NL8402769A

NL8402769A - 1-heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl piperazinederivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten.

Info

Publication number: NL8402769A
Application number: NL8402769A
Authority: NL
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1983-09-12
Filing date: 1984-09-11
Publication date: 1985-04-01
Also published as: FR2555585A1; HU192439B; SE463368B; KR890000566B1; YU45809B; GB2146333B; LU85537A1; BE900555A; CS258119B2; IL72854A; NZ209480A; CA1285564C; FI83515C; DD224593A5; FI843522A0; YU45655B; JPH0647586B2; US4524206A; NO162384B; IE58020B1

Description

4 vV 05*·** y κ '»

Titel: i-heteroaryi-4-/*(2,5-pyrrolidinedion-l-yl) alkyl/piperazinederivaten; -werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft in zijn algemeenheid betrekking op heterocyclische kooistofverbindingen met geneesmiddel- en biologisch werkzame eigenschappen, alsmede on hun bereiding en toepassing. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op 1,4-tweevoudig gesubsti-5 tueerde piperazinederivaten waarvan een substituent een gesubstitueerd 2,5-pyrrolidinedion ringsysteem is, dat door zijn stikstofatoom via een alkyleenketen is aangehecht, en de andere substituent een heterocyclische groep is, omvattende pyrridine, pyrimidine, of benzisothiazool.

Verwante stand van de techniek kan worden gegeneraliseerd door 10 verbindingen van het structuurtype volgens de op het formuleblad ge- toonde formule A, die in essentie glutarimidederivaten zijn waarin R 2 en R alkyl voorstellen of samengevoegd zijn onder vorming van C4 of C-alkyleenbruggen en 3 aromatische of heteroaromatischa systemen met optionele substituenten voorstelt. Deze en verwante verbindingen zijn bereid 15 als psychotrope middelen en worden in de volgende oublikaties beschreven.

Verbindingen met da bovenstaand weergegeven structuur waarin 3 een gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde fenyl, pyridyl, af pyrimi-•dinylgroep voorstelt, worden beschreven in: tiu, U.S. octrooi 3.398.151 (20 aug. 1968) 20 Wu, U.S. octrooi 3.55S.777 (26 jan. 1971)

Wu, et al., J. Med. Chem., 12, 376-838 (1969); 15,447-479(1972).

T*7u, et al., ü.S. octrooi 3.717.634 (20 reb. 1973) 'ïu, et al., U.S. octrooi 3.796.776 (24 aug. 1976)

Temple, et al,, U.S. octrooi 4,361.565 (30 nov. 1932).

25 Temple, U.S. octrooiaanvrage 334.683 (ingsdiend 23 dec.1931).

Ook wordt gewezen op Temple, Amerikaanse octrooiaanvrage 333.330, ingediend 23 dec. 1931), waarin 3 de betekenis van benziso-thiazcci heeft. In deze aanvrage worden ook enkele verbindingen beschreven waarin de andere piperazinesubstituent 2,4-thiazolidinedionen of 30 soiro gesubstitueerde 2,4-thiazolidinedionen kunnen zijn, die eet hun stikstofatoom via een alkyleenketen aan de piperazinering zijn gebonden.

In geen van de bovenstaand genoemde publikaties worden de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding beschreven, waarvan de 8402769 I ;

* V

i -2- structuren gesubstitueerde 2,5-pyrrolidinedionen omvatten.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe reeks GIS-actieve verbindingen (GIS staat voor centraal zenuwstelsel) welke gekenmerkt worden door de algemene structuur formule I (zie formuleblad) en de 5 farmaceutische aanvaardbare additiezouten daarvan. Xn formule I staat R* voor C^_4-alkyl, trifluoromethyl, Z-gesubstitueerd fenyl, waarin Z v/aterstof of halogeen is, of samen met R^ een G_5 alkyieenbrug vormt welke een gecondenseerd S-gesubstitueerd fenyIringsysteem insluit waarin Z waterstof of halogeen is (als voor R1), of samen met een ge- 1 4 10 condenseerde cyclohexenvlring of een X-X viervoudig gesubstitueerde fenylring vormt waarin X^-X4 onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, halogeen of nitro; staat voor C^^-alkyl, Z-gesubstitueerd fenyl waarin Z de bovenstaand vermelde betekenissen heeft, of ontbreekt, ί 3 wanneer R en R een gecondenseerd f eny Iringsys teem vormen, or samen IS met R^ een alkyleenbrug vormt zoals hierboven is uiteengezet; R^ staat voor E2 of samen met R^ een gecondenseerd fany Iringsys teem vormt, zoals bovenstaand uiteengezet; B een R4, R“*-tweevoudig gesubstitueerd heterocyclisch ringsysteem voorstelt,gekozen uit de. groep bestaande uit benziso-thiazool, pyridine, en pyrimidine,· waarin R4 en R^ onafhankelijk gekozen 20 worden uit C^^-alkyl, C^_4 alkoxy,· Cj^alkylthio, cyano, halogeen, of waterstof; en n gelijk is aan 2-4.

Geselecteerde verbindingen, die voorbeelden zijn van de hierboven- staand beschreven structuurvariaties, hebben bruikbare psychotropische eigenschappen laten zien, waaronder omkering van catalepsie, die door geneesmiddelen wordt opgewekt, en een tranquilizer activiteit, die. gekenmerkt wordt door een anti-angst en/of antipsychotische werking.

De verbindingen die door de uitvinding worden omvat, corresponderen in structuur met de bovenstaand getoonde en beschreven structuur I.

De beoogde klassen van verbindingen worden onderscheiden door de ge-substitueerde 2,5-pyrrolidinedion-l-yl groep, waarbij de onderhavige verbindingen behoren tot een van drie structurele onderklassen (1, 2 of 3, weergegeven op het formuleblad).

1 2

In deze structuren worden R en R onafhankelijk van elkaar gekozen uit alkyl, trifluoromethyl, en Z-gesubstitueerd fenyl; 1 4 22 X -X , en Z zijn zoals bovenstaand gedefinieerd. Keer gedetailleerde afbeeldingen van structuren die onder klasse (2), een geprefereerde klasse,vertegenwoordigen, worden op het formuleblad getoond door de 8402769 -3- 9 t variaties (a), (b) en (c) van structuur (2) , waarin. 3 (van formula I) 2-gvriiaidinyl is -

Ongemerkt wordt dat de hier gebruikte term halogeen fluor, jood en bij voorkeur chloor en broom aanduidt en dat hst symbool duidt 5 qo zowel rechte als vertakte koolstofhoudende groenen voorstelt met 1-4 koolstofatomen.

Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten volgens de uitvinding zijn die waarin het anion geen significante bijdrage aan de toxiciteit of farmacologische werkzaamheid van het zout levert, en als 10 zodanig vormen zij de farmacologische equivalenten van de basen met formule I. In het algemeen hebben zij., voor medische toepassing de voorkeur. In sommige gevallen hebben zij fysische eigenschappen waardoor ze meer gewenst voor farmaceutische samenstelling zijn zoals oplosbaarheid, ontbreken van hygroscopiciteit, compriaeerbaarheid in verband met de vorming van 15 tabletten en verenigbaarheid met andere ingrediënten waarmee da stoffen voor farmaceutische doeleinden kinnen worden gebruikt. De zouten worden routinematig bereid door de base met formule I te mengen met het geselecteerde zuur, bij voorkeur door contact in oplossing waarbij een overmaat van gewoonlijk toegepaste inerte oplosmiddelen zoals water, 20 ether, benzeen, alcohol, bijvoorbeeld ethanol, ethylacetaat, acetonitrile enz. wordt gebruikt. De zouten kunnen ook worden bereid door methathese of door behandeling met een ionenuitwisselingshars onder omstandigheden waarbij het anion van één zout van de stof met formule I vervangen wordt door een andere anioionder omstandigheden die een scheiding van het ge-25 wenste materiaal nagelijk maken, bijvoorbeeld door precipitatie uit oplossing of door extractie in een oplosmiddel, of door elutie uit of retentie op een icnsnuitwisselingshars. Farmaceutisch aanvaardbare zuren voor het doel van zoutvorming van de stoffen met formule I omvatten zwavelzuur, fosforzuur, waterstofchloride, waterstoibromide, waterstof-30 jodide, citroenzuur, azijnzuur, benzoëzuur, kaneelzuur, mandelzuur, salpeterzuur, slljmzuur, isethionzuur, palaitinezuur, heptaanzuur, enz.

Voor de bereiding van verbindingen met formule I kan een unitair proces worden gebruikt , dat verscheidene methoden ais uitvoeringsvormen (A, 3 en C) omvat. Deze methoden zijn onderhevig aan variaties waardoor 35 andere verbindingen kunnen worden verkregen die door de uitvinding worden omvat maar niet specifiek worden beschreven. Variaties van de methoden ! 8402769 i * -4- voor 'net bereiden van dezelfde verbindingen oo een iets andere wijze zullen voor de deskundige eveneens evident zijn. Voor een specifieke illustratie zullen bepaalde voorbeelden worden gegeven.

In schena A,dat het unitaire proces toont,,hebben de symbolen - 12 3 b R , R R en 3 dezelfde betekenissen als eerder toegekend in verband met formule I. Het symbool W staat voor ^0, ^NH; of (CH2)a~Q; waarin n gelijk is aan 2-4. Het symbool Y staat voor H^N- Q- (CH-) -,· formule B; of S. Het. verband tussen vJ en Y is als volgt: 6» Zl i ’ !

Methode 1 A B C

\ . _____________

10 als W is: 'o }nH 'n-(CE„) -O

(Ha) (Ilb) tII=) I >

dan is Y: < H-N-(CE,,) - Q-(CH«)' - of formule H

I 2 2 n. 2 n (B) I <IIIa) dub) (mb') (me) r i

Hat symbool O duidt op geschikte verdringingsgroep zoals chloride, 15 bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat, mesylaat en dargelijke.

In schema B worden de methoden A, 3 en C getoond.

Het condensatieproces in methode A wordt uitgevoerd, door de reactanten in een droog, inert reactiamedium zoals pyridine of xyleen, onder térugvloeikoeling te koken. Voor de methode B en C 20 wordt de werkwijze uitgevoerd onder reactieomstandigheden die voor de bereiding van tertiaire axainen door alkylering van secundaire aainen geschikt zijn. De reactanten worden in een geschikte organische vloeistof verwarmd tot een temperatuur van ongeveer 60 tot ongeveer 150°C in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel. Benzeen, di-25 methylformamide, ethanol, acetonitrile, tolueen, en n-butylalcohol zijn geprefereerde voorbeelden van de organische vloeibare reactie-media. Het zuurbindende middel is bij voorkeur kaliumcarbonaat, maar andere anorganische en tertiaire organische basen kunnen worden gebruikt, waaronder andere alkali-en aardalkalinetaalcarhonaten, bicarbonaten of 30 hydriden, alsmede de tertiaire acinen. Alle drie de methoden zijn adequaat beschreven door 57u, et al. in de eerder genoemde octrooien en artikelen, 8402769 -5-

«ί V

βη deze dienen hier door verwijzing geheel opgenomen tetoorden beschouwd.

Als een voorbeeld van een nethodevariatie (methode D) voor het produceren van de zelfde verbindingen op een iets andere wijze, kan een R-gesubstitueerd piperazinylaikyipyrrolidinodion (Tl)' in reactie worden 5 gebracht met een gepast 3-systeem (Til) onder vorming van een produkt met formule I, b.v. zoals getoond in schema C.

Be barnsteenzuuranhydride of succiniaide (2,5-pjrrolidinedion) (tussenprodukten met foiaule II zijn in de handel verkrijgbaar, hetzij in de chemische literatuur beschreven hetzij kort hierin beschreven.

10 De algemene synthese van deze tussenprodukten wordt in schema D getoond.

In het getoonde schema D, zijn R* en R zoals eerder gedefinieerd.

In essentie omvat schema D een Kaoevenagel-condensatie van een keton of aldehyde met ethylcyanoacetaat waarbij verscheidene α,β-onverzadigde cyanoacetaten (6) worden verkregen.. Reactie van (6) met ongeveer 15 ly tot 2 equivalenten kaliumcyanide levert het dicyano tussenprodukt (5) dat een zuur gekatalyseerde hydrolyse ondergaat onder vorming van het dicarbonzuur tussenprodukt (4). De standaardmethode voor imide— ring sluiting van een dicarboxylaatverbinding, aminolyse gevolgd door dehyöratering, werd gebruikt. Op deze wijze kunnen de typen (i) ,(2) 20 van tussenprodukten met formule II worden verkregen. De bovenstaande algemene synthese wordt in termen van zijn individuele reacties ' vollediger beschreven in de volgende publikaties: 1. !Tew en Tevich, Svhthesis , 1983, Ro. 5> 388-389.

2. Crooks and Sommerville, J. Rharm. Sci., 71,291 (1982).

25 3* Ore. Svn. Collective Tol. 3, 6l5-ol6.

4. Chemical Abstracts, 82, 170573x (1975)·

Ftaalimiden en tetrahydroftaalimide tussenprodukten (3) zijn in het algemeen in de handel verkrijgbaar. Methoden voor hun bereiding zijn eveneens in de chemische literatuur beschikbaar.

30 De piperazine tussenprodukten (lil) worden beschreven in de eerder vermelde octrooien van ¥u, _et al. en Temple, _et al. en bepaalde daarin genoemde publikaties, alsmede in de eerder vermelde octrooi-aanvr%|en van Temple. Deze procedures zijn toepasbaar op de bereiding van andere piperazine tussenprodukten die hierin niet specifiek 35 worden beschreven maar als tussenprodukten voor de onderhavige 8402769 4 · -6- uitvinding nodig zijn.Voor de bereiding van andere piperazine tussen-produkten benodigde modificaties van de bovengenoemde methoden zouden toch zeker tot de vaardigheid'van chemicie behoren.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn farma-5 cologische middelen met psychotrope eigenschappen. In dit opzicht vertonen ze een tranquilizer activiteit bij non-tosische doses en zijn ze van bijzonder belang als anxiolytische en/of antipsychotische middelen. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn ook actief in het omkeren van katalepsie.Geselecteerde dierproeven in vivo en in vitro 10 bevestigen dat geprefereerde verbindingen met formule I, waarin B een 2-pyrimidinylgroep is,, anxiolytische werkzaamheid en/of antipsychotische werking bezitten. De volgende in vivo selectieproeven werden gebruikt als basis voor het bepalen van het tranquilizer-profiel en potentiële verantwoordelijkheden van de onderhavige verbin-15 dingen voor neveneffecten.

Gedragsoróef Referenties onderdrukking van "Conditioned Albert, Pharmacologist ,*'4, 152

Avoidance Response" (CAR) (1962); Vu, et al .,J.Med.Chem.12 876-881 (1969).

20 Katalepsie Costall, et al., Psychorharmacc- logia, 2i, 233-241 (1974); Birkson, J_. Amer. Statist. Assoc. 48, 565-599 (1955).

Bescherming tegen Horepinephrine Lpew, jat al., «7. Pharmacol.Exo. Ther..

25 lethallteit c£t 434-445 (1948)

Als verdere indicatie voor de psychotrope activiteit en specified teit van de onderhavige verbindingen kan de bekende in vitro methodologie van het centrale zenuwstelsel receptorbinding worden gebruikt. Bepaalde verbindingen (gewoonlijk aangeduid als liganden) 30 zijn geïdentificeerd die preferentieel binden aan specifieke plaatsen met hoge affiniteit in hersenweefsel, dat betrokken is bij een psychotrope activiteit of het vermogen van neveneffecten. Inhibitie van de binding van liganden die van een radiolabel zijn voorzien, aan dergelijke specifieke plaatsen met hoge affiniteit wordt een maat geacht 8402769

ψ V

voor het vermogen van een verbinding om corresponderende functies van 'net centrale zenuwstelsel te beïnvloeden, of neveneffecten te veroorzaken in vivo, -'it principe wordt in de volgende in vitro analyse tcegepast, welke bij wijze van voorbeeld wordt gegeven.

5 Receotor Binding Analyse Referentie

Dopamine Burt, et al., Molee. Pharmacol., 12. 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Cr eese, et al., Science ,192 .

431 (1976).

10 Volgens bet met de bovenstaand vermelde proeven vastgestelde farmacologische profiel, hebben representatieve verbindingen met foxmule I een veelbelovend tranquilizer vermogen, anti-angst en/of anti-psychotische werkzaamheid, doordat ze relatief krachtige zijn in de CAR proef, met orale 3De/, waarden van minder dan 100 mg/kg lichaams-15 gewicht. Vele van deze verbindingen zijn ook in hoge mate inactief in dopamine binding, met IC^q waarden van meer dan 1000 nanomolair in de spiperone dopamine receptor binding analyse. Activiteit in de CAR proef met slechts zwakke werkzaamheid in deze spiperone analyse wordt geacht een aanwijzing te zijn voor een selectief anxiolytisch vermogen 20 bij de mens. Met betrekking tot een voorspelling van de aansprakelijkheid voor neveneffecten vertonen bepaalde verbindingen met formule I, waarin Rj staat voor R^, activiteit in de omkering van de door trifluoperazine geïnduceerde katalepsieoroef doordat ze ΕΒ_Λ waarden van minder po ^an 20 mg/kg, p.o. geven. Activiteit in deze proef* vormt aan aanwijzing 25 dat de verbindingen het vermogen tot het oproepen van de ongewenste neveneffecten, die verbonden zijn met extra pyramidaie symptomatologie, missen. 3en andere proef die een voorspellende waarde voor neveneffecten bezit, meet de bescherming tegen norepinefrine lethalltelt. ^eze procedure houdt in essentie verband met oc-blokkering en de ongewenste neven-30 effecten die daarmee gepaard gaan, zoals sedatie en bloeddrukverlaging.

7oor de onderhavige reeks verbindingen wordt zeer weinig activiteit in deze proef waargenomen, waarbij ED_n waarden van meer dan 100 mg/kg' ου voor de meeste leden van deze reeks worden verkregen.

: Als voorbeelden van. verbindingen waarvan het farmacologische 55 profiel een selectief anxiolytisch vermogen aanwijst, zijn twee ge- 8402769 -8- ▼ * prefereerde leden de verbindingen 1'-/4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazi-nyl/butyl/spiro/-1,2,3,4-tetrah.ydronaf taleen-2,3' -pyrrolidine-2', 5' -dion/ (voorbeeld 16) en 3,3-difenyl-l/4-/4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl/ butyl/-2,5-pyrrolidinedion (voorbeeld 9)· Twee geprefereerde ver-5 bindingen waarvoor verwachting bestaan met betrekking tot een potentiële non-dopaminergi3che anti-psychotische activiteit,, zijn 3-(4-fluorofenyl)-3-methyl-l/4-/V(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl/butyl/-2,5-pyrrolidinedion (voorbeeld 7) en 1'-/4-/4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl/-butyl/spiro/2,3-dih.ydro-lH-indeen-l,3'-pyrrolidine-2', 5'-dion/ (voor- 10 beeld 31^.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft een werkwijze voor het behandelen van een zoogdier dat door angst of psychose is aangedaan, waarbij men systemisch aan het zoogdier een therapeutisch effectieve tranquilizer hoeveelheid toedient van een 15 verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur- additiezout daarvan. Een effectieve· dosis varieert van. ongeveer 0,01 tot 40 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij de dosering afhangt: van de na— gestreefde werkingen, de wijze van toediening, en in enige mate van de feitelijk geselecteerde verbinding. Een geprefereerd doseringsbereik 20 werd geacht te zijn ongeveer 0,5 tot. 1,5 mg/kg per dag, tcegediend in gescheiden doses. Systemische toediening duidt op oraal,rectaal en parenteraal (d.w.z. intramusculair, intraveneus en subcutaan).

In het algemeen zal worden gevonden dat wanneer een verbinding volgens de onderhavige uitvinding oraal wordt toegediend, een grotere 25 hoeveelheid van de actieve stof nodig is om hetzelfde effect te bereiken als een kleinere, parenteraal toegediende hoeveelheid. Volgens goed klinisch gebruik heeft het de voorkeur om de onderhavige verbindingen toe te dienen in een concentratie die effectieve anxiolytische effecten zal teweegbrengen zonder enige schadelijke of nadeligs neven-30 effecten te veroorzaken.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen voor anxiolytische doeleinden hetzij als individuele therapeutische middelen hetzij als mengsels met andere therapeutische middelen worden toegediend. Therapeutisch gezien worden ze gewoonlijk toegediend in de vorm 35 van farmaceutische preparaten welke een anti-depressieve hoeveelheid 8402769 «CU.

v van een verbinding net formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, alsmede een. farmaceutisch aanvaardbare drager omvatten. Farmaceutische preparaten die ongeveer 1 tot 500 mg van de actieve ingredient per doseringseenheid verschaffen hebben de voorkeur en worden 5 gewoonlijk bereid in de vorm van tabletten, lozenges, capsules, poeders, waterige of olieachtige suspensies, siropen, elixers en waterige oplossingen.

De aard van het toegepaste farmaceutische preparaat kan natuurlijk afhangen van de gewenste toedieningsroute. 3ij voorbeeld kunnen ÏQ orale preparaten de vorm hebben van tabletten of capsules en conventionele excipiehtia bevatten zoals bindmiddelen (h.v. siropen, acacia, gelatine, sorbitol, tragacant of polyvinylpyrrolidon); vulstoffen (b.v. lactose, suiker, maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermiddelen (b.v. aagnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol of siii-^5 ca); desintegratiemiddelen (b.v. zetmeel;) en bevochtïgingsmiddelen (b.v. natriumiaurylsulfaat). Oplossingen of suspensies van een verbinding met formule I met conventionele farmaceutische dragers worden gebruikt voor parenterale preparaten zoals een waterige oplossing voor intraveneuze injectie of een olieabhtige suspensie voer iatramus-20 culaire injectie.

De verbindingen die de uitvinding vormen, werkwijze voor het bereiden daarvan en hun biologische werkingen zuilen vollediger blijken uit beschouwing van de volgende voorbeelden, die slechts ter toelichting werden gegeven enhiet zodanig mogen worden geconstrueerd dat ze de 25 uitvinding . qua omvang beperken. In de volgende voorbeelden die ter illustratie van de bovenstaand vermelde synthese processen worden gebruikt, worden temperaturen uitgedrukt ia graden Celsius en zijn de smeltpunten niet gecorrigeerd. De kernmagnetische resonanties (BHR) spectraal gegevens verwijzen naar chemische verschuivingen ( $ ), uitgedrukt ai3 30 delen per ailiioen (dpm) versus tetraaethylsiiaan (IMS) als referenti-e- 3tandaard. Set relatieve oppervlak dat voor de verscheidene verschuivingen in de 3 HHR spectraal gegeven wordt vermeld, correspondeert met het aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul. De aard van de verschuivingen wat betreft multiplïciteit wordt aange-35 ais breed singlet (bs), singlet (s), muitiplet (a) of doublet (d).

8402769 -10-

Gebruikte afkortingen zijn JMSO-d.r (deuterodimethylsulfoxyde), CDC1, o 3 (deuterochloroförm) en zijn voor het overige conventioneel. De infrarood- (IR) spectraal beschrijvingen omvatten slechte absorptiegolfgetallen (cm X) met een «Sèitificatiewaarde voor de functionele groep. De IR-5 bepalingen werden uitgevoerd met kaliumbromide (K3r) als verdunnings-middel. De elementair analyses zijn uitgedrukt in gewichtspercentages. VOORBEELD 1

Ethyl 2-cyano-5-methvl-5-fenvl-2-proOenoaat (6) met formule (6a)

Een mengsel van 100 g 0,72 mol p-fluoroacetofenon, 10 81,8 g, 0,72 mol ethylcyanoacetaat, 13 g, 0,17 mol ammoniumacetaat en 34,7 g, 0,57 mol azijnzuur werd gedurende 24 uur in 200 ml benzeen onder terugvloeikoeling gekookt met een continue verwijdering van water door middel van een Dean Stark val. Eet gekoelde mengsel werd met 150 ml benzeen verdund en met 2 x 300 ml water geëxtraheerd.

15 De organische fase werd afge>scheiden, gedroogd boven Ha^SO^, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een bruine olie. Kugelrohr destillatie (l25-127°C/0,03 Torr) gaf 108,4 g (64,3$) produkt als een geelgroene olie.

VOORBEELD Z‘ 20 2-(4-fluorofenyl)-2-methvl-butaandinitrile (5) met formule (5a)

Een oplossing van 50 g, 0,21 mol van het produkt van voorbeeld I en 24,7 g 0,38 mol kaliumcyanide werd gedurende 5 uren in 500 mol 9G$-ige waterige ethanol onder terugvloeikoeling gekookt. De gekoelde oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een gomach-25 tige vaste stof, die in 250 ml chloroform werd opgelost en met 2x250 ml water werd geextraheerd.. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd boven Fa^SO^, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een bruine olie. Kugelrohr destillatie van dit materiaal gaf 21,7 g (57,6$) produkt als een lichtgele olie.

30 VOORBEELD 3- - 2-(4-fluorofenyl)-2-methyldibtitaanzuur (4) met formule (4a)

Een oplossing van. 9,0 g, 0,05 mol van het dinitrileprodukt van voorbeeld 2. en 20,0 g, 0,50 mol natriumhydroxyde werd gedurende' 36 uur in 200 ml 40$-ige waterige ethanol onder terugvloeikoeling 35 gekookt. De afgekoelde oplossing werd sterk zuur gemaakt met behulp 8402769 * 4 -11- van geconcentreerd HC1 en geëxtraheerd net 3 x 250 al ethylether. Be organische extracten werden gecombineerd, gedroogd boven JTa^SO^. en onder verminderde druk geconcentreerd tot een witte vaste stof. De vaste stof ' werd uit 50 al water herkristaliiseerd waarbij 6,1 g: (98$) produkt werd 5 verkregen als'een witte vaste stof met een smeltpunt van 149-152,5°C.

7003BESLB 4.

2- (4-fluorofeny1)-2-aethvlbarns teenzuuranhvdride (ila) met formule (ilaa)

Een oplossing van 7 g, 0,034 mol van het in voorbeeld J' bereide dicarbcnzuur in 18 g azijnzuuranhydride werd gedurende 3 uur onder 10 terugvloeikoeling gekookt waarbij·een lichtbruine oplossing werd verlegen. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een siroopvormig produkt. Dit sirpopachtige anhydride kan zonder verdere zuivering worden gebruikt of door destillatie worden gezuiverd.

700RBEELD 5 15 2-f4-fluorofenvl)-2-methvlsucciniaide (ilb) met formule (llba)

Hen mengde 6 g 0,029 mol van het in voorbeeld JT bereide bam-steenzuuranhydride produkt met 25 g KH^Qff, hetgeen tot een heftige exo-therme reactie leidde. Hadat de spontane reactie was af genomen werd het mengsel van aamoniumhydroxyde dat witte vaste stof bevatte, gedurende 20 30 minuten op 120°C verwarmd. De overmaat ammoniumhydroxyde werd onder verminderde druk verwijderd en het resterende materiaal werd gedurende 45 minuten op 200°C verwarmd, op welk tijdstip de stoomontwinkeling was opgehouden. Ha afkoeling stolde de heldere smelt tot een witte stof die uit isopropylalcohol werd herkristaliiseerd. Men verkreeg in 25 totaal 5,5 g (91$) succinimide produkt.

7G0BBEELD 6" 3- (4-fluorofenyl)-3-methyl-l-/4-/Ï-piperazinyl/butyl/- 2.5-cVTrolidinedion (?l) met formule (Vla)_

Een mengsel van 14,2 g, 0,06 mol* van het in voorbeeld S be—

30 reide succinimide, 37,0 g , 0,.17 mol 1,4-dibromobutaan en 15,8 g, 0,11 mol kaliumcarbonaat werd gedurende 12 uur geroerd en in 200 al acetonitrile J

onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot i-(4-bromobutyl)-3-(4-flucrofenyl)-3-methyl-2,5-pyrrolidinedion (lie) als een olie. De olie kon als zodanig 35 worden gebruikt of verder worden gezuiverd door HugeIrohr-destillatie.

8402769 -12-

Sen mengsel van 28,2 g, 0,08 mol van het lie produkt, 35,4 g, 0,41 mol piperazine en 34,1 g 0,25 mol kaliumcaroonaat werd gedurende 48: uur in 250 ml acetonitrile onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcen-5 treerd tot een olie die verdeeld werd over chloroform en water. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd hoven NajSO^, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een olie die opgelost werd in 100 ml ethanol en behandeld werd met 7N ethanoiisch waterstof-chloride. Na afkoeling werd 27,0 g (80,5$) produkt als een wit dihydro-10 chloridezout verzameld, smeltpunt 24Q-247°C.

VOORBEELD 7-_ 3-( 4-fluorofeny1) -3-methy 1-1-/4-/4-( 2-pyrimidiny 1) -l-plperazinyl/butTl/-2,5-pyrrolidinedion met formule I (l)

Een mengsel van 6,0 g, 0,014 mol van het in voorbeeld 6. bereide 15 piperazineprodukt (Vl), 1,67 g, 0,014 mol 2-chloropyrimidine en 3,8 g 0,028 mol kaliumcarbonaat werd gedurende 12 uur in 100 ml acetonitrile onder· terugvloeikoeling gekookt- De oplossing werd gefiltreerd, in geringe mate in volume verminderd, en behandeld met TB ethanoiisch waterstof chloride. Afkoeling leidt tot kristallisatie van het hydrochloride-20 zout dat als een witte vaste stof (4,5 g, 74,2$) werd verzameld, smeltpunt 160-163°C (ontleding).

AriaL berekend voor C^^M^.HCl: C; 61,79; H: 6,02; N.' 14,42. Gevonden: C; 61,68; H: 5,96; N: 14,11.

NMR (DMSO-dg): 1,64 (3,s); 1,67 (4,m); 3,01 (2,s): 3,12 (4,m); 25 5,49 (6,m); 4,25 (2,m); 7,25 }(5,m); 8,14 (l,dd, /2,0, 7,8 Hz/); 8,46 (l,dd/2,0, 5,0 Hz/); 11,68 (l,bs). 1 IR (EBr): 835, 1230, 1440, 1510, 1555, 1590, 1695,. 1775, 2210, 2560 en 2940 cm”1.

De bovenstaand beschreven syntheseme thode vertegenwoordigt de 30 procedure voor het bereiden van verbindingen I door middel van de bovenstaand besproken methode D. Hetzelfde produkt Van worden bereid door een geschikte aanpassing van de andere methoden A-C. Ter illustratie van methode B: "" Een mengsel van 2,2 g 0,01 mol van het in voorbeeld 5 bereide succin- 35 imide, 3,0 g , 0,01 mol 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro/4.5/dscaan- 8402769 bromide (mb', 3,3 g, 0,024 mol kaiiumcarbonaat werden 36 uur in dime-thylformamide onder terugvioeikoeling gekookt. De gekoelde oplossing werd gefiltreerd, geconcentreerd onder verminderde druk tot een siroop die in chloroform werd opgelost en met 2 x 100 ml water werd ge-3 extraheerd. De organische fase werd boven Ha^SO^ gedroogd, gefiltreerd, sa onder verminderde druk geconcentreerd tot een gele siroop die door chromatografie werd gezuiverd waarbij met 20p ethanol-chloroform werd geëlueerd. Hit de gewenste chromatcgrafis'che fracties geelueerd materiaal werd oogelost in isoorooanol en met ethanolisch HC1 omgezet in het 10 gewenste produkt zoals bovenstaand gekarakteriseerd.

VOORBEELD 'R , 2-/4-/4-/5-fluoro-4-(methylthio)-2-pyrimidinyl/-l--pinerazinyl7butyl7-15-isoindool-l,3(2S)-dion met formule I-(3) 15 Een mengsel van 9,76 g, 0,027 mol 8-(5-fluoro-4-methylthio-2- pyriniünyl)-8-aza-5-azcniaspiroZ^·5/decaanbromide en 5,0 g, 0,027 mol ftaaliaidekaliuazout werd gedurende 16 uren in 100 ml dimethylformasu.de onder terugvioeikoeling gekookt. De vluchtige stoffen werden onder verminderde. druk verwijderd en het mengsel werd opgelost in 100 ml 20 chloroform en met 2 x 50 ml water geëxtraheerd. De organische fase werd afgescheiden , gedroogd boven , gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een gom, die in 50 ml ethanol werd opgelost en met ethanolisch HCl werd behandeld. 3ij afkoeling kristalliseerde het _ produkt waarbij een opbrengst van 12,9 g (93,0%) aan produkt werd ver-23 kregen als een wit vast hydrochloridezout, smeltpunt 235-237°C.

Anal, berekend voor C.tHo.FNc0.,S.HCl: C:34,14; H: 5,41; N:15,03. - il 24 52

Gevonden: C: 54,25; 3: 5,34; N: 15,06.

ÏJIIR (DMSO-d,.) : 1,73 (4,m) ; 2,51 (3,s) ; 3,09 (4,m) ; 3,58 (6,m) ;

O

4,59 (2,a); 7,35 (4,m); 3,19 il,d/l,3 Hz/); 11,63 (l,bs) .

30 IR (K3r): 725, 1440, 1500, 1550, 1585, 1715, 1770, 2500, en 2940 cm"1.

VOOR35ELD 9 3,3 -di fany 1-1-/*4-A" (2-pyriaidinyl) -1- piperazinyl/but-/l/-2, S-pyrrolidinedion. aet formule I-(4) 35 Een mengsel van 4,1 g, 0,01 mol l-(4-bromobutyl)-3,3-difenyl-2,5-i pyrroiidinecion (bereid door reactie van 3,3-difeny1-2,5-pyrrolidinedion 8402769 -14- met 1,4-dibromobutaan en kaliumcarbonaat in onder terugvloeikoeling kokende acetonitrile, 1,75 g, 0,01 mol 1-(2-pyrimiöiny 1)piperazine en 2,94 g, 0,02 moL kaliumcarbonaat werd gedurende 12 uur in 300 al acetonitrile onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd ge-5 filtreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een olie, dia verdeeld werd over water en chloroform., De organische fase werd gescheiden, gedroogd boven Na^SO^, gefiltreerd, en geconcentreerd tot een olie, die in isopropanol werd opgelost. Behandeling van deze oplossing met ethanolisch HCl leidde tot kristallisatie van het witte 10 hydrochioridezout (4,2 g, 83%) , smeltpunt 201,5-203,5°C.

Anal.- berekend voor ^28^31^5^2*3^1: C: 66,46; H: 6,33; N: 13,34; Gevonden: C: 56,31; H: 6,42; N: 13,64.

NMR (DMSO-dg): 1,64 (4,m); 3,05 (4,m); 3,50 (6,m); 3,60 (2,3); 3,68 (2,m); 6,74 (l,t /4,4 Hz/) ; 7,34 (10,3) ; 3,45 (2,d/4.4 Hz/) ; 15. 11,73 (l,bs).

IR (KBr) ; 700, 765, 1445, 1495, 1550, 1585, 1700, 1775, 2450, en 2940 cm"1.

VOORBEELD 10

Ethyl 1,2,3,4-tetrahydronaf taleen-2,2'-cyanoacataat (6) 20 met formule (6b)_

Een mengsel van 125 g ,0,085 mol ,-1-tetralon, 96,15 g, 0,35 mol ethylcyanoacetaat, 15,2 g, 0,197'mol ammoniumacetaat en 42 g, 0,70 mol azijnzuur werd gedurende 24 uur in 200 ml benzeen onder terugvloei-koeling gekookt terwijl continu water werd verwijderd door Dean Stark 25 val. Het gekoelde reactiemengsel werd geëlueerd met een extra hoeveelheid benzeen van 200 ml en met 3 x 250 al water geëxtraheerd. De organische· laag werd gedroogd boven , onder verminderde druk geconcentreerd, en gedestilleerd, waarbij 30 g (39% opbrengst) van een oranjekleurige siroop werd verkregen met een kookpunt van 172-135°C 30 bij 0,1 Torr. De siroop stolde bij afkoeling en werd uit benzeen herkristalliseerd onder vorming van een crèmekleurige vaste stof met een smeltpunt van 94-103°C.

VOORBEELD 11 l,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2,2'-butaandinitrile (5) met formule (5b) 35 Een mengsel van 79,3 g, 0,33 mol van het in voorbeeld 10 be reide tussenprodukt, 41,7, 0,64 nol kaliumcyanide in 500 al 65%-ig waterige ethanol werd gedurende 48 uur onder terugvloeikoeling gekookt.

8402769

* V

-15-

De donkere oplossing werd onder verminderde drulc geconcentreerd tot een donkere siroop die in 400 ral chloroform werd opgelost, en met 3 x 100 al water werd geëxtraheerd. De organische fase werd gedroogd boven NcuSO,, gefiltreerd/ en onder verminderde druk geconcentreerd 5 tot een donkere siroop. De siroop werd gedestilleerd waarbij een produkt werd verkregen als een groengele siroop (33,7 g, 60% opbrengst) , kookpunt 145-153°C bij 0,2 Torr. 3ij staan stalde het oppervlak onder vorming van een vaste stof aet een smeltpunt van 75-79°C.

VOORBEELD 12 10 l,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2,2,-dibutaanzuur (4) met formule(4b)

Een oplossing van 103 g, 2,7 mol natriumhydroxide en 36,0 g 0,13 mol van het in voorbeeld 11 bereide dinitrileprodukt werd gedurende 43 uur onder terugvloeikoeling gekookt in 700 ml 30%-ige waterige ethanol. De oplossing werd daarna langzaan aangezuurd: met ge-15 coacentreerd HCi en na afkoeling geëxtraheerd met 3 x 250 ml chloroform.

De organische wasvloeistoffan werden gecombineerd, gedroogd boven gefiltreerd en onder verminderde druk· geconcentreerd, waarbij 41 g (97,6% opbrengst) van het. dizuurprodukt werd verkregen als een gebro-kenwit vaste stof.

20 V00B3E5LD 13

Spiro-1,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2,3-bamsteenzuuranhydride met formule (Ilab)

Een mengsel van 35 g, 0,149 mol van het in voorbeeld 12 bereide dizuurtussenprodukt en een drievoudige gewichtsovermaat azijnzuur-25 anhydride werd gedurende 12 uur onder terugvloeikoeling- gekookt, waarbij een donkerbruine oplossing werd verkregen. De oplossing werd gekoeld en de overmaat azijnzuuranhvdride werd onder verminderde druk afgedestii-leerd. De resulterende donkere massa stolde, waarbij 32 g (39% opbrengst) ruw produkt werd verkregen. Herkristallisatie uit chloroform-Skelly 3 30 gaf een witte vaste stof met een smeltpunt 98-100,5°C.

VOORBEELD 14 3piro-l,2,3,4-tetrahydrcna£taleen-2,3'-pyrrolidine-2 *, 5'-dion met formule (IZbb)

Een oplossing van 32,0 g, 0,143 mol van het in voorbeeld 13 35 bereide bamsteenzuuranhydride tussenprodukt in 250 ml acetonitrile 8402769 -16- en een 5-voudige gewichtsovermaat 30% asnoniumydroxyde werd gedurende 2,5 uur onder terugvloeikoeling gekookt'en daarna onder verminderde druk geconcentreerd tot een donkere gom. De gom werd gemengd met xyleen en onder een Dean-Stark val onder terugvloeikoeling gekookt totdat de 5 ontwikkeling van water was opgehouden (ongeveer 4 uur). De donkergekleurde oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een vaste stof die uit 130 ml isopropanoi werd herkristalliseerd, waarbij 24 g (75,4%) produkt werd verkregen als een gebrokenwit vaste stof met. een smeltpunt van 234-236°C.

10 VOORBEELD 15 1'-(4-bromobuty1)spiro(1,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2,3'-pyrrolidine-21,51-dion) met formule (Ilca)

Een oplossing van 22,5 g, 0,104 mol van het in voorbeeld 14 bereide succiniaidetussenprodukt, 29,1 g, 0,135 mol 1,4-dibromo-15 butaan, en 41,4 g, 0,3 mol kaliumcarbonaat werd gedurende 20 uur in 300 ml acetonitrile onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een amberkleurige siroop. Destillatie· van de siroop gaf 13 g (49,5%) van een licht-viskeuze siroop met een kookpunt van 185-220°C bij Qrl Torr.

20 VOORBEELD 16 1'-/4-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/butyl/spiro-/1,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2,3'-pyrrolidine-21,51-dion7 met formule I-(2)_

Een mengsel van 3,9 g, 0,011 mol van het in voorbeeld 15 bereide 25 butylbromide tussenprodukt en 1,32 g, 0,011 mol 1-(2-pyrimidinyl)piperazine werd gedurende 24 uur in 100 ml acetonitrile verwarmd met 2,76 g, 0,02 mol kaliumcarbonaat. De hete oplossing werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een vaste stof, die in 100 ml chloroform werd opgelost en met 2 x 100 ml water werd geëxtraheerd* 30 De organische fase werd afgewcheiden, gedroogd boven Na^SO^, gefiltreerd, en onder verminderde druk geconcentreerd tot een vaste stof, die in 40 al acetonitrile werd opgelost en met 1,62 ml 7n ethanolisch HCl werd behandeld. Afkoeling leidde tot kristallisatie van 3,5 g (63,6% opbrengst) van een witte vaste stof dia uit acetonitrile-ethanol 35 (2:1) werd herkristalliseerd, waarbij het produkt als een hydrochloride- zout werd verkregen met een smeltpunt van 241-243,5°C.

8402769 -I?- - ·

Anal, berekend voor €25^3^^0.,*HCl; C: 63,89? 3: 6,36; N: 14,90. Gevonden: C: 53,76? 3: 6,73? 2T, 14.63.

XllR (DMSO-d^) : 1,76 (6,01); 2,36 (l,d/17,6 Hz/; 2,72 (l,d

O

/17,6 Hz/); 3,00 (0,3)? 3,44 (6,12); 4,q7 (<£,&}? 6,72 (l,t /4,5 az/) ; 3 7,09 (4,a); 3,42 (2,d /4,5 Hz/); 11,75 (1, bs).

ia (K3r): 750, 1440, 1550, 1585, 1700, 1770, 2500, en 2930 ca"1.

*

De volgende produkten met formule X konden worden bereid volgens de syntheseschema's en de specifieke hierboven gegeven voorbeelden.

8402769 -18- 4 - Oü y § in m m fli - - - +j oocnooiocMcn HOrMcor-acacoca O CM CM rH r—(rH f—IrHr-l

S I I 1 I I I ( I

ui orrincoajincri co cii-tcavococor-ca i—I CM- i—4 r—1 r-4 r-4 r-4 r-4 r-4

>1 . C •H

r-t — h <a i—I r-4 rl ·Μ r-4 >i r-4 3 "3 0 T3 O Ή

H r-4 r-4 -W M i-f N M

>ι>ι>ιΜ(βΗ·Μΐα >, c c c >» -m >i >i -y ft

•Η -H -rl Q| £ C ft Λ I

TjO'do+i-yo-uc'i

Ή ·Η T-l c 0 Ό C O I

ca. s S S «3 01. -rl <3 01· o

•Η Ή t-i —I B >ι Ή M

Μ Μ M O N -H O N O

>1 >1 >! I CM I C3 ft ft ft. m ai >1 ro o ή 1.11 — Λ ίι - Λ ή

ΟΙ CM CM I I I I I I

CM Π CM CM Π CO

H

«·»» 0)

H

3 c ^ M CO f ^ fl· ' s .., u p <M -,

-U

(3 Π CM CM CM- CM~ CM CM CM CN CM

S' « BSSKSBSaij 01

4J

Ü d -4 <a >t o . Δ

M 4J

ft 0

SS

I—I 0

<β M

c 3 O r-4 r-4 r-4 ι-H rH d * ·Η >>t>r>i>tr-4Hr-4r-i +j cm .c^-s-c-eo-i ><:*>! H ft JJ +J 4J 4J +j -A c c. x:

rg <D φ Ο φ ¢) M ¢). Ol-U

T3 SSSSS.+J'MU-iaj < r-4 r-4 r-4 r-4 >4 rM >1 >4

C C C C

¢) 0 φ ¢)

tH tH U+ tH

-i OOOO

ft Μ Μ Μ M

OOOO

^dddd^Hftr-4 ?-t i—I Η Η H >i >i >i >i

j* <t| <W <U i«. 3 3 C C

<u ι,ι,ι,ι,ο ¢) ο o

M-l ft|. ftl Cil a) w Μ Μ M

• r-4 Ο a o «1

Ό 01 H C ¢) H

Οΐί Pica. (DOHCMn'cm

Λ M rf-MHCMCMCMCMCMCM

Μ Φ 0 Ό > 0 8402769 -12- m m *» — o «7 o cn o ® Λ r* co cm co <n -q· ιη η h o 0 «TCi'-iq· —i ^ * r—t cm oi η CM —1 CM CM I I I 1 1 f “L 1111 p- in <r o o m t-4 o p- <-4 co q· in co o o

4J -3· Cl O M* -4 i-i <-4 >-4 CM CM

- <M i-( CM CM

3 •Zi

+J

^ <-4 1-4 r-l 1 > > i· '3 5 5 § * >t 3 ^ -d -d >- H S >i s = ^ O -3 Ό -H -f •Η ίί M *i4 54 54 »4 54 Οί >t i-4i-4i"4i-4 iH54>1ï>1 >r >t *H >t. fit c Ci — ci -accfisfiiii 4 0^·^« ** :d zi :d £ 2 ^ ^ Ό C O Ό t 131¾¾¾¾ S 1 1 4 u « j o ·2·2*£·2τί2?2 2 <λ CS S« <fi SS S S ® jS c >1 M ^ ~ *3 ü N -H C 5 -H -3 -H O 0 0 H l C 54 3 £HÜÜÏiJ,.2- />. w H Q, U4 Cj Ci '1 Ci Λ ü i i i t i i i i i i i i t , CM CM CO CM O CMCMCMCMCMCM'-Cicn C -q· Μ’ Μ' Μ* Μ*

cn CM CM CM CM CM

os ss s s s as "a *α *5 ~rTTi'\\ aj o ai - * > <a a ai o . ! ! i—i i-i *-* 5J o es <5 «s fi N ! 1 CM 4 41 U i O g« - .

(¾ 144 H4 U4 Λ 3 (0 3 ίβ ! O Λ 1 CSC >40 000 o o £

54 54 54 N r-t V

*3 'ΰ ή Ci—* % >t * s 2. -3 r» tg - * (Tl 1 ai a ο>40Μ0·' w u ui b t* 2 ti 2-

JJ4JJJ OOCOC

ajaio 1-4 4-1 ai u ai 44 4J 4J sz 1 Si I -3 I ' I 1 Cl 4? p o p — «* — ,_( f-4 0^1^441/)4400 cn cn cn >, >t Ni ^ "d "d 2 2

***.£? fi CrocMCM’G-C

CS CM CM CM 3. «3 O - - 1 *- 1 O O

-> - - <5 Ci .QCMHCMi-lCN^-O

r4 1-4 —f {4 3 , t — —> —” 34 -4 .11' t I i I 1 i , ; 4 4 4 1—1 1-4 Ί— 1 ~4— --- - —. — » cm . ent 0 2 ai 3 ei ei Ό ei 2

—f rtj «J

31 1-4 H

3 ii, X

<3 Ï4 54 54 31 3 O ^ 'j

OC 50 P- CO O O Ci-lCMCnq'inOP'CO

>0 cm cm cm cm co orcirococonmcoco S4 0 2 7 § 9

Claims

1. Verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar suuradditiezout daarvan, waarin R* staat voor C,. alkyl, trifluoromethyl, Z-gesubstitueerd fenyl * ** ^ 2 waarin 2 waterstof of halogeen is? of R samen met R een Cd _ 5 alkyleenbrug vormt waarin een gecondenseerd Z-gesubstitueerd fenylringsysteem. is opgenomen, waarin Z staat voor waterstof 13 of halogeen? of R samen met R een gecondenseerd cvclohexenyl- 1 4 ringsysteem vormt of een X -X viervoudig gesubstitueerde fenyl- 1 4 ring vormt waarin X -X onafhankelijk van elkaar gekozen worden 10 uit waterstof, halogeen of nitro; 2 R staat voor C, . alkyl, Z-gesubstitueerd fenyl waarin Z als boven- 2 13 staand gedefinieerd is,* of R ontbreekt wanneer R en R een 2 1 gecondenseerd fenylringsysteem vormen? of R samen met R een alkyleenbrug vormt als bovenstaand gedefinieerd? 3 1 15. staat voor .ff^ of samen met R een gecondenseerde fenylring vormt als bovenstaand gedefinieerd? 4 5 B een R ,R -tweevoudig gesubstitueerd heterocyclisch ringsysteem voorstelt, gekozen uit de groep bestaande uit benzoisothiazol, 4 5 pyridine, en pyrimidine, waarin R en R onafhankelijk van elkaar 20 gekomen worden uit C^_^alkyl, C^^alkoxy, alkylthio, cyano, halogeen, of waterstof? en n gelijk is aan 2-4.

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 staat voor alkyl, trifluoromethyl, Z-gesubstitueerd fenyl waarin Z waterstof of halogeen 2 3 25 is? R staat voor Z-gesubstitueerd fenyl? en R staat voor H„. 12^

3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R en R samen een - alkyleenbrug vormen, waarin een gecondenseerd Z-gesubstitueerd fenylringsysteem is opgenomen waarin Z waterstof of halogeen is; en 3 R staat voor Eu. Z 13·

4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R en R een gacon- 14 denseerde cvclohexenylring of een X -X viervoudig gesubstitueerde 14 fenylring vormen waarin X -X onafhankelijk van elkaar gekozen worden 9 uit waterstof, halogeen, of nitro? en R“ ontbreekt.

5. Verbinding volgens conclusie 1, waarin 3 staat voor 2-pvrini- 35 dinyl. 8402769 -21-

6. Verbinding volgens conclusie 2, te weten 3-methyL-3—fenyl-1-f 4-/* 4- (2 -pyrimidinyl} -1-piperazinyl/buty1J-2,5-pyrrolidinedion. of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

7. Verbinding volgens conclusie 2, te weten 3-C4-fluoro£anyl)-3- 5 methyl-i-/ 4-/* 4- (2-pvrimidinyl) -1-piperazinyl _7butyl _7-2,5-pyrrolidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

3. Verbinding volgens conclusie. 2, te weten 3,3-difenyl-i- /4-/4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl/buty1/-2,5-pyrrolidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

9. Verbinding volgens conclusie 2, te-weten 3,3-difenyl-l-/4-/4- (1,2-benzisothiazol-3-vl)-i-piperazinyl/buty 1/-2,5-pyrrolidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

10. Verbinding volgens conclusie 3, te weten 1'-/4-/4-(2-pyrimi-dinyl) —l-piperazinyl/butyl/spiro/l ,2,3,4-tetrahydronaftaleen-2, 3' - 15 pyrroiidine-2',5'-dion/ of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout daarvan.

11. Verbinding volgens conclusie 3, te weten 1'-/*4-/4-(2-pyrimi-dinyl) -1-piperazinyl/buty 17 spiro/2, 3-dihydro. 13-indeen-l, 3' -pyrrolidine-2' ,5*-dion/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

12. Verbinding volgens conclusie 4, te weten 2-/4-/" 4-(2-pyri- midinyl)-1-piperazinyl/butyl/-lH-isoindool-l,3 (2H) -dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

13. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin

25 R·*· staat voor alkyl, trifluorcmethyl, Z-gesubstitueerde fenyl 1 2 waarin Z waterstof of halogeen is; or R samen met R een alkvleenbrug vormt waarin een gecondenseerd Z-gesubstitueerd fenvlringsysteem is opgenomen, waarin Z waterstof of halogeen is? of R4· samen met Br een gecondenseerde cyclohexanylring of 30 een X^-X^ viervoudig gesubstitueerde fenylring vormt, waarin 1 4 X -X onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof, halogeen of nitro? R^ staat voor alkyl, Z-gesubstitueerde fenyl waarin S zoals 2 13 bovenstaand gedefinieerd is? of R ontbreekt wanneer R en R 35 een gecondenseerd fenvlringsysteem vormen? of R samen met R een aikyleenbrug vormt als bovenstaand is gedefinieerd? 8402768 i -22- staat voor of samen met R^ een gecondenseerde fenviring vormt als bovenstaand gedefinieerd; 4 5 3 een R ,R -tweevoudig gesubstitueerd heterocyclisch ringsysteem is, gekozen uit de groep bestaande uit benzoisothiazool, pyridine, 5 en pyrimidine, waarin R^ en R3 onafhankelijk van eLkaar gekozen worden uit alkyl, alkoxy, alkylthio, cyano, halo geen, of waterstof; en n gelijk is aan 2-4, waarbij men; 10 (a) onder gepast reactiecondities een verbinding met formule II 12 3 laat reageren met een verbinding met formule III, waarin R , R ,. R en , 3 als bovenstaand gedefinieerd zijn, waarin W staat )0, ^NE of N N-(CH0) -Q, waarin n een geheel getal gelijk aan 2, 3 of 4 is, en waarin 2 een geschikte verdringingsgroep is zoals chloride, bromide, 15 jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat, mesylaat, en dergelijke, zodanig dat. (1) wanneer W staat voor )θ, Y staat voor n~ i (2) wanneer w staat, voor 'NH, Y staat voor Q-(C3.~) - of

4 XX· voor formule (3);; en (3) wanneer W staat voor (CE«) -Q, Y staat voor H, 20 waarbij een verbinding met formule I wordt gevormd; en men vervolgens (b) desgewenst, wannéér een zout van formule I gewenst is, de verbinding met formule I mengt met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur waarbij een zout van de verbinding met formule I wordt gevormd.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, waarin staat voor ,'0 en de 25 reactiecondities het koken van de reactanten onder terugvloeikoeling in een droog, inert reactiemedium zoals pyridine of xyleen omvatten.

15. Werkwijze volgens conclusie 13, waarin W staat voor WH of ^N-(CH„) -Q en de reactanten mat elkaar in reactie worden gebracht M XX onder condities die voor de bereiding van tertiaire aminen door alky-30 lering van secundaire aminen geschikt zijn.

16. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar·zuuradditiezout daarvan, waarin staat voor C, , alkvl, trifluoromethvl, 3-gesubstitueerd fenyi 1-ίι 1 2 waarin S waterstof of halogeen is; or R samen met R een Ch__ 35 alkyleenbrug vormt waarin een gecondenseerd Z-gesubstitueerd fenyi- 8402769 -> v ringsysteen is opgencmen;Z waterstof of halogeen is; of R1 samen niet een gecondenseerde cyciohsxenylring of aan 2. -X** 14 viervoudig gesubstitueerde fsnylring vormt waarin X -X onar-hankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof, halogeen of 5 nitro? 2 R Staat voor C, , alkyl, S-gesubstitueerd fenyl waarin 2 als boven- “ 2 13 staand gedefinieerd is,* of *T ontbreekt wanneer RA en HJ een 2 1 gecondenseerd fenylringsysteem vormen; of R samen met R een alkyleenbrug als bovenstaand gedefinieerd vormt; 3 1 10. staat voor H£ of samen met R een gecondenseerde fenylring aÏ-g bovenstaand gedefinieerd vormt; 4 5 3 een R ,R -tweevoudig gesubstitueerd heterocyclisch ringsystaem voorstelt, gekozen uit de groep bestaande uit benzoisothiazool, 4 5 pyridine, en pyrimidine, waarin R en R onafhankelijk van elkaar 15 worden gekozen uit C^_^alkyl, alkoxy, C^_4 alkylthio, cyano, halogeen, of waterstof; en n gelijk is aan 2-4, waarbij men: (a) onder gepaste reactiecondities een verbinding met formule 20 \ νχ in reactie brengt met een verbinding met formule VII waarin 2 een geschikte verdringingsgroep is zoals chloride, bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat, mesvlaat en dergelijke waarbij een verbinding met formule I wordt gevormd; en dan vervolgens (b) desgewenst, wanneer een zout van formule I gewenst is, de ver-25 binding met formule I mengt met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur waarbij een zout van de verbinding met formule I wordt gevormd.

17. Werkwijze voor het behandelen van een zoogdier dat is aangedaan door angst of psychose, waarbij men systemisch aan het zoogdier een therapeutisch effectieve tranquilizer hoeveelheid toedient van een ver-30 binding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditia-zout daarvan.

13. Werkwijze volgens conclusie 17, waarin de tranquilizer hoeveel- t heid van de verbinding met formule I of zout daarvan een hoeveelheid 35 is in het gebied van-ongeveer 0,01 tot ongeveer 40 mg van de verbinding met formule I of zout daarvan per kg lichaamsgewicht van het zoogdier. 8402769 J -24-

19. Werkwijze volgens conclusie 13, waarin de tranquilizer hoeveelheid een dosering is in het gebied van ongeveer 0,5 tot ongeveer 1,5 mg per kg lichaamsgewicht van het zoogdier per dag.

20. Farmaceutisch preparaat, omvattende een anti-depressieve hoe-5 veelheid van een verbinding met formule I volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager.

21. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 20, in de vorm van een doseringseenheid die ongeveer 1 tot 500 'mg van de verbinding met 10 formule I (of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan) per eenheidsdosis levert.

22. Anxiolytisch middel·,, omvattende een verbinding volgens conclusies 1, 5, 3 of 10.

23. Antipsychotisch middel, omvattende een verbinding volgens 15. conclusies 1, 5, 7 of 11.

24. Katalepsie omkerend middel, omvattende een verbinding volgens conclusies 1 of 5. 8402769 o onderklassen Jj Z ί[Λ- R1 .0 o (a) o L^- 'Jj λ Sf Υτλ. ' α) (2> <b) o) variaties van struktuur(2) ÖO CO. ψ p y ia) (b) (c) 4a ' 4b o c°2h ^=φα·08 OH c°2h 5a 5b CS 00^ 1 * . .r-r- /’V'» «Λ»*»··· 5‘\ / ΐ)< ' * «’ *<· · ’ ·' · -i - 8402769 J 1- h3c cn ch 6α - 6b Hl) ’-Q^y^QQ o

0 T-Ï2) QC^-CrÖ H3)

0 SCS3 03—00· 'o o 1-141 oo Παα' II ab <HJ CQv 8402769 4 w Ilba . IIbb o -o^ ocP- II ca 1 ÖC$‘W' ^^*0* A V~i R2^—( ^^ schema A Q unitair proces * ff \Λ ΛΛ r2^ w + ï-n V® -> 1 R o (II) (ΠΙ) vi? 8402769 -+ c- i u1 0' schema C r2/T /-(ch 2)n-N \m + ς-s t »’ "1 w (71) (VII) schema Q o R02^ .CN © A. — Ύ -=-^ * R JL al \2 (5) (7) h2o S + y 0 «2H Rl r\ ja_ , Sc* R / *“- R1 ,2 \/ -HQ R \\ 2 R2 ° (4) (11¾) . Cl), (» Α^ΟΗ A. -H.oV .2 )/2 ijA Br(CH-) Br R \ L XI w N0

2 Clla) 3 ^\-<.CS 2)n-Br \\ 0 (lie) 8402769 _~;;r··"·i-Γ"-' i**s Co1";;;: ·/_ -w b Methode a schema S R1 8 Μ . /“Λ -H O ' L/ + Η2®-(®25η-< /^8 —-A-I ' droog oplosmiddel "<IIa> (lila) Methode S R1 O' •yA /—\ R2 7 NH + Q-(CH«) -N N-3 -* X ,/k/ \_/ R3 ^0 (lib) _Q e_

2- CXXb) * @ N N-B -^ I (UB'; η n 4) MethodeC τ,Ι . 0 - /-V R2./|iI-(CH2)n-< + HH n-b -) I „3 >-/ R Ό (II c)' (III c) Eriiuei-.Viyc/a ftcrpp ·,.·, 8402769