DE2505068A1

DE2505068A1 - Imidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazole

Info

Publication number: DE2505068A1
Application number: DE19752505068
Authority: DE
Inventors: Enzo Dr Tedeschi
Original assignee: Plantex Ltd
Current assignee: Plantex Ltd
Priority date: 1974-02-07
Filing date: 1975-02-06
Publication date: 1975-08-14
Also published as: SE7501334L; CA1053239A; FR2260344A1; DK42175A; NL7501449A; CH621126A5; GB1493048A; FR2260344B1; US4267339A

Description

Die Erfindung betrifft neue Imidazo[2,1-bjthiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, in denen diese Verbindungen enthalten sind.

Es sind verschiedene oral verabreichbare blutzuckersenkende Arzneimittel bekannt, die hauptsächlich zu den folgenden chemischen Gruppen gehören:

(1) Arylsulfonylharnstoff-Derivate. In diese Gruppe fallen gut bekannte Arzneimittel, beispielsweise Tolbutamid, Chlorpropamid, Dibenclamid, Acetoxamid und Tolazamid.

(2) Biguanid-Derivate, beispielsweise Phenformin.

Die Arylsulfonylharnstoffe vermindern den

ruhenden Blutzuckerwert bei intakten oder mit Glucose beladenen Tieren , aber bei Tieren, die eine durch Alloxan hervorgerufene, starke Diabetes aufweisen, wirken sie nicht auf diese Art. Beim Menschen wirken die Arylsulfonylharnstoffe nur bei Personen, die eine Pankreasreserve an In-

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ORIGINAL INSPECTED

sulin besitzen, und bei Nicht-Diabetikern oder schwachen Diabetikern, deren Krankheit begann, als sie erwachsen waren, und bei denen nur eine tägliche Insulindosis unter 10 Einheiten erforderlich ist. Diese Verbindungen wirken jedoch nicht bei Patienten mit stärkerer Diabetes und in Fällen von Jugenddiabetes oder Diabetes, die durch das Wachstum bedingt wird. Sie können ebenfalls nicht bei Patienten verwendet werden, die eine Neigung zu Ketose oder Ketoacidose aufweisen. Sie können eine starke Hypoglykaemie hervorrufen mit dem akuten neurologischen Bild der Hemiparese und des Komas. Diese Verbindungen besitzen keine direkte, insulinartige Aktivität.

Phenformin und bestimmte andere Biguanide sind wirksamer als die Arylsulfonylharnstoffe, da sie Hypoglykaemie ebenfalls bei Diabetikern mit beschädigter oder ,ohne Bauchspeicheldrüse oder bei stark alloxan-induzierten Diabetikern ergeben. Die optimale Abnahme der Blutglucosekonzentration (Δ mittel = 135) wird mit Phenformin in Tieren bei einer Ausgangsglucosekonzentration im Blut von 250 bis 300 mg/100 ml erreicht. Eine gewisse Aktivität (Δ mittel = 90) wird noch bei einer Ausgangskonzentration bis zu 380 mg/100 ml erreicht. Jedoch liegt beim Menschen die therapeutische Dosis von Phenformin nahe an der toxischen Dosis, und Phenformin kann Anorexie, Nausea, Erbrechen und später Schwäche, Lethargie und Gewichtsverlust ergeben.

Phenformin, kombiniert mit Insulin, stabilisiert einen labilen diabetischen Patienten besser, und dies ist eine der hauptklinischen Anwendungen. Andere Anwendungen sind Fälle eines späten Auftretens der Diabetes, begleitet von Fettleibigkeit, oder primäres und sekundäres Versagen der Arylsulfonylharnstoffe .

Es besteht somit ein Bedarf nach einem neuen, nichttoxischen, antidiabetischem Arzneimittel mit einem insulinähnlichen Wirkungsmechanismus, das oral bei den allerstärksten

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Diabetes wirkt, beispielsweise bei der jugendlichen oder der durch Wachstum bedingten Diabetes.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Imidazo[2,1-b]thiazole die Nachteile der bekannten Antidiabetika nicht besitzen und bessere Eigenschaften als Antidiabetika zeigen als bekannte Arzneimittel.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine mittlere statistische antihyperglykaemische Aktivität, die größer ist als die von Phenformin, und sie sind besonders wirksam bei der Behandlung von starker Diabetes in Ratten. Wenn die Blutglucosekonzentration zu Beginn über 380 mg/100 ml liegt, so kann Δ einen Mittelwert von über 230 mit einem Ä % von 55% erreichen. Unter gleichen Bedingungen betragen der Mittel-/^-Wert und der Δ %-Wert des Phenformins 50 bzw. 10%. Die anhaltende Aktivitätszeit ist länger als bei Phenformin (5 Stunden) und die erfindungsgemäßen Verbindungen sind noch nach 24 Stunden wirksam. Als unerwünschte oder toxiso.he Nebenwirkungen treten weder Glykosurie noch antidiuretische Eigenschaften oder andere Aktivitäten auf. Die hypoglykaemische Wirkung der neuen erfindungsgemäßen Imidazo-[2,1 bJthiazol-Derivate bei Normalpersonen ist, wie bei Phenformin, sehr niedrig (Δ 20%), und somit wird ein mögliches hypoglykaemisches Koma vermieden.

Gegenstand der Erfindung sind Imidazo[2,1-bjthiazole der allgemeinen Formel I

B - , ν η - C

(D 6 j 2»

A -

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mindestens einer der Substituenten A, B, C oder D eine der folgenden Gruppen bedeutet:

-(CH₂)_nC00R, (CH₂)_nC0N< , (CH₂)_nCN, (CH₂)_nCF₃, (CH₂)_n CH₂X, (CH₂)_n CH₂OCOR¹, "(CH^COR¹,

η eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder alicyclische Gruppe, ein Wasserstoffatom oder ein anorganisches Kation wie Natrium oder Calcium oder

_E„ _t

ein Ion der Formel E¹ -^ NH bedeutet, worin E, E¹ und

E" ein Wasserstoffatom oder gleiche oder unterschiedliche Hydroxyalkyl-, Alkyl-, Alkylamino-(gegebenenfalls substituiert) ρ Alkylcarbalkoxy- oder Alkylcarboxy-Gruppen bedeuten,

die N\ -Gruppe eine unsubstituierte oder substituierte Amin-, cyclische Amin-Gruppe oder eine Hydroxylamin- oder Hydrazin-Gruppe bedeutet,

X ein Halogenatom wie ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom oder eine Hydroxy-, Mercapto-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxy-Gruppe oder eine NCT -Gruppe, wie sie oben definiert wurde, bedeutet,

R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, und worin

die Substituenten A, B, C und D, wenn sie nicht eine der obigen Gruppen bedeuten, ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten,

C und D zusammen mit der Bindung, durch die sie verbunden werden, eine cycloaliphatische Gruppe bedeuten,

die gestrichelte Linie entweder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung oder zwei Wasserstoffatome bedeutet,

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oder die physiologisch annehmbaren Säureadditions salze oder quaternären Ammoniumsalze, wobei

(a) 2-Carbomethyl-3,S-dimethyl-S-carboäthoxyimidazo[2,1-b]thiazol und

nicht mitumfaßt werden sollen.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

H -

A¹-

- C

^ S

«I - D' (Ia)

A¹ eine COOR"-Gruppe bedeutet, worin R" ein Wasserstoffatom oder Hydroxyalkylammonium oder ein anorganisches Kation oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, oder eine CII₂CCOR" · -Gruppe, worin R"¹ eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet,

C eine Methyl-, tert.-Butyl- oder gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und

D¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.

In den obigen Formeln enthalten die verzweigten oder geradkettigen Alkylgruppen bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, und am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- und Hexylgruppen. Die Arylgruppe ist bevorzugt eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Diphenyl- oder Naphthylgruppe. Aralkylgruppen sind bevorzugt die oben erwähnten Arylgruppen, substituiert mit geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 8, mehr bevorzugt mit 1 bis 6, am meisten bevorzugt mit 1 bis

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4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Phenyl-, Diphenyl- oder' Naphthylgruppen mit Methyl-, Äthyl- oder Propyl- oder Isopropylgruppen substituiert. Beispiele für alicyclische Gruppen sind Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-Gruppen u.a. In den Alkylaminogruppen besitzt die Alkylgruppe die oben gegebene Bedeutung. Die heterocyclische Gruppe wird geeigneterweise unter substituierten oder unsubstituierten Imidazolyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppen ausgewählt.

Als geeignete Säuren für die Herstellung der Säureadditionssalze können erwähnt werden: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Man kann ebenfalls bestimmte organische Säuren verwenden. Als bevorzugte Ester für die Herstellung der quaternären Ammoniumsalze seien erwähnt: die Ester der Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und von bestimmten aromatischen Schwefelsäuren.

Die beiden obigen Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung nicht mitumfaßt werden, sind von Ochiai, 3er. 69, 1650 (1936), beschrieben. Bis jetzt wurde jedoch noch über keine pharmazeutische Aktivität dieser Verbindungen berichtet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein a-Halocarbonylderivat der allgemeinen Formel II

O = C-C

(II)

Y-CH-D

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worin

C und D die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom wie ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder

Jodatom bedeutet und worin die Carbonylgruppe durch eine

leicht abspaltbare Gruppe geschützt sein kann,

mit einem 2-Mercaptoimidazol-Derivat der allgemeinen Formel III

(HI)

worin A und B die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, wobei man ein Thiocarbonylderivat der allgemeinen Formel IV

B - j NH O= - C

Α-' A , - D

erhält, worin A, B, C und D die oben gegebenen Definitionen besitzen, und, sofern die Carbonylgruppe des Halocarbonylderlvats der allgemeinen Formel II geschützt war, man die so erhaltene Verbindung einer sauren Spaltungsreaktion unterwirft und man das Thiocarbonylderivat der allgemeinen Formel IV in eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem geeigneten Reagens durch Cyclisierung und Wasserabspaltung in an sich bekannter Weise überführt.

Die Kondensationsreaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird bevorzugt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als geeignete Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden: Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, oder aprotische Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) usw.

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Die Kondensationsreaktion wird bei Temperaturen durchgeführt, die zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels variieren können.

Die Umsetzung kann in irgendeinem geeigneten Medium, beispielsweise in einem alkalischen, neutralen oder sauren Medium, durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung in einem alkalischen Medium durchgeführt wird, kann ein Metallhydrid oder ein Alkoholat verwendet werden, und das Hauptreaktionsprodukt ist das Thiocarbony!derivat der allgemeinen Formel IV. Wenn die Umsetzung in neutralem Medium bei Zimmertemperatur durchgeführt wird, ist das Hauptreaktionsprodukt das entsprechende Hal^s^nwasserstoffsalz des Thiocarbonylderivats der allgemeinen Formel IV. Wenn die Kondensationsreaktion in neutralem Medium bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 80 bis 150⁰C, durchgeführt wird, können die Ringschlußreaktion und die Dehydratisierung des Thiocarbonylderivats der allgemeinen Formel IV direkt erfolgen und die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I wird erhalten.

Das Thiocarbonylderivat der allgemeinen Formel IV wird, wie oben angegeben, nicht immer isoliert. In einigen Fällen wird die Endverbindung der allgemeinen Formel I direkt erhalten. Manchmal findet eine Ringschlußreaktion statt, aber die Dehydratisierungsreaktion muß noch durchgeführt werden. Wird elii Zwischenprodukt isoliert, so können die Ringschlußreaktion und/oder die Dehydratisierungsreaktion nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden. Bei einem bevorzugten Verfahren werden die Base des Thiocarbonylderivats der allgegemeinen Formel IV oder das Hydroxydihydrothiazol-Derivat in Phosphoroxychlorid oder Schwefelsäure am Rückfluß erwärmt. Bei einem anderen Verfahren wird das Halogenwasserstoffsalz des Thiocarbonylderivats in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Butanol, am Rückfluß erwärmt.

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Die Reaktionszeit für den Ringschluß und das Dehydratisierungsverfahren können in starkem Ausmaß variieren, d.h. zwischen 10 Minuten bis zu 24 Stunden liegen, abhängig von den Substituenten und den Reaktionsbedingungen.

Die Thiocarbonylderivate der allgemeinen Formel IV, mit Ausnahme des 2-Thioacetonyl-4(5)-carboäthoxy- 5(4)-methylimidazole, sind neue Verbindungen. Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Verbindungen.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein a-Halogencarbonylderivat der allgemeinen Formel V

O = C-A

(V) Y-CH-B

worin A und B die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Hc-LOgenatom wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem 2-Amino-thiazolderivat der allgemeinen Formel Vf

(VI)

worin C und D die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.

Diese Kondensationsreaktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise in bestimmten Alkoholen, aprotischen Lösungsmitteln, beispielsweise Methanol, Äthanol, Acetonitril, DMF, DMSO usw., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur variiert von 0 bis 150⁰C. Die Reaktionszeit variiert zwischen einigen Minuten und einigen Tagen, abhängig von den Substituenten und den Reaktionsbedingungen.

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- ίο -

Die meisten der Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, V und VI sind bekannt. Solche, die nicht bekannt sind, können leicht nach Verfahren hergestellt werden, die analog zu den Verfahren sind, nach denen die bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Die verschiedenen Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder direkt im Verlauf von einem der obigen Verfahren eingeführt werden oder man kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren überführen.

Man kann beispielsweise COOR-, CF,- und COR'-Gruppen im Verlauf der Kondensationsreaktion einführen. Die CHpX-, CHpOCOR¹-, CN- und CON-^ -Substituenten werden besser durch Umwandlung der Carbalkoxy-Funktion eingeführt, beispielsweise durch Reduktion zu Hydroxymethyl, Halogenierung zu Chlormethyl und Aminolyse der Chlormethylgruppe mit einem primären, sekundären oder cyclischen Amin (X = OH, Cl bzw. N<^ ), Veresterung mit einem geeigneten Säurechlorid der Hydroxymethyl-Funktion (X = CH₂OCOR¹). Die Umsetzung der Chlormethylderivate mit einem geeigneten Metallalkoholat oder -phenolat ergibt den gewünschten Äther (X = CHpOR). Die Amidgruppe (X= CON\) kann direkt aus dem Ester oder über das Säurechlorid hergestellt werden und aus der Amidgruppe kann die Cyanogruppe erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die gestrichelte Linie 2 Wasserstoffatome bedeutet, können durch Reduktion eines Thiocarbonylderivats der allgemeinen Formel IV mit Natriumborhydrid hergestellt werden, wobei man einen ß-Thioalkohol der allgemeinen Formel VII

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B - j NH HO = CH - C

A - I . I J-D (VII) Ν^Χ S^

erhält, worin A, B, C und D die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen, und dann kann diese Verbindung direkt oder nach der Veresterung cyclisiert und dehydratisiert werden.

Die ß-Thioalkohole der allgemeinen Formel I und ihre Ester sind neue Verbindungen. Gegenstand der Erfindung sind somit auch diese ' neuen Verbindungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin mindestens einer der Substituenten A, B, C und D eine (CHp)_nCOOR-Gruppe bedeutet, worin R ein anorganisches Kation, beispielsweise Natrium und Calcium oder ein Ion der Formel

E' ^₅- NH bedeutet, worin E, E¹ und E" ein Wasser stoff atom

oder gleiche oder unterschiedliche Hydroxyalkyl-, Alkyl-, Alkyl amino- (gegebenenfalls substituiert), Alkylcarbalkoxy- oder Alkylcarboxy-Gruppen bedeuten, werden hergestellt, indem man die entsprechende Imidazo[2,1-b]thiazol-carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel löst und zu der so erhaltenen Lösung eine Lösung der geeigneten Base zufügt.

β- -

Als geeignete Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden: Äthanol, Acetonitril usw.

Die Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise erhalten, beispielsweise indem man die Base in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Alkoholen, Äthylacetat, Acetonitril usw.) löst und anschließend die ausgewählte Säure bei einer Temperatur von 0 bis 80°C zugibt, bis der pH-Wert 1 bis 5 beträgt.

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Die quaternären Ammoniumsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls nach per se bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise indem man die Base mit einem geeigneten Ester der gewünschten Säure, beispielsweise Butylbromid, Methylsulfat, Methyl-p-toluensulfonat usw., mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel umsetzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Mittel, die als aktive Verbindung ein Imidazo [2,1 -bjthiazol der allgemeinen Formel I enthalten. Die neuen Mittel werden bevorzugt per os verabreicht. Gewünschtenfalls können sie auch in irgendeiner anderen geeigneten Form, beispielsweise durch Injektion, Suppositorien usw., verabreicht werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Mittel werden somit bevorzugt in Form von Tabletten, Pellets, Kapseln, Ampullen, Pulvern, Körnchen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Injektionen, Suppositorien usw. verwendet bzw. verschrieben. Die Mittel werden auf bekannte Weise hergestellt, beispielsweise durch Zugabe von geeigneten Bindemitteln, Extendern, Trägerstoffen, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Emulgiermitteln, anderen geeigneten therapeutischen Verbindungen usw.

Selbstverständlich sollten die Mittel die therapeutisch wirksame Dosis der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen enthalten. Diese Dosisformen können jedoch variieren und eine wirksame antidiabetische Dosis ist eine tägliche Dosis von 10 mg bis zu 3 g an erfindungsgemäßer neuer Verbindung. Diese Dosis kann entsprechend der verwendeten Verbindung, der Stärke der Krankheit variieren und in Abhängigkeit davon, ob das Arzneimittel einem Kind oder einem Erwachsenen verabreicht wird und auf welche Weise es verabreicht wird.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturen sind in ⁰C aufgeführt. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Lösungsmittel in Klammern nach den Schmelzpunkten sind die Lösungsmittel, aus denen die Substanzen umkristallisiert wurden.

Beispiel

158 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol [hergestellt wie in JACS 71» 644-647 (1949) beschrieben] werden in 1,5 1 trockenem Methanol, das 1 M Natriummethylat enthält,suspendiert und 169 g Bromacetaldehyd-dimethylacetal werden langsam zu der Suspension zugegeben. Die Suspension wird 16 Stunden am Rückfluß erwärmt, danach werden 1,5 1 Benzol zugegeben und das Methanol wird verdampft. 2-[4(5)-Carbomethoxy-imidazolyl]-thioacetaldehyd-dimethylacetal fällt aus; nach dem Extrahieren mit Iscpropanol des Niederschlags und Verdampfen des Lösungsmitten.« erhält man 228 g Verbindung. Die Verbindung wird in 1;2 1 oiner 15%igen wäßrigen HCl-Lösung gelöst und dann wird 2 Ξ bonden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend wird Natriunbicarbonat bis zu einem pH-Wert von 7,5 zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, man erhält 149 g 3-Hyär™*y-6-carboinethoxy-imidazo[2,1-b]-2,3-dihydro-thiazol.

Die obige Verbindung wird 2 Stunden in 1,4 1 Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Wasser und Chloroform werden dann zu dem Rückstand zugegeben und Natriumbicarbonat wird bis zu einem pH-Wert von 7,5 zugefügt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und die Wasserphase wird mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand wird kristallisiert, wobei man 84 g 6-Carbomethoxy-imidazo[2_T1-b]thiazol, Fp. 153 bis 156°. (abs. Äthanol), erhält.

5 U 8 8 J 3 / I U. A 7

B e j s ρ i e 1

Zu einer Lösung aus 6-Carbomethoxy-imidazo[2,1-b]-thiazol, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in Isopropanol wird trockene HCl bis zu einem pH-Wert von 2 zugegeben. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand, 6-Carbomethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol-HCl, wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert, Fp. 182 bis 185°.

Beispiel 3

Eine Lösung aus 15 g 2-Aminothiazol und 31 »4 g Äthyl-Bromacetoacetat in 200 ml Acetonitril wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt, mit Tierkohle entfärbt und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird getrocknet und destilliert. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und konzentrierte Salpetersäure wird dann zu der Lösung tropfenweise bis zu einem pH-Wert von 4,5 zugegeben. 32 g Äthylimidazo[2,1-b]thiazol-6-acetat-nitrat kristallisieren aus, Fp. 102 bis 106° (Aceton).

Beispiel 4

Eine Lösung aus 4,25- g Äthyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-acetat-Base (hergestellt aus dem Nitratsalz, hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) und 8 g Bariumhydroxid-octahydrat in 200 ml Wasser wird 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Schwefelsäure wird dann in die Lösung getropft, bis man das gesamte Barium als Bariumsulfat ausgefällt hat, und so, daß keine überschüssigen SO^-Ionen vorhanden sind.

.Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird die Lösung mit Chloroform gewaschen und auf ein Viertel ihres Anfangsvolumens konzentriert; man erhält 3,2 g Imidazo [2,1-b]-thiazol-6-essigsäure, Fp. 193 bis 195°.

Beispiel

Eine Lösung aus 15 g 2-Aminothiazol und 40,65 g Äthyl-a-brombenzoyl-ac e tat in 120 ml absolutem Äthanol wird 12 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wirdabdestilliert und der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert; man erhält 9 g 5-Carboäthoxy-6-phenylimidazo[2,T-b]-thiazol-hydrobromid, Fp. 198 bis 200⁰C. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Nach dem Waschen mit alkalischem Wasser und Trocknen wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Äther gelöst. Eine Lösung aus trockener HCl in Isopropanol wird bis zu einem pH-Wert von 3 zugegeben, wobei man 10,2 g 5-Carboäthoxy-6-phenyl-imidazo[2,1-b]thiazol-hydrochlorid erhält, Fp. 175 bis, 178° (abs. Äthanol).

Beispiel 6 ·

18,6 g 2-Mercapto-4(5)-carboäthoxy-5(4)-methylimidazol (erhalten durch Nitrosierung von Äthylacetoacetat, Reduktion des Oximinoderivats zu Äthyl-oc-amin-acetoacetat und'Cyclisierung mit Kaliumthiocyanat) werden bei Zimmertemperatur in einer Lösung aus 2,3 g Natrium in 150 ml abs.Äthanolgerührt. 19,7 g oc-Brom-acetaldehyd-diäthylacetal werden 711 der Lösung zugegeben und die erhaltene Suspension wird 12 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. 28,7 g 2-[4(5)-Carboäthoxy-5(4)-methylimidazolyl]-thioacetaldehyd-diäthylacetal werden als Öl erhalten.. Das Öl wird in 150 ml einer 15%igen Lösung aus Chlorwasserstoff säure gelöst und die Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Neutralisieren mit Natriumbicarbonat fällt 3-Hydroxy-5-methyl-6-carbäthoxy-imidazo[2,1-b]-2,3-dihydrothiazol aus und wird abfiltriert, Fp. 123 bis 124° (Äthylacetat).

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13 g der obigen Verbindung werden in 130 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Nach dem Verdampfen im Vakuum des Lösungsmittels wird der Rückstand in Eis-Wasser gelöst, mit Natriumcarbonat neutralisiert, wobei man nach der Filtration 7 g 5-Methyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,1-b]thiazol erhält, Fp. 102 bis 103° (Hexan).

B e i s ρ i e 1 7

(a) Die gleiche Reaktion wie von Ochiai [Ber. 69, 1650 (1936)] beschrieben wird durchgeführt, d.h. 2-Mercapto-4(5)-carboäthoxy-5(4)-methyl-imidazol wird mit Chloraceton bei Zimmertemperatur umgesetzt, wobei man 2-Thioacetonyl-4(5)-carboäthoxy-5(4)-methylimidazol erhält. Das Imidazolderivat wird mit Phosphoroxychlorid umgesetzt, wobei man 3,5-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,1-b]thiazol erhält, Fp. 141 bis 142°.

(b) Eine Lösung aus 11,4 g 2-Amino-4-methylthiazol und 21 g Äthyl-oc-brom-äthylglyoxalat in 200 ml Acetonitril wird 5 -Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erwärmt und dann eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach der Entfärbung und Eindampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert. 16 g 3,5-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,1-b]thiazol fallen aus und werden abfiltriert, Fp. 141 bis 142° (Äthylacetat).

Beispiel 8

(a) Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxyimidazol und 10,17 g Chloraceton in 80 ml abs.Äthanol wird 20 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird dann abgekühlt und Äther wird zugegeben, wobei man nach der Filtration 16 g 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol erhält, Fp. 169 bis 174° (Essigsäure).

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(b) Eine Lösung, aus 15,8 g 2~Mereapto-4(5)-earboHEethoxy-Imidazol und 10,17 g Chloraceton in 100 ni abs. Äthanol wird 2 1/2 Stunden in Stickstoff atmosphäre am Rückfluß erwärmt« Die Lösung wird konzentriert und dann wird Äther zugegeben» wobei man 25 g 4C5}-Carfcometnoxy-2-acetanylthioimidazölhydrochlorid erhält. Die Base mit einem Fp. von 106,5 bis ' 1Q7,5°_r die aus dem Hydrochlorid erhalten wird, wird in 125 ml POCl₅ 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird dann im Vakuum konzentriert und Eis-Wasser wird zu dem Rückstand zugegeben. Nach der neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wäßrige Lösung mit,Chloroform extrahiert. Das .Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 17 g 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol erhält, Fp. 170 bis 173° (Isopropanol).

Beispiel 9 ■

5 g 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1~b]thiazol, hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben, werden unter Rühren bei Zimmertemperatur in 100 ml Acetonitril, welches 10 ml Methyljodid enthält, gelöst. Nach 24 Stunden kristallisieren 3 g 3-Methyl-6-carbomethoxy^imidazo[2,1-bjthiazoliummethyljodid und werden abfiltriert.

Das Filtrat wird dann eingedampft und der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung, die man erhält, wird mit Chloroform extrahiert. Das Wasser wird im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Nach der Konzentration wird Äther zugegeben, wobei man zusätzlich 2,5 g des obigen quaternären Salzes erhält, Fp. 179 bis 182° (Zers.).

Beispiel 10 ,

100 g 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben) werden 2 Stunden in 500 ml einer wäßrigen Lösung aus 1Obiger NaOH am Rückfluß erwärmt. Essigsäure wird dann in die Lösung bis zu einem pH-

Wert von 5 getropft. Die Lösung wird dann gekühlt, wobei man nach dem Filtrieren 71 g 3-Methyl-lmIdazo[2, 1-b]thxazol-6-carbonsäure, Fp. 245 Ms 247°» erhält.

Bei s ρ I el 11 " V

1 g 3-Methyl-iniidazo[2,1-b]thlazol-6-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, wird in 10 ml Äthanol am Rückfluß erwärmt und eine Lösung aus 0,57 S 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-pi^ropandiol in-10 ml Äthanol wird zugegeben. Mach dem Abkühlen fallen 1,5 g 2^t-(Hydroxymethyl)-1 * ,3*-propandlol-2*-ammoniuitt-3-methyl-Imidazo[2,1 -b]-thiazol-6-carboxylat aus, die abfiltriert werden, Fp. 196 bis 197°. ■■':"

Beispiel 12 -

1 g 3-Methyl-imidazo[2,1 -b ] bhiazol-6-· ■ -rbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, Wj-^₄ In 10 ml Äthanol am Rückfluß erwärmt und eine Lösung aus 0,49 g 2-Amino-2-methyl-1-propanol in 5 ml Äthanol wird zugegeben. Nach dem Abkühlen fällt 1 g 2'-Methyl-1 '-prope -31-2'-ammonium-3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxylat aus» das abfiltriert wird, Fp. 235 bis 238°.

Beispiel 13

1 g 3-Methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, wird In 25 ml Äthanol am Rückfluß erwärmt und eine Lösung mxs 0,55 g TrI-äthylamin in 5 ml Äthanol wird zugegeben. Äther wird zu der gekühlten Lösung zugegeben, bis eine ölige Schicht auftritt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei man 1,4 g öliges Triäthylammonium-3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxylat erhält.

Beispiel 14

1 g 3-Methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, wird in 25 ml

5 0 9 8 3 3 L10 4 7

Äthanol am Rückfluß erwärmt und eine Lösung aus 0,56 g Dime thyl-aminopropylamin in 2 ml Äthanol wird zugegeben. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, man erhält 1,5 g öliges, wasserlösliches 3^f-Dimethylaminopropyl-1'-ammonium-3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxylat.

Beispiel 15

0,41 g Glycinmethylester-chlorhydrat werden in 5 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumbicarbonat bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert und dann schnell mit zweimal 10 ml Chloroform extrahiert. Eine kochende Lösung aus 1 g 3-Methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, in 25 ml Äthanol wird zu dem obigen Extrakt zugegeben. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel eingedampft und man erhält 1,2 g öliges, wasserlösliches Methyl-ammoniumäthanoat-3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxylat.

Beispiel 16

Zu einer Lösung aus 6,3 g Phosphorpentachlorid in 120 ml trockenem Methylenchlorid werden 5 g 3-Methyl-imidazo-[2,1-b]thiazol-6-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben) zugegeben und die erhaltene Suspension wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Verdampfen im Yakuum des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand, nämlich . 3-Methyl-imidazo[2,1-b Jthiazol-S-carboxychlorid-chlorhydrat in 100 ml abs. Äthanol gelöst und die Lösung wird 4 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird bis zu einem pH-Wert von 7,5 neutralisiert, wobei man 5 g 3-Methyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,1-b]thiazol erhält, Fp. 117 bis 119°.

Beispiel 17

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 4,8 g 3-Methyl-6-carbopropoxy--iinidazo[2,1-b]thiazol

509833/1047

- 20 hergestellt, Fp. 79 Ms 81°. . -

Beispiel 18

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 3,5 g ^-Methyl-ö-carboisopropoxy-imidazol^ji-bjthiazol hergestellt, Fp. 96 bis 98 (die Reaktionszeit zwischen dem Acylchlorid und dem Alkohol beträgt ungefähr 24 Stunden).

B ei spiel 19

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 4,8 g 3-Methyl-6-carbobutöxy-imidazo[2,1-b]thiazor hergestellt, Fp. 79 bis 83°. ' "

B e i s ρ i e 1 20

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 4,2 g 3-Methyl-6-carboisobutoxy-imidazo[2,1-a]thiazol hergestellt, Fp. 80,5 bis 81,5° (Hexan).

B e i s ρ i e 1 21

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 beschrieben werden 4,5 g 3-Methyl-6-sek.-carbobutoxy-imidazo[2_s1-b]thi'azol hergesiollt",Fp.84-86° · (Hexan);' (die Reaktionszeit Frischen dem 3-Methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxylchlorid und dem sek.-Butanol beträgt ungefähr 14 Stunden).

Beispiel 22 ~

Auf analoge Weise wie in Beispiel 16 boschrieben werden 5,5 g 3-Methyl-6-carbooctanoxy-imidazo[2,1~b]thiazol hergestellt, Fp. 72 bis 75° (Hexan/Petroläther).

Beispiel 23

Auf analoge Weise wie in Beispiel 13 beschrieben werden 4,5 g 3-Methyl-6-carbocyclohexanoxy-imidazo[2,1-b]thiazol hergestellt, Fp. 127 bis 129° (Hexan/Chloroform).

509833/1047

2SOiO-

24

100 ml trockenes Äthylamin werden in Mylehlorid, hergestellt wie in Beispiel 16 besehrieben^ getrgpft und die. Temperatur wird bei r-20~ gehalten. Die erhaltene Lösun wird 1 §tyj|de bei 0.® und 1 stunde bei 10® gerührt. Das W-sungsmittel wird clann abgedampft und der Rückstand wifd mit wäfir-iger- IfgtFiMPsa-rbQnatlosung neutralisiert und dann w±%

extrahiert, Das Lösungsmittel wird dann gn ma?| erhält ein 01, Der ölige lüpkstand wird in i^h t ynqL 1ξ§η.ζ.[ ggL^ge.tergäupß wird. du.rek Tropfen zug§fUg

J fee^äg^s ¹P S ^-MethylsisgtlaFl^S^S^lM trat werden erhalten^ E¹Bf Iff bi§ <Zers,).

Auf analoge Weise wie in Beispiel Eli· be§ehrleben

Ritrat kcrgegtclltj Fp. 130 bis 132^ (Zers,,), (jJie

wird bei der Sicäotemperatur de§ Diäthylapins (i\JF?hgefuhrt

B^i sjj e ι 26

(a) 4h ρ Η^; hergestellt wie in Beispiel 8 "beschrieben_? suspendiert in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran (THP),werden in eine Suspen-r sion aus 12 g LiAl% in 150 ml trockenem THP getropft. Die Reaktionstemperatur wird bei. 25 bis 30° gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wird die. Suspension 1 Stunde bei Zimmertemperatur gehalten und dann wird überschüssiges LiAlH^ durch Zugabe von Äthylacetat und Wasser zerstört?

■H:

Die Suspension wird filtriert und der erhaltene Kuschen wird Diit heißem Äthanol gewaschen und die vereinigten _t Lösungen werden konzentriert, wobei man 34 g |-Methyl-6-· hyö.roxy-methyl-imidazo[2»1-b]thiazp.l erhält, Fp. 156 big 157° (Methyläthylketon).

508833/1047

BAD ORIGINAL

(b) IQ© ml einer fagigen Lö in Benzol werd§n bei Ef® in §in

g ^U§ |y.spen.s

Beispiel 8 besekrigben, in IfQ ml 1|p©gkefi§E| guspension wi?§ i §Ί\©4§ί! £§4 lifflffiiP anschließend $-§j?eL§n l§ng§api if ml W
pension wird lilfeigft; iHid dg§ filt
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B e i s "ß

28

g |sIiethyl-6=ghlQrmethy^-imidazo|!2|1rib rid _f hgjpgestillt wie iri leiggiil 2f beschrieben, wenden iint§r Rtgir-fn in eine gefühlte |,9§ving aus 3_?f g Ifatrium= pixsiiiolat in 1£30 nil fHF gegeben, Iiac?h yaigefähr 1 Stundg Wird das Natriuiiichlorid! glas au§fällt_? abjfil^riert_f ias L§§ungs^ Biittsl wi?d a'fegidampft uiid saures $a§ser wird zu d§m stand zugegebej}., Die wäß?ige 3L©sung· wird tiei einem pH=¥§rt von 3. bis- 6 mit ehiorofgrm extraiiiertj Der pH^Wert wifd dann auf ψ bis 7,5 erhöht und die wäßrige Lösung wird erneut mit ehloroform ex-^fahiert. ger- Extrakt wi^d getrocknet und da§ Lösungsmittel Wi^C 4ami eingedampft. Man erhält 4 g ^^Methyl·-

Fp. IfQ bis 192°

Beispiel 29

3,4 g 3-Methyl-6-chlormethyl-imidazo[2,1-b]thiazol werden langsam zu 50 ml gekühltem und gerührtem Morpholin gegeben. Man rührt weiter 1 Stunde bei Zimmertemperatur und eine weitere Stunde bei'40 bis 50°C. Die erhaltene Suspension wird abfiltriert und das Filträt wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung, die man erhält, wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird bei einem pH-Wert von 5 bis 6 mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Äthylacetat wird zu dem Rückstand zugegeben, man erhält 4,5 g 3-Methyl-6-morphölinomethyl-imidazo[2,1-bjthiazol, Fp. 203 bis 204^p.(Methyläthylketon), ...:·■ . - . ,· -

Beispiel 50 . - ' ^; ' -

Eine Lösung aus 5 g ^-Methyl-e-hydroxymethyl-imidazo-[2,l-bjthiazol in 100 ml trockenem Chloroform wird bei 35° in eine LsEung aus 15 ml Butyroylchlorid und 12 ml Pyridin in 75 ml trockenem Chloroform getropft. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt urxd dann filtriert. Das Filtrat wird durch Eindampfen konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in abs. Äthanol gelöst und e.in, Strom trockener Chlorwasserstoffsäure wird in die Lösung eingeleitet, wobei man 4,5 g 3-Methyl-6-butyroxymethyl-imidazo[2,T-b]thiazolhydrochlorid erhält, Fp. 126. bis,128°. ,

Beispiel 31

Eine Lösung aus 5 g S-Methyl-o-hydroxymethyl-imidazo-[2,1-b]thiazol in 100 ml trockenem Chloroform wird bei Zimmertemperatur in eine Lösung aus 20 ml p-Chlorbenzoylchlorid und 12 ml Pyridin in 75 ml trockenem Chloroform getropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert, Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Isopropanol gelöst und ein Strom aus trockenem Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet, wobei man

509 833/10 47.

6 g 3-Methyl-6-p-chlorbenzoyloxymethyl-imidazo[2,1-b]thiazolhydrochlorid erhält, Fp. 198 Ms 199°.

Beispiel 32

15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol werden in einer Lösung aus 15,8 g Brommethyläthy!keton (hergestellt durch Bromierung von Methylethylketon in Anwesenheit eines Äquivalents Kaliurachlorat in Wasser, Fp. 75 bis 80°/60 mm Hg; 103 bis 1O5°/15O mm Hg) in 100 ml abs. Äthanol suspendiert. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und dann mit einer wäßrigen 5%igen Natriumcarbonatiösung neutralisiert, bis ein pH-Wert von 6,5 erreicht ist. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert und das Chloroform v.'ird dann verdampft, wobei man 23 g des semi-kristallinen 4(^)-Carbomethoxy-2-.(y-methylacetonyl-thio)-imidazols erhält. Diese Verbindung wird 5 Stunden in 230 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird dann eingedampft, Eis-^T.'.^Tu.^er ,wird zu dem Rückstand zugegeben und die T.ösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, wobei man *iö g 3-Äthyl-6-c?.T'homethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol erhält, Fp.Γ 147 bis 149° (Ä!V.yi.--oetat). ^

Beispiel 33

15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-iiiidazol werden in einer Lösung aus 16,5 g Brommethylpropylketon (hergestellt durch Bromierung von Methylpropylketon in Anwesenheit eines Äquivalents Kaliumchlorat in Wasser, Kp. 88 bis 94°/50 mm Hg) in 100 ml abs. Äthanol suspendiert. Die Suspension wird dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und die erhaltene Lösung wird dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, dann mit einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die Lösung wird dann mit Chloroform extrahiert

509833/ 1 047

und das Chloroform wird eingedampft, wobei man 24 g öliges 4(5 )-Carbomethaxy-2-(γ-äthylacetonyl-thio)-imidazol erhält.

Das Öl wird 3 Stunden in 250 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, Eis-Wasser wird zugegeben und die Lösung, die erhalten wird, wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man 14 g 3-Propyl-5-carbomethoxy-imidazQ[2,1-b]-thiazol erhält, Fp: 149 bis 150° (abs, Äthanol).

Beispiel 34

15,8 g 2-Mercapto-4(5^c)-carbomethoxy-imidazol werden in einer Lösung aus 18 g a-Brommethyl-tert.-butylketon (hergestellt durch Bromierung von Pinacolin in Anwesenheit einer katalytischen Menge wasserfreiem Aluminiumchlorid; Kp. 88*5 bis QO.?/17 mm Hg) in 100 ml abs. Äthanol suspendiert. Die erhaltene Suspension wird 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Bromhydrat von 4(5)-Cürbomethoxy-2-(γ,γ,γ-trimethyl-acetonylthio)-imidazol fällt aus und wird abfiltriert,, Nach Neutralisation des Salzes werden 19 g der freien Base erhalten, Fp. 110 bis 111° (Äther).

Die obige Base wird 12 Stunden in 190 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt.. (Die Cyclisierungsreaktion ist nicht beendigt und am Ende der Umsetzung kann etwas Ausgangsprodukt festgestellt werden.) Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert und mit einer Chloroform/Petroläther-40-60°-Mischung (20/80) eluiert, wobei man 5*4 g 3-tert.-Butyl-6-carbomethoxy-imidazo[2_e1-b]thiazol erhält, Fp, 134 bis 135°.

0 9 8 3 3/104 7

Beispiel 35

Eine Lösung aus 15»8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxyimidazol und 22 g o>-Bromacetophenon [hergestellt wie in Zhuk.Obshch.Khim 33, 1135 (1963) beschrieben] in 100 ml abs. Äthanol wird 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 30 g 4(5)-CarbQmethoxy-2-phenacy3/fchio-imidazol-hydrobromid werden abfiltriert.

Die freie Base, kristallisiert aus Aceton, wird 5 Stunden in 250 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Eis-Wasser gelbst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, bis ein pH-Wert von 6 erreicht wird, und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 21 g 3-Phenyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol erhält, Fp. 172 bis 173° (Aceton).

Beispiel 36

Eine Lösung aus 15,8 g' 2-jyiercapto-4(5)-carbomethoxyimidazol und 25 g CO -Brom-p-chloracetophenon (hergestellt durch Bromierung von 17 g p-Chloracetophenon in Dioxan/Äther 1:2) in 150 ml abs. Äthanol wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 200 ml Äther werden dann zugegeben, wobei man 34 g des Hydrobromids von 4(5)-Carbomethoxy-2-(p-chlorphenacylthio)-imidazol erhält.

30 g der freien Base, hergestellt aus dem Hydrobromid, werden 10 Stunden in 250 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, Eis und Chloroform werden zu dem Rückstand zugegeben und Natriumcarbonat wird langsam zu der Lösung, bis zu einem pH-Wert von 1, zugefügt. Die" Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, man erhält 17 g 3-p-Chlorphenyl-6-carboraethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol, Fp.229 bis 230° (Zers.) (Methanol),

5Q98 33/1Q47

Beispiel 37

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxyimidazol und 29,7 g dP-Brom-p-phenyl-acetophenon (hergestellt durch Bromierung van 21 g p-Phenylacetophenon in Dioxan/Äther 1:2) in 400 ml abs. Äthanol und 250 ml trockenem Methylenchlorid wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 37 g des Hydrobromids von 4(5)-Carbomethoxy-2-(p-phenylphenacyl-thio)-imidazol werden erhalten.

29 g der aus dem Hydrobromid erhaltenen freien Base werden 7 Stunden in 300 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 36 beschrieben aufgearbeitet, wobei man 22 g 3-p-Phenylphenyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol erhält, Fp. 186 bis 188° (Acetonitril).

Beispiel 38

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxyimidazol und 25 g ctf-Brom-ß-acetonaphthon [hergestellt gemäß J.O.C. IM_-, 21 (1946)] in 150 ml abs. Äthanol wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 25 g des Hydrobromids von 4(5)-Carbomethoxy-2-naphthacylthio-imidazol werden erhalten. Das Salz wird neutralisiert, wobei man 21 g der freien Base erhält, Fp. 162 bis 163,5° (abs. Äthanol).

Die Base wird mindestens 36 Stunden in 200 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt und die Lösung wird dann auf ähnliche Weise wie in Beispiel 36 beschrieben aufgearbeitet, wobei man 12 g 3-(ß-Naphthyl)-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]-thiazol erhält, Fp. 187 bis 188°.

Beispiel 39 . #

15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazoI werden in einer Lösung aus 19 g OJ -Brommethyl-oc-furylketon (herge-

509833/1. 0Λ7

stellt durch Bromierung von Methyl-cc-furylketon in Dioxan/ Äther) in 150 ml abs. Äthanol suspendiert und die Suspension wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man 26 g des Hydrobromids von 4(5)-Carbomethoxy-2-(oc-furacylthio)-imidazol erhält. Nach der Neutralisation werden 20 g der freien Base erhalten, Fp. 139 bis 141° (Äthylacetat).

Die Base wird 12 Stunden in 200 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum verdampft, der Rückstand wird in Wasser gelöst und 3-(2'-Furyl)· 6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol-hydrochlorid wird abfiltriert. Nach der Neutralisation wird die freie Base erhalten, Fp. 169 bis 170° (Methylethylketon).

Beispiel 40

15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol werden in einer Lösung aus 20,5 g OJ -Brommethyl-ct-thienylketon (hergestellt durch Bromierung von Methyl-α-thienylketon in Dioxan/ Äther) in 150 ml abs. Äthanol suspendiert. Die Suspension wird 2 Stunden gerührt und anschließend über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei man 26 g des Hydrobromids von 4(5)-Carbomethoxy-2-(ct-thienacylthio)-imidazol erhält.

Das Salz wird in Wasser gelöst, die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft, wobei man 22 g der freien Base erhält, Fp. 125 bis 126° (Äthylacetat).

Die Base wird 10 Stunden in 200 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst, die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, man erhält 17,5 S 3-(2^l-Thienyl)-6-carbomethoxy-imidazo [2,1-b]thiazol, Fp. 161,5 bis 163,0° (abs. Äthanol).

S09833/1CU7

Beispiel 41

15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxy-imidazo! und 21,45 g Athylbrompyruvat werden in 200 ml abs, Äthanol gelöst und die Lösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft, Wasser und Chloroform werden zu dem Rückstand zugegeben und die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert. Nach der Extraktion mit Chloroform, dem Trocknen,, der Entfärbung und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 36 g Äthyl-a-oxo-[4(5)-carbomethoxy-2-imidazolyl]-thiopropionat.

Diese Verbindung wird 2 Stunden in 360 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird verdampft und Wasser und Chloroform werden zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird dann verdampft, wobei man 18,5 g 3-Carboäthoxy-6-earboffiethoxyimidazo[2,1-b]thiazol erhält, Fp. 187 bis 189° (Äthylacetat).

Beispiel 42

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxyimidazol und 20,9 g Äthyl-bromacetoacetat in 250 ml Acetonitril wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Entfärbung wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wird in einer Mischung aus Chloroform und Wasser gelöst. Natriumcarbonat wird dann zugefügt, bis ein pH-Wert von 7,5 erreicht ist. Die Wasserphase wird mehrere Male mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase einige Male mit Wasser. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel wird dann verdampft, wobei man 32,5 g Öliges Äthyl-2-[4(5)-carbomethoxy-2-imidazoIyI]-thioacetoacetat erhält.

Das Öl wird 15 Minuten in 180 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, der Rückstand wird in Wasser gelöst und die erhaltene

50 9 8'3 3 / 1 0Λ 7

Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus Benzol und Äther gelöst. Die Lösung wird konzentriert, wobei man 14 g Äthy 1-6-carbomethoxy-imidazole 2,1-b]thi azo 1-3-ac e tat erhält, Pp. 152 bis 154°.

Beispiel 43

Eine Lösung aus 15,⁸ g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxyimidazol und 16,6 g a-Bromvaleraldehyd (hergestellt durch direkte Bromierung von Valeraldehyd, Kp. 36 bis 38°/4 mm Hg) in 100 ml abs. Äthanol wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 4,5 g nichtumgesetztes Imidazol werden abfiltriert, das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser und Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird verdampft, wobei man 11 g 4(5)-Carbomethoxy-2-(a-formylbutylthio)-imidazol erhält, Fp. 160 Dis 162°.

Diese Verbindung wird 4 Stunden in 110 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, wobei man 10,5 g 2-Propyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol erhält, Fp. 155 bis 156° (Methyläthylketon).

Beispiel 44

Eine Lösung aus 15,8 g Mercapto-4(5)-carbomethoxyimidazol und 15,1 g a-Bromäthylmethylketon (hergestellt jiuf analoge Weise wie in Beispiel 32 beschrieben, Kp. 87 bis 88°/ 150 mm Hg) in 120 ml abs. Äthanol wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird dann verdampft und der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert'und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird

509833/104 7

verdampft, man erhält 23 g semikristallines 4(5)-Carbomethoxy-2-(a-methyl-acetonylthio)-imidazol.

Diese Verbindung wird 3 Stunden in 230 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, man erhält 17 g 2,3-Dimethyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-bjthiazol, Fp. 180 bis 181° (abs. Äthanol).

Beispiel 45

Eine Suspension aus 15,8 g 2-Mereapto-4(5)-carbomethoxy-imidazol in einer Lösung aus 16,5 g a-Brompropylmethylketon (hergestellt auf analoge Weise wie in Beispiel 33 beschrieben, Kp. 76 bis 82°/50 mm Hg) in 100 ml abs. Äthanol wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Die erhaltene Lösung wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumcarbonatneutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird verdampft, wobei man 22 g 4(5)-Carbomethoxy-2-(oc-äthylacetonylthio)-imidazol erhält, Fp. 105 bis 106°.

Diese Verbindung wird 2 1/2 Stunden in 200 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird verdampft, der Rückstand in Eis-Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, man erhält ^:ein Öl, welches nach dem Waschen mit Äther 14 g 2-Äthyl-3-methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol ergibt, Fp. 94 bis 95°.

Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Propyl-3-methyl-6-carboäthoxy- imidazo [2,1-b jthiazol 2-Butyl-3-methyl-6-carboäthoxy-imidazo [2,1 -b jthiazol 2-Isoamyl-3-methyl-6-carboäthoxy-imidazol[2,1-b jthiazol.

509833/10 47

Beispiel 46

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxyimidazol und 23,4 g a-Brombenzylmethylketon in 150 ml abs. Äthanol wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Chloroform wird verdampft, wobei man 38,5 g eines Öls, nämlich 4(5)-Carbomethoxy-2-(a-phenyl-acetonylthio)· imidazol, erhält.

Das Öl wird 1 Stunde in 200 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst und Natriumbicarbonat wird zu der erhaltenen Lösung zugegeben, bis zu einem pH-Wert von 7,5. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, man erhält 17 g 2-Phenyl-3-methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol, Fp. 155 bis 157° (Äthylacetat).

Beispiel 47

Eine Lösung aus 15,8 g 2-Mercapto-4(5)-carbomethoxyimidazol und 17,7 g oc-Bromcyclohexanon in 150 ml trockenem Butanol wird 1 Stunde auf 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird dann an einer Aluminiumoxidsäule chromatographiert, wobei man 14,5 g 2-Carbomethoxy-imidazo[2,1-b]-5,6,7,8-tetrahydro-benzothiazol erhält, Fp. 97 bis 99° (Petroläther/Äther-Mischung).

509833/1 047

B e i s ρ i e 1 48

0,5 g NaBfL· werden langsam in. eine gerührte Lösung aus 5,5 g 4(5)-Carbomethoxy-2-acetonylthio~imidazol (hergestellt wie in Beispiel Sb beschrieben) in 60 ml Methanol gegeben. Die Temperatur wird bei 5 bis 10 gehalten. Die Lösung wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann wird das Lösungsmittel verdampft. Wasser wird zu dem Rückstand zugegeben und die Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, wobei man 5,2 g 4(5)-Carbomethoxy-2-(ß-hydroxy-propylthio)-imidazol erhält, Fp. 153 bis 154°. .

Diese Verbindung wird 2 Stunden in 55 ml Phosphoroxychlorid am Rückfluß erwärmt und der nach der Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Eis-Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird verdampft und 3,2 g 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo [2,1-b]-2,3-dihydrothiazol werden erhalten, Fp. 94 bis 95° (Äther).

Beispiel 49

4,5 g 2,3-Dimethyl-6-carbomethoxy-imidazoi2,1-b]-thiazol (hergestellt wie in Beispiel 44 beschrieben) werden 2 Stunden in 25 ml 10%iger NaOH am Rückfluß erwärmt. Die Lösung, die man erhält, wird auf 40° abgekühlt und Essigsäure wird in die Lösung bis zu einem pH-Wert von 5 zugetropft. Die Lösung wird dann gekühlt, und man erhält nach der Filtration 4,1 g 2,3-Dimethyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carbonsäure, Fp.260 bis 261°.

Beispiel 50

1,5 g 2-Äthyl-3-methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]-•i-Mazol (hergestellt wie in Beispiel 45 beschrieben) werden 2 Stunden in 5 ml 10%iger NaOH am Rückfluß erwärmt. Die erhaltene Lösung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 49 beschrieben behandelt, man erhält 1,2 g 2-Äthyl-3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carbonsäure, Fp. 243 bis 245°.

509833/10 47

Beispiel 51

2,1 g 2-Äthyl-3-methyl-imidazo [2,1 -b]thiazol-6-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 50 beschrieben, werden in 50 ml Äthanol am Rückfluß erwärmt und eine Lösung aus 1,2 g 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-T,3-propandiol in 10 ml Äthanol wird zugegeben. Das Lösungsmittel wird dann verdampft, und man erhält 3 g 2·-(Hydroxymethyl)-1·,3'-propandiol-2·-ammonium-2-äthyl-3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol~6-carboxylat_t Fp. 164 bis 165° (Isopropanol).

Beispiel 52

1 g 2-Äthyl-3-dimethyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 50 beschrieben, wird in 20 ml Äthanol am Rückfluß erwärmt und eine Lösung aus O_r75 g Triäthanolamin in 5 ml Äthanol wird zu der Lösung zugegeben. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und ein öliges Salz, nämlich Triäthanolammonium^-äthyl^-methyl-imidazo-[2,1-b]thiazol-6-carboxylat, wird erhalten.

B .e i spiel 53

2,5 g 2,3-Dimethyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carbon- -?äure (hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) werden zu einer Lösung aus 3,3 g Phosphorpentachlorid in 70 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und die erhaltene Suspension wird 3 Stunden; am Rückfluß erwärmt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml abs. Äthanol gelöst und und die Lösung wird dann 24 Stunden am Rückfluß erwärmt= Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung wird mit Na₂CO, neutralisiert. Nach der Extraktion mit Chloroform und Eindampfen bis zur Trockene werden 2,1 g 2,3-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo-[2,1-b]thiazol erhalten, Fp. 108 bis 110° (Aceton).

509833/1047

Beispiel 54

Auf analoge Weise wie in Beispiel 53 beschrieben werden aus 5 g 2-Äthyl-3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 51 beschrieben) 4,8 g 2-Äthyl-3-methyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,1-bjthiazol erhalten, Fp. 64 bis 65° (Äther/Petrolather).

Beispiel 55

100 000 Tabletten werden unter Verwendung der folgenden Verbindungen hergestellt:

(A) 3-Methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carbonsäure AmyIum B.P.

Lactose B.P.

(B) Granulat mit 10%igem Amylumschleim

(C) Amylum B.P..

(D) Amylum B.P.
Talk B.P.
Magnesiumstearat

Die Tabletten werden folgendermaßen hergestellt: Die Substanzen A und B werden miteinander granuliert. Anschließend wird die Verbindung C zugegeben und man erhält eine feuchte Granulatmischung. Diese Mischung wird getrocknet und dann zerkleinert. Die Verbindungen D werden dann mit der Vormischung vermischt und Tabletten werden aus der Endmischung hergestellt.

Beispiel 56

100 000 langwirkende Tabletten werden unter Verwendung der folgenden Substanzen hergestellt:

(A) 2-Äthyl-3-methyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,1-bjthiazol 25 kg

25	kg
3	kg
15	kg
2	kg
2	kg
2	kg
1	kg

509833/1047

2505068	-—
1	kg
1,3	kg
1,3	kg
0,6	kg
1,6	kg
3	kg
0,6	kg
3	kg

(B) Oleum Theobrom Carnaubawachs hell Cera Alba B.P.

Stearinsäure dreifach gepreßt nicht-emulgierendes GIyceryl-monostearat Trichloräthylen

(C) Magnesiumstearat Carborol

Die Tabletten werden folgendermaßen hergestellt: Die Substanzen A und B werden miteinander granuliert. Die erhaltene Mischung wird getrocknet und dann zerkleinert. Die zerkleinerte Mischung wird mit den Substanzen C vermischt. Tabletten werden aus der erhaltenen Mischung hergestellt.

Beispiel 57

Einige der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden an diabetischen, mit Alloxan behandelten Ratten geprüft (Blutglucosekonzentration 250 bis 450 mg/100 ml) - diabetische Ratten. Bei dem Test wird eine Dosis von 200 mg/kg oral verabreicht und die Kurvenansprechdosis wird bewertet.

. Die Blutglucosekonzentration wird 0-5-24 Stunden nach der oralen Verabreichung bestimmt. In einigen Fällen wird die Zeitansprechkurve bei 0-3-5-8-24 Stunden bestimmt.

Für die gleichen Verbindungen wird ebenfalls der Einfluß der Produkte auf hyperglykaemisehe, mit Glucose belastete Ratten und auf normale Ratten durch orale oder intraperitoneale Verabreichung bestimmt. Die Glucosekonzentration im Urin wurde ebenfalls geprüft und in einigen Fällen wurde eine allgemeine pharmakologische Bewertung (screening) durchgeführt.

50 9833/1047

Einige der Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I bis V angegeben, worin <d mittel die mittlere Verminderung der Blutglucosekonzentration (mg/100 ml) in "n" Experimenten zu der angegebenen Stunde bedeutet und worin

A mittel χ 1Ό0 ■

Δ % mittel =

mittlere Ausgangsblutglucosekonzentration

Alle Verbindungen sind Verbindungen der Formel I und die Substituenten A, B, C und D beziehen sich auf die in der Formel gegebenen Substituenten, .

5098 3 3/1047

Tabelle I
Diabeti ehe ~ Alloxanbehandelte Ratten

Dosis P.O. mg/kg

Stunden nach (!.Verabreichung 5 24

^C6^H5
COOC₂H₅

COOCH,

co cn

^COOCH₂CH(CH₃)₂
-JCOOH. HCl

COOH/Λ

COONH₃C(CH₂OH)₃

CH₂O

CH_o0C0C,H

C.

CH₂OCO
COOCH₃
COOCH₃
COOCH₃
COOC₂H₅

Cl (ρ)

COOC₂H₅

CH₃

H H H H H H

H H H H H H H

CH₃
CH₃
CH,

CH

CH,
CE-

^C6^H5
H

CH*

H
H
H
H

H
H
H
H
H
H

H
H
H

C(CH₃J₃ H
H

C₃H₇
CH*

10.

10

62

10

40

15

20

10

15

40

15
15
15
20
10
15
10
10
10
10

200 200 200

50 100 200 200 200 200 200 200

60 120 180 200 200 200 200 200 200 200

74 73. 100 .80 72

73 142

24%

39% 48%

37% 49% 35%

32%

41%

27

37

23

10

18.

37

13

36-

60

15

44'

13

25

33

0 .

0,

31 10

7 67

16%

cn ο cn

20%

Tabelle I (Fortsetzung) ·

	A	B	Diabetische -	D	Alloxanbehandelte Ratten	Dosis P.O, mg/kg	• Stunden	nach	d.Verabreichung	0	Δ #	ι	K)
			C		η		Δ	Δ%	Δ	25		νο	CD
	COONH₃C(CH₂OH)₃	H		C₂H₅		30 ·	30		31		ι	5 06 8
			CH₃		15	" 60	70		50
					VJl	120	104		104	15%
					15	180	150	46%	-	29%
cn					15	36O	150	44%	-
O rx>	COOC₂H₅	H		C₂H₅	15	50	47		80
OD			CH₃		10	100	73		97	25%
CaJ					10	200	144	45%	29	28%
-^					50	400	176	52%	87	<10%
CK Jr-	COOC₂H₅₁HCl	H		^C2^H5	15	200	146	46%	64	27%
	COOC₂H₅	H	CH₃	CH₂CH₂	15	200	154	47%	0 .	16%
	COOCH₃	H	CH,	(CH ^C6^H5	CH- 10	200	83	21%	0
	COONH(CH₂CH₂Oh)₃	H	CH₃	C₂H₅	3h 10	200	170	50%
		Vergleich Phenforium	CH₃		10	200	99	28%
				135

A

B

■ ·■ "Oiabet:.

scha «

Tabelle II

Dosis P.O.

Ratten

5

Δ %

,5

21%

Verabreichung;

Δ

Δ %

ι

cn

C

D

mg/kg

200

Stunden nach der

53%

24%

24

0

•Ρ"
O

0
cn

mit Glucose belastete

200

34%

>70%

O
cn

COOC₂H₅.HCl

H

η

100

200

Λ

55%

38%

0

\j j
CX)

COOC₀H-.HCl
.(S)*
COONHjC(CH₂OH)₃

H

CHj

H

' 100

100 I.P.

H

CHj

C₂H₅

100

50 I.P.

CHjC

C₂H₅

10

Tabelle III

100 I.P.

11

cn

COOC₂H₅

10.

Normale

100 I.P.

5

ο
CD

COOH

H

10

14

OO
OJ

CH₂OCOf Cl (p)

H

CHj

H

10

23

0

co

COOH.HCl

H

CHj

H

10

14,

0

COOC₂Hc.HCl

H

CHj

H

10

17

0

5%

O

( + )

H '

CHj

H

10

MB

0

15%

-a

COONHjC(CH₂OH)j

CH,

C₂H₅

-

H

10

-

CHj

C₂H₅

: Tabelle) IV

Ei::;i;luß der Ausgangsblutglucosekonzentration auf die Δ mittel- und Λ % mittel-Werte (5 Stunden nach der per os-Verabreichung)

Doisis P.O.

Ausgangsblutglucosekonzentration

<290

bis 380

Δ°/ο

> 380

A%

cn
ο
co

CX)
CjO
Ca>

COOCH₅

COOC₂H₅

COOH

CH₀OCO/*Cl(p)

COOC₂H₅

H.
H
H
H

CH-

CH,

CH;

CH^

H
H
H
H
C₂H₅

Vergleich Phenformin

52
85
85
47
120

135

20	120
35	127
37	156
17	105
41	145

44

95

30	163	39
37	233	55
45	196	48
34	125	35
43	165	41

26

50

Tabelle V , £

Einfluß der Zeit auf den Λ mittel-Wert bei diabetischen. mit Alloxan behandelten Ratten 1

COOC₂H₅

COOH

COOC₂H₅

CH,

H CH, · H

5 8 24	Stunden Stunden Stunden	139 45 37
5 8 24	Stunden Stunden Stunden	118 69 44
3 5 8 24	Stunden Stunden Stunden Stunden	82 144 107 80

Claims

Patentansprüche

1.) Imidazo[2,1-b]thiazole der allgemeinen Formel I

B -

A -

-N-

- C - D

(D

worin mindestens einer der Substituenten A, B, C und D eine der folgenden Gruppen bedeutet:

<c η * C. η ^- «in* <d η ρ - (CH₂).J₁CH₂X, (CH₂J_nCH₂OCOR¹, (CH₂)_nC0R¹, worin

η eine ganze Zahl von O bis 2 bedeutet, R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder alicyclische Gruppe, ein Wasserstoffatom, ein anorganisches Kation, beispielsweise Natrium oder Calcium,

oder ein Ion der Formel E^f -^ NH bedeutet, worin E,

E ^

ü¹ und E" Wasserstoff bedeuten oder gleiche oder unterschiedliche Hydroxyalkyl-, Alkyl-, Alkylamino- (gegebenenfalls substiuiei-t/, Alkylcarbalkoxy- oder Alkylcarboxy-Gruppen be-

die .N\ -Gruppe eine unsubstituierte oder substituierte Amin-, cyclische Amin- oder eine Hydroxylamin- oder Hydrazingruppe bedeutet,

X ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Mercapto-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe oder eine N^ -Gruppe bedeutet,

R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet,

und wobei die Substituenten A, B, C und D, die nicht eine der obigen Gruppen bedeuten, ein Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten,

509833/1047

C und D zusammen mit der Bindung, durch die sie verbunden werden, eine cycloaliphatische Gruppe bedeuten können,

die gestrichelte Linie entweder 2 Wasserstoff atome oder eine C-C-Doppelbindung bedeutet,

oder eines der physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze, wobei

(a) 2-CarTx>methyl-3,5-dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo[2, 1 -b]-thiazol und

(b) 3,5-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,1-b]thiazol nicht mitumfaßt werden.

2. Imidazo[2,1-b]thiazole der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoff atome und die Arylgruppe eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Diphenyl- oder Naphthylgruppe enthält.

3. Imidazo [2,1-b]thiazole der allgemeinen Formel I nach Ansprach 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische-Gruppe eine substituierte oder unsubstituierte Imidazolylrr, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylgruppe ist.

4a Imidazo[2,1-b]thiazole der allgemeinen Formel Ia

H - r N TT - C

A'- |l Jl JJ - D' (Ia)

TT - C

|l Jl JJ - D'

worin

A^f eine COORⁿ-Gruppe" bedeutet, R" ein ¥asserstoffatom oder eine Hydroxyalkylammoniumgruppe oder ein anorganisches Kation oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, oder worin A¹ eine CH₂OCOR"¹ bedeutet, worin R"¹ eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet,

509833/10 4 7

C eine Methyl-, tert.-Butyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und D¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet«

5. 6-Carbomethoxy-imidazo[2,1-bjthiazol.

6. Äthyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-acetat.

7. Imidazo[2,1-b]thiazol-6-essigsäure.

8. 5-Carboäthoxy-6-phenyl-imidazo[2,1-b]thiazol.

9. fj-Methyl-e-carboäthoxy-imidazo[2,1-b Jthiazol.

10. 3-Methyl-6-carbcmethoxy-imidazo [2,1 -b Jthiazol.

11. 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-bJthiazoliummethyl-jodid.

12. 3-Methy1-imidazo[2,1-b Jthiazol-6-carbonsäure.

13. 3-Methyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,1-b Jthiazol.

14. 3-Methy1-6-carbopropoxy-imidazo[2,1-bJthiazol.

15. 3-Methyl-6-carboisopropoxy-imidazo[2,1-b Jthiazol.

16. 3-Methyl-6-carbobutoxy-imidazo[2,1-b Jthiazol.

17. 3-Methyl-6-carboisobutoxy-imidazo[2,1-b Jthiazol.

18. 3-Methyl-6-sek.-carbobutoxy-imidazo[2,1-bJthiazol.

19. S-Methyl-e-carbooctanoxy-imidazo[2,1-b Jthiazol.

509833/1047

_ 45 -

20. 3-Methyl-6-carbocyclohexanoxy-imidazo[2,1-b Jthiazol.

21. 3-Methyl-6-äthylcarboxamid-imidazo[2,1-b Jthiazol.

22. 3-Methyl-6-diäthylcarboxamid-imidazo [2,1-bJthiazol.

23. 3-Methyl-6-hydroxymethyl-imidazo[2,1-b]thiazol.

24. 3-Methyl-6-chlormethyl-imidazo[2,1-bJthiazol.

25. 3-Methyl-6-phenoxymethyl-imidazo [2,1-b jthiazol.

26. 3-Methyl-6-morpholino-methyl-imidazo [2,1-b jthiazol.

27. S-Methyl-ö-butyroxymethyl-iinidazo [2,1-b jthiazol.

28. 3-Methyl-6-p-chlorbenzoyloxymethyl-imidazo [2,1 -b J-thiazol.

29. 3-Äthyl-6-carbomethoxy- imidazo [2,1-b.Jthiazol.

30. 3-Pi^>opyl-6-carbomethoxy-imidazo [2,1 -b Jthiazol.

31. 3-tert.-Butyl-e-carbomethoxy-imidazo[2,1-b Jthiazol.

32. 3-Phenyl-6-carbomethoxy-imidazo£2,1-b Jthiazol.

33. " 3-p-Chlorphenyl-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-bJthiazol,

34. 3-p-Phenyl-phenyl-6-carbomethoxy-imidazo [2,1-b ]-thxazol.

35. 3-(ß-Naphthyl)-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-bjthiazol.

36. 3-(2'-Furyl)-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-bJthiazol.

509833/1047

37. 3-(2'-Thienyl)-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]-thiazol.

38. 3-Carboäthoxy-6-carbomethoxy-imidazo [2,1 -b ] thiazol.

39. Äthyl-6-carbomethoxy-imidazo[2_f 1 -b]thiazol-3-acetat.

40. 2-PrOPyI-O-Ca^OmBtIiOXy-imidazo [2,1-b]thiazol.

41. 2 ^-Bimethyl-S-carbomethöxy- imidazo [2,1-b]thiazol.

42. 2-Äthyl-3-methyl-6-carbomethoxy-imidazo [2,1-b] thiazol.

43. 2-Propyl-3~methyl-6-carboäthoxy-imidazo [2,1-b] thiazol.

44. 2-Butyl-3-methyl-6-carboäthoxy- imidazo [2,1-b]thiazol.

45. 2-Isoamyl-3-methyl-6-carboäthoxy~imidazo [2,1-b ]thiazol,

46. 2-Phenyl-3-methyl-6-carbomethoxy-imidazo [2,1 -b ] thiazol.

47. 2-Carbomethoxy-imidazo[2,1-b]-5,6,7>8-tetrahydrobenzothiazol.

48. 3-(2^I-Pyridyl)-6-carbomethoxy-imidazo[2,1-b]thiazol.

49. 3-Methyl-6-triflüormethyl-imidazo [2,1-b] thiazol.

50. 3-Methyl-6-carbomethoxy-imidazo [2,1 -b]-2,3-dihydrothiazol.

51. S-Hydroxy-ö-carbomethoxy-imidazo [2,1 -b ]-2,3-dihydrothiazol.

52. 3-Hydroxy-5-methyl-6-carbomethoxy-imidazo [2,1 -b ]-2,3-dihydro-thiazol.

509833/1047

53. 2,3-Dimethyl-imidazo[2,1-bJthiazol-6-carbonsäure.

54. 2-Äthyl-3-methyl-imidazo[2,1-bJthiazol-6-earbonsäure.

55. 2,3-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,1-bJthiazol.

56. 2-Äthyl-3-methyl-6-carboäthoxy-imidazo [2,1 -b Jthiazol.

57 · 2'- (Hydroxymethyl)-1 ·, 3 ·-propandiol-2'-ammonium-3-methyl-imidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxylat.

58. 2^f -Methyl-1' -propanol-2' -ammonium-3-methyl-imidazo-[2,1-b]thiazol-6-carboxylat.

59 · 2^f-(Hydroxymethyl)-1',3 *-propandiol-2'-ammonium-2-äthyl-3-methyl-imidazo[2,1-bjthiazol-e-carboxylat.

60. Triäthanolammonium-2-äthyl-3-methyl-imidazo[2,1-b]-thiazol-6-carboxylat.

61. Triäthylammonium-3-methy 1-imidazo [2,1-b]thiazol-6-carboxylat.

62. 3'-Dimethylaminopropyl-1■-ammonium-3-methyl-imidazo-[2,1-b]thiazol-6-carboxylat.

63. Methy lammoniumäthanoat-3-methyl-imidazo [2,1 -b]thiazol-6-carboxylat.

64. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[2,1-b]-thiazolen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, wobei

(a) 2-Carbomethyl-3, S-dimethyl-o-carboäthoxy-imidazo [2·, 1 -b ]-

thiazol und

(h) 3,5-Dimethyl-6-carboäthoxy-imidazo[2,1-bjthiazol . nicht mitumfaßt werden, dadurch gekennzeichnet, daß ein

509833/1047

oc-Halogencarboxylderivat der allgemeinen Formel II

O = C - C f Y - CH - D

(II)

C land D die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen,

Y Halogen bedeutet und

die Carbonylgruppe durch eine leicht abspaltbare Gruppe geschützt sein kann,

mit einem 2-Mercapto-imidazol-Derivat der allgemeinen Formel III

B -

A -

-NH

- SH

(HI)

A und B die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen,

kondensiert wird, wobei ein Thiocarbonylderivat der allgemeinen Formel IV

B A -

-NH . O

— C
- D

(IV)

erhalten wird, worin

A, B, C und D die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen,

und man, wenn die Carbonylverbindung des Halogencarbonylderivats der allgemeinen Formel II geschützt war, die erhaltene Verbindung einer sauren Spaltungsreaktion unterwirft, man das Thiocarbonylderivat der allgemeinen Formel IV mit einem geeigneten Reagens durch Cyclisierung und Dehydratisierung in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der

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- 49 allgemeinen Formel I überführt«

65. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[2,t-b]thiazolen der allgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, daß ein α-Halogencarbonylderivat der allgemeinen Formel V

O = C-A

(V)

Y-CH-B

worin

A und B die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und

Y ein Halogenatom bedeutet,

mit einem 2-Amino-thiazolderivat der allgemeinen Formel VI

-N

(VI)

C D -

worin

C und D die in Anspnuch 1 gegebenen Bedeutungen be-

kondensiert wird·

66. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[2,1-b]thiazolen der allgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, worin mindestens einer der Substituenten A, B, C und D eine (CHp^COOR-Gruppe bedeutet, worin R ein anorganisches Kation, beispielsweise Natrium oder Calcium, oder ein Ion

E" ^

bedeutet, worin E, E¹ und E" Wasserstoff oder

gleiche oder unterschiedliche Hydroxyalkyl-, Alkyl-, Alkylamino-(gegebenenfalls substituiert), Alkylcarbalkoxy- oder Alkylcarboxy-Gruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß

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die entsprechende Imidazo[2,1-bJthiazol-carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel gelöst wird und daß zu der erhaltenen Lösung eine geeignete Base zugegeben wird.

67. Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 66, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung nach an sich bekannten Verfahren überführt wird.

68. Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 67» dadurch gekennzeichnet, daß die Säureadditionssalze der Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung der Verbindung mit der entsprechenden Säure hergestellt werden.

69. Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 67, dadurch gekennzeichnet, daß das quaternäre Ammoniumsalz der Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung der Verbindung mit einem geeigneten Ester der gewünschten Säure hergestellt wird.

70. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[2,1-b]thiazolen der allgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, durchgeführt wie in den Beispielen beschrieben.

71. Imidazo[2,1-b]thiazole der allgemeinen Formel I., hergestellt gemäß einem der Verfahren der Ansprüche 64 bis

72. Pharmazeutische Mittel, enthaltend als aktive Verbindung ein Imidazo[2,1-b]thiazol der allgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde.

73. Mittel nach Anspruch 72 in Form von Tabletten, Pellets, Kapseln, Ampullen, Pulvern, Körnchen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Injektionen oder Suppositorien.

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74. Mittel nach Anspruch 72 oder 73, enthaltend geeignete Bindemittel, Extender, Trägerstoffe, Füllstoffe, Lösungsmittel, Emulgiermittel oder andere geeignete therapeutische Verbindungen.

75· Thio carbonylderivate der allgemeinen Formel IV, wie sie in Anspruch 64 definiert wurde, ausgenommen 2-Thiocetonyl-4(5)-carboäthoxy-5 (4)-methyl-imidazol.

76. 2- [4 ( 5 ) -Carbomethoxy-imidazolyl ]-thio-ac etaldehyddimethyl-acetal.

77= 2-[4(5)-Carboäthoxy-5(4)-methylimidazolyl]-thioac^taldehyd-diäthyl-acetal.

78 . 4(5)- Carbomethoxy-2-acetonyl-thio-imidazol.

79. 4(5)-Carbomethoxy-2-(y-methylacetonyl-thio)-imidazol.

80 . 4(5) -Carbomethoxy-2- ( γ-äthylacetonyl-thio) -imidazol.

81. 4(5) -Carbomethoxy-2- ( γ , γ, γ-trimethyl-acetonyl-thio ) imidazol·

82. 4(5)-Carbomethoxy-2-phenacyl-thio-imidazol.

83 . 4(5) -Carbomethoxy-2- (p- chlor-phenacyl-thio ) -imidazol ·

84. 4 (5)-Carbomethoxy-2- (p-phenyl-phenacyl-thio)-imidazol.

85. 4(5)-Carbomethoxy-2-naphthacyl-thio-imidazol.

86. 4(5)-Carbomethoxy-2-furacyl-thio-imidazol.

87. 4(5)-Carbomethoxy-2-thienacyl-thio-imidazol.

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88. Äthyl-a-oxo[4(5)-carbomethoxy-2-imidazolyl]-thiopropionat.

89. Äthyl- [4(5) -carbomethoxy-2-imidazolyl]-thio-acetoacetat.

90. 4(5) -Carbomethoxy-2- (oc-f ormylbutyl-thio) -imidazol.

91. 4(5)-Carbomethoxy-2-(a-methyl-acetonyl-thio)-imidazol,

92. 4(5)-Carbomethoxy-2-(a-äthyl-acetonyl-thio)-imidazol. 93 · 4(5) -Carbomethoxy-2- (oc-phenyl-acetcnyl-thio) -imidazol,

94. Verbindungen der allgemeinen Formel YII

B X

NH CH-C

(VII)

worin -----

X eine Hydroxy*" oder Carbalkoxygruppe bedeutet und
A, B, C und D die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen

besitzen.

95. 4(5) -Carbomethoxy-2- (ß-hydroxy-propyl-thio) -imidazol.

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