DD209817A5 - Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mitmit Wirkung als 5-Hydroxytryptamin- Antagonisten. Erfindungsgemaess werden Chinolinderivate der allgemeinen Formel hergestellt, worin A fuer den Rest-(CH tief 2) tief)2- steht der gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann: Q fuer ein Sauerstoff-oder Schwefelatom steht; R hoch 0 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenwasserstoffatomen oder Cyclopropyl; R hoch 1 ein definierter Alkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist ein Phenylrest, der gegebenenfalls einen definierten Substituenten tragen kann, ein definierter Hetroarylrest mi 5 oder 6 Ringatomen; oder R hoch 2 und R hoch 3 bedeuten Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; sowie deren pharmazeutisch annehmbare Saeureadditionssalze.

Description

, AP C07D/250 556/4
62 391 1Ρ/37 6.10.83
Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ohinolinderivaten mit wertvollen pharmakologisohen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung als 5~Hydroxytryptamin--Antagonisten·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen des Zentralnervensystems, beispielsweise bei Psychosen, Schizophrenie, manischen Zuständen, Angstzuständen oder Depressionen, für die Behandlung von Migräne, Nesselsucht, Asthma, Hypertension, vaskulären Spasmen und gastonitestinalen Unpäßlichkeiten sowie zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Verbindung 2-(2-Diethylaminoethoxy)-3-phenylchinolin 1st in der US-JPS 1 860 286 beschrieben, und es ist darin aufgeführt, daß sie antipyretisohe Wirksamkeit aufweist· Für den Durchschnittsfachmann ergibt sich jedoch kein Grund daraus zu schließen, daß Verbindungen dieses Typs 5-£ydro3cytryptamin-Antangonisten sein würden·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit Wirkung als 5-Hydroxytryptamin-Antagonisten.
10.0ΚΪ1983*121234
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6.10.83
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünsohten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden· Erfindungsgemäß werden Chinolinderivate der allgemeinen lOrmel I hergestellt
Q-A-NR2E3 I,
worin A für den Best -(CHg)2- steht, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sein kann? E0 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit Λ bis 4- Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl sein kannj E n-, iso- oder s-Alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cyolopropyl sein kann, oder es für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem Halogenatom, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffato-
men, oder E stellt einen Heteroarylrest dar mit 5 oder 6 Eingatomen, der ein Heteroatom aus der aus Sauerstoff, Sohwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe enthält} und E und B-, die gleich oder verschieden sein können, stellen Wasserstoff oder einen Methyl- oder Ethylrest dart sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen»
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, beispielsweise dann, wenn A für den Best -(CH2)- steht, der einen Alkylsubstitu-
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enten mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen trägt. Die razemisohe Form derartiger Verbindungen, die wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, kann in deren optisch aktive Isomeren mittels bekannter Verfahren aufgespalten werden. Die Verbindungen der Erfindung bestehen a) aus den Verbindungen der Formel I in razemisoher Form und b) deren optisohen Isomeren, die 5-flT-Antagonisten darstellen.
A kann beispielsweise 1,2-Ethyleni 1,2-Propylenj 2,3-Propyleni 1,1-Dimethyl-1,2-ethylenj oder 2,2-Dimethyl-1,2-ethylen sein.
R0 kann ein Cyclopropylrest sein oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, ! η-Butyl, Methoxy, Ethoxy oder n-Propoxy.
E kann beispielsweise sein: n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s~Butyl oder Cyclopropyl. Alternativ dazu kann Ez. B. Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy und Perfluoralkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Trifluormethyl ausgewählt werden kann.
Alternativ dazu kann R einen Heteroarylrest mit fünf oder sechs Ringatomen darstellen, der ein Heteroatom aus der aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bestehenden Gruppe enthält, beispielsweise Furyl, Thienyl oder Pyridyl.
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Nach einer Ausführungsform der Erfindung werden Galnolinderivate der allgemeinen Formel I bereitgestellt, worin A für den Best -(CHg)2- steht, der gegebenenfalls ein oder zwei Methylsubstituenten tragen kann» Q Sauerstoff oder Schwefel darstellt» R0 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ists E n-Propyl, Isopropyl, Phenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Thienyl oder Furyl darstellt j und R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten; sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Eine Gruppe bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen isti 2-(2-Dimethylaminoethylthio) -4-metho^-3-phenylchinolin, 2- (2-Dimethy lamino-2-methylpropylthio) -S-o-methoxyphenyl-^- methylchinolin, 2-(2-Bimethylaminopropylthio)-4—methyl-3-phenylchinolin und 2-(2-Dlmethylamino-2-methylpropylthlo)-3-isopropyl-4-methylchinolin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze· Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 2-(2-Dimethylamino-2-methylpropylthio)· 4-methyl-3-phenylchinolin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze·
Geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die der anorganischen oder organischen Säuren, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion bilden, beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Weinsäure oder Succinsäure, oder Säuren, beispielsweise 2-Hydroxy-3-naphthoesäure oder 1,1l«-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoesäure, die Salze bilden, die in Wasser relativ unlöslich sind und somit langer wirkende Gharakteristika aufweisen·
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die im erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren eingesetzten Ausgangsprodukte können über Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung chemisch analoger Verbindungen bekannt sind. Eine Verbindung, die wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist und als Ausgangsprodukt in einem der erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, kann in razemischer oder optisch aktiver Form vorliegen·
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A, Q, R0, R , R und R3 die oben genannte Bedeutung haben sowie deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, besteht darin, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Hal II
worin Hai ein Halogenatom darstellt und R0 und R die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
HQ-A- NR2R3 III
worin A, Q, R und RJ die oben genannte Bedeutung haben, oder dessen Säureadditionssalz, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt wird·
Hai kann beispielsweise Chlor oder Brom sein· Das Salz der Verbindung der Formel III kann ζβ Β· ein Salz einer anorganischen Säure sein, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure· Das säurebindende Mittel kann z· B. Watriumhydrid sein· Die Reaktion wird üblicherweise in einem
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geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt und kann durch Wärmezuführung beschleunigt oder zu Ende geführt werden.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung besteht das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A1-Q1 R0, R^, R und R3 die oben genannte Bedeutung aufweisen, sowie deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, darin, daß eine Verbindung der allgemeinen formel IV
R0
Λ R1
IV
worin Q, R0 und R die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der formel V
Z-A- NR2R3 V
worin Z Halogen oder Arensulfonyloxy oder Alkansulfonyloxy
ρ ο -
bedeuten und A, R und R-* die oben genannte Bedeutung haben, oder dessen Säureadditionssalz in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt wird.
Z kann beispielsweise Chlor, Brom, p-OJoluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy darstellen. Das Salz der Verbindung der Formel V kann z. B. ein Salz einer anorganischen Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoff säure wie Salzsäure sein. Das säurebindende Mittel kann z. B. Natriumhydrid sein. Die Reaktion wird üblicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid durchgeführt und kann bei Umgebungstemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur erfolgen.
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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als 5-fiX-Antagonisten wurde in den folgenden Versuchen dargestellt·
(1) Binden des 5-HT-Rezeptors in vitro a) Binden des mit Tritium behandelten 5-Hydroxytryptamins C /%75-ht )
Bei diesem Versuch handelt es sich um einen in vitro-Test <ier Affinität von Testverbindungen für den zentralen 5-ET,,-Bezeptor (Molecular Pharmacology 1976, 16, 68?)· Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit hin untersucht, £" %75-HT von einer Rezeptorstelle eines synaptosomalen Präparates aus Rattenhirnhaut abzulösen· Die Verbindungen wurden bei 3yUg/ml getestet und als aktiv erklärt, wenn sie mehr als 30 % Inhibierung der spezifischen Bindung hervorriefen· Interessante Verbindungen wurden in einem Konzentrationsbereich getestet, um die absolute Stärke für diesen Rezeptor festzustellen. Die Ergebnisse wurden als pIG^Q-Werte ausgedrückt, wobei pid™ den negativen log^Q der Konzentration an benötigter Verbindung darstellt, um 50 % des spezifisch gebundenen ^ abzulösen.
b) Binden von mit Tritium behandeltem Spiroperidol Spiroperidol)
Bei diesem Test handelt es sioh um einen in vitro-Test der Affinität von Testverbindungen für den zentralen 5-HT2-Rezeptor (Molecular Pharmacology 1976, 16, 687). Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit hin untersucht, /"-^7"5-HT von einer Rezeptorstelle eines synaptosomalen Präparates aus Hattenhirnrinde abzulösen· Die Verbindungen wurden bei 3 /Ug/mL getestet und als aktiv erklärt, wenn sie mehr als 30 % Inhibierung der spezifischen Bindung hervorriefen« Interessante
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Verbindungen wurden in einem Konzentrationsbereich getestet, um die absolute Stärke für diesen Rezeptor festzustellen· Die Ergebnisse wurden als pICcQ-Werte ausgedrückt, wobei PlOc0 den negativen log^Q der Konzentration an benötigter Verbindung darstellt, um 50 % des spezifisch gebundenen /~%7-Spiroperidol abzulösen.
(2) Inhibierung der durch 5-Hydroxytryptophan (5-EEEP) erzeugten KopfZuckungen bei der Maus
Bei diesem Versuch handelt es sich um einen in vivo-Test der Aktivität an den zentralen 5-HT Rezeptoren. Beim Test wurde eine Vorstufe von 5-HT, beispielsweise 5-EEP der Maus verabreicht. Die sich ergebenden hohen 5-HT Spiegel, die im Gehirn auftraten, sind wahrscheinlich für das spontane Zucken von Kopf und Ohren verantwortlich, was für einen bestimmten Zeitraum nach der Verabreichung von 5-HTP beobachtet werden konnte. Alle bekannten zentral wirkenden 5-HT Antagonisten inhibieren das Zucken in einer dosisabhängigen Weise.
Verschiedene Dosierungen der getesteten Verbindungen wurden intraperitoneal männlichen Mäusen verabreicht (Durchschnittsmasse 18 bis 20 g, in Gruppen von 5 Stüok) 15 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 5-HiEP mit 300 mg/kg. Die Mäuse wurden dann 15 Minuten später auf Kopf Zuckungen hin beobachtet und die Werte als IDcO-Werte erfaßt. Keine spezifisohe Inhibierung als Reaktion auf beispielsweise Sedation wurde eliminiert, indem das Vorhandensein des Pinna-Reflexes bei taktiler Stimulierung des Ohrs bestimmt wurde.
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(3) Antagonismus von Fenfluramin«©raeugter Hyperthermie bei Batten
Es handelt sich um einen empfindlichen in vivo-Test, der darauf basiert, daß Fenfluramin 5-HT aus endogenen neuronalen Speichern freisetzt·
Weibliche Ratten (Alderleypark-Stammi 180 bis 220 g) wurden zu fünft im Käfig in relativ warmer Umgebung (25 - 28 0O) eine Stunde vor Testbeginn gehalten, um die !Eiere zu altklimatisieren· Nach Abschluß der Akklimatisationsperiode wurde die Rektaltemperatur jedes dieser Tiere gemessen, wobei diese Temperaturen als Kontrollwert dienten, von dem aus alle Veränderungen berechnet wurden· Für die Aufzeichnung der Kontrolltemperaturen (-1 Stunde) wurde entweder eine Testverbindung oder ein Hilfsstoff (destilliertes Wasser) oral oder subkutan verabreicht und nach einer weiteren Stunde (Stunde 0) die Rektaltemperatur jeder Ratte gemessen· Dann wurde eine Dosis von 15 mg/kg Fenfluramin oder destilliertes Wasser (Kontrolle) intraperitoneal injiziert. Die Rektaltemperaturen wurden nach der Verabreichung von Fenfluramin oder destilliertem Wasser zu folgenden Zeiten gemessen) 30 Minuten und 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden«
Die Stärke einer getesteten Verbindung wird als IDcQ-Wert ausgedrückt, das ist die Menge der Verbindung, die die hyperthermische Reaktion einer Standarddosis Fenfluramin um 50 % verringert·
Die Stärke einer spezifischen erfindungsgemäßen Verbindung hängt von ihrer genauen chemischen Struktur ab, ganz allgemein zeigen jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden Stärken in folgenden Bereichen o· g· Versuches
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Test (1) (a): /~%75-HT-Binden t PlC50 5-9
Test (1) (b)j /""%7-Spiroperidol-Binden : PlO50 5-9
Test (2)* ID50 0,1 bis 50 mg/kg
Test (3)ί ID50 0,1 bis 50 mg/kg
Bs wurden bei den Verbindungen mit Mengen, die sich, in den o. g. Versuchen wirksam zeigten, keine toxischen Wirkungen oder andere unerwünschte Wirkungen beobachtet· Weiterhin wurde als Anzeichen des Fehlens der Toxizität einer erfindungsgemäßen spezifischen Verbindung, nämlich 2-(2-Dimethylamino-2-methylpropylthio)-4-methyl-3-phenylchinolin, festgestellt, daß die Verbindung sowohl vom wachen Hund als auch vom Seidenäff ohen bei oralen Mengen von bis zu 60 mg/kg toleriert wurde»
Wegen ihrer Wirksamkeit als 5IHT-Antagonisten können die erfindungsgemäßen Verbindungen klinisch bei menschlichen Patienten als psychotrope Mittel für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden, beispielsweise bei Psychosen, Schizophrenie, manischen Zuständen, Angstzuständen oder Depressionen, für die Behandlung von Migräne, Hesselsucht, Asthma, Hypertension, pulmonarer Hypertension, vaskulären Spasmen und gastointestinalen Unpäßlichkeiten sowie zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation·
Bei klinischem Einsatz einer der Verbindungen an menschlichen Patienten wird die folgende Dosierung empfohlen:
a) oral bei einer Dosis von 0,5 mg/kg bis 100 mg/kg in geeigneten Abständen, beispielsweise dreimal täglich,
b) intramuskulär bei einer Dosis von 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg in geeigneten Abständen,
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ο) als Depotinjektion (2,5 bis 100 mg/fcg) oder
d) rektal bei einer Dosis von 0,5 mg/kg bis 200 mg/kg·
Pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I1 worin A, Q, R0, R , R und B? die oben genannte Bedeutung aufweisen, oder dessen pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz sowie einen inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger bzw, ein Verdünnungsmittel.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Form vorliegen, die für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung geeignet ist· Sie können daher in einer oral zu verabreichenden Dosierungseinheit vorliegen, z· B· als Tabletten oder Kapseln, die gegebenenfalls verzögernd freigeben, oder in injizierbarer Form, beispielsweise als sterile injizierbare Lösung oder Suspension, oder in Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung· Die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach üblichen Verfahren unter Benutzung üblicher Verdünnungsmittel und Trägerstoffe hergestellt werden·
Zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I, worin A, Q, H0, R , R und Sr die oben genannte Bedeutung aufweisen oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen eines oder mehrere der folgenden Arzneimittel enthalten!
1» bekannte psyohotrope Mittel, beispielsweise gegen Psychosen wirkende Mittel, wie z· B. Chlorpromazin, Haloperidol oder Fluphenazin, oder Anti-Depressiva, wie z· B· Imipramin, Mianserin oder Desmethylamitryptalin}
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2. bekannte Anti-Migränemittel j ζ· B. Ergot-Alkaloide und deren Derivate, und Propranolol, Olonidin, Pitzotifen, O-Acetylsalizylsäure oder Paracetamol;
3. bekannte antihypertensive Mittel, z. B· alpha-Methyldopa, alpha-adrenergische Blooker, beispielsweise Prazosin, ß-adrenergische Blocker» beispielsweise Propranolol oder Atenolol, Diuretika, beispielsweise Hydrochlorothiazid oder Frusemid, und Vasodilatatoren, beispielsweise Minoxi dil oder Hydrallazinj und
4· bekannte Inhibitoren der Blutplättchenaggregation, beispielsweise Dipyridamol, Anturan, Sulphinpyrazon, Tiolopi din oder O-Acetylsalizylsäure·
Aü3fuhrungsbe!spiel
Die Erfindung wird nachfolgend durch Beispiele erläutert, nicht jedoch beschränkt, worin die Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind·
0,25 g einer 50 folgen (Gew/Gew) Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl wurde zu einer Lösung von 0,7 g 4-Methoxy-3-o-tolylchinolin-2»thion in 10 ml Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur gegeben. Nachdem der gesamte Wasserstoff entwichen war, wurden 0,36 g 2-Dimethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid hinzugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt· Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in 100 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 25 ml Bthylaoetat extrahiert· Der Ethylacetatextrakt wurde mit 2 χ 10 ml Wasser gewaschen und dann über MgSO^ getrocknet. Das Ethylacetat wurde verdampft, der Best in 50 ml Diethylether gelöst, und etherische Salz-
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säure wurde hinzugegeben, bis die Fällung vollständig war. Das Gemisch wurde filtriert und der feste Rückstand aus Ethanol-Diethylether kristallisiert. Man erhielt 2-(2-Dimethylamijaoethylthio)-4-methoxy-3'K)~tolylohinolin-Hya^rochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 198 0O.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte nolin-2-thion erhielt man auf folgende Weise«
Ein Gemisch von 10 g o-Tolylessigsäure, 10 ml Oxalylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde abgedampft und der Rest in 25 ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 10 g Methylanthranilat und 6,8 g Triethylamin in 50 ml Methylendichlorid gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt und dann nacheinander mit 20 ml 2M-SaIzsäure, 20 ml Wasser, 20 ml gesättigter Natriumkarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das Methylenchlorid wurde abgedampft und der Rest aus Bthylacetat-Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 °) kristallisiert. Man erhielt Methyl-IT-Co«-tolylacetyl)anthranilat mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 82 °e
Ein Gemisch von 2,8 g des Methyl-N-(o-tolylacetyl)anthranilats und 1,1 g einer 50 %igen (Gew/Gew) Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl in 50 ml Toluol wurde 1 Stunde lang bei 100 ° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 2 χ 50 ml Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde auf pH 2 angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, zusammen mit 25 ml heißem Ethanol gerührt und das Gemisch filtriert. Man erhielt 4-Hydroxy-3-o-tolylchinolija~2.-on mit einem Schmelzpunkt über 300 °.
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6β10*83
Ein Gemisch von 3 g 4-Hydroxy~3~o«»tolylchinolin-2-on und 15 ml Phosphoroxychlorid wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt und dann bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt. Das Gemisch, wurde in 400 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 100 ml Diethylether extrahiert. Der etherisch© Extrakt wurde nacheinander mit 2 χ 50 ail gesättigter Natriumbikarbonat-Lösung und 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und anschließend über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 2,4-Dichlor-3-o-tolylchinolin mit einem Schmelzpunkt von 78 - 80 °.
Ein Gemisch von 3 g 294-Dichlor-3-»o~tolylchinolin und 1,9 g Natpiummethoxid in 30 ml Dimethylformamid wurde 6 Stunden bei 60 ° erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in 500 ml Wasser gegossen» Dieses Gemisch wurde mit 2 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert» Der Sthylacetatextrakt wurde mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und anschließend über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Eest (der 2,4-Dimethoxy-3-o-tolylohiJaolin enthielt) wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet* Bin Gemisch dieses Restes (2,6 g) und 50 ml 2M Salzsäure wurde 2 Stunden bei 100 ° erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert» Der feste Rückstand wurde aus Ethylacetat-Petrolether (Siedepunkt 60 - 80 °) kristallisiert. Man erhielt 4-Methoxy-3-o-tolylchinolln-2-on mit einem Schmelzpunkt von 215 °»
Ein Gemisch von 1 g 4^etho:s^-3-o-tolylchinolin-2-on und O976 g 2s4»bis-(4«»Methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphatan-294-disulfid (Lawesson»s Reagens) in 50 ml Toluol wurde unter Rückfluß 195 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt und filtrierte Der feste Rückstand war 4~Methoxy-3-o»tolylchinolin-»2-»thion mit einem Schmelzpunkt von 208 - 210 °.
- 15 - 62 391 12/37
6.10.83
Beispiel 2
Die im ersten Absatz von Beispiel 1 beschriebene Methode wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das 4-Methoxy-3-otolylchinolin-2-thion durch eine äquivalente Menge von 4-Methoxy-3~phenylohinolin-<2-thion ersetzt wurde. Auf diese Weise erhielt man 2-(2-Dimethylaminoethylthio)-4-methoxy-3-phenylohinolin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187 °.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-4Jethoxy-3-phenylohinolin-2-thion (Schmelzpunkt 221 - 224 °) wurde aus 4-Methoxy-3-phenylchinolin-2-on in analoger Weise hergestellt, wie im Beispiel 1 für die Herstellung von 4-Methoxy-3-o~tolylchinolin-2-thion beschrieben.
Beispiel 3
4-Methyl-3-phenylchinolin-2-thion (5 g) wurden zu einer Suspension von 2 g einer 50 %igen (Gew/Gew) Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl, vorgewasohen mit wasserfreiem Toluol, in 100 ml Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurden 3,5 g 2-Dimethylamino-2-methylpropylohlorid-Hydroohlorid hinzugegeben, und das Gemisch wurde dann in 500 ml Wasser gegossen, nachdem es vorher 4 Stunden gerührt worden war bei Umgebungstemperatur. Anschließend erfolgte eine Extraktion mit 3 χ 200 ml Ethylacetat. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen und dann über MgSO^ getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vakuum abgedampft und der Best über 500 g Silioagel (Korngröße 0,040 - 0,063 mm, 230 - 400 Mesh ASTH) unter Verwendung von Ethylacetat J t Methanol 4 s 1 Vol/Vol als Eluierungsmittel chromatografiert« Die entspre-
- 16 - 62 391 12/37
6*10*83
chenden Fraktionen wurden miteinander vereinigt und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft« Der Slige Heat (5,7 g) wurden in 50 ml Methanol gelöst und ein© Lösung von 3S8 g Fumarsäure in 50 ml Methanol hinzugegeben» Di© sich ergebende Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rest aus Isopropanol kristallisiert* Man erhielt 2~(2™Dimethylamino~2-methyl·- propylthio)»4-methyl-3-phenylchinolin-difumarat mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205 °..
Das 4-4Sethyl-3"»phenylohinolin-2«.thion, das als Ausgangsverbindung eingesetzt worden ist, erhielt man auf folgende Weises
Ein Gemisch von 25 g o~Aminoacetophenon und 25 g Phenylessigsäure in 200 ml wasserfreiem Methylendiohlorid wurde hergestellte Zu diesem Gemisch wurden 40 g Dieyclohexylcarbodi-Imid in Portionen von etwa 10 g alle 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gegeben» Naoh Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt· Dann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Hrockn© eingeengt» Der Best wurde aus Cyclohexan kristallisiert« Man erhielt o-Aoetyl-^-(phenylacetyl)anilin mit einem Schmelzpunkt von 7B °·
25 g des Anilinderivats wurden zu einer Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser und 50 ml Ethanol gegeben» und das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt· Die sich ergebende Lösung wurde gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure bis auf pH 2 angesäuert« Das sich ergebende Gemisch wurde abfiltriert und man erhielt als festen Rückstand 4-Met hy 1-3^PhQBy lchinolin«2»on mit einem Schmelzpunkt von 266 bis 268 °. Unter Einsats eines analogen Verfahrens, wie es im Beispiel 1 für die Herstellung von 4-»MQthoxy«-3-o-»tolylohinolin«»2-»thioa beschrieben wurde, wandelte man das 4-Methyl-3~
6? 391 12/37 6.10.83
phenylohinolin-2-on in 4-Metbyl-3-phenylchinolin-2-.thion mit einem Schmelzpunkt von 265 - 267 ° um.
Beispiele 4 bis 22
In analoger Weise wie der im Beispiel 3 beschriebenen unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Chinolin-2-thion-Derivats und Aminoalkylchlorid-Hydroohlorid erhielt man die folgenden Verbindungen»
S-A-NE2E3
Bsp A Ev o-MeOPh E' Me Salz Smp. Kr ist* lsgs- mittel
4 CH2CMe2 Me Ph Me Me Oxalat 191-3 Pr1OH
5 CH2CMe2 MeO 3-Thienyl Me Me Oxalat 201-3 MeOH
6 (CH2)2 MeO 3-Thienyl Ph Ph Me Me Me Me Oxalat 178-81 EtOH
7 8 9 CH2CMe2 (CHo ν ο £. C. OH2CMe2 MeO Pr11O Pr11O Me Me Me Oxalat Oxalat Oxalat 171-3 211-3 125-6 Pr1OH MeOH MeO(CH2)2
Ph Me 0Me/Et20
10 (CH2)2 Me p-EPh Me Me Oxalat 216-8 MeCN
11 CH2CMe2 Me o-MeOPh Me Me Oxalat 189-91 EtOH
12 (CH2) 2 Me 3-Thienyl Me Me Oxalat 183-5 viie 9
13 CH2CMe2 Me 3-Thienyl Me Me Oxalat 185 EtOH
14 (CH2) 2 Me P-EPh Me Me Oxalat 176-8 Pr1OH
15 (CH2) 2 Me Ph Me Me Oxalat 217-20 EtOH
16 CH2CHMe Me Me Eumarat 174 MeOH/ Et2O
$2 391 12/37 6.10.83
(Fortsetzung) CH2CMe2 Me P-ClPh Me Me fr.Base 127-8 MeCN
17 GH2CMe2 Me p-CEJPh Me Me freBase 142-4 MeCR
18 (CH2)2 MeO Ph H Me Oxalat 207-9 MeOH
19 (CH2 MeO Ph H H Oxalat 169-71 PrJ-OH
20 CH2CMe2 Pr11 Ph1 Me Me Oxalat 156«7 PrJ-OH
21 CH0GMe0 Me Pr3" Me Me Oxalat 148-»50 Pr3OH
22
Xn der Tabelle wurden die folgenden Abkürzungen benutzts Me Methyl, Pr1 Isopropyl, Et Ethyl, Ph Phenyl, Pr11 n-Propyl,
fr. Base freie Base»
Die Gruppe A ist in der Tabelle in der Weise dargestellt, daß das Schwefelatom begrifflich nach links einzuordnen ist, so daß Beispiel 4 ein 2-DimethylaminQ~2»methylpropylthio-Deriirat ist»
Die folgenden neuen Chinolin-2-thlon-Derivat© (die als Ausgangsmaterialien der oben genannten Yerbindungen eingesetzt worden sind) sowie die neuen Zwischenprodukte dafür, wurden analog zu der im Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellt·
COCH0
NHCOCH2R
Relevante R1 Schmelzpunkt Kristallisations
Beis^iele^ lösungsmittel
i1, 15 p-JEPh 105-7 Cyolohexan
13$ 14 3~Thienyl 7O»3 Cyclohexan
17 P-^ClPh 79-80 Cyclohexan
18 P-CFJPh 116-7 Cyolohexan
62 391 12/37 6.10.83
CO2Me
MHOOOH2 (relevante Beispiele: 6 und 7)
Par
NHGOOHOOCh3 (relevantes Beispiel« 22)
Siedep· 178-81/0,5mm
Schmelzpunkt 135-7 (aus Cyclohexane
Relevante Beispiele
Sohm.p. Kr ist all is at ionslösungsmittel
11, 15 13,
6, 7 8, 9
Me P-IPh 289-91
Me 3-Thienyl 238-9
Me p-ClPh 275-7
Me P-CP3Ph 285-6
MeO 3-Thienyl 205-9
Pr11O Ph 185-9
Dioxan
(gerührt mit heißem Et)
- 20 - 62 391 12/37
6β10β83
Relevante R0 Schmelzpunkt
Beispiele
11, 15 Me P-HPh 277-280
13» 14 Me 3-Thienyl 278-280
17 Me P-OlPh 286-288
18 Me P-Oi1JPh 285-287
6, 7 MeO 3-Thienyl 217-220
8, 9 Pr11O Ph 222-223
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Isopropyl-4waethylohinolln-2-thion im Beispiel 22 wurde auf folgende Weise hergestellt s - . ' · ' ;.'. .-. .
O948 g Natriumhydrid als 50 %ige Dispersion in Mineralöl wurde zu einer Lösung von 1,8 g 2-Aoetylaeetanilid in 15 ml trockenem Dimethylformamid unter Argonatmosphäre gegeben« Das Gemisch wurde bei 35 ° gerührt bis die Wasserstoff entwicklung abgeschlossen war· Es wurden 1$12 ml Brompropan hinzugegeben und das Gemisch bei 55 - 60 ° 110 Stunden lang erhitzte Dann wurde das Gemisch abgekühlt und in 100 ml Wasser gegossen. Die sich ergebende Lösung wurde mit 3N-SaIzsäure auf pH 2 eingestellt und mit 3 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert» Der Ethylacetatextrakt wurde über Na2SO^ getrocknet j und das Ethylacetat wurde im Vakuum abgedampft« Das restliche öl wurde über Silioagel (Kieselgel 60, 180 g) ohromatograf iert unter Verwendung von 20 % Vol/Vol Ethylacetat in Petrolether (Siedepunkt 60 - 80 °) als Eluierungsmittel« Die relevante Fraktion wurde im Vakuum eingedampft und der Best aus Cyclohexanon kristallisiert« Man erhielt 2-Aoetyl-2«isopropyl-acetanilid mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137 °.
2 g der letztgenannten Verbindung wurden in 74· %ig@r Vol/Vol Schwefelsäure (25 ml) bei 95 - 100 ° eine Stunde gerührt«
- 21 - 62 391 12/37
6.10,83
Das Gemisch wurde gekühlt und in 200 ml Wasser gegossen· Das sich ergebende Gemisch wurde abfiltriert und der sich ergebende Bückstand (fest) mit heißem Isopropanol gewaschen· Auf diese Weise erhielt man 3-Isopropyl-4-methylchinolin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 247 - 250 °,
0,45 g des genannten Ghinolinderivates wurden zusammen mit Lawesson's Reagens (siehe Beispiel 1t 0,45 g) und 10 ml trockenem Toluol bei 95 - 100 ° zwei Stunden unter Argonatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert und der feste Rückstand mit heißem Toluol gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 3-Isopropyl-4-methylchinolin~2-thion mit einem Schmelzpunkt von 226 - 226 °.
Beispiel 23
O974 g 2-Dimethylamino-2-methylpropanol wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,304 g Natriumhydrid als 50 %ige Gew/Gew Dispersion in Mineralöl, in trockenem Dimethylformamid (14 ml) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch gerührt und für 1,5 Stunden auf 40 ° erwärmt. Dann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 1,6g 2-Ohlor-4-methyl-3-phenylchinolin hinzugegeben. Anschließend wurde 45 Minuten bei 70 ° gerührt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in 70 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 30 ml Bthylacetat extrahiert. Der Bthylaoetatextrakt,wurde mit 2 χ 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Na2SO^ getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rest wurde über 180 g Silicagel (Kieselgel 60) chromatografiert unter Verwendung von 0,5 % Vol/Vol Ammoniumhydroxid, 3 % Vol/Vol Methanol in Ethylacetat als Eluierungsmittel. Die relevante Fraktion wurde im Vakuum bis zur Trookne eingeengt. Der Rest (1,5 g) wurde in 10 ml Isopropanol
- 22 - 62 391 12/37
6β10·83
gelöst und dazu eine Lösung von 0,40 g Oxalsäure in 10 ml Isopropanol gegeben« Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und der feste Rückstand aus 1,2-DimetJaoxyethan kristallisiert» Auf diese Weise erhielt man 2-.(2-Dimethylamino~2-methylpropoxy)-4^nethyl-3-phenylchinolin~Hydrogenoxalat mit einem Schmelzpunkt von 105 - 106 0O.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte Ghinolinderivat erhielt man auf folgende Weises
Ein Gemisch von 1,18 g 4~Methyl-3-phenylohinolin-2-on und 60 ml Phosphoroxyohlorid wurde unter Rückfluß zwei Stunden erhitzt· Das Gemisch wurde abgekühlt und in 200 ml Eiswasser gegossen· Das erhaltene Gemisch wurde mit 3 χ 50 ml Ethylacetat extrahiert· Der Ethylaeetatextrakt wurde nacheinander mit 3 χ 50 ml gesättigter Natriumkarbonatlösung und 50 ml Wasser gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt· Der Best wurde aus Cyclohexan kristallisiert· Man erhielt 2-0hlor-4~methyl-3-phenylchino-1in mit einem Schmelzpunkt von 88 - 89 °·
Beispiel 24
In analoger Weise wie im Beispiel 23, jedooh unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Dimethylaminoethanol anstelle von 2-»Dimethylamino«2-methylpropanol, erhielt man 2-(2-Dimethylaminoethoxy)-^-methyl^-phenylchinolin-Hydrogenoxalat mit einem Schmelzpunkt von 194 - 196 °.

Claims (5)

  1. - 23 - 62 391 12/37
    6,10.83
    Erfindungsanspruoh
    1. Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formel I
    E0
    Q-A-NE2R3 I,
    worin A für einen Eest -(GH2^- steht, der gegebenenfalls duroh einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann} Q Sauerstoff oder Schwefel darstellt; E0 ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Oyolopropyl} E bedeutet ein n-, iso- oder s-Alkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl» das gegebenenfalls substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, oder R bedeutet einen Heteroarylrest mit fünf oder sechs Ringatomen, der ein unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewähltes
    2 ν
    Heteroatom enthielt! und E und E-% die gleioh oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder einen Methyl- oder Ethylrest: oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze davon, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Hai
    - 24 - 62 391 1?/37
    6,10.83
    worin Hal ein Halogenatom und E0 und R die oben genannte Bedeutung aufweisen, mit einer "Verbindung der Formel
    HQ-A-NR2R3 III
    umsetzt, worin A, Q, R und R^ die oben genannte Bedeutung haben, oder dessen Säureadditionssalz, in Gegenwart eines säurebindenden Mittelst
    oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
    IV,
    ο 1
    worin Q, R und R die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    umsetzt, worin Z ein Halogenatom oder Arenaulfonyloxy oder Alkansulfonyloasy bedeutet, und A, R" und R-* die oben genannte Bedeutung aufweisen, oder dessen Säureadditionssalze, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels«
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin A 1,2-Ethyln, 1,2-Propylen, ?,3-Propylen, 1,1 -Dirnethyl-i^-ethylen oder 2,2-Dimethyl~1,2-ethylen bedeutet»
    3» Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin R0 Methyl, Ethyl, n«Propyl, η-Butyl, Methoxy, Ethoxy oder n-Propoxy bedeutet«
    - 25 - 62 391 1P/37
  3. 6.10.83
    Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin E n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl9 Cyclopropyl, Phenyl, Fluorphenyl, Ohlorphenyl, Bromphenyl, Alkylphenyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxyphenyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkylphenyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet.
    Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin A für einen Rest -(CH2)2- steht, der gegebenenfalls einen oder zwei Methylsubstituenten tragen kann, Q Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; K0 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; R n-Propyl, Isopropyl, Phenyl, Fluorphenyl, Ohlorphenyl, Bromphenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Thienyl oder Furyl darstellt\ und R^ und R , die gleioh oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten j sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze·
    Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(2-Dimethylaminoethylthio)-4-methoxy-3-phenylchinolin, ?-(P-Dimethylamino-2-methylpropylthio)-3-o-methoxyphenyl-4-methylohinolin, 2-(2-Dimethylaminopropylthio)-4-methyl-3-phenylchinolin oder 2-(2-Dimethylamino-2-methylpropylthio)-3-isopropyl-4-methylchinolin oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt werden.
    - 26 - 62 391 12/37
  4. 6.10*83
  5. 7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(2--Dimethylamino*»2«-methylpropylthio)-^- methyl-3-phenylohinolin oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt «erden·
    8· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7> gekennzeichnet dadurch, daß Salze mit einer der folgenden Säuren hergestellt werden« Salzsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Weinsäure, Sucoinsäure, 2-flydroxy-3-naphthoesäure oder 1,1»-Methylen-bis-2-hydroxy-naphthoesäure·
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