DE69805033T2

DE69805033T2 - Tetrazolderivate als LTD4 und H1 Antagonisten

Info

Publication number: DE69805033T2
Application number: DE69805033T
Authority: DE
Inventors: Takeo Deushi; Toru Kanke; Jiro Matsumoto; Kazuhiro Onogi; Masahiro Tamura; Hendrik Timmerman; Tsutomu Tohma; Yasushi Wada; Mingqiang Zang
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1998-09-23
Publication date: 2002-11-14
Anticipated expiration: 2018-09-24
Also published as: EP0905133A1; US6121286A; US6117886A; ATE216698T1; DE69805033D1; ES2176877T3; KR100547506B1; EP0905133B1; KR19990030070A

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Tetrazol-Derivat und deren Salze, die ausgezeichnete Antileukotrien-Aktivität und Antihistamin-Aktivität aufweisen und brauchbar sind als Arzneimittel für einen weiten Bereich allergischer Erkrankungen.

Stand der Technik

Leukotriene (LTs) nehmen an den meisten Entzündungs-Krankheiten, einschließlich Asthma, Psoriasis, Rheumatismus und entzündlicher Colitis teil und spielen eine wichtige Rolle bei der durch zytotoxische Reaktionen verursachten Entzündungen.
Auf der Grundlage der Feststellung, dass Leukotriene vorherrschende Mediatoren in allergischen Reaktionen und Entzündungen sind, wurde bei einem Versuch, diese pathologischen Zustände zu verbessern, eine Anzahl von Substanzen gefunden, die die Wirkung oder die Synthese von Leukotrienen unterdrücken (S. T. Holgate et al.: J. Allergy Clin. Immunol. 98,1-13 (1996)).
Leukotriene sind Arachidonsäure-Metaboliten, die von 5-Lipoxygenase (5-LO) synthetisiert und in zwei Gruppen unterteilt werden. Eine Gruppe bezieht sich auf LTB&sub4; und zeigt eine starke Chemotaxis gegen Leukozyten. Die andere Gruppe umfasst gemeinsam Cystein-Leukotriene (CysLTs) einschließlich LTC&sub4;, LTD&sub4; und LTE&sub4;; diese Substanzen wurden seit langem "langsam reagierende Substanzen der Anaphylaxie (SRS-A)" genannt. In menschlichen Geweben üben CysLTs Wirkungen aus, wenn sie mit ihren Rezeptoren gekoppelt sind. Es wurde festgestellt, dass ein selektiver Inhibitor des LTD&sub4;-Rezeptors, die kontraktierende Wirkung sowohl von LTC&sub4; als auch LTD&sub4; in menschlichem Lungengewebe unterdrückt, was nahelegt, dass die Bindestelle eines LTD&sub4;-Rezeptors für LTD&sub4; auch als eine Bindestelle für LTC&sub4; dient (C. K. Buckner et al.: Ann. NY Acad. Bei. 1988, 524; 181-6, D. Aharony et al.: New Trends in Lipid Mediators Research, Basel: Karger 1989; 67-71). Von LTE&sub4; wird auch angenommen, dass es seine Wirkung durch die Vermittlung des gleichen Rezeptors ausübt, der für LTD&sub4; verfügbar ist. Da seine Wirkung jedoch gering ist, wird LTE&sub4; als eine teilaktive Substanz angesehen.
Histamin kontrahiert glatte Bronchialmuskeln und fördert die Kapillardurchlässigkeit, wenn es mit einem H&sub1;-Rezeptor gekoppelt ist, der in der Zellmembran vorherrscht, und wird so inzwischen als ein signifikanter Mediator bei allergischen Erkrankungen angesehen. Spezifischer wird davon ausgegangen, dass Histamin aufgrund seiner kontrahierenden Bronchialwirkung die Erschwerung verschiedener Asthma-Symptome anschaltet, und es wird auch davon ausgegangen, dass es aufgrund seiner die kapillare Durchlässigkeit fördernden Wirkung das Austreten von Blutkomponenten in den interzellularen Räum verstärkt und dadurch am einsetzenden Mechanismus der allergischen Rhinitis und der Bildung von Ödemen bei der Konjunktivitis usw. teilnimmt. Antihistamin-Mittel wurden bei der Behandlung allergischer Erkrankungen, wie sie oben erwähnt sind, eingesetzt. Konventionelle Antihistamin-Mittel schließen jedoch die Befürchtung des Verursachens nachteiliger Nebenwirkungen beim zentralen Nervensystem ein, wie Schläfrigkeit bzw. Trägheit, wenn ein solches Mittel an einen H&sub1;-Rezeptor im Gehirn gekoppelt wird. In den letzten Jahren wurde Bronchialasthma als eine chronische Luftwegsentzündung angesehen, an der Eosinozyten teilnehmen. In dieser Beziehung wurde als ein Resultat der Infiltration von Entzündungszellen in die Bronchialschleimhaut und die Hypersekretion aus der Schleimhaut die Aufmerksamkeit auf eine verzögerte Reaktion gezogen, die eine für Asthma einzigartige Luftwegsverengung manifestiert.
Kurz gesagt, bei allergischen Erkrankungen, wie Asthma, werden pathologische Profile unmittelbarer Asthmareaktion, d. h., Bronchialverengung und Bildung von Ödemen, an denen Histamin und ähnliche Mediatoren teilnehmen - und solche der späten Asthmareaktion - d. h., Luftwegsverengung, die sich aus zellularer Infiltration, Schleimsekretion, Membranhyperplasie, usw., an denen Leukotriene teilnehmen - als eine signifikante Rolle bei der Manifestation pathologischer Zustände spielend, angesehen. In ähnlicher Weise wurde auch das pathologische Profil allergischer Rhinitis als eine Zweiphasen-Reaktion erkannt, die eine unmittelbare Asthma-Reaktionsphase, die Ptarmus und Hypersekretion des Pituita manifestiert und eine späte Asthma-Reaktionsphase einschließt, die aufgrund des Schwellens der Nasenmembran eine Nasenverstopfung manifestiert, wobei Histamin an der Ersteren und Leukotrien an der Letzteren teilnimmt.
Es wird daher davon ausgegangen, dass eine Verbindung, die Antagonisus sowohl gegen einen Histamin-H&sub2;-Rezeptor als auch einen LTD&sub4;-Rezeptor zeigt und minimal in das Gehirn wandert, als ein Arzneimittel mit verringerten Nebenwirkungen dienen und wirksam sein kann bei der Verhinderung und Behandlung einer Vielfalt von Symptomen von der unmittelbaren Reaktionsphase zur verzögerten Reaktionsphase eines weiten Bereiches allergischer Erkrankungen, insbesondere Asthma und Rhinitis.
Bis zur Realisation der vorliegenden Erfindung war jedoch noch keine Verbindung gefunden worden, die genügend Antagonismus sowohl gegen den LTD&sub4;-Rezeptor - der sich auf die Phase der späten Asthmareaktion bezieht - als auch den Histamin-H&sub1;-Rezeptor - der sich auf die unmittelbare Phase der Asthmareaktion bezieht - zeigt. Viele LTD&sub4;-Antagonisten, die derzeit entwickelt werden, haben jedoch mindestens eine Säuregruppe im Molekül und sind hydrophile Verbindungen mit hoher Polarität; unvermeidbar werden sie nicht genügend über die orale Route resorbiert, was zu einer Zunahme der Dosis dieser Arten von Arzneimitteln führt und Nebenwirkungen verursacht.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

In Anbetracht des Vorstehenden haben die Erfinder ausgedehnte Untersuchungen hinsichtlich einer Verbindung ausgeführt, die sowohl Antileukotrien-Aktivität als auch Antihistamm-Aktivität aufweist und nicht die vorgenannten Nachteile hat, und sie haben festgestellt, dass die durch die folgende Formel (1) repräsentierte Verbindung die Zwecke genügend erfüllt, sodass die vorliegende Erfindung abgeschlossen war.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Verbindung mit Antihistamin-Aktivität und Antileukotrien-Aktivität zu schaffen, die minimal in das Gehirn wandert, und keine Säuregruppe im Molekül aufweist.
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Tetrazol-Derivat oder ein Salz davon geschaffen, repräsentiert durch die folgende Formel (1):
worin R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, die substituiert sein kann durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls durch eine Chinolylmethoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder eine Chinolylmethylgruppe substituierte Piperazinylgruppe oder eine Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierte C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyloxygruppe repräsentieren, R³ ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die durch eine Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Phenylgruppe oder eine Piperazinylgruppe substituiert sein kann, repräsentiert, wobei jede dieser Gruppen weiter durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Chinolyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxygruppe, eine Benzimidazolyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxygruppe oder eine Chinolyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe substituiert sein kann, A eine Methylenoxygruppe oder eine Vinylengruppe repräsentiert, B eine Chinolylgruppe, eine Chinazolylgruppe oder eine Benzimidazolylgruppe repräsentiert, wobei jede dieser Gruppen durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe substituiert sein kann und eine gestrichelte Linie zeigt, dass dort eine Doppelbindung vorhanden sein kann.
Bei noch einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, umfassend ein Tetrazol-Derivat der obigen Formel (1) oder eines Salzes davon und einen pharmakologisch akzeptablen Träger.
Bei noch einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung eines Tetrazol-Derivats der obigen Formel (1) oder eines Salzes davon als ein Arzneimittel geschaffen.
Darüber hinaus wird ein Verfahren zur Behandlung allergischer Erkrankungen geschaffen, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Tetrazol-Derivats der obigen Formel (1) oder eines Salzes davon an einen bedürftigen Patienten.
Darüber hinaus wird ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung geschaffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündlicher Colitis, Hirnischämie und Gehirnschlag, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Tetrazol- Derivats der obigen Formel (1) oder eines Salzes davon an einen bedürftigen Patienten umfasst.

BESTE ART DER AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Bei dem Tetrazol-Derivat der Formel (1) sind die niederen Alkylgruppen für R¹ oder R² lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen. Spezifische Beispiele davon schließen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Hexylgruppe ein. Von diesen Gruppen sind eine Methylgruppe und eine t-Butylgruppe besonders bevorzugt. Die Alkoxygruppe kann linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispiele bevorzugter Alkoxygruppen schließen eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, eine i-Propoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe und eine Hexyloxygruppe ein. Von diesen sind eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe und eine n-Propoxygruppe besonders bevorzugt. Die Alkoxygruppen können Substituenten aufweisen. Die Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Phenylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, der eine Chinolylmethoxygruppe ist; eine Piperazinylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, der eine Methylgruppe oder eine Chinolylmethylgruppe ist, und eine Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylaminogruppe, wie eine Dimethylaminogruppe oder eine Diethylaminogruppe. Die Alkanoyloxygruppe hat 2 bis 5 Kohlenstoffatome, z. B. kann eine Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe und eine n-Butylyloxygruppe erwähnt werden. Die Alkanoyloxygruppe kann einen Subtituenten aufweisen, der eine Aminogruppe ist.
In der Formel sind die niederen Alkylgruppen für R³ lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen. Spezifische Beispiele davon schließen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine t-Butylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Hexylgruppe ein. Von diesen Gruppen ist eine Methylgruppe besonders bevorzugt. Die niederen Alkylgruppen können Substituenten aufweisen. Die Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einer Phenylgruppe Und einer Piperazinylgruppe. Diese Substituenten können weiter Substituenten aufweisen, die eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, z. B. Methyl oder Ethyl; eine Chinolyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxygruppe, z. B. eine Chinolylmethoxygruppe; eine Benzimidazolyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxygruppe, z. B. eine Benzimidazolylmethoxygruppe odere ine Chinolyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe, z. B. eine Chinolylmethylgruppe, sind. Vorzugsweise ist R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Dimethylaminomethylgruppe oder eine 3-[4-(2-Chinolylmethyl)piperazinyl]propylgruppe sein können.
B ist eine Chinolylgruppe, eine Chinazolylgruppe und eine Benzimidazolylgruppe; diese Gruppen können als Substituenten eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, und eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppe, z. B. eine Ethoxyethylgruppe oder eine Methoxymethylgruppe, aufweisen.
Es gibt keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (1), solange sie pharmakologisch akzeptabel sind. Beispiele solcher Salze schließen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate und Säureadditionssalze organischer Säuren, wie Benzoate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartrate und Citrate ein.
Die Verbindung der Formel (1) der vorliegenden Erfindung (die im Folgenden als Verbindung (1) bezeichnet werden kann) kann die Form eines Solvats, wie eines Hydrats, annehmen, und die vorliegende Erfindung umfasst ein solches Solvat.
Die Verbindung (1) kann auch die Form eines Keto-Enol-Tautomers annehmen, und die vorliegende Erfindung umfasst ein solches Tautomer.
Die Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung kann, z. B., durch die im Folgenden beschriebenen Methoden hergestellt werden. Methode A
worin X ein Halogenatom repräsentiert und R¹, R², A und B die oben genannten Bedeutungen haben.
Kurz gesagt, kann eine Verbindung (1a) der vorliegenden Erfindung, in der R¹ und R² unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxylgruppe repräsentieren, wie in Verfahren A gezeigt hergestellt werden, indem man eine Reaktion zwischen einer Tetrazolylchinolinon-Verbindung (2) und einer Halogenverbindung (3) in einer Menge von einem Äquivalent in Gegenwart einer Überschussmenge einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Hexamethylphosphoramid (HMPA) innerhalb eines Temperaturbereiches von 0ºC bis zu einer Rückflusstemperatur (vorzugsweise von Raumtemperatur bis 80ºC) für 1 bis 7 Tage verursacht. In dem Falle, in dem weder R¹ noch R² eine Hydroxylgruppe ist, kann eine Verbindung (1a') der vorliegenden Erfindung, worin R³ eine B-A-Benzylgruppe ist, als Nebenprodukt hergestellt werden, während in dem Falle, in dem R¹ und/oder R² eine Hydroxylgruppe ist, eine Verbindung (1a") der vorliegenden Erfindung, worin der Wasserstoff der Hydroxylgruppe durch eine B-A-Benzylgruppe substituiert wurde, als Nebenprodukt hergestellt werden. Um eine Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung herzustellen, in der R¹ und/oder R² eine Hydroxylgruppe ist, wird daher aus diesem Grunde die Hydroxylgruppe der Verbindung (2) durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe (Methode B). Methoden C, D
worin R¹, R², A, B und X die oben genannten Bedeutungen haben, R&sup4; eine niedere Alkylgruppe repräsentiert, die einen Substituenten aufweisen kann, R&sup5; eine niedere Alkylgruppe repräsentiert, die einen Substituenten aufweisen kann, und m eine Zahl zwischen 1 und einschließlich 4 ist.
Die Alkylierung der Verbindung (1a) wandelt die Verbindung (1a) in eine Verbindung (1c) der vorliegenden Erfindung um, in der R¹ eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe (R&sup4;) (Methode C) ist. Alternativ wandelt die Halogenalkylierung die Verbindung (1a) in eine Verbindung (1d) um, die weiter zu einer Verbindung (1d') der vorliegenden Erfindung piperazinyliert werden kann (Methode D). Methoden E-G
worin R¹, R², A, B, X und m die oben genannten Bedeutungen haben, R&sup6; eine Dialkylaminoalkylgruppe repräsentiert, R&sup7; eine niedere Alkylgruppe repräsentiert und R&sup8; eine Alkylgruppe Repräsentiert.
Die Verbindung (1e) der vorliegenden Erfindung, in der R² feine Dialkylaminoalkoxygruppe ist, wird durch Diaminoalkylierung der Verbindung (1b), in der R² eine Hydroxylgruppe ist, erhalten (Methode E). Die Verbindung (1f) der vorliegenden Erfindung, in der R² eine Piperazinylalkoxygruppe ist, wird durch Halogenalkylierung der Verbindung (1b) und durch nachfolgende Piperazinylierung der resultierenden Verbindung (1f) erhalten (Methode F). Die Verbindung (1g) der vorliegenden Erfindung, in der R² eine Alkylcarbonyloxygruppe ist, wird durch Veresterung der Hydroxylgruppe der Verbindung (1b) erhalten (Methode G).
Unabhängig kann die vorgenannte Verbindung (2), die als ein Rohmaterial der Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung dient, folgendermaßen gebildet Werden. Eine Cyanchinolin-Verbindung (4) wird zuerst nach einem bekannten Verfahren gebildet, z. B. einem von Bhaduri, Amiya Prasad et al., J. Heterocyclic Chem., 23, 409-411,1985 beschriebenen Verfahren, dann wird die Cyanchinolin-Verbindung (4) mit einer Azidverbindung, wie Natriumazid, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie DMF, DMSO oder HMPA, in Gegenwart von Ammoniumchlorid bei einer Temperatur von 0ºC bis einschließlich 200ºC, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und einschließlich 120ºC, für mehrere Stünden bis zu einem Tag umgesetzt. Methode H
worin R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben.
Von den verschiedenen Verbindungen der Formel (3), die als ändere Rohmaterialien dienen, können die Halogenverbindungen der Formeln (3a) bis (3c), z. B., durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Die Halogenverbindung (3a) kann kommerziell erhalten werden oder sie kann hergestellt werden gemäß einem Verfahren, das, z. B., von John H. Musser et al., J. Med. Chem. 33(1), 240-246, 1990 oder von Ryuichi Iemura et al., J. Heterocyclic. Chem. 24(1); 31-37, 1987 beschrieben ist.
Die Halogenverbindungen (3b) und (3c) können, z. B., nach dem folgenden Methoden hergestellt werden.
worin R&sup9; eine Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe repräsentiert und X ein Halogenatom repräsentiert.
Lässt man die Halogenverbindung (3a) und Hydroxybenzylalkohol in einer äquivalenten Menge miteinander in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie DMF, DMSO oder HMPA, in Gegenwart einer überschüssigen Menge einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und einer Rückfluss-Temperatur, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und einschließlich 60ºC, für ein bis sieben Tage reagieren, dann erhält an einen Benzylalkohol (5a).
Unabhängig kann ein Benzylalkohol der Formel (5b) folgendermaßen hergestellt werden. Die Halogenverbindung (3a) wird zuerst zusammen mit einer äquivalenten Menge von PPh&sub3; (pH steht für Phenyl) in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, für 12 bis 48 Stunden am Rückfluss erhitzt, um dadurch ein entsprechendes Phosphoniumsalz zu Synthetisieren. Das Phosphoniumsalz lässt man mit einer äquimolaren Menge von t-BuOK (Kalium-tert-butoxid) in absolutem THF unter Stickstoff oder Argon reagieren, um dadurch ein Wittig-Reagenz herzustellen. Zu dem Wittig-Reagenz werden äquimolare Mengen von Phthalaldehyd, Isophthalaldehyd und Terephthalaldehyd hinzugegeben und die Mischung 1 bis 12 Stunden am Rückfluss erhitzt, um dadurch eine Aldehyd-Verbindung (6) zu erhalten. Die Aldehyd-Verbindung (6) wird dann mit Natriumborhalogenid in einem protischen polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und einer Rückfluss-Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für 1 bis 24 Stunden umgesetzt, um dadurch den Benzylalkohol (5b) zu erhalten.
Den so erhaltenen Benzylalkohol (5a) oder (5b) lässt man dann mit einer überschüssigen Menge von Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie TRF, Chloroform oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und einer Rückfluss-Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, für 1 bis 24 Stunden reagieren, um dadurch eine Halogen-Verbindung (3b) oder (3c) zu erhalten.
Nach Abschluss der oben beschriebenen Reihenfolge von Reaktionen schafft eine geeignete Behandlung der erhaltenen Verbindung gemäß einem üblichen Verfahren eine Zielverbindung (1) der vorliegenden Erfindung, die weiter durch übliche Reinigungsmittel, wie Kristallisation, Säulenchromatographie usw., wie erwünscht gereinigt werden kann. Falls erforderlich, kann die Verbindung in eines der vorerwähnten Salze umgewandelt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen (1) und ihre Salze nach der vorliegenden Erfindung zeigen eine ausgezeichnete Antileukotrien-Aktivität und ausgezeichnete Antihistamin-Aktivität, wie durch die unten beschriebenen Beispiele gezeigt, und sie sind brauchbar als Mittel, einschließlich präventiver Arzneimittel und therapeutischer Arzneimittel, für Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündlicher Colitis, Hirnischämie und Gehirnschlag.
Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung umfasst als einen aktiven Bestandteil die oben beschriebene Verbindung (1), ein Salz davon oder ein Hydrat der Verbindung (1) oder des Salzes. Beispiele der Art der Verabreichung des Vorliegenden Arzneimittels schließen orale Verabreichungen mittels Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulvern und Sirup, und nicht-orale Verabreichungen, wie intravenöse Injektionen, intramuskuläre Injektionen, Suppositorien, Inhalationen, percutane Absorptionen, Augentropfen und Nasentropfen ein. Um pharmazeutische Zubereitungen einer Vielfalt von Formen herzustellen, kann der vorerwähnte aktive Bestandteil entweder allein oder in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, wie, z. B., einem inerten Material, einem Binder, einem Masse gebenden Mittel, einem Sprengmittel, einem oberflächenaktiven Mittel, einen Schmiermittel, einem Dispersionsmittel, einem Puffermittel, einem Haltbarkeitsmittel, einem Geschmack gebenden Mittel, einem Parfüm, einem Überzugsmittelträger, einem Verdünnungsmittel usw. eingesetzt werden.
Die Dosierung des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung varriert gemäß dem Alter, Körpergewicht, Symptom, Art der Verabreichung, Häufigkeit der Verabreichung usw. Im Allgemeinen ist es im Falle von Erwachsenen bevorzugt, dass die Verbindung der Erfindung in einer Menge von 1-1.000 mg/Tag auf einmal oder unterteilt in mehrere Male, oral oder nicht-oral, verabreicht wird.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird als Nächstes an Hand von Beispielen beschrieben, die nicht als die Erfindung darauf beschränkend verstanden werden sollten.

Herstellungsbeispiel 1

Synthese von 6-Methoxy-3-tetrazolyl-1,2-dihydrochinolin-2-on-Natriumsalz:

3-Cyan-6-methoxy-1,2-dihydrochinolin-2-on (78,6 g, 393 mmol) wurden in DMF (1 l) gelöst und Ammoniumchlorid (83,8 g, 1,57 mol) und Natriumazid (102,2 g, 1,57 mol) wurden zu der resultierenden Mischung hinzugegeben. Man führte die Mischung 12 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 120ºC. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert. Danach wurde eine wässerige 2N Natriumhydroxid-Lösung (800 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und die Mischung erhitzt. Nach dem Entfernen des unlöslichen Materials durch Filtration ließ man das Filtrat abkühlen. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und ergaben die Titelverbindung als blassgelbe Nadeln (90,0 g, 339 mmol, 86,3%).
Schmelzpunkt (im Folgenden "mp"): > 260ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 11,9(1H, br), 8,45(1H, s), 7,34(1H, d, J = 1,5 Hz), 7,30(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15(1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 3,80(3H, s).
IR(KBr) cm&supmin;¹: 3445, 1665, 1624, 1510, 1461,1368, 1234, 1171, 1034, 638.

Herstellungsbeispiel 2

Synthese von 6-tert-Butyl-3-tetrazolyl-1,2-dihydrochinolin-2-on:

6-tert-Butyl-3-cyan-1,2-dihydrochinolin-2-on (1,74 g, 7,7 mmol) wurden in DMF (20 ml) gelöst und Ammoniumchlorid (1,65 g, 30,8 mmol) und Natriumazid (2,00 g, 30,8 mmol) wurden zu der resultierenden Mischung hinzugegeben. Man rührte die Mischung 16 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 120ºC. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser hinzugegeben. Nach dem Entfernen der Niederschläge durch Filtration würde die Reaktionsmischung aus DMF-Methanol umkristallisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und ergaben die Titelverbindung als gelbes Pulver (1,08 g, 4,0 mmol, 52%).
mp: 280-286ºC (Zersetzung; im Folgenden "d.")
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,96(1H, s), 7,95(1H, d, J = 2,2 Hz), 7,75(1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,39(1H, d, J = 8,5 Hz), 1,34(9H, s).
IR(KBr) cm&supmin;¹: 2964, 1667, 1625, 1535, 1473, 1365, 1261, 1156, 1036, 626,

Herstellungsbeispiele 3 bis 7

In einer Weise ähnlich der der Herstellungsbeispiele 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen erhalten. Tabelle 1

Herstellungsbeispiel 8

Synthese von 3-(2-Chinolylmethoxy)benzylchlorid:

Zu einer Lösung von 3-(2-Chinolylmethoxy)benzylalkohol (3,58 g, 13,5 mmol) in CHCl&sub3; (100 ml) wurde SOCl&sub2;(2 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine geringe Menge Methanol wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und deren Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten.

Herstellungsbeispiel 9

Synthese von 2-(2-Chinazolylmethoxy)benzylalkohol:

Zu einer Lösung von 2-Chlormethylchinazolin (5,00 g, 28 mmol) in DMF (50 m) würden Kaliumcarbonat (4,26 g, 31 mmol) und Tetra-n-butylammoniumbromid (903 mg, 28 mmol) Hinzugegeben. Zu der resultierenden Mischung gab man 3-Hydroxybenzylalkohol (3,48 g, 28 mmol) und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 5 Tage lang. Danach konzentrierte man die Raktionsmischung unter verringertem Druck. Chloroform und Wasser wurden zu der resultierenden Mischung hinzugegeben und die organische Phase aus der Mischung extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und aus einer Chloroform/n-Hexan-Mischung Umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (6,94 g, Ausbeute: 93,1%) erhalten wurde.
mp: 92-96ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 9,43(1H, s, -C&sub8;H&sub5;N&sub2;-), 8,07(1H, d, J = 9,0 Hz, -C&sub8;H&sub5;N&sub2;-), 7,95(1H, d, J = 7,5 Hz, -C&sub8;H&sub5;N&sub2;-), 7,93(1H, d, J = 9,0 Hz, -C&sub8;H&sub5;N&sub2;-), 7,67(1H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz, -C&sub8;H&sub5;N&sub2;-), 7,25(1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz, -C&sub6;H&sub4;-), 7,11(1H, s, -C&sub6;H&sub4;-), 6,99(1H, d, J = 7,8, -C&sub6;H&sub4;-), 6,96(1H, d, J = 7,8, -C&sub6;H&sub4;-), 5,46(2H, s, C&sub8;H&sub5;N&sub2;-CH&sub2;-), 4,65(2H, s, -C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;-OH).
IR(KBr) cm&supmin;¹: 3328, 1621, 1613, 1582, 1441, 1378, 1292, 1077, 752.

Herstellungsbeispiel 10

Synthese von 3-(N-Methylbenzimidazol-2-yl-methoxy)-benzylalkohol:

In einer Weise ähnlich der von Herstellungsbeispiel 9 wurde die Titelverbindung als blassgelbe Nadeln unter Einsatz von 2-Chlormethyl-N-methylbenzimidazol (Ausbeute: 58,4%) erhalten.
mp: 183-185ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,69(1H, m, C&sub8;H&sub7;N&sub2;-), 7,16-7,32(4H, m, Ar-H), 7,02(1H, s, -C&sub6;H&sub4;-), 6,88- 6,94(2H, m, -C&sub6;H&sub4;-), 5,29(2H, s, C&sub8;H&sub7;N&sub2;-CH&sub2;-), 4,61(2H, s, -C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;-OH), 3,81(3H, s, N-CH&sub3;).
IR(KBr) cm&supmin;¹: 2850, 1594, 1482, 1441, 1366, 1259, 1227, 1048, 1029, 750,

Herstellungsbeispiel 11

Synthese von 4-(2-N-Methylbenzimidazol-2-yl-methoxy)-benzylalkohol:

In einer Weise ähnlich der von Herstellungsbeispiel 9 wurde die Titelverbindung (Ausbeute: 46,7%) als blassgelbe Prismen unter Einsatz von 2-Chlormethyl-N-methylbenzimidazol und 4-Hydroxybenzylalkohol erhalten.
mp: 176-180ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,78(1H, m, C&sub8;H&sub7;N&sub2;-), 7,23-7,38(3H, m, C&sub8;H&sub7;N&sub2;-), 7,30(2H, d, J = 8,6 Hz, -C&sub6;H&sub4;-), 7,04(2H, d, J = 8,6 Hz, -C&sub6;H&sub4;-), 5,34(2H, s, C&sub8;H&sub7;N&sub2;-CH&sub2;-), 4,62(2H, s, -C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;-OH), 3,88(3H, s, N-CH&sub3;).
IR(KBr) cm&supmin;¹: 3174, 2846, 1607, 1585, 1507, 1484, 1240, 1047, 1030, 734.

Herstellungsbeispiel 12

Synthese von 3-[N-(2-Ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl-methoxy]-benzylalkohol:

In einer Weise ähnlich der von Herstellungsbeispiel 9 wurde die Titelverbindung (Ausbeute: 90,3%) als farblose Nadeln unter Einsatz von 2-Chlormethyl-N-(2-ethoxyethyl)benzimidazol erhalten.
mp: 105-107ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,71(1H, m, Ar-H), 7,41(1H, m, Ar-H), 7,23-7,34(1H, m, Ar-H), 7,11(1H, s, -C&sub6;H&sub4;-), 6,96-7,62(2H, m, -C&sub6;H&sub4;-), 5,43(2H, s, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;N&sub2;O-CH&sub2;O-), 4,68(2H, d, J = 5,6 Hz, -C&sub6;O&sub4;- CH&sub2;OH), 4,68(2H, t, J = 5,4 Hz, -CH&sub2;-CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;), 3,74(2H, t, J = 5,4 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;), 3,39(2H, q, J = 6,8 Hz, CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;), 2,24(1H, br, -C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;OH), 1,10(3H, t, J = 6,8 Hz, CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;).
IR(KBr) cm&supmin;¹: 2875, 1594, 1471, 1445, 1426, 1369, 1258, 1154, 1050, 1035, 761.

Herstellungsbeispiel 13

Synthese von 4-[N-(2-Ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl-methoxy]-benzylalkohol:

In einer Weise ähnlich der von Herstellungsbeispiel 9 wurde die Titelverbindung (Ausbeute: 83,4%) als blassgelbe Prismen unter Einsatz von 2-Chlormethyl-N-(2-ethoxyethyl)benzimidazol und 4-Hydroxybenzylalkohol erhalten.
mp: 90-92ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,78(1H, m, Ar-H), 7,41(1H, m, Ar-H), 7,25-7,34(4H, m, Ar-H), 7,08(2H, d, J = 8,8 Hz, -C&sub6;H&sub4;-), 5,44(2H, s, C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;N&sub2;O-CH&sub2;O-), 4,62(2H, d, J = 5,7 Hz, -C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;OH), 4,49(2H, t, J = 5,6 Hz, -CH&sub2;-CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;), 3,75(2H, t, J = 5,6 Hz, -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;), 3,39(2H, q, J = 7,1 Hz, CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;), 1,66(1H, t, J = 5,7 Hz, -C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;OH), 1,10(3H, t, J = 7,1 Hz, CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;).
IR(KBr) cm&supmin;¹: 3180, 2858, 1609, 1587, 1509, 1472, 1417, 1237, 1117, 1030, 747.

Herstellungsbeispiel 14

Synthese von 3-[2-(2-Chinolyl)ethenyl]benzylalkohol:

3-[2-(2-Chinolyl)ethenyl]benzylaldehyd (25,92 g, 0,1 mol) wurde in Methanol (300 ml) gelöst. Zu der resultierenden Mischung gab man Natriumborhydrid (7,57 g, 0,2 mol) und rührte die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck entfernt. Wasser wurde zum erhaltenen Rest hinzugegeben und die Organe Phase mit Ethylacetat aus der Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (21,42 g, 82,0 mmol, 82,0%) erhalten wurde.

Herstellungsbeispiele 15 bis 22

In einer Weise ähnlich der von Herstellungsbeispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen erhalten. Tabelle 2

Beispiele 1 und 2

Synthese von 6-Methoxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on und 6- Methoxy-3-{1-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on:

Zu 6-Methoxy-3-tetrazolyl-1,2-dihydrochinolin-2-on-natriumsalz (36,7 g, 138 mmol), Natriumcarbonat (14,7 g, 138 mmol) und Tetra-n-butylammoniumbromid (22,3 g, 69,1 mmol) gab man DMF (2 l). Zu der resultierenden Mischung wurde (2-Chinolylmethoxy)benzylchlorid (58,7 g) hinzugegeben und die Mischung 15 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 80ºC gerührt. Danach entfernte man das Lösungsmittel der Reaktionsmischung unter verringertem Druck. Zu dem erhaltenen Rest wurde eine wässerige 2N-Natriumhydroxid-Lösung (1 l) hinzugegeben. Die organische Phase wurde mit einer Mischung von Chloroform-Methanol (5 : 1) aus der Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, aus Ethylacetat umkristallisiert, einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol (5 : 1)) unterworfen und unter verringertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rest wurde aus einer Chloroform-Methanol- Ether-Mischung umkristallisiert und ergab rohes 6-Methoxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on als zuerst abgeschiedene Kristalle und rohes 6-Methoxy-3-{1-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on als zweite abgeschiedene Kristalle.
Die zuerst abgeschiedenen Kristalle wurden weiter durch Umkristallisation (mit DMF- Ether) gereinigt und dabei 6-Methoxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on (24,0 g, Ausbeute: 35,4%) als gelbes Pulver erhalten.
mp: 213-214ºC (d.)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 12.01(1H, br), 8.56(1H, s), 8.39(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03-7.94(2H, n), 7.76(1H, ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz), 7.67(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59(1H, m), 7.41(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25(1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.15-7.06(2H, m), 6.98(1H, d, J = 7.8 Hz), 5.99(2H, s), 5.37(2H, s), 3.80(3H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3432, 1676, 1629, 1587, 1497, 1378, 1285, 1239, 1165, 1030, 829, 598.
Die als zweites abgeschiedenen Kristalle wurden weiter durch Umkristallisation (mit DMF- Ether) umkristallisiert und dabei 6-Methoxy-3-{1-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin- 2-on (12,1 g, Ausbeute: 19%) als blassgelbes Pulver erhalten.
mp: 215-217ºC (d.)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 12.39(1H, br), 8.35(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.31(1H, s), 8.00(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.98(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.55(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.27 (2H, m), 7.20(1H, m), 6.97-6.90 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.73(2H, s), 5.23(2H, s), 3.78(3H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3434, 1665, 1625, 1498, 1453, 1380, 1264, 1244, 1171, 1034, 827.

Beispiele 3 bis 34

In einer ähnlichen Weise wie der der Beispiele 1 und 2 wurden die in den folgenden Tabellen 3 und 4 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 3 Tabelle 4

Beispiele 35 und 36

Synthese von 6-Methoxymethoxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl)chinolin-2-on und 6-Methoxymethoxy-3-{1-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on:

In einer Weise ähnlich der der Beispiele l und 2 wurden die Titelverbindungen erhalten.
Die Daten von 6-Methoxymethoxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on sind die Folgenden:
mp: 197-200ºC (d.)
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 11.24 (1H, br), 8.63(1H,s), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz), 7.35-7.24 (4H, m), 7.13(1H,i), 7.10-6.99(2H, m), 5.87(2H, s), 5.39(2H, s), 5.20(2H, s), 3.50 (3H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1667, 1623, 1588, 1510, 1493, 1443, 1428, 1289, 1230, 1155, 1074, 996, 825, 529.
Die Daten von 6-Methoxymethoxy-3-{1-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on sind folgende:
mp: 202-206ºC (d.)
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 11.60(1H, br), 8.13(1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.1, 7.0 Hz), 7.59-7.49(2H, m), 7.34-7.19(3H, m), 7.16(1H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 5.88(2H, s), 5.37(2H, s), 5.21(2H, s), 3.47(3H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1664, 1623, 1600, 1497, 1291, 1266, 1158, 1001, 983, 825, 781, 750.

Beispiel 37 (alternatives Synthese-Verfahren zum Erhalt der Verbindung 28)

Synthese von 6-Hydroxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)-benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on:

6-Methoxymethoxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on(444 mg, 0,85 mmol) wurde in einer Mischung (100 ml) von Chloroform-Methanol (10 : 1) gelöst. Eine Lösung (5 ml) von Chlorwasserstoffsäure (4N) in Ethylacetat wurde zu der resultierenden Mischung hinzugegeben und die Mischung 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (400 ml) wurde hinzugegeben und eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumhydrogencarbonat tropfenweise hinzugegeben, um die wässerige Phase zu neutralisieren, gefolgt vom Extrahieren mit einer Mischung von Chloroform-Methanol (10 : 1). Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rest wurde aus einer Chloroform-Methanol-Diethylether-Mischung umkristallisiert und die Titelverbindung als gelbe Blattkristalle (353 mg, 0,74 mmol, 87,2%) erhalten.
mp: 260-267ºC (d.)
¹H-NMR(CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) δ (ppm): 8.53 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78(1H, ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz), 7.72(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60(1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18(1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.15-7.02(4H, m), 5.88(2H, s), 5.39(2H,s).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1661, 1614, 1508, 1429, 1287, 1229, 1160, 1029, 826, 781.

Beispiel 38

Synthese von 6-Methoxy-1-methyl-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2- on:

Zu einer Mischung von 6-Methoxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on (1,61 g, 3,30 mmol) und Kaliumcarbonat (684 mg, 4,95 mmol) würde DMF (30 ml) hinzugegeben. Zu der resultierenden Mischung gab man tropfenweise Methyliodat (562 mg, 3,96 mmol) und rührte danach vier Stunden bei einer Badtemperatur von 80ºC. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck entfernt. Zu der Mischung wurde Wasser hinzugegeben und die organischen Phase mit einer Mischung von Chloroform-Methanol (10 : 1) daraus extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, einer Siliciumdioxidgel- Säulenchromatographie (mit Chloroform-Methanol (50 : 1)) unterworfen und unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Rest wurde aus einer Chloroform-n-Hexan-Ether-Mischung umkristallisiert und ergab die Titelverbindung (1,35 g, 2,68 mmol, 81,1%) als blassgelbes Pulver.
mp: 125-127ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 8.57(1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.07(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.81(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72(1H, ddd, J = 8.3, 6.8, 1.5 Hz), 7.64(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53(1H, dd, J = 8.3, 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32-7.24 (2H, m), 7.13-7.09(2H, m), 7.04(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.99(1H, dd, J = 7.6, 2.2 Hz), 5.85(2H, s), 5.36(2H, s), 3.89(3H, s), 3.81(3H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3442, 1664, 1589, 1577, 1442, 1237, 1160, 1066, 1031, 928, 786, 768.

Beispiele 39 bis 43

In einer Weise ähnlich der von Beispiel 38 wurden die in der folgenden Tabelle 5 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 5

Beispiel 44

Synthese von 1-(3-Chlorpropyl)-6-methoxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)bezyl]- tetrazolyl}chinolin-2-on:

Eine Mischung von 6-Methoxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)beniyl]tetrazolyl}chinolin-2-on (1,00 g, 2,04 mmol), Kaliumcarbonat (564 mg, 4,08 mmol), 1-Brom-3-chlorpropan (962 mg, 6,12 mmol) und DMF (100 ml) wurde vier Stunden lang bei einer Badtemperatur von 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde unter verringertem. Druck entfernt. Wasser wurde dann zu der Mischung hinzugegeben und die Mischung mit Chloroform-Methanol (10 : 1) extrahiert. Die so erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Die organische Phase wurde einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (Entwickler: Chloroform-Methanol (100 : 1)) unterworfen und aus einer Chloroform-Diethylether-Mischung umkristallisiert, um die Titelverbindung (546 mg, 0,963 mmol, 47,2%) als blassgelbes Pulver zu erhalten.
mp: 150-152ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 8.60(1H, s), 8.18(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.72(1H, ddd, J = 8.3, 7.8, 1.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53(1H, dd, J = 8.1, 6.8 Hz), 7.46(1H, d, J = 9.3 Hz), 7.33-7.24 (2H, m), 7.15-7.08(2H, m), 7.06-6.96(2H, m), 5.85(2H, s), 5.36(2H, s), 4.53(2H, t, J = 7.8 Hz), 3.89(3H, s), 3.73(2H, t, J = 6.3 Hz), 2.29 (2H, m).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1660, 1590, 1573, 1508, 1445, 1428, 1287, 1159, 829, 767.
Das Nebenprodukt wurde aus einer Chloroform-Diethylether-Mischung umkristallisiert und ergab 2-Chlorpropoxy-6-methoxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin(173 mg, 0,305 mmol, 15,0%) als weißes Pulver.

Beispiel 45

Synthese von 1-{3-[4-(2-Chinolylmethyl)-1-piperazinyl]propyl}-6-methoxy-3-{2-[3-(2- chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on-dihydrochlorid:

Eine Mischung von 1-(3-Chlorpropyl)-6-methoxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]- tetrazolyl}chinolin-2-on (179 mg, 0,316 mmol) und N-(2-Chinolylmethyl)piperazin (287 mg, 1,26 mmol) wurde unter einer Argon-Strömung bei 120ºC zweieinhalb Stunden lang gerührt. Mäh ließ sich die Mischung abkühlen, unterwarf sie einer Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie, (Entwickler: Chloroform-Methanol (40 : 1)) und reinigte sie. Fraktionen einschließlich der Zielverbindung wurden gesammelt und unter verringertem Druck konzentriert, wobei die freie Base der Titelverbindung (219 mg, 0,289 mmol) als ein gelbes öliges Material erhalten wurde. Die so erhaltend freie Base der Titelverbindung wurde in Methanol (50 m/) gelöst und eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure (4N) in Ethylacetat (144 ul, 0,576 mmol) zu der resultierenden Mischung hinzugegeben. Die Mischung wurde aus einer Methanol-Diethylether-Mischung kristallisiert und ergab die Titelverbindung (184 mg, 0,22 mmol, 70,1%) als gelbes Pulver.
mp: 182-186ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) δ (ppm): 8.73(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.66(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.60(1H, s), 8.53(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05-7.79(6H, m), 7.70(1H, dd, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.59(1H, d, J = 9.3 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.22-7.15 (2H, m), 7.10-7.04(2H, m), 5.88(2H, s), 5.55(2H, s), 4.53 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.34(2H, s), 3.9(3H, s), 3.54(4H, br), 3.37(2H, m), 3.22(4H, br), 2.37 (2H, m).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1652, 1625, 1576, 1509, 1455, 1240, 1028, 772, 475.

Beispiele 46 bis 49

In einer Weise ähnlich der von Beispiel 45 wurden die in der folgenden Tabelle 6 gezeigten Verbindungen erhalten. Tabelle 6

Beispiel 50

Synthese von 6-Dimethylaminoethoxy-1-dimethylaminoethyl-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)- benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on-dioxalat:

Zu einer Mischung von 6-Dimethylaminoethyl-3-1-hydroxy-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]- tetrazolyl}chinolin-2-on (700 mg, 1,28 mmol) und Kaliumcarbonat (706 mg, 5,11 mmol) gab man DMF (40 ml) und rührte die resultierende Mischung. Dann gab man Dimethylaminoethylchlorid (369 g, 2,56 mmol) zu der Mischung hinzu und rührte die Mischung drei Tage lang bei einer Badtemperatur von 80ºC.
Die Reaktionsmischung würde unter verringertem Druck konzentriert. Nach der Zugabe von Wasser extrahierte man die Reaktionsmischung mit einer Mischung von Chloroform-Methanol (10 : 1). Die so erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockner und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Dann unterwarf man die organische Phase der Siliciumdioxidgel-Säulenchromatographie (mit Chloroform-Ammoniak-gesättigtem Methanol (10 : 1)). Das Lösungsmittel der Fraktionen einschließlich der Zielverbindung wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei die freie Base der Titelverbindung (254 mg, 0,411 mmol, 32,1%) als braunes öliges Material erhalten wurde.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 8.57(1H, s), 8.18(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73(1H, ddd, J = 8.5, 6.8, 1.5 Hz), 7.64(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52(1H, dd, J = 8.2, 6.8 Hz), 7.40(1H, d, J = 9.3 Hz), 7.34-7.23 (2H, m), 7.14(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.10(1H, s), 7.05-6.95(2H, m), 5.86(2H, s), 5.36 (2H, s), 4.50 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.77(2H, t, J = 5.6 Hz), 2.67(2H, t, J = 8.1 Hz), 2.40(6H, s), 2.36(6H, s).
Die so erhaltene freie Base der Titelverbindung wurde in Methanol gelöst und Oxalsäure (148 mg, 0,422 mmol) zu der resultierenden Mischung hinzugegeben. Danach kristallisierte man die Mischung aus einer Aceton-Ether-Mischung um und erhielt das Dioxalat (211 mg, 0,270 mmol, 21,1%) der Titelverbindung als braunes Pulver.
mp: 172-176ºC (d.)
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 8.52(1H, s), 8.24(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78-7.67(2H, m), 7.66(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56(1H, ddd, J = 9.3, 8.1, 1.2 Hz), 7.47-7.38(1H, m), 7.31(1H, dd, J = 7.8, 8.1 Hz), 7.17(1H, m), 7.12(1H, m), 7.07-7.68(2H, m), 5.85(2H, s), 5.35(2H, s), 4.70 (2H, m), 4.40(2H, m), 3.49(2H, m), 3.30(2H, m), 2.95(6H, s), 2.94(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3419, 1652, 1599, 1509, 1448, 1312, 1281, 1239, 1161, 1055, 831.

Beispiel 51

Synthese von 6-(3-Chlorpropyl)oxy-1-methyl-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]- tetrazolyl}chinolin-2-on:

Zu einer Mischung von 6-Hydroxy-1-methyl-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]- tetrazolyl}chinolin-2-on (600 mg, 1,22 mmol) und Kaliumcarbonat (335 mg, 2,44 mmol)gab man DMF (100 ml) hinzu und rührte die resultierende Mischung. Dann gab man 1-Brom-3-chlorpropan (578 mg, 3,64 mmol) hinzu, gefolgt vom Rühren für vier Stunden bei einer Badtemperatur von 60ºC. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert und Wässer hinzugegeben, gefolgt vom Extrahieren mit einer Mischung aus Chloroform-Methanol (10 : 1). Der Rost würde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (638 mg) in einer rohen Form als gelbes öliges Material erhalten wurde.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 8.52(1H, s), 8.17(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.71(1H, ddd, J = 8.3, 7.1, 1.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51(1H, dd, J = 8.1, 6.8 Hz), 7.35-7.21(3H, m), 7.14-7.09(2H, m), 7.04(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.98(1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 5.85(2H, s), 5.35(2H, s), 4.17(2H, t, J = 5.9 Hz), 3.84-3.73(5H, m), 2.27(2H, t, J = 6.1 Hz).

Beispiel 52

Synthese von 1-Methyl-6-[3-(4-methylpiperazinyl)propyl]oxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)- benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on-trihydrochlorid:

Eine Mischung von rohem 6-(3-Chlorpropyl)oxy-1-methyl-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on (180 mg, 0,317 mmol) und N-Methylpiperazin (127 mg, 1,27 mmol) wurde unter einer Argon-Strömung bei einer Badtemperatur von 120ºC 90 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert und durch Siliciumdioxidgel-Chromatographie (Entwickler: Chloroform-Methanol (1 : 1)) gereinigt. Die Zielverbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter verringertem Druck konzentriert, wobei die freie Base der Titelverbindung (180 mg, 0,285 mmol) als gelbes öliges Material erhalten wurde. Die so erhaltene freie Base wurde in Methanol (2 ml) gelost und eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure (4N) in Ethylacetat (285 ul, 1,14 mmol) hinzugegeben. Die Mischung würde aus einer Methanol-Diethylether-Mischung kristallisiert und man erhielt das Trihydrochlorid, d. h. die Titelverbindung, als gelbe Nadeln (143 mg, 0,203 mmol, 64,1%).
mp: 188-192ºC (d.)
¹H-NMR(CDCl&sub3;-CD&sub3;OD) δ (ppm): 8.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.46(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.11(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.08-7.98(2H, m), 7.82(1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 7.46-7.32(2H, m), 7.30-7.05(5H, m), 5.90(2H, s), 5.69(2H, s), 4.21(2H, overlapped with solvent), 3.90-3.65(11H, m), 3.51(2H, m), 2.98(3H, m), 2.41(2H, br).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1647, 1623, 1578, 1510, 1456, 1384, 1241, 1162, 1060, 963.

Beispiel 53

Synthese von 6-{3-[4-(2-Chinolylmethyl)piperazinyl]propyl}oxy-1-methyl-3-{2-[3-(2- chinolylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on:

In einer Weise ähnlich der von Beispiel 52 wurde die Titelverbindung erhalten.
mp: 174-178ºC (d.)
¹H-NMR(DMSO-d&sub3;) δ (ppm): 8.62(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.53(1H, s), 8.48(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.21-7.97(4H, m), 7.93-7.71(5H, m), 7.66-7.50(3H, m), 7.41-7.33(2H, m), 7.16-7.07(2H, m), 7.01(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.00(2H, s), 5.42(2H, s), 4.60(2H, br), 4.17(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.80-3.30(8H, overlapped with solvent), 3.69(3H, s), 2.25(2H, br).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1647, 1600, 1578, 1509, 1449, 1430, 1239, 1159.

Beispiel 54

Synthese von 6-Butyryloxy-3-{2-[3-(2-chinolylmethoxy)benzyl] tetrazolyl}chinolin-2-on-:

6-Hydroxy-3-{2-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)benzyl]tetrazolyl}chinolin-2-on (250 mg, 0,522 mmol) wurde in Pyridin (30 ml) gelöst und Butyrsäureanhydrid (172 ul, 1,05 mmol) hinzugegeben, gefolgt vom Rühren bei Raumtemperatur für 20 Stunden. Zu der Reaktionsmischung gab man eine geringe Menge Methanol hinzu und entfernte das Lösungsmittel dann. Der Rest wurde in elfter Chloroform-Methanol (10 : 1)-Mischung gelöst, gefolgt vom Waschen nacheinander mit Chlorwasserstoffsäure (2N), Wasser, einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Losungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rest würde durch Siliciumdioxidgel-Chromatographie (Entwickler: Chloroform-Methanol (10 : 1)) gereinigt, gefolgt vom Umkristallisieren mit einer Chloroform-Methanol-Diethylether-Mischung, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver (265 mg, 0,485 mmol, 92,8%) erhalten wurde.
mp: 200-202ºC (d.)
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ (ppm): 11.1(1H, br), 8.64(1H, s), 8.16(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05(1H, dr J = 8.1 Hz), 7.79(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70(1H, ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz), 7.62(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, m), 7.42(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.36-7.27(3H, m), 7.14-6.98(3H, m), 5.87(2H, s), 5.37(2H, s), 2.67(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.80(2H, tq, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.06(3H, t, J = 7.3 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹: 1755, 1675, 1586, 1497, 1453, 1226, 1156, 1030, 828, 757.

Beispiele 55 bis 64

In einer Weise ähnlich der von Beispiel 54 wurden die folgenden Verbindungen erhalten. Tabelle 7

Testbeispiel 1

Antihistamin-Wirkung und Antileukotrien-Wirkung (in vitro-Test):

Ein Meerschweinchen wurde einer Ileektomie unterworfen und das Ileum in Längen von etwa 2 cm geschnitten. Jedes Stück des Ileums wurde in einem Tyrode-Puffer in einem 20 ml-Organbad suspendiert. Die isotone Kontraktion aufgrund von Histamin oder Leukotrien D&sub4; wurde mit einer Aufzeichnungs-Vorrichtung aufgezeichnet. Der Tyrode-Puffer wurde mit einer Gasmischung (25% O&sub2; - 5% CO&sub2;) belüftet, während die Temperatur des Puffers bei 29ºC gehalten wurde. Die Antihistamin-Wirkung wurde durch Hinzugeben von 10&supmin;&sup8; bis 10&supmin;&sup4; M Histamin zum Organbad und Aufnehmen einer Dosis-abhängigen Kurve getestet. Nach dem mehrmaligen Waschen mit einem Puffer wurde eine Testverbindung zu dem Organbad hinzugegeben. Dreißig Minuten später wurde eine andere Dosis-abhängige Kurve von Histamin aufgenommen. Für den Test der Antileukotrien- Aktivität wurden Wirkungen untersucht, die durch die Zugabe von 10&supmin;&sup5; M Testverbindung auf die Kontraktion ausgeübt wurden, die mit 10&supmin;&sup8; M LTD&sub4; induziert wurde. In Tabelle 8 ist die Antihistamin-Wirkung durch pA&sub2; oder pD'&sub2; angezeigt, während die Antileukotrien-Wirkung durch IC&sub5;&sub0; angezeigt ist. Tabelle 8 Tabelle 8 (Fortsetzung)

Testbeispiel 2

Hemmtest für die H&sub1;-Rezeptorbindung:

50 mM Phosphatpuffer (pH 7,5, 1 ml), enthaltend 0,5 nM [³H]-Mepyramin (Aktivität: 22 Ci/mmol), Hirnmembran-Protein vom Meerschweinchen und eine Testverbindung würden bei 37ºC 30 Minuten lang inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe eiskalten Phosphatpuffers gestoppt und unmittelbar danach wurde die Reaktionsmischung durch Verwendung eines Wattman CF/C- Filters filtriert. Der Filter wurde zweimal gewaschen, jedes Mal mit 20 ml eiskaltem Puffer. Die Radioaktivität des Restes wurde unter Einsatz eines Flüssigkeits-Szintillationszählers gemessen. Aus dem erhaltenen Wert, wenn eine Testverbindung nicht hinzugegeben würde, und Werten, die erhalten wurden, wenn die Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen hinzugegeben wurden, bestimmte man eine Dosis-abhängige Kurve, die die unterdrückende Wirkung der Testverbindung repräsentiert, aus der eine 50%-Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) erhalten wurde. Auf der Grundlage des IC&sub5;&sub0;-Wertes und durch Anwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung wurde eine Dissoziationskonstante (Kp) errechnet (Tabelle 9). In einem Sättigungstest wurden 10&supmin;&sup4; M R(-)-Dimethinden zur Messung der Menge des nicht spezifischen Bindens eingesetzt. Aus dem Sättigungstest wurde festgestellt, dass eine einzige Art von Rezeptor eine Rolle spielte und die Sättigungsmenge der Bindung (Bmax) 278 ± 24 fmol/mg Protein betrug. Die Dissoziationskonstante (Kp) von [³H]Mepyramin betrug 3,30 ± 0,26 · 10&supmin;&sup9; M und die Neigung, wie sie gemäß Hill-Diagrammen analysiert würde, betrug 1,005. Die Zahlen in Tabelle 9 repräsentieren Dissoziationskonstanten Kp (M) oder Hemmung (%) bei einer hohen Konzentration (a: 100 uM, b: 10 uM).

Testbeispiel 3

Hemmtest hinsichtlich der LTD&sub4;-Rezeptorbindung:

10 mM Piperazin-N,N'-bis(2-ethansulfonat)-Puffer(pH 7,5, 0,3 ml), enthaltend 0,2 nM [³H]- Leukotrien D&sub4;, Meerschweinchen-Lungenprotein und eine Testverbindung wurden 30 Minuten bei 22ºC inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von eiskaltem Tris-HCl/NaCl(10 mM/100 mM, pH 7,5)-Puffer gestoppt und unmittelbar danach wurde die Reaktionsmischung mittels eines Wattman CF/C-Filters filtriert. Der Filter wurde zweimal gewaschen, jedes Mal mit 20 ml eiskaltem Puffer. Die Radioaktivität des Restes wurde unter Anwendung eines Flüssigkeits-Szintillationszählers gemessen. In einer Weise ähnlich der wie beim Fall des H&sub1;-Rezeptors, wurden IC&sub5;&sub0; und die Dissoziationskonstante (Kp) der Testverbindung erhalten (siehe Tabelle 9). In einem Sättigungstest wurde 2 uM Leukotrien D&sub4; zur Messung der Menge des nicht spezifischen Bindens eingesetzt. Aus dem Sättigungstest wurde festgestellt, dass ein einziger Rezeptortyp involviert war und die Sättigunsmenge des Bindens (Bmax) betrüg 988 fmol/mg Protein. Die Dissoziationskonstante (Kp) von [³H]Leukotrien D&sub4; betrug 2,16 · 10&supmin;¹&sup0; M und die Neigung, analysiert gemäß Hill-Diagrammen, betrug 0,99. Tabelle 9
Wie oben beschrieben, hat das Tetrazol-Derivat oder dessen Salz gemäß der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Antileukotrien-Aktivität und Antihistamin-Aktivität und ist so brauchbar als ein Arzneimittel zur Verhinderung und Behandlung von Asthma.

Claims

1. Tetrazol-Derivat oder Salz davon, repräsentiert durch die folgende Formel (1):

worin R¹ und R² unabhängig

ein Wasserstoffatom,

eine Hydroxylgruppe,

eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, die substituiert sein kann durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls durch eine Chinolylmethoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder eine Chinolylmethylgruppe substituierte Piperazinylgruppe oder eine Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylaminogruppe oder

eine gegebenenfalls durch eine Aminogruppe substituierte C&sub2;&submin;&sub5;-Alkanoyloxygruppe repräsentieren,

R³

ein Wasserstoffatom,

eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Phenylgruppe oder eine Piperazinylgruppe substituiert sein kann, repräsentiert,

wobei jede dieser Gruppen weiter durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Chinolyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxygruppe, eine Benzimidazolyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxygruppe oder eine Chinolyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe substituiert sein kann,

A eine Methylenoxygruppe oder eine Vinylengruppe repräsentiert,

B eine Chinolylgruppe, eine Chinazolylgruppe oder eine Benzimidazolylgruppe repräsentiert, wobei jede dieser Gruppen durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe substituiert sein kann und

eine gestrichelte Linie zeigt, dass dort eine Doppelbindung vorhanden sein kann.

2. Arzneimittel, umfassend als einen aktiven Bestandteil ein Tetrazol-Derivat, wie in Anspruch 1 beschrieben, oder ein Salz davon.

3. Arzneimittel nacht Anspruch 2, das ein vorbeugendes oder therapeutisches Arzneimittel für eine allergische Erkrankung ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 2, das ein vorbeugendes oder therapeutisches Arzneimittel für eine Erkrankung ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündlicher Colitis, Hirnischämie und Gehirnschlag.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als einen aktiven Bestandteil ein Tetrazol- Derivat, wie in Anspruch 1 beschrieben, oder ein Salz davon und einen pharmakologisch akzeptablen Träger.

6. Verwendung des Tetrazol-Derivats, wie in Anspruch 1 beschrieben, oder eines Salz davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer allergischen Erkrankung.

7. Verwendung des Tetrazol-Derivats, wie in Anspruch 1 beschrieben, oder eines Salz davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Psoriasis, Rheumatismus, entzündlicher Colitis, Hirnischämie und Gehirnschlag.