ditrifluormethyldiphenyl-disulfid und 45,2 g Natriumhydroxid in 1100 ecm Methanol werden bei 6o° in Portionen total 235 g 3-Brom-2-nltro thiophen (Smp. 8l-8j5°) hinzugegeben und dann 1/2 Stunde bei .o0° gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.

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- 41 - . 100-2053

Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der 10-fachen Menge 805oigem wässrigem Aethanol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl 3)-2-amino-4-trifluormethylphenyl-sulfid vom Smp. 146-147°.

c) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-trifluornethFl-

• Ein Gemisch von 200 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-amlno-4-trifluormethylphenyl-sulfid und 26? ecm konz. Ameisensäure ca. 98^ig wird 2 Stunden'am Rückfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der 10-fachen Menge 4-Methyl-pentanol-(2) erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-trifluormethyrphenyl-sulfid vom Zp. 192°.

Zu einem Gemisch von 9o,O g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 2,0 g Kupferbronze und 150 ecm Dimethylformamid wird unter Rühren bei l4o° innentemperatur während 20 Minuten eine Lösung von 35,0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-trifluormethyl-phenyl-sulf id in 100 ecm Dimethylformamid hinzugetropft und sofort warm auf 1,0 It Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 500 ecm Chloroform während 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Piltrat eingedampft, llach dreimaligem Kristallisieren aus Chloroform erhält man das reine 6*Trifluormethyl-4H-thieiio-E2,3-b]Cl,43benzothiazin vom Snip. Ιβ2-164°.

e) 6-Trifluormethyl-4-f2-(l-methyl-piperidyl-2)-aethyl-l2l

Die Kondensationsreaktion und die Aufarbeitung werden wie im Beispiel 1 durchgeführt,wobei folgende Mengen angesetzt werden: 12,0 g 6-Trifluormethyl-4H-thieno[2,;3-b}[l,4]benzothiazin, 2,06 g feinpulverisiertes Natriumamid, 100 ecm abs. Toluol und 8,52 g 2-(l-Methyl-piperidyl-2)-l-chloräthan. Die erhaltene Rohbase wird im Hochvakuum destilliert. Die bei 0,02 mm Hg von 140-150° übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen«

Zur Herstellung des Besylates werden 2,07 g des Destillates vxA 0,86 g Benzolsulfonsäure kochend in I5 ecm abs. Aethanol gelöst und dann gekühlt.Nach dem Kristallisieren aus 10 ecm abs.Aethanol erhält man das reine 6-Trifluormethyl-4-[2-(l-methyl-piperidyl-2)-äthyl-ll-4H-thieno[2,3-b][l,4]benzothiazin-besylat vom Smp. 148-150°.

Beispiel 18; öi

a) (2-Nitro-thienyl-3) ^-amino^-cyanophenyl-sulfid 16,9 g Zinksalz des 2,2'-Diamino-4,4'-dicyanodiphenyl-disulfide werden bei Zimmertemperatur mit I50 ecm konz.Salzsäure versetzt. Nach dem Abfiltrieren wird nachgewaschen und getrocknet. Zu einem Gemisch von 15,19 g des erhaltenen 3-Amino-4-mercaptöbenzonitril-hydrochloride (Smp. über 350°), 6,55 g Natriumhydroxid und 120 ecm Methanol werden bei 60° in Portionen total 16,9 g >-Brom-2-nitro-thiophen (Smp. 81-83°)

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-^4?- 16203CS

eingetragen. Es wird noch 1/2 Stunde bei 60° gehalten. Abkühlen« abfiltrieren und trocknen. Nach viermaligem Umkristallisieren aus je der 17-fachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-cyanophenyl-sulfid vom Zp. 214°.

^b) ί ?I*?itro- thienyl^J)- 2; fSiUiainido-4-sulfid

Ein Gemisch von 138,7 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-cyanophenyl-sulfid und 950 ecm konz. Ameisensäure ca. 98#ig wird 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 40-fachen Menge Methylisobutylketon erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-formaniido-4-cyanophenyl-sulfid vom Zp. 213°.

Ein Gemisch von 30,0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-

formamido-4-cyanophenyl-sulfid, 90,0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 2,0 g Kupferbronze und 250 ecm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 60° Oelbadtemperatur während 1 3/4 Stunden und dann bei 130° Oelbad während 3/4 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 1,5 ltr. Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 500 ecm Chloroform während 2 Std. am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Nach dreimaligem Kristallisieren aus Chloroform wird anschliessend noch einmal aus Benzol umkristallisiert und so das reine 6-Cyano-4H-thieno[2,3-b]-[I,4]benzothia2in vom Smp. l60-l62° erhalten.

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- 44 - 100-2053

d) 6-Cyano-4-[2-(l-methyl-piperidyl-2)-äthyl_;:l]-4H-thieno-[2,3-bj[l,4jbenzothiazin

Die Xondensationsreaktion und die Aufarbeitung werden wie im Beispiel 1 durchgeführt, wobei folgende Mengen angesetzt werden:

15.0 g 6-Cyano-4H-thieno[2,3-b][l,4]benzothiazin, 3,C5 g feinpulverisiertes Natriumamid, I50 ecm abs. Toluol und 12,62 g 2-(l-Methyl-piperidyl-2)-l-chloräthan. 18,9 der erhaltenen Rohbase werden unter Zusatz von 1 g Kohle aus 90 ecm Aceton kristallisier!;. Nach zwei weiteren Kristallisationen aus je 80 ecm Aceton erhält man das reine 6-Cyano-4-L2-(l-methyl-piperidyl-2)-äthyl-lj-4H-thieno[2,3-b][l,4]benzothiazin vom Smp. 121-123°.

Beispiel 19; 6-Methylsulfinyl-4-[2-(l-mathyl-piperidyl-2)-äthyl-l]-4H-thieno[2o-b][l,43ben2othiazin

Die Kondensationsreakticn und die Aufarbeitung erfolgen wie im Beispiel 14,wobei folgende Mengen angesetzt werden: 25,0 g 6-Methylsulfinyl-4H-thieno[2,3-b][l,4]benzothiazin, 4,38 g feinpulverisiertes Natriumamid, 350 ecm abs. Toluol und

18.1 g 2-(l-Methyl-piperidyl-2)-l-chloräthan- Die erhaltene Rohbase wird an einer Kieselgel-Säule chrcmatographiert. 35*^ S Base werden in I50 ecm Benzol gelöst und an 700 g Kieselgel adsorbiert. Die ersten Eluare, d.h. 2,8 Itr. Benzol, 10,4 Itr. Benzol +2 % Methanol und 3,6 Itr. Benzol +5 % Methanol werden verworfen und die darauffolgenden 5,2 Itr. Benzol +5 %

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16203OS - 45 - 100-2053

Methanol-Eluat für sich eingedampft.

Zur Herstellung des Besylates werden 13,46 g des Eindarspfrückstandes und 5,7 g Benzolsulfonsäure kochend in 75 ecm abs. Aethanol gelöst und dann gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 100 ecm abs. Aethanol erhält man das reine 6-Methylsulfinyl-4-[2-(l-inethyl-piperidyl-2)-äthyl-l3-4H-thieno[2o-b][l,43benzo-. thiazin-besylat vom Sr.p. I58-I6O⁰.

Beispiel 20; 6-Chlor-4- L2-:r.ethyl-3- (4-hydroxy-piperidyl-l) -ρropy1-13-^K-thieno[2,3-b}[1,4jbenzothi azin

a) §-Chlor-4-(2₌:sethyl-3-chlo^^
benzothiazin

100 g 6-Chlor-4H-thieno[2,3-b][1,43benzothiazin, 19,6 g feinpulverisierces Natriumamid und 500 ecm abs. Toluol werden unter Rühren während 1 Stunde bei I50⁰ Oelbadtemperatur az. Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann vrird auf 50⁰ Innentemperatur abgekühlt und während 1 Stunde eine Lösung von 89,5 g 2-Methyl-l-chlor-3-brömpropan in 100 ecm abs. Toluol hinzugetropft. Nach dem Zutropfen v/ird das Reaktionsgemisch je eine halbe Stunde im Oelbad von 120° bzw. 145° erhitzt und dann abgekühlt. Nach dem Auswaschen mit 3 χ je 100 ecm Wasser wird im Wasserstrahlvakuum bei zuletzt 90° Eadtemperatur eingeengt» Das als Eindampfrückstand erhaltene rohe 6-Chlor-

009811/15 9 4 BAD ORIGINAL

- H6 - 100- 2055

4-(2-metnyl-3-chlorpropyl-l)-4H-thieno{2,3-bJ[l,4jbenzothiazin wird direkt wetterverwendet.

b) 6-ChIOr-²T- [2-methyl-3-(4-hydroxy-piperidyl-l) -propyl-1] -

Ein Gemisch von I03 g rohem 6-Chlor-4-(2-methyl-3-chlorpropyl~l)-4H-thieno[2,3-b][l,4]benzothiazin, 63,0 g 4-Hydroxypiperidin, 64,7 g feinpulverisierteni Kaliumcarbonat und 500 ecm Xylol wird unter Rühren während 20 Stunden bei l30° Oelbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 400 ecm V/asser ausgewaschen und dann mit 7OO ecm I5 jSiger wässriger Weinsäure extrahiert. Den Weinsäureextrakt wäscht nan mic 2 χ je 100 ecm Benzol aus und stellt ihn mit 175 ecm konz. Katronlauge alkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird mit 400 ecm. Benzol aufgenorjnen, die Benzolschichö mit 2 χ je 75 ecm V/asser ausgewaschen, eingedampft und der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert. Die bei 0,04 mm Kg von 225-232° übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen.

Zur Herstellung des Maleinates werden 10,7 g des Destillates und3*3 S Maleinsäure kochend in 65 ecm abs. Aetnanol gelöst und dann gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 50 ecm abs. Aethanol erhält man das reine 6-Chlor-4-£2-methyl-3-(4-hydroxy-piperidyl-1)-propyl-1]-4H-thieno[2,3-b][1,4]benzothiazinmaleinat vom Sap. 137-140°.

BAD ORfGINAL 009811/1594 ^^L

Beispiel 21: o-Bron-4p-[l-(2-hydroxyäthyl)-piperazyl-43-propyl-1) -4H-thienoC 2,3-b 3[1,4!benzothiazin

Bei Rückflusstemperatur werden langsam 133*1 g

Hydrazinhydrat zu einem Gemisch von 195*8 g 2,2^f-Dinitro-4,4^f-di~ brom-diphenyl-disulfid und I960 ecm abs. Aethanol hinzugetropft. Anschliessend wird 5 Stunden weitergekocht und dann die Reaktionslösung bei 6o° Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird einmal aus der neunfachen Menge 80#igem wässrigen Aethanol und dann dreimal aus ,Je der achtfachen Menge Isopropylalkohol umkristailisiert. Das reine 2,2'-Diamino-4,4^l-dibrom-diphenyl-disulfid hat den Smp. 136- 138⁰.

Zu einem Gemisch von 60,9 g 2,2'-Diamino-4,4'-dibrom-diphenyl-disulfid und 12,9 g Natriumhydroxid in 220 ecm Methanol werden bei 6o° in Portionen total 62,4 g >-Brora-2-nitro-thiophen (Smp. 81-83°) eingetragen und dann 1/2 Stunde bei 60° gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der neunfachen Menge Trichloräthj^rlen erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-bromphenyl-sulfid vom Smp. I63-I65⁰«

c.) ^2-Nitro- thienyl-32-2- f ormamido^^-bromphenylsulfid

Ein Gemisch von ΙΟβ g (2-Nitro-thienyl-3)-2-009811/1594'

amino-4-bromphenyl-sulfid und 550 ecm konz.Ameisensäure ca.98#ig wird 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 45-fachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-Nitrothienyl-3)-2-formamido-4-bromphenyl-sulfid vom Zp. 238°.

Ein Gemisch von 7,5 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-

formamido-4-bromphenyl-sulfid, 13*0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferbronze und 80 ecm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 120° Oelbadtemperatur während IO Min, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird v/arm auf 0,5 ltr. V/asser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 150 ecm Chloroform während einer Stunde am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Nach dem Kristallisieren aus Chloroform und dann zweimal aus Isopropanol erhält man das reine 6-Brom-4H-thieno-[2,3-b][l,4]benzothiazin vom Smp. 170-172°.

^BAD

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e) i

ii5zthieno[2,5-bj[l,4}benzothiazin

7,0 g 6-Brom-4H-thieno[2,5-b}[l,4Jbenzothiazin, 3,94 g feinpulverisiertes Natriumhydroxid und 50 ecm Toluol werden während % Stunde unter Rühren bei I5O⁰ Oelbadtemperatur mit Wasserabscheider am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann tropft man während % Stunde eine Lösung von 6,1 g 3-[l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazyl-4}-l-ehlorpropan in 10 ecm Toluol hinzu und erhitzt weitere 3 Stunden. Nach dem Abkühlen wird mit 2 χ je 10 ecm Wasser ausgewaschen und anschi!essend mit 50 ecm 15 #iger wässriger Weinsäure extrahiert. Nach dem Waschen des Weinsäureextraktes mit 2 χ je 10 ecm Benzol wird dieser mit 15 ecm konz.Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene ölige Base in total 100 ecm Benzol aufgenommen. Man wäscht die Benzollösung mit 2 χ je I5 ecm Wasser, dampft ein und chromatographiert den Eindampfrückstand an einer Kieselgel-Säule. 1,78 g des Eindampfrückstandes werden in 10 ecm Benzol gelöst und an 35 g Kieselgel adsorbiert. Die ersten Eluate, d.h. 25Ο ecm Benzol, 600 ecm Benzol + 2 % Methanol und 150 ecm Benzol + 5 % Methanol und 325 ecm Benzol + 10 $ Methanol-Eluat für sich eingedampft.

Zur Herstellung des Dimaleinates werden 0,32 g des Eindampfrückständes und 0,172 g Maleinsäure kochend in 10 ecm abs. Aethanol gelöst und dann gekühlt. Nach dem Kristallisieren aus 13 ecm abs. Aethanol erhält man das reine 6-Brom-4-f 3_[l»(2-hydroxyäthyl)

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162030S

piperazyl-43-propyl-l^ -4H-thieno[2,3-b3[!,^benzothiazin-dimäleinat vom Zp. I57-I59⁰.

Beispiel 22: 6-Trifluorrnethyi-4- \ 3-[l-(2-hydroxyäthyl)-piperazyl-4J-propyl-l^-4H-thisno[2,3-b3ll,43benzothiazin

Die Kondensationsreaktion und die Aufarbeitung werden wie im Beispie121 durchgeführt, wobei folgende Mengen angesetzt werden: 20,0 g 6-Trifluonr.ethyl-4H-thieno[2,3-b3[l,^J+3benzothiazin, 11,7 g feinpulverisiertes Natriumhydroxid, 120 ecm Toluol und 18,2 g 3-[l-(2-Hydroxyäthyi)-piperazyl-43-l-chlorpropan. Die Rohbase wird an einer Kieselgel-Säule chrcmaüographiert. Ιβ,δ g Base werden in 100 ecm Benzol gelöst und ar. 325 g Kieselgel adsorbiert. Die ersten Eluate, d.h. 75Ο ccir. Benzol und 4250 Benzol +2 % Methanol werden verworfen und die darauffolgenden 3,2 ltr. Benzol +2 fo Methanol und 2,7 ltr. Benzol 44 % Methanol-Sluat werden für sich eingedampft.

Zur Herstellung des Dimaleinates werden 12,36 g des Eindampfrückstandes und 6,77 g Maleinsäure kochend in 120 ccnv abs. Aethanol gelöst und dann gekühlt, !fach dein Kristallisieren aus 500 ccn abs. Aethanol erhält man das reine 6-Trifluorjnethyl-4- £ 3-L^-(2-hydroxyäthyl)-piperazyl-4J-propyl-l 1 -4H-thienoi2,3-bj Cl,4jbenzcthiazin-dimaleinat vom Zp. I63-I65⁰.

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Claims

Patentansprüche: - 51 - 100-2053

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin PL Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinylgruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Cyanogruppe bedeutet, R₂, R, und R^ je für Wasserstoff oder die Methylgruppe und R₁. und Rg je für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe in Stellung 4 substituierten Piperidin-, oder einen gegebenenfalls am zweiten Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituierten Piperazinrest bilden oder R₁. eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Rg zusammen mit R, eine Trimethylen- oder Rg zusammen mit R₁, eine Trimethylen- oder Tetramethylenkette bedeutet*und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R- obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R₂ bis Rg obige Bedeutung besitzen und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels auf an sich bekannte Weise umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₁ Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinylgruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Cyanogruppe bedeutet, R₂, R' und R^ je für Wasserstoff oder die Methylgruppe und R' und R£ je für eine Alkylgruppe mit 1-4

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Neue Unterlagen (ΛΛ ? I1 Ab*. 2 Ut. IS..;::^ ÄnJerufsgagee. v. 4> S· &

BAD

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Kohlenstoffatomen stehen oder R' und R)- zusammen mit dem

5 ο

Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe in Stellung 4 substituierten Piperidin- oder einen gegebenenfalls am zweiten Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituierten Piperazinrest bilden,und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R,, R', R' und Ri obige Bedeutung haben und Hai' für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R' und Rg obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels auf an sich bekannte Weise umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(>Dimethylamino-propyl-l)-4H-thieno[2,;5-b}[l,4]-benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze tiberführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-(l-Methyl-piperidyl-2)-äthyl-l]4H-thieno[2,>bJ-[l,4]benzothiazln herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(l-Methyl-piperidyl->methyl)-4H-thieno[2,>b][l,4]-benzothiazin herstellt, und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-4-(3-dimethylamino-propyl-l)-4H-thieno[2,3-bl-[l,41benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

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7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6~Methylmercapto-4-(3-dimethylamino-propyl-l) -4H-thieno-[2,3-b][l,4]benzothiazln herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

8. Verfahren nach Anspruch Ij dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methylmercapto-4-[2-(l-methyl-piperidyl-2)-äthyl-lJ-4H-thieno[2,3-b][l_>4]benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-4-[2-(l-methyl-piperidyl-2)-äthyl-1J-4H-thieno-[2,3-bJ[l,4Jbenzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-4-(3-dimethylamino-propyl-l)-4H-thieno[2,3-b]-[l,4Jbenzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-[2-(l-methyl-piperidyl-2)-aethyl-1 ]-4fi-thieno-[2,3-b][l,4]benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt. -

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-{3-[1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazyl-4 J-propyl-1} -4H-thieno[2,3-b][l,4Jbenzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

13· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-4-[3-[l-(2-hydroxyathyl)-piperazyl-4)-propyl-lj* -4H-thieno[2,3-b][l,41benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

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14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, .dass man 7-Chlor-4-{;3-[1-(2-hydroxyäthyl)-piperazyl-4]-propyl-• lj-4H-thienoi2,;5-b][l,4]benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Methylmercapto-4-[3-(l-methyl-piperazyl-4)-propyl-1]-4H-thieno[2,3-b][l,4Jbenzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methoxy-4-(^-dimethylamino-propyl-l)-4H-thieno[2,5-bl [l,4}benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methylsulfinyl-4-(>-cliinethylamino-propyl-l)-4H-thieno-[2,3-b][1,4]benzotniazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methylsulfonyl-4-(^-dimethylamino-propyl-l)-4H-thieno-[2,j5-b][l,4]benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze Überführt.

19· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Trifluormethyl-4-[2-(l-methyl-piperidyl-2)-aethyl-l]-4n-thieno[2₅3-b]il,4]benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Cyano-4-[2-(1-methyl-piperidyl-2)-äthyl-1]-4H-thieno-[2,3-b][l,4Jbenzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

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- 55 - 1C-.20309 100-2053

21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Kethylsulflnyl-4-[2-(l-methyl-piperidyl-2)-athyl-ll-4H-thleno[2,>-b][l,4]benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

22. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Chlor-4-i2-methyl-j5-(4-hydroxy-piperidyl-l)-propyl-l] 4H-thieno[2,>-b][l,4]benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

23· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Brom-4- [~5- [ 1- (2-hydroxyäthyl)-piperazyl-4]-propyl-l| 4H-thieno[2,3-bj[l,4]benzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Trifluormethyl-4-}3-[l-(2-hydroxyäthyl)-piperazyl-4]-propyl-l|-4H-thieno[2,3-b][1,4jbenzothiazin herstellt und gegebenenfalls anschliessend in seine Säureadditionssalze überführt.

25. Verbindungen der Formel I, worin FL Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinylgruppe mit Je 1 - 4 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Cyanogruppe bedeutet, FL·, R_ und R₁, je für Wasserstoff oder die Methylgruppe und R,. und R^- je für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe in Stellung 4 substituierten Piperidin-, oder einen gegebenenfalls am zweiten Stickstoff durch eine Alkylgruppe . mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituierten Piperazinrest bilden oder R₁. eine Alkylgruppe

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mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R^ zusammen mit R, eine Trimethylenoder Rg zusammen mit R^ eine Trimethylen- oder Tetramethylenkette bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.

26. Verbindungen der Formel II, worin R. Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkoxy-* Alkylmercapto-, Alkyleulfonyl-, Alkylsulfinylgruppe mit.je 1-4 Kohlenstoffatomen, eine allphatlsche Acylgruppe mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl- oder die Cyanogruppe bedeutet.

27. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es teilweise oder zur Gänze aus einer oder mehreren der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihren Säureadditionssalzen besteht.

3700/SM/HP/BS Zu- S ANDO Z AO.

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