DD224593A5 - Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-[-2,5-pyrrolidindion-1-yl]alkyl]piperazinderivaten - Google Patents

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DD224593A5 DD84267233A DD26723384A DD224593A5 DD 224593 A5 DD224593 A5 DD 224593A5 DD 84267233 A DD84267233 A DD 84267233A DD 26723384 A DD26723384 A DD 26723384A DD 224593 A5 DD224593 A5 DD 224593A5
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compounds
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James St New
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Bristol Myers Co
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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl)piperazinderivaten der folgenden allgemeinen Formelworin R1, R2, R3, B und n die angegebenen Bedeutungen besitzen. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen wirken auf das zentrale Nervensystem.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidind±on-1-yl]alkyl]piperazinderivaten. Es-handelt sich dabei insbesondere um 1,4-disubstituierte Piperazinderivate, bei denen ein IQ Substituent ein substituiertes 2,5-Pyrrolidindionringsystem ist, das mit seinem Stickstoffatom über eine Alkylenkette gebunden ist, und bei dem der andere Substituent ein Heterocyclus, beispielsweise Pyridin, Pyrimidin oder Benzisothiazol ist.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
n Es sind bereits Verbindungen bekannt, die die folgende allgemeine Formel besitzen:
N-Alkylen-N
Es handelt sich dabei im wesentlichen um Glutarimidderivate, bei denen R und R einen Alkylrest bedeuten oder miteinander zu C.- oder C^-Alkylenbrücken verbunden sind. B bedeutet dabei aromatische oder heteroaromatische Systeme, die gewünschtenfalls substituiert sein können.
Diese und ähnliche Verbindungen sind psychotrope Wirkstoffe und sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben.
Verbindungen der oben gezeigten Formel, bei denen B eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinyleinheiten bedeutet, sind in den üS-PSen 3 398 151, 3 558 777, 3 717 634, 3 796 776 und 4 361 565, im J.Med.Chem., 12, 876-888 (1969); 15, 447-479 (1972) von WU et al. und in der US-Patentanmeldung Ser.No. 334 688 beschrieben.
In der US-Patentanmeldung Ser.No. 333 830 sind Verbindungen beschrieben, bei denen B ein Benzisothiazolrest ist. In dieser Anmeldung sind auch einige Verbindungen beschrieben, bei denen der andere Pipera*zinsubstituent ein 2,4-Thiazolidindionrest oder ein durch eine Spiroverbindung substituierter 2,4-Thiazolidindionrest ist, der mit dem Stickstoffatom über eine Alkylenkette an den Piperazinring gebunden ist.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer N ,N'-Piperazinylderivate, die psychotrope Eigenschaften besitzen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Erfindungsgemäß erhältlich sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I 30
,1 O
N-(CH2)n- N
(I)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureaddition: salz davon, worin
R einen C .-Alkyl-, Trifluormethyl- oder durch Z-substituierten Phenylrest bedeutet, wobei Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, oder
1 2
R zusammen mit R eine C. ,-Alkylenbrücke, die ein kondensiertes, mit Z substituiertes Phenylringsystem umfaßt, darstellt, wobei Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, oder
R zusammen mit R einen kondensierten
1 4 Cyclohexenylring oder einen mit X -X tetra
substituierten Phenylring bildet, wobei
1 4 X -X unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff-, Halogen- oder Nitroresten,
R eine C .-Alkyl- oder durch Z substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder
2 1
der Rest R nicht vorhanden ist, falls R und R ein kondensiertes Phenylringsystem bilden, oder
2 1
R zusammen mit R eine wie oben definierte
Alkylenbrücke bildet,
3 1
R für H_ steht oder zusammen mit R einen kondensierten, wie oben definierten.Phenylring bildet,
λ 5 ein durch R und R disubstituiertes
heterocyclisches Ringsystem bedeutet, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzoisothiazol, Pyridin und Pyrimidin, wobei R4 und R unabhängig voneinander aus
gewählt sind unter C1-4
C -Alkylthio-, Cyano-, Halogen- oder
Wasserstoffresten, und
für 2-4 steht»
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen nützliche psychotrope Eigenschaften. Sie kehren beispielsweise die durch Arzneimittel induzierte Katalepsie um, und wirken tranquilisierend. So wirken sie beispielsweise gegen Angstzustände und/oder besitzen antipsychotische Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen die oben gezeigte Struktur I. Sie können die nachfolgend gezeigten substituierten 2,5-Pyrrolidindion-1yl-Einheiten aufweisen, nämlich die folgenden Einheiten 1, 2 oder 3:
(D
(2)
10
-j 2 Dabei bedeuten R und R unabhängig voneinander eine C ,-Alkyl-, Trifluormethyl- oder durch Z-substituierte
Phenylgruppe.
1 4 X-X und Z besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.
Die mit (2) bezeichnete Einheit bzw. Struktur, bei der es sich um eine bevorzugte Klasse handelt, ist nachstehend näher erläutert.
Dabei bedeutet B in der allgemeinen Formel I eine 2-Pyrimidinylgruppe.
(a)
(C)
[Beispiele für die Einheit (2)]
Der hier benutzte Ausdruck Halogen bedeutet ein Fluoroder Iodatom und vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom. Mit "C ." sind sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Kohlenstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
Als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionsalze setzt man erfindungsgemäß solche ein, bei denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder der pharmakologischen Wirksamkeit des Salzes beiträgt.
* Es handelt sich somit um pharmakologische Äquivalente der Basen der allgemeinen Formel I. Für medizinische Zwecke verwendet man im allgemeinen vorzugsweise diese Salze. Aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften sind die Salze teilweise besser zum Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen geeignet. Zu derartigen Eigenschaften gehören die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimierbarkeit hinsichtlich der Tablettenherstellung und die Kompatibilität mit anderen Bestand-IG teilen, mit denen die Substanzen für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden. Die Salze erhält man auf bekannte Weise durch Mischen einer Base der allgemeinen Formel I mit der ausgewählten Säure. Man arbeitet dabei vorzugsweise in Lösung und verwendet einen Überschuß üblicherweise verwendeter inerter Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Ether, Benzol, Alkohol, z.B. Ethanol, Ethylacetat, Acetonitril und so weiter. Die Salze kann man auch durch Methathese oder Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz herstellen. Dabei ersetzt man ein
Anion eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I durch ein anderes Anion. Man arbeitet dabei bei solchen Bedingungen, die die Auftrennung der gewünschten Spezien ermöglichen . Dazu zählen beispielsweise Ausfällen aus einer Lösung oder Extraktion in ein
Lösungsmittel, Elution von oder Retention an einem Ionenaustauscherharz. Erfindungsgemäß einsetzbare verträgliche Säuren sind beispielsweise Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salpeter-,
Schleim-, Isethion-,'Palmitin- und Heptylsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verläuft nach dem
folgenden Reaktionsschema: 35
Y-N
K-B
Verbindungen μ., der allgemeinen Formel I
(ID
(III)
12 3
Dabei besitzen R7R7R und B die oben angegebenen
Bedeutungen. "W" steht für und η steht für 2 - 4. "Y" steht für E
oder
"(CH2)n-, Q-(CH2)n-,
oder H
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt drei Varianten (i, ii, iii). Zwischen "W" und "Y" besteht dabei folgende Beziehung:
20 Variante i ii iii
falls W folgende Bedeutungen be sitzt: (Ha) ^NH (Hb) (Hc)
25 dann steht Y für: ΓΙ λ LH \ N^ i. X ~ / ζ zn (IHa) Q-(CH9) - ζ η (HIb) oder H (HIc)
30 /
(HIb)
"Q" ist dabei eine geeignete austretende Gruppe bzw. Verdrängungsgruppe, beispielsweise eine Chlorid-,
Bromid-, Iodid-, Sulfat-, Phosphat-, Tosylat-, Mesylatgruppe oder dergleichen.
Nachstehend sind die Reaktionsschemata für die Varianten i, ii und iii des erfindungsgemäßen Verfahrens gezeigt:
Variante i:
(Ha)
-H2O
+ HnN-(CH0) -N N-B 2 2 η
trockenes Lösungsmittel
(UIa)
Variante ii:
Q-(CH2)n-N
N-B
(HIb)
2. (Hb) +
Variante iii
l+J N
N-B
(Hb1 ; η = 4)
R3 0 (lic)
N-B
(mc;
Die Kondensation gemäß Variante i führt man durch, indem man die Reaktanten in einem trockenen, reaktionsinerten Medium, beispielsweise Pyridin oder Xylol, am Rückfluß erhitzt. Die Varianten ii und iii führt man bei solchen Reaktionsbedingungen durch, die für die Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind. Die Reaktanten erhitzt man in einer geeigneten organischen Flüssigkeit bei Temperaturen von etwa 60 C bis 150 C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Benzol, Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und n-Butylalkohol sind bevorzugte organische, flüssige Reaktionsmedien.
Als bevorzugtes säurebindendes Mittel verwendet man Kaliumcarbonat. Man kann jedoch auch andere anorganische
^ und tertiäre organische Basen verwenden, unter anderem auch Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride und tertiäre Amine. Alle drei Methoden sind in den oben genannten Patenten und Literaturstellen beschrieben. Auf die entsprechende Offenbarung wird hiermit Bezug genommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner dadurch erhältlich, daß man ein N-substituiertes Piperazinylalkylpyrrolidindion (VI) mit einem geeigneten
System (VII) umsetzt, d.h. nach dem folgenden Reaktionsschema:
N- (CH2Jn- N NH+ Q-B
(VI) (VII)
Die als- Zwischenverbindungen eingesetzten Bernsteinesäure· anhydride oder Bernsteinsäureimide (2,5-Pyrrolidindione) der allgemeinen Formel II sind entweder im Handel erhältlich, in der chemischen Literatur erwähnt oder hier kurz beschrieben.
Die allgemeine Synthese dieser Zwischenverbindungen wird anhand des nachstehenden Reaktionsschemas erläutert.
Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II):
Schema 1: Allgemeine Synthese
(7)
cn sy
C^ CN
*- ^R2
(6)
(5)
NH
2 0
(lib) (D, (2)
OH
Br(CH0) Br 2 η
0 CIIa)
CO2H
Im obigen Schema 1 besitzen R und R die oben angegebenen Bedeutungen. Das Schema 1 stellt im wesentlichen eine Knoevenagel-Kondensation eines Ketons oder Aldehyds mit einem Ethylcyanoacetat dar, wobei man eine Vielzahl α,ß-ungesättigterCyanoacetate (6) erhält.
Die Umsetzung von (6) mit etwa 1 1/2 bis 2 Äquivalenten Kaliumcyanid führt zu der Dicyanozwischenverbindung (5) , die nach saurer Hydrolyse die Dicarbonsäurezwischenverbindung (4) ergibt. Der Ringschluß der Dicarbonsäure
10 zu einem Imidring erfolgt auf übliche Weise durch
Aminolyse und anschließende Dehydratation. Auf diese Weise kann man die Typen 1 und 2 der Zwischenverbindungen II erhalten. Die obige allgemeine Synthese und die einzelnen Reaktionsschritte sind in den nach-
15 stehenden Literaturstellen näher beschrieben:
1. New und Yevich, Synthesis, 19 83, Nr. 388 - 389,
2. Crooks und Sommerville, J. Pharm. Sei., 71, 291 (1982),
3. Org. Syn. Collective Vol. 3, 615 - 616, 20 4. Chemical Abstracts, 82, 170573x (1975).
Die Phthalimid- und Tetrahydrophthalimidzwischenverbindungen (3) sind im allgemeinen im Handel erhältlich.
Verfahren zu ihrer Herstellung sind außerdem in der
chemischen Literatur beschrieben.
Die Piperazinzwischenverbindungen (III) sind in den eingangs genannten Patenten und Literaturstellen sowie in den darin aufgeführten Literaturstellen beschrieben. Diese
Verfahren kann man zur Herstellung weiterer Piperazinzwischenverbindungen einsetzen, welche hier zwar nicht im einzelnen beschrieben sind, jedoch als Zwischenverbindungen für die vorliegende Erfindung eingesetzt werden.
Die notwendigen Änderungen der oben beschriebenen Ver-35
fahren zur Herstellung weiterer Piperazinzwischenverbindungen sind dem Fachmann gut bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Pharmaka mit psychotropen Eigenschaften. Sie wirken tranquilisierend und sind insbesondere als Anxiolytika und/or Anti-
psychotika von Interesse. Die erfindungsgemäßen Ver-10
bindungen sind auch bei der Umkehr der Katalepsie
wirksam. In vivo- und in vitro-Tests mit Tieren bestätigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere solche, bei denen
B eine 2-Pyrimidinyleinheit bedeutet, anxiolytisch
und/oder antipsychotisch wirksam sind. Die folgenden
in vivo screening-Tests wurden eingesetzt, um das tranguilisierende Profil und die möglichen Nebenwirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zu untersuchen
20
Verhaltenstest Literaturstelle
Unterdrückung des bedingten Albert, Pharmacologist, 4,152
Fluchtreflexes (Suppression of (1962); Wu, et al., J.Med.Chem.,
Conditioned Avoidance Response) j_2, 876-881 (1969). 25 (CAR)
Katalepsie Costall, et al., Psychopharmaco-
logia, 34_, 233-241 (1974); Birkson, J.Amer.Statist. As see., 48_, 565-599 (1953) .
Schutz gegen Norepinephrixt- Loew, et al., J.Pharmacol.Exp.
30 Lethalität Ther., 93 434-445 (1948).
Zur Bestimmung der psychotropen Wirksamkeit und Spezifizität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die im Stand der Technik bekannnte in vitro-Rezeptor-3g Bindungs-Methodologie für das zentrale Nervensystem eingesetzt werden. Es sind bestimmte Verbindungen bekannt, die im allgemeinen als Liganden bezeichnet werden und die hauptsächlich mit spezifischen Stellen
hoher Affinität im Hirngewebe in Wechselwirkung treten,welche die psychotrope Aktivität beeinflußen. bzw. für mögliche Nebenwirkungen verantwortlich sind. Die Inhibierung der Bindung radioaktiv markierter Liganden an derart spezifische Stellen hoher Affinität wird als Maß für die Fähigkeit einer Verbindung betrachtet, die entsprechenden Funktionen des zentralen Nervensystems zu beeinflußen bzw. Nebenwirkungen in vivo hervorzurufen. Dieses Prinzip wird bei den folgenden beispielsweise aufgeführten in vitro-Assays
15 angewandt.
Rezeptor-Bindungs-Assay
Literatursteile
Dopamin
Burt, et al., Molec.Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al., Science, 192, 481 (1976).
Gemäß dem mit Hilfe der zuvor genannten Tests erstellten pharmakologischen Profil, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ein vielversprechendes tranguilisierendes Potential. Sie wirken entweder gegen Angstzustände und/oder sind antipsychotisch wirksam, da sie in dem CAR-Test verhältnismäßig wirksam sind, wobei die oralen ED-^-Werte < 100 mg/kg Körper-
,sind bU
gewicht/. Viele der erfindungungsgemäßen Verbindungen sind 'auch bei der Dopamin-Bindung weitgehend inaktiv.
3 In dem H-Spiperon-Dopamin-Rezeptor-Bindungs-Assay wurden IC,-n-Werte > 1 000 Nanomol festgestellt. Ist eine Verbindung in dem CAR-Test aktiv, in dem Spiperon-Assay jedoch nur schwach aktiv, dann wird dies als Anzeichen dafür gewertet, daß die Verbindung beim Menschen eine selektive anxiolytische Wirkung entfaltet. Hinsichtlich der Untersuchungen, um vorherzusagen, ob die erfindungs-
gemäßen Verbindungen zu Nebenwirkungen führen, wurde festgestellt, daß bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 für H_ steht, in dem Test zur Umkehr der durch trifluoperazininduzierten Katalepsie wirksam sind. Die ED- -Werte waren <20 mg/kg, p.o. Eine
10 Aktivität in diesem Test deutet darauf hin, daß die
Verbindungen nicht dazu neigen, die mit extrapyramidaler Symptomatologie verbundenen, unerwünschten Nebenwirkungen hervorzurufen. Bei einem weiteren Test, aufgrund dessen Vorhersagen über Nebenwirkungen möglich sind , wird
15 der Schutz gegen Norepinephrin-Lethalität gemessen.
Dieses Verfahren betrifft im wesentlichen eine Alpha-Blockade und die damit verbundenen unerwünschten Nebenwirkungen, beispielsweise Sedierung und Blutdruckerniedrigung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in diesem Test nur sehr wenig aktiv. Für die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen waren die ED1. .--Werte >100 mg/kg.
Als Beispiele für Verbindungen, deren pharmakologisches Profil ein selektives anxiolytisches Potential andeutet, kann man zwei bevorzugte Verbindungen nennen, nämlich 1 '- [4-[A-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]spiro [1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,3'-pyrrolidin-2',5'-dion] (Beispiel 16) und 3,3-Diphenyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2r5-pyrrolidindion (Beispiel 9). Als bevorzugte Verbindungen, die wirksame nicht-dopaminergische Antipsychotika sind, kann man nennen: 3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1 -[4- [4-(2-pyrimidinyl)-1 piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion (Beispiel 7) und T- [4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]spiro[2,3-dihydro-1H-inden-1,3'-pyrrolidin-2',5'-dion] (Beispiel 31).
p. Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetiere (Menschen und Tiere) behandelt werden, die unter Angstzuständen oder Psychosen leiden. Dazu verabreicht man an das zu behandelnde Säugetier systemisch eine therapeutisch wirksame, tranguilisierende Menge einer n Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon. Eine wirksame Dosis liegt zwischen etwa 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht, wobei die Dosierung davon abhängt, welche Wirkungen' man erzielen möchte , welche Verabreichungsart gewählt wird und welche Verbindung man einsetzt. Ein bevorzugter Dosierungsbereich beträgt etwa 0,5 bis 1,5 mg/kg pro Tag, verabreicht in aufgeteilten Dosen. Unter systemischer Verabreichung wird ein orale, rektale und parenterale (d.h. intramuskulär, intravenös undsubkutan) Verabreichung verstanden. Verabreicht man eine erfindungsgemäße Verbindung oral, dann ist es im allgemeinen erforderlich, eine größere Menge des Wirkstoffs einzusetzen, um denselben Effekt zu erzielen, den man mit einer kleineren parenteral verabreichten Menge erzielt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht man vorzugsweise in solchen Konzentrationen, daß man wirksame anxiolytische Effekte hervorruft, ohne dabei schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen.
n Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für anxiolytisehe Zwecke entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie werden zu therapeutischen Zwecken im allgemeinen in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, die eine antidepressive Menge ob
einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers enthalten.
Bevorzugte pharmazeutische Mittel stellen etwa 1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Dosiseinheit bereit. Derartige pharmazeutische Mittel liegen üblicherweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Sirupen, Elixieren und wäßrigen Lösungen vor.
Die Art des pharmazeutischen Mittels hängt natürlich von dem gewünschten Verabreichungsweg ab. So können beispielsweise orale Mittel als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Excipienten, beispielsweise Bindmittel (z.B. Sirupe, Akazie, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Laktose, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin); Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat,
Talk, Polyethylenglycol oder Silika); disintegrierende Mittel (z.B. Stärke); und Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern verwendet man für parenterale Mittel, beispielsweise eine wäßrige Lösung für eine intravenöse Injektion oder eine ölige Suspension für eine intramuskuläre Injektion.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung die Temperaturen sind dabei in Grad Celsius ausgedrückt und die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die kernmagnetischen Spektraldaten (NMR) betreffen die chemischen Verschiebungen (δ), ausgedrückt als parts per Million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Vergleichsstandard. Die für die H-Weite-NMR-Spektren wiedergegebenen relativen Flächen für die verschiedenen Verschiebungen entsprechen der Anzahl der Wasserstoffe eines bestimmten funktioneilen Typs im Molekül.
Die Art der Verschiebungen hinsichtlich Multiplizität wird wiedergegeben als breites Singulet (bs), Singulet (s), Multiplet (m) oder Doublet (d). Deuterodimethylsülfoxid ist mit DMSO-d, und Deuterochloroform mit CDCl abgekürzt. Von den IR-Spektren
-1
sind nur solche Absorptionen (Wellenzahl: cm ) wiedergegeben, die für die Identifizierung funktioneller Gruppen von Wert sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind ausgedrückt als Gewichtsprozent.
BEISPIEL 1
Herstellung von 2-Cyano-3-methyl-3-phenyl-2-acrylsäureethylester (6)
20 25
Eine Mischung von p-Fluoracetophenon {100 g; 0,7 2 Mol), Ethylcyanoacetat (81,8 g; 0,72 Mol), Ammoniumacetat (13 g; 0,17 Mol) und Essigsäure (34,7 g, 0,57 Mol) erhitzt man 24 Stunden in 200 ml Benzol am Rückfluß, wobei man Wasser mit einem Dean-Stark-Abscheider kontinuierlich entfernt» Die gekühlte Mischung verdünnt man/150 ml Benzol, extrahiert zweimal mit 300 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet über Na-SO., filtriert und engt im Vakuum zu einem
braunen Öl ein. Nach einer Kugelrohr-Destillation (125-127° C, 0,03 Torr) erhält man 108,4 g (64,3 %) eines gelbgrünen Öls.
BEISPIEL 2
Herstellung von 2- (4-Fluorphenyl)-2-methyl-butandinitril
(5)
Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 1 (50 g; 0,21 Mol) und von Kaliumcyanid (24,7 g, 0,38 Mol) kocht man 5 Stunden in 500 ml 90 %igem wäßrigem Ethanol am Rückfluß und engt die gekühlte Lösung im Vakuum zu einem gummiartigen Feststoff ein, den man in 250 ml Chloroform löst und mit zweimal 25 0 ml Wasser extrahiert, Die organische Phase trennt man ab, trocknet über Na-SO., filtiert und konzentriert im Vakuum, wobei man ein braunes Öl erhält. Nach Kugelrohr-Destillation dieses Materials erhält man 21,7 g (57,6 %) eines hell-
30 gelben Öls.
BEISPIEL 3
Herstellung von 2-'( 4-Fluorphenyl)-2-methylbernsteinsäure (4)
Eine Lösung des Dinitrils vom Beispiel 2 (9,0 g/ 0,05 Mol! und Natriumhydroxid (20,0 g; 0,50 Mol) erhitzt man 36 Stunden in 200 ml 40 %igem wäßrigen Ethanol am Rückfluß, macht die gekühlte Lösung mit konzentrierter HCl stark sauer und extrahiert mit dreimal 25 0 ml Ether. Die organischen Extrakte vereinigt man, trocknet über Na3SO und engt im Vakuum bis zu einem weißen Feststoff ein. Den Feststoff kristallisiert man aus 50 ml Wasser um und erhält 6,1 g (98 %) eines weißen Feststoffs mit
ο
einem Fp. von 149-152,5 C.
BEISPIEL 4
Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-2-methylbernsteinsäureanhydrid
F — 35
-Eine Lösung der im Beispiel 3 hergestellten Disäure (7 g,1 0,034 Mol) erhitzt man in 18 g Essxgsäureanhydrid 3 Stunden am Rückfluß und erhält eine hellbraune Lösung, Die Reaktionsmischung konzentriert man im Vakuum und erhält einen Sirup. Dieses sirupartige Anhydrid kann man ohne weitere Reinigung oder Destillation weiterverwenden.
BEISPIEL 5 Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-2-methylsuccinimid
20
Das im Beispiel 4 hergestellte Bernsteinsäureanhydrid (6 g; 0,029 Mol) mischt man mit 25 g NH.OH, was zu einer heftigen exothermen Reaktion führt. Nach Abklingen dieser spontanen Reaktion erwärmt man die Mischung, die Ammoniumhydroxid und einen weißen
Feststoff enthält, 30 Minuten auf 120° C, entfernt überschüssiges Ammoniumhydroxid im Vakuum und erhitzt das zurückgebliebene Material etwa 45 Minuten auf 200 C. Die Dampfentwicklung kommt dabei zu einem Ende. Nach Abkühlen verfestigt sich die klare Schmelze zu einer weißen Substanz, die man aus Isopropylalkohol kristallisiert. Insgesamt erhält man 5,5 g (91 %) des Bernsteinsäureimids.
c ' BEISPIEL 6
Herstellung von 3- (4-Fluorphenyl)-3-methyl-1-[4-[1 piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion
(VI)
Eine Mischung aus dem in Beispiel 5 hergestellten Succinimid (14,2 g; 0,06 Mol), 1,4-Dibrombutan (37,0 g; 0,17 Mol) und Kaliumcarbonat (15,8 g,' 0,11 Mol) rührt man 12 Stunden und erhitzt in 200 ml Acetonitril' am Rückfluß. Die Lösung filtriert man und engt im Vakuum ein, wobei man 1 -(4-Brombutyl)-3-(4-fluorphenyl)-3-methyl-2,5-pyrrolidondion (lic) als ein Öl erhält. Das Öl kann man so oder nach Reinigung durch Kugelrohr-Destillation einsetzen.
Eine Mischung von dem Produkt lic (28,2 g/ 0,08 Mol), Piperazin (35,4; 0,41 Mol) und Kaliumcarbonat (34,1 g,'
0,25 Mol) erhitzt man 48 Stunden in 250 ml Acetonitril 30
am Rückfluß, filtriert die Reaktionsmischung und engt im Vakuum zu einem Öl ein, das man zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase trennt man ab, trocknet über Na_SO., filtriert und engt im Vakuum zu
einem öl ein, das man in 100 ml Äthanol löst und mit 35
äthanolischer Chlorwasserstoffsäure (7N) behandelt.
Nach Kühlen erhält man 27,0 g (80,5 %) des weißen Dihydrochloridsalzes, Fp. 240-247° C.
BEISPIEL 7
Herstellung von 3- (4-Fluorphenyl)-3-methyl-1 [4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion
Eine Mischung aus dem im Beispiel 6 hergestellten Piperazinprodukt (VI) (6,0 g; 0,015 mol) , 2-Chlorpyrimidin (1,67 g', 0,014 mol) und Kaliumcarbonat (3,8 g; 0,028 mol) erwärmt man 12 Stunden in 100 ml Acetonitril am Rückfluß, filtriert die Lösung, vermindert das Volumen geringfügig und behandelt mit ethanoüscner Chlorwasserstoffsäure (7N). Beim Kühlen kristallisiert das Hydrochloridsalz aus, das man als weißen Feststoff abtrennt (4,5 g; 74,2 %) , Fp. 160 - 163°C (Zers.)
Analyse:
Analyse für C 25H28FN5°2 " HC1
30 CHN
berechnet: 61,79 6,02 14,42
gefunden: 61,68 5,96 14,11
NMR (DMSO-dg): 1,6 4 (3,s); 1,67 (4,m); 3,01 (2,S);
3,12 (4,m); 3,49 (6,m); 4,25 (2,m);
7,25 (5,m); 8,14 (1,dd, [2,0, 7,8 Hz];
8,46 (1, dd,[2,0, 5,0 Hz]); 11,68 (1, bs]
IR (KBr): 835, 1230, 1440, 1510, 1555, 1590, 1695,
1775, 2110, 2560 und 2940 cm"1.
Obige Synthese stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der oben diskutierten Variante (iv) dar. Das selbe Produkt kann man nach den anderen Varianten i-iii. erhalten. Im
folgenden wird die Variante ii erläutert: 15
Eine Mischung des im Beispiel 5 hergestellten Succinimids (2,2 g; 0,01 Mol ), 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro [ 4 , 5] decanbromid - (HIb1; 3,0g; 0,01 mol) und , Kaliumcarbonat (3,3 g, 0,0 24 mol) erhitzt man 3 6 Stunden in Dimethylformamid am Rückfluß, filtriert die gekühlte Lösung, engt im Vakuum zu einem Sirup ein, den man Chloroform löst und zweimal mit 100 ml Wasser extrahiert, trocknet die organische Phase über Na2SO., filtriert und engt im Vakuum zu einem gelben Sirup ein, den man chromat'ographisch reinigt, wobei man mit 20 % Ethanol-Chloroform eluiert. Das aus den gewünschten chromatographischen Fraktionen isolierte Material löst man in Isopropanol und überführt mit ethanolischer
30 HCl in das oben gezeigte Titelprodukt.
15 20 25
BEISPIEL 8
Herstellung von 2- [4- [4-[5-Fluor-4-(methylthio) 2-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]butyl]-IH-isoindol-
1,3(2H)-dion
SCH.
Eine Mischung von 8-(5-Fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]decanbromid (9,76 g/ 0,027 mol) und dem Kaliumsalz von Phthalimid (5,0 g; 0,027 mol) erhitzt man 16 Stunden in 100 ml Dimethylformamid am Rückfluß , entfernt die flüchtigen Bestandteile im Vakuum und löst die Mischung in 100 ml Chloroform und extrahiert mit 2 χ 50 ml Wasser. Die organische Phase trennt man ab, trocknet über Na-SO4, filtriert und engt im Vakuum zu einem gummiartigen Produkt ein, das man in 50 ml Ethanol löst und mit ethanolischer HCl behandelt. Beim Kühlen kristallisiert das Produkt. Man erhält 12,9 g (93,0 %) eines weißen, festen Hydrochloridsalzes, Fp. 235 bis 237°C.
30
Analyse für
35 berechnet:
gefunden:
'N5O3S · HCl:
C H
54,14 5,41
54,25
5,34
N 15,03
15,06
NMR (DMSO-dg):
1,73 (4,m); 2,51 (3,s); 3,09 (4,m); 3,58 (6,m); 4,59 (2,m); 7,86 (4,m); 8,19 (1,d [1,8 Hz]) ; 11 ,63 (1,bs) .
IR (KBr) :
725, 1440, 1500, 1550, 1585, 1715, 1770, 2500 und 2940 cm"1.
BEISPIEL 9
Herstellung von 3 ,3-Diphenyl-1 - [4-.[4-( 2-pyrimidinyl) 1-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion
Eine Mischung von 1-(4-Brombutyl)-3,3-diphenyl-2,5-pyrrolidindion [(hergestellt durch Umsetzung von 3,3-Diphenyl-2,5-pyrrolidindion mit 1,4-Dibrombutan und Kaliumcarbonat in Acetonitril am Rückfluß) 4,1 g; 0,01 mol], 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin (1,75 g; 0,01 mol) und Kaliumcarbonat (2,94 g; 0,02 mol) erhitzt man 12 Stunden in 300 ml Acetonitril am Rückfluß, filtriert die Lösung und eng im Vakuum zu einem Öl ein, das man zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase trennt man ab, trocknet über Na^SO. , filtriert und engt zu "einem Öl ein, das man in Isopropanol löst. Nach Be-
10
handlung dieser Lösung mit ethanolischer HCl kristallisiert das weiße Hydrochloridsalz (4,2 g/ 83 %) , FP. 201,5 bis 203,5°C.
Analyse für C 28H31N5°2 " HC1:
berechnet: 66 ,46 6 ,38 13 ,84
gefunden: 66 ,31 6 ,42 13 ,64
20
NMR (DMSO-d,-) ο
1,64 (4,m)·; 3,05 (4,m); 3,50 (6,m);
3,60 (2,s); 3,68 (2,m); 6,74 (1, t
[4,4 Hz]), 7,34 (10,s); 8,45 (2,d [4,4 Hz]); 11,78 (1,bs).
IR (KBr):
700, 765, 1445, 1495, 1550, 1585, 1700, 1775, 2450 und 2940 cm"1.
25
BEISPIEL 10
30
Herstellung von Ethyl-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-
2,2'-cyanoacetat (6)
Eine Mischung von 125 g (0,85 Mol) ß-Tetralon, 96,15 g (0,85 Mol) Ethylcyanoacetat, 15,2 g (0,197 Mol) Ammonium-'acetat und 42 g (0,70 Mol) Essigsäure erhitzt man in
200 ml Benzol 24 Stunden am Rückfluß, wobei man Wasser 5
mit einem Dean-Stark-Abscheider kontinuierlich entfernt.
Die gekühlte Reaktionsmischung eluiert man mit weiteren 200 ml Benzol und extrahiert 3 χ mit 250 ml Wasser. Die organische Schicht trocknet man über Na~SO. konzentriert im Vakuum und destilliert, wobei man einen orangenen Sirup ( 80 g; 30 % Ausbeute), S.p. 172 bis 185°C; 0,1 Torr. Der Sirup verfestigt sich beim Kühlen. Man kristallisiert aus Benzol und erhält einen creme-
gefärbten Feststoff, Fp. 94 - 103°C.
BEISPIEL 11
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinnn
2,2'-butandinitril (5)
CN
Eine Mischung aus der im Beispiel 10 hergestellten Zwischenverbindung (79,8 g/ 0,33 Mol).und Kai iumcyanid (41,7 g; 0,64 Mol) in 500 ml 65 %-igen wässrigen Ethanol kocht man 4 8 Stunden am Rückfluß, engt die dunkle Lösung im Vakuum zu einem dunklen Sirup ein, löst diesen Sirup in 400 ml Chloroform und extrahiert mit 3 χ 100 ml Wasser. Die organische Phase trocknet man
über Na„SO . , filtriert und engt im Vakuum zu einem dunklen Sirup ein. Den Sirup destilliert man und erhält einen grün-gelben Sirup (38,7 g; 60 % Ausbeute), S.p. 145 bis 153°C bei 0,2 Torr. Beim Stehenlassen verfestigt sich die Oberfläche und ergibt einen Feststoff, Fp. 75 - 79 C.
BEISPIEL 12
Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,2'-Bernsteinsäure (4)
Eine Lösung von Natriumhydroxid (108 g, 2;;7 Mol) und 36,0 g (0,18 Mol) des im Beispiel 11 hergestellten Dinitrils erhitzt man 48 Stunden in 30 %-igem wässrigen Ethanol (700 ml) am Rückfluß, säuert die Lösung dann langsam mit konzentrierter HCl an und extrahiert nach Kühlen mit 350 ml Chloroform. Die organischen Waschlösungen vereinigt man, trocknet über Na_SO., filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man 41 g (97,6 %) der Disäure als weißen Feststoff erhält.
BEISPIEL 13
Herstellung von Spiro-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,3-Bernstäureanhydrid
(Ha)
Eine Mischung von der im Beispiel 12 hergestellten Disäure (35 g,' 0,149 Mol) und einen dreifachen Überschuß (Gewicht) Essigsäureanhydrid erhitzt man 12 Stunden am Rückfluß und erhält eine dunkelbraune Lösung. Die Lösung kühlt man und destilliert überschüssiges Essigsäureanhydrid im Vakkum. Die erhaltene dunkle Masse verfestigt sich und man erhält 32 g (99 %) eines Rohproduktes. Nach Kristallisation aus Chloroform-Skelly B erhält man einen weißen Feststoff, Fp. 98 - 100,5 °C.
BEISPIEL 14
Herstellung von Spiro-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,3'-pyrrolidin-2',5'-dion
Ciib)
Eine Lösung von dem im Beispiel 13 hergestellten Bernsteinsäureanhydrid (32,0 g, 0,148 Mol) in 250 ml Acetonitril und einen 5-fachen Überschuß (Gewicht) von 30 %-igem Ammoniumhydroxid kocht man 2,5 Stunden am Rückfluß, engt dann im Vakuum zu einem dunklen, gummiartigen Produkt ein, mischt das gummiartige Produkt mit Xylol und kocht unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders am Rückfluß, bis/kein Wasser mehr bildet f etwa 4 Stunden) . Die dunkle Lösung engt man im Vakuum
zu einem Feststoff ein, den man aus 130 ml Isopropanol kristallisiert. Man erhält 24 g (75, 4 %) eines weißen Feststoffes, Fp. 234 bis 236°C-
BEISPIEL 15
Herstellung von 1'-(4-Brombutyl)spiro(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,3'-pyrrolidin-2',5'-dion)
N-(CH2)4-Br
Eine Lösung von dem im Beispiel 14 hergestellten Bernsteinsäureimid (22,5 g; 0,104 Mol), 1,4-Dibrombutan (29,1 g; 0,135 Mol) und Kaliumcarbonat (41,4 g,' 0,3 Mol) erhitzt man 20 Stunden in 300 ml Acetonitril am Rückfluß , filtriert die Lösung und engt im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Sirup ein. Nach Destillation des Sirups erhält man 18 g (49,5 %) eines hellen, viskosen
35 Sirups, Sp. 185 - 2200C bei 0,1 Torr.
BEISPIEL 16
Herstellung von 1'-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]spiro-[1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,3'-pyrrolidin-2',5'dion]
Eine Mischung von dem im Beispiel 15 hergestellten Butylbromid (3,9 g; 0,011 Mol) und 1 -(2-Pyrimidinyl)
20 piperazin (1,82 g', 0,011 Mol) erhitzt man mit
2,76 g (0,02 Mol). Kaliumcarbonat 24 Stunden in 100 ml Acetonitril, filtriert die heiße Lösung und engt im Vakuum zu einem Feststoff ein, den man in 100 ml Chloroform löst und mit 2 χ 100 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase trennt man ab, trocknet über Na7SO4, filtriert und engt im Vakuum zu einem Feststoff ein, den man in 40 ml Acetonitril löst und mit 1,62 ml ethanolischer HCl (7N) behandelt. Beim Kühlen kristallisieren 3,5 g (68,6 %) eines weißen Feststoffs aus, den . . man aus Acetonitril-Ethanol (2:1) umkristallisiert und das Produkt als Hydrochloridsalz erhält, Fp. 241 bis 243,5°C.
33
Analyse für C25H31N5O2 · HCl:
CHN
berechnet: 63 ,89 6 ,86 14 ,90
gefunden: 63 ,76 6 ,79 14 ,68
10 NMR (DMSO-d6): 1,76 (6,m); 2,36 (1,d [17,6 Hz]);
2,72 (1,d [17,6 Hz]); 3,00 (8,m);
3,4 4 (6,m); 4,67 (2,m); 6,7
(1 ,t [4,5 Hz]) ; 7,09 (4,m) ;
8,42 (2,d [4,5 Hz]); 11,75 (1, bs)
IR (KBr): 750, 1440, 1550, 1585, 1700, 1770,
2500 und 2930 cm"1.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man nach den oben gezeigten und erläuterten Reaktionsschemata erhalten:
N- (CH2) n-N
Beispiel Nr. R Phenyl R Methyl
17 p-Fluorphenyl Methyl
18 p-Fluorphenyl Methyl
19 p-Fluorphenyl Methyl
20 p-Fluorphenyl Methyl
21 Phenyl Trifluormethyl
22 Phenyl Phenyl
23 Phenyl Phenyl
24 Phenyl Ethyl
25
N-B
—I
4 2 3 4 4 4 4 4 3
Fp. TC)
2-Pyrimidinyl 190-200
2-Pyrimidinyl 214-216
2-Pyrimidinyl 185-189
2-(3-Cyanopyridyl) 168-170,5
3-Benzisothiazolyl 188-189,5
2-Pyrimidinyl 185-186
2-(3-Cyanopyridyl) 179-182
3-Benzisothiazol 188-189,5 5-Fluor-2-pyrimidinyl
Beispiel Nr.
31 32 33 34 35 36 37 38
1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin) 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin) 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin) 1-Idanyl 1-Idanyl
Benzo
2 ,3-Dichlorbenzo
1,2,3 ,4-Tetrachlorbenzo
2-Nitrobenzo
1 ,4,5, 6-Tetrahydrobenzo
2-Nitrobenzo
Benzo
Benzo
H2 4 2-Pyrimidinyl
H2 4 2-(3-Cyanopyridyl)
H2 4 3-Benζisothiazolyl
H2 4 2-Pyrimidinyl
H2 4 5-Fluor-2-pyrimidinyl
4 2-Pyrimidinyl
4 2-Pyrimidinyl
4 2-Pyrimidinyl
4 2-Pyrimidinyl
4 2-Pyrimidinyl
4 2-(3-Cyanopyridyl)
2 5-Fluor-2-pyrimidinyl
3 5-Chlor-2-pyrimidinyl
p. ro
241-247 196-198 207-212 241-248
137-139 ,5
145-146,5
154-156
130-133
209-210
205-208

Claims (8)

  1. Erfindungsanspruch
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, worin
    R einen C .-Alkyl-, Trifluormethyl- oder durch
    Z-substituierten Phenylrest bedeutet, wobei
    Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt,
    oder
    R zusammen mit R eine C . _,--Alkylenbrücke, die ein kondensiertes, mit Z substituiertes Phenylringsystem umfaßt, darstellt, wobei Z ein
    Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, oder
    R zusammen mit R einen kondensierten
    1 4
    Cyclohexenylring oder einen mit X -X tetra—
    35 .1 „4
    substituierten Phenylring bildet, wobei
    1 4
    X -X unabhängig voneinander ausgewählt sind
    unter Wasserstoff-, Halogen- oder Nitroresten,
    R eine C .-Alkyl- oder durch Z substituierte
    Phenylgruppe bedeutet, wobei Z die oben ange-5
    gebenen Bedeutungen besitzt, oder
    2 1
    der Rest R nicht vorhanden ist, falls R
    und R ein kondensiertes Phenylringsystem bilden, oder
    2 1
    R zusammen mit R eine wie oben definierte
    Alkylenbrücke bildet,
    R für H_ steht oder zusammen mit R einen kondensierten, wie oben definierten Phenylring bildet,
    4 5
    B ein durch R und R disubstituiertes
    heterocyclisches Ringsystem bedeutet, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Benzoisothiazol, Pyridin und Pyrimidin,
    4 5
    wobei R und R unabhängig voneinander aus
    gewählt sind unter C, .-Alkyl-, C .-Alkoxy-, C -Alkylthio-, Cyano-, Halogen- oder
    Wasserstoffresten, und 25
    η für 2-4 steht,
    gekennzeichnet- dadurch, 3Q daß man entweder
    A) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    dl)
    bei geeigneten Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Y-N N-B
    (III)
    12 3
    worin R , R , R und B die oben angegebenen
    Bedeutungen besitzen und
    W für ^>O,^NH oder ^N-(CH2) n-Q steht,
    wobei η eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und Q eine geeignete austretende Gruppe, beispielsweise Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat oder dergleichen, bedeutet,
    ..
    und worin
    (i) Y für H2N-(CH)n- steht, wenn W für^O steht,
    (ii) Y für entweder Q-(CH0) - oder
    ζ η
    steht, wenn
    W für ^NH steht, und
    (iii) Y für H steht, wenn
    W für^TN-(CH2Jn-Q steht,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und dann
    gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure zu einem Salz dieser Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt
    oder
    B) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    N-(CH2)n
    NH
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    Q-B (VII)
    worin Q eine geeignete austretende Gruppe, beispielsweise Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat oder dergleichen bedeutet, und
    12 3
    R , R , R , B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und dann
    gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure zu einem Salz dieser Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe A) Verbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt, worin W für_^O steht und daß man die Reaktanten der allgemeinen Formeln II und III in einem trockenen reaktionsinertem Medium, beispielsweise Pyridin oder Xylol/am Rückfluß erhitzt.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, 10 daß man in der Stufe A) solche Verbindungen der
    allgemeinen Formel II einsetzt, worin W für JT=NH oder J^rN-(CH2)n~Q steht und daß man die Reaktanten der allgemeinen Formeln II und III bei solchen Bedingungen umsetzt, die für die Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
    R einen C1_.-Alkyl, Trifluormethyl- oder durch Z-substituierten Phenylrest bedeutet, wobei Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt,
    R einen durch Z-substituierten Phenylring bedeutet,
    und
    R3 für H„ steht.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
    R und R zusammen für eine C.^-Alkylenbrucke stehen, die ein kondensiertes, durch Z-substituiertes Phenylringsystem umfaßt, wobei Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, und
    R3 für H2 steht.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
    R und R einen kondensierten Cyclohexenylring oder
    1 4
    einen mit X -X tetra-substituierten Phenylring
    1 4
    bilden, wobei X -X unabhängig voneinander ausge-
    sind
    wählten/unter Wasserstoff-, Halogen-oder Nitroresten und
    R nicht vorhanden ist.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
    B eine 2-Pyrimidinylgruppe bedeutet.
  8. 8. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von:
    3-Methyl-3-phenyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)1-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion^. 3-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-i-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]2,5-pyrrolidindion,
    3,3-Diphenyl-i-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyl]-2,5-pyrrolidindion,
    3,3-Diphenyl-1-[4- [A-{λ ,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion,
    1'-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]spiro [1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,3'-pyrrolidin-21 ,5'-dion] ,
    T'-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]spiro [2,3-dihydro-1H-inden-1,3'-pyrrolidin^',5'-dion, und
    2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-IH-isoindol-1,3(2H)-dion oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
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