HU192439B - Process for producing n,n'-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing n,n'-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU192439B
HU192439B HU843427A HU342784A HU192439B HU 192439 B HU192439 B HU 192439B HU 843427 A HU843427 A HU 843427A HU 342784 A HU342784 A HU 342784A HU 192439 B HU192439 B HU 192439B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
acid addition
pyrimidinyl
Prior art date
Application number
HU843427A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT36116A (en
Inventor
James Stewart New
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HUT36116A publication Critical patent/HUT36116A/hu
Publication of HU192439B publication Critical patent/HU192439B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatással rendelkező biológiailag aktív heterociklusos szénvegyületek előállítására. Közelebbről, a találmány szerint olyan 1 4-diszubsztituált piperazin-származékokat állítunk elő. amelyeknél az egyik helyettesítő a nitrogénatomjával alkilénláncon keresztül kapcsolódó szubsztituált 2 5-pirrolidindion gyűrűrendszer, a másik helyettesítő pedig adott esetben helyettesített piridil-, pirimidinil- vagy benzizotiazolilcsoport.
Ismertek a (VIII) általános képletű vegyűletek, amelyek lényegében glutárimid-származékok, ahol R1 és R2 jelentése alkilcsoport vagy együttesen négyvagy ötszénatomos alkilénláncot képeznek, B jelentése adott esetben szubsztituált aromás vagy heteroaromás csoport. Az ismert vegyűletek pszichotrop hatásúak.
Azokat az ismert (Vili) általános képletű vegyületeket ahol B jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil.-r piridil- vagy.pirimidinilcsoport a következő nyomtatványok tárgyalják·, 3 398 151 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés napja 1968. augusztus 20.), 3 558 777 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés napja 1971. január 26.), Wu és munkatársai J. Med. Chem., 12 876 888 (1969), 15, 447 479 (1972) 3 171 634 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés napja 1973 február 20.). 3 796 776 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés napja 1976 augusztus 24) 4 361 565 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (az engedélyezés napja 1982 november 30), 334 688 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja 1981 december 28,)
A 333 830 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (a bejelentés napja 1981 december 23.) a B helyén benzizotiazolilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket ismertet. Ebben a szabadalmi bejelentésben néhány olyan vegyületet is leírtak amelynél a piperazingyűrű másik helyettesítője 2,4-tiazolidindion vagy spiro szubsztituált 2|4-tiazolidindion lehet, amelynek a nitrogénatomja alkilénláncon keresztül kapcsolódik a piperazingyűrűhöz.
A fenti szakirodalmi helyek egyike sem utal azonban olyan vegyületekre, amelyek szubsztituált 2,5pirrolidindiongyűrűt tartalmaznak.
A találmány értelmében a központi idegrendszerre ható (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat állítjuk elő. A képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil csoport, fenilcsoport, egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy
R1 és R2 együttesen 4-5. szénatomos alkilénláncot képez amely kondenzálva van benzolgyűrűvel ahol a benzolgyűrű adott esetben egy halogénatommal helyettesített vagy
R1 és R3 együttesen egy kondenzált ciklohexeniléncsoportot vagy az X1, X2, X3 és X4 szubsztituenssel helyettesített feniléncsoportot képez, ahol X1, χ2 χ3 és χ4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport,
R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy nincs jelen a vegyületben, ha R1 és R3 kondenzált feniléncsoportot képez, vagy az R’ neiyettesítővel együtt a fenti alkilénláncot alkotja ,
R jelentése két hidrogénatom vagy az R helyettesitővel együtt kondenzált cíklohexenilén-. vagy adott esetben helyettesített feniléncsoportot képez a fentiek szerint,
B jelentése R4 és R5 szubsztituenseket tartalmazó benzizotiazolil-, piridinil- vagy pirimidinilcsoport, ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, cianocsoport halogénatom vagy hidrogénatom, n értéke 2-4.
A fentebb ismertetett szerkezetű egyes (I) általános képletű vegyűletek értékes pszichotrop tulajdonságokat mutatnak alkalmazásukkal megfordítható a gyógyszerrel kiváltott katelepszia, kezelhetők a szorongásos és kedélybeteg állapotok.
Az (I) általános képletű vegyűletek egyik előnyös alcsoportja a szubsztituált 2,5-pirroUdindion-1-íl csoport valamely (b) általános képletű csoportot tartalmaz.
Az (í) általános képletű vegyűletek harmadik előnyös alcsoportjánál a szubsztituált 2,5-pirrolidindion- 1-il csoport a (c) képletű csoport vagy egy (d) általános képletű csoport.
A fenti képletekben R1 és R2 jelentése, egymástól függetlenül, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluormetil-csoport fenilcsoport vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, X1, X2, X3 és X4 jelentése a fenti Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
A (b) általános képletű csoport előnyösen valamely (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, ahol Z jelentése a fenti. Az ezeket a csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegy illetéknél B jelentése előnyös 2-pirimidinil-csoport.
Halogénatom fluor-, jód-, előnyösen pedig klórés brómatomot értünk. Az 1-4 szénatomos csoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet.
Az (I) általános képletű vegyűletek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóin olyan sókat értünk, amelyekben az anion nem járul jelentősen hozzá a só toxicitásához vagy farmakológiai hatásához, és így a sók farmakológiai hatás szempontjából egyenértékűek az (I) általános képletű bázisokkal.
Gyógyászatilag felhasználásra általában előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók. Egyes esetekben a sók olyan fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek amelyek kedvezőbbekké teszik őket a gyógyászati készítmény előállításához. Ilyen tulajdonság például az oldhatóság a higroszkóposság hiánya, a tablettázhatóság és az összeférhetőség a többi komponenssel, amellyel gyógyászati célokra a hatóanyagot együtt használjuk.
Az (I) általános képletű vegyűletek savaddiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű bázist a kívánt savval érintkeztetjük, célszerűen oldatban valamely szokásos közömbös oldószer, így víz éter benzol alkohol, mint etanol, etilacetát, acetonitril stb, feleslegének alkalmazásával. Előállíthatjuk a sókat továbbá metatézissel vagy ioncserélő gyantával történő kezeléssel, olyan körülmények között, hogy az (I) általános képletű vegyület egyik sójának az anionját egy másik anionra cseréljük le, s a kívánt sót elkülönítjük, például oldatból történő kicsapással, oldószeres extrakcióval, elucióval vagy ioncserélő gyantán való megkötéssel.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak előállítására alkalmas savak például a következők: kénsav, foszforsav, sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, citromsav, ecetsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, salétromsav, izetionsav, palmitinsav, heptánsav.stb.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy olyan általános eljárást alkalmazhatunk, amely több eljárásváltozatot tartalmaz. Ezekkel az eljárásváltozatokkal előállíthatunk olyan termékeket, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, a leírásban azonban nincsenek kifejezetten megnevezve. A szakember számára nyilvánvaló, hogy milyen kisebb módosításokra van szükség ahhoz, hogy a vegyületeket kissé eltérő módon állítsuk elő.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló általános eljárást az A. reakcióvázlat mutatja be. A képletekben Rl, R2, R3 és B jelentése a fenti W jelentése -NH-csoport vagy =N-(CH2)n’ -0 általános képletű csoport, ahol n értéke 2-4, Y jelentése 0-(CH2)n- vagy (h) általános képletű csoport vagy hidrogéhatom.
W és Y között az össze függés a következő.
Ha W jelentése -NH- képletű csoport, akkor Y jelentése Ő-(CH-,)- általános képletű csoport vagy (h) általános képletű csoport. Az első esetet a C. reakcióvázlat szemlélteti, amikor egy (Ilb) általános képletű vegyületet egy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, A második esetnek a D. reakcióvázlat felel meg, amely szerint egy (11b) általános képletű vegyületet valamely (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ez esetben n jelentése 4.
Ha W jelentése ^-(CH^L-O általános képletű csoport akkor Y jelentése niarogénatom. Ezt az eljárásváltozatot az E. reakcióvázlat mutatja be, amikor egy (IIa) általános képletű vegyületet valamely (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A képletekben Q jelentése alkalmas kilépő csoport, például klór-, bróm-, jódatom, szulfát-, foszfát-, tozilát-, mezilátcsoport stb.
A C. D. és E. reakcióvázlat szerinti eljárásnál olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amelyek tercier aminok szekunder aminok alkilezése útján történő előállításánál szokásosak. A reakciókomponenseket alkalmas szerves folyadékban hevítjük általában 60 15O°C közötti hőmérsékleten, savmegkötőszer jelenlétében A reakcióközegként alkalmazott szerves folyadék például benzol, dimetilformamid, etanol, acetonitril. toluol vagy n-butilalkohol. Előnyös savmegkötőszer a káliumkarbonát, azonban más szervetlen vagy szerves tercier bázisokat is alkalmazhatunk, így egyéb alkálifém-, vagy alkáliföldfémkarbonátokat, hidrogénkarbonátokat, vagy hidridcket, továbbá tercier aminokat.
A fenti reakcióvázlatok szerinti módszerek megfelelően leírták Wu és munkatársai a fentebb idézett szabadalmi leírásokban és közleményekben.
Az F reakcióvázlaton ismertetünk egy példát arra, hogy ugyanezeket az (I) általános képletű vegyületeket kissé eltérő módszerrel is előállíthatjuk, így egy (VI) általános képletű N-szubsztituált-piperaz.inil-alkil-pirrolidindiont egy megfelelő (VII) általános képletű vegyülettel reagáltathatunk.
A (II) általános képletű 2,5-pirrolidindionok vagy beszerezhetők a kereskedelemből, vagy a szakirodalomban megtalálhatók, vagy röviden leírjuk őket a leírásban. A (II) általános képletű vegyületek általános szintézisét a G. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A G. reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R* és R2 jelentése a fenti. A szintézis tulajdonképpen valamely keton vagy aldehid Knoevenagel-kondenzácíójából áll, ciánecetsav-etilészter alkalmazásával és ekkor a (X) általános képletű alfa, béta-telítetlen ciánecetsav-etilészterek képződnek. Ha a (X) általános képletű vegyületet 1,5—2 mólekvjvalens mennyiségű káliumcianiddal reagáltatjuk, akkor a (XI) általános képletű diciano vegyületet kapjuk, amely savval katalizált hidrolízis után a (XII) általános képletű dikarbonsavat szolgáltatja. Ezután a dikarboxil-vegyületek szokásos gyűrűzárását alkalmazzuk először aminolízist, majd vízelvonást végzünk. Ilyen módon az (a) és (b) általános képletű nak megfelelő (II) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A fenti általános szintézismódszert konkrét vegyületek előállítása kapcsán az alábbi szakirodalmi helyek részletezik, New és Yevich, Synthesis, 1983 (5). 388 389 Crooks és Sommerville, J. Pharm. Sct, 71, 291 (1982); Org. Synth. Collective Vol. 3, 615 616; Chemical Abstracts 82, 170573 x (1975).
A (d) általános képletű ftálimid és a (c) általános képletű tetrahidroftáliniid szerkezetet tartalmazó (II) általános képletű vegyülelek előállítására szolgáló módszerek a kémiai szakirodalomból szintén hozzáférhetők.
A (III) általános képletű piperazin-származékokat a következő irodalmi helyen ismertetik; 3 398 151, 3 558 777. 3 171 634, 3 796 776 és 4 361 565 sz amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 334 688 sz amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés J. Med. Chem. 12, 876--888, 15, 447 479 (1972). Ezek a módszerek más, a fenti publikációkban le nem írt piperazin intermedierek előállítására is alkalmasak, amely piperazin intermedierekre a találmány szerinti eljáráshoz szükség van. A szakember számára nem jelent nehézséget, hogy a fenti módszereket más piperazin közbenső termékek előállítására adaptálja.
Az (I) általános képletű vegyületek pszichotorp tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A vegyületek trankvilláns hatást fejtenek ki nem-toxikus dózisokban és különösen mint anxiolitikus és/vagy antipszichotikus gyógyászati készítmények hatóanyagai jönnek számításba. Az (1) általános képletű vegyületek a katalepszia megfordításában is hatékonyak.
A kiválasztott in vivő és in vitro vizsgálatok alátámasztják hogy a B helyén 2-piriinidinil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek anxiolitikus és/vagy antipszichotikus hatásúak. A következő in vivő vizsgálatokat alkalmaztuk a vegyületek trankvilláns hatásának és a lehetséges mellékhatásoknak a meghatározására;
A feltételes elkerülési reagálás (CÁR) elfojtása; Albert Pharmacologist, 4, 152 (1962), Wu és munkatársai J,Med. Chem. 12,876-881 (1969).
192 439
Katale pszia
Costall és munkatársai, Psychopharmacologia, 34, 233 241 (1974), Birkson, J. Amer. Statist, Assoc. 48, 565 -599 (1953). Védelem a norcpinefrinnel kiváltott letali tástól;
l.oew és munkatársai, J Pharmacol, Exp. Ther, 93, 434 445 (1948).
Az (I) általános képletű vegyületek pszichotrop aktivitásának és a hatás specifikus voltának további vizsgálatára a szokásos in vitro metodika alkalmazható a központi idegrendszer receptoraihoz való kötó'déssel kapcsolatban. Egyes vegyületek ugyanis a megkötődésüknél előnyben részesítik az agyszövet meghatározott helyeit amelyek a pszichotrop hatással vagy esetleges mellékhatásokkal kapcsolatosak. Ha a vizsgált (I) általános képletű vegyület gátolja a radioaktív izotóppal jelzett fenti anyag kötődését ezekhez a helyekhez az agyszövetben, ez annak mértékének tekinthető hogy az illető (I) általános képletű vegyület befolyásolja a megfelelő központi idegrendszeri funkciókat vagy mellékhatásokat okoz, in vivő. Ezt az elvet alkalmaztuk például a dopaminnal végzett in vitro receptorhoz való kötődési vizsgálatnál Búrt és munkatársai, Molec. Pharmacol., 12 800 (1976),..Science, 196, 326 (1977), Creese és munkatársai, Science, 192,481 (1976).
A fenti vizsgálatokkal meghatározott farmakológiái hatások alapján megállapíthatjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek igéretteljes trankvilláns hatással, a szorongás és/vagy a kedélybetegség kezelésére alkalmas hatással rendelkeznek, ugyanis a vegyületek viszonylag hatékonyak a feltételes elkerülést reagálás elfojtásának vizsgálatánál, az orális ED50 értékek 100 mg/kg testsúly alattiak. Számos vizsgált vegyület emellett nagy mértékben inaktívnak bizonyult a dopamin-megkötési tesztnél, nevezetesen 1000 nanomól feletti értéket kaptunk a 3H’ azpiperon dopamin receptorhoz való kötődésénél. Ha egy anyag aktív a feltételes elkerülési reagálás elfojtásánál, és csak kissé aktív ennél a szpiperonos vizsgálatnál, akkor úgy tekintik, hogy a vegyület szelektív anxiolitikus hatást fejt ki emberen.
Az esetleges mellékhatásokat illetően azt tapasztaltuk hogy egyes, az R3 helyén két hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek aktívak a trilluoperazinnal kiváltott katalepszía megfordításának vizsgálatánál, ahol az ED50 értékük 20 mg/kg alatt van perorális beadás esetén. Az ennél a vizsgálatnál tapasztalt aktivitás arra utal, hogy a vegyieteknél nem jelentkezik az extrapiramidális kórtünettannal kapcsolatos semmilyen mellékhatás.
A mellékhatások vizsgálatára irányuló másiK teszt a norcpinefrinnel kiváltott letalitással szembeni védelmet méri. Ez a vizsgálat lényegében az alfa-blokkolásra irányul, és az azt kísérő nemkívánt mellékhatásokkal például a szedatív hatással és a vérnyomáscsökkentéssel kapcsolatos. Az (I) általános képletű vegyületek igen kis aktivitást mutatnak ennél a vizsgálatnál, a legtöbb vegyületnél az EDS0 érték 100 mg/kg feletti.
Két előnyös (1) általános képletű vegyület szelektív anxiolitikus hatású: az l’-(4-(4-/2-pirimidinil)-1 -piperazin il)-butil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2,3’-pirrolidin-2’,5’-dion) (16. példa szerinti vegyület) és a 3 3 difenil-l-(4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil)-2 5-pirrolidindion (9. példa szerinti vegyület).
Két másik előnyös (I) általános képletű vegyület 5 nem dopaminergiás antipszichotikus hatású a 3-/4-fluor-fenil/-3 metil-l-(4-(4-/2 pirimidinil/-l-piperazinil)-butil)-2 5-pirrolidindion (7. példa szerinti vegyület) és az l’-(4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil)-spiro(2 3-dihidro-lH-indén-l ,3’-pirrolidon-2,,5’-dión) (28 példa szerinti vegyület).
θ Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik felhasználhatók szorongásos vagy pszichózisos emlősök kezelésére, amelynek során az illető emlősnek a vegyület terápiásán aktív, trankvilláns hatást kiváltó mennyiségét .η adjuk be, A hatékony dózis általában 0,01-40 mg/kg az elérni kívánt hatástól, a beadás módjától és bizonyos mértékig az alkalmazott vegyülettől függően. Az előnyös dózis mintegy 0,5 -1,5 mg/kg naponta amelyet osztott adagokban adunk be. A beadás módja lehet orális, rektális vagy parenterális, azaz intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután.
Általában, ha a vegyületet orálisan adjuk be, nagyobb mennyiségre van szükség a hatóanyagból ahhoz, hogy ugyanazt a hatást eleijük, mint a parenterálisan beadott vegyület kisebb mennyiségével, A klinikai gyakorlat szerint előnyös, ha az(I) általános képletű vegyületet olyan koncentrációban adjuk be, amely értékes anxiolitikus hatást hoz létre káros vagy szükségtelen mellékhatások nélkül.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat anxiolitikus célokra vagy egyetlen hatóanyagként, vagy más hatóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. A vegyületeket általában gyógyászati készítmények alakjában adjuk be, amelyek az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só35 jának hatékony mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható vívőanyag mellett. Előnyösek azok a gyógyászati készítmények amelyek dózisegységenként 1—500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmény többnyire tabletta, kapszula, por, vizes, vagy olajos szuszpenzió, szirup, elixír, vagy vizes oldat.
_____ Az alkalmazott gyógyászati készítménytípus természetesen függ a kívánt beadási módtól. Például az orálisan beadható készítmények lehetnek tabletták vagy kapszulák és szokásos vívőanyagokat tartalmazhatnak. például kötőanyagokat (így akácot, zselatint, szorbitot, tragantgumit, cukoroldatokat vagy poli-vinil-pirrolidonj-t). töltőanyagokat (mint laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalciumfoszfátot, szorbitot vagy glicint), kenőanyagokat (így magnéziumsztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilíciumdioxidot), szétesést elősegítő anyagokat (mint keményítőt), vagy nedvesítő szereket (így nátrium-lauril-szulfátot).
λ parenterálisan beadható gyógyászati készítmények, például az intravénásán befecskendezhető vizes oldatok vagy az intramuszkulárisan befecsken55 dezhető olajos szuszpenziók az oldatok vagy szuszperiziók készítésénél szokásos vívőanyagokat tartalmazzák.
A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük anélkül, hogy a találmány a példákra korlátozódna. A leírásban szereplő példákban az olva60 dáspont értékek nem korrigáltak. A magmágneses
192 439 rezonancia (MMR) spektrum jellmezésénél a kémiai eltolódásokat (6) adjuk meg rész per millió (ppm) dimenzióban, az összehasonlító standard anyagként alkalmazott tetrametil-szilánnal (TMS) szemben. Az egyes eltolódásokra közölt viszonylagos terület nagysága az MMR spektrum adatokban a molekula meghatározott részében lévő hidrogénatomok számának felel meg. Az eltolódások multiplicitását a következőképpen jelöljük széles szingulett, szingulett, multiplett, vagy dublett. Az oldószer deutero-dimetilszulfoxid vagy deuterokloroform. Az infravörös spektrumoknál csak az abszorpciós hullámszámokat adjuk meg cm’* dimenzióban, s ezek az értékek alkalmasak a funkciós csoportok azonosítására. Az infravörös spektrum meghatározásához hígítószerként káliumbromidot használtunk. Az elemanalízisek eredményeit súlyszázalékban fejezzük ki.
1. példa
2-Ciano-3- -metil-3-fenil-2-propénsav-etilészter (XIII) képletű vegyület)
100 g (0,72 mól) p-fluor-acetofenon, 81,8 g (0,72 mól) ciánecetsav-etilészter, 13 g (0,17 mól) ammóniumacetát és 34,7 g (0.57 mól) ecetsav elegyét 24 órán át forraljuk 200 ml benzolban, miközben a kidesztilláló vizet folyamatosan eltávolítjuk Dean Stark csapda segítségével. A lehűtött elegyet 150 ml benzollal hígítjuk, és 2x300 ml vízzel extraháljuk A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat vákuumban frakcionáljuk. Ilyen módon 108,4 g (64,5%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgászöld olaj alakjában fp, 125-127°C/003 torr.
2. példa
2-(4-Fluor-fenil)-2-metil-bután-dinitril (XIV) képletű vegyület g (0,21 móL) 2-ciano-3-metil-3-fenil-2-propénsavetilészter, amelyet az 1. példa szerint állítunk és 24,7 g (0 38 mól) káliumcianid 500 ml 90%-os vizes etanollal készült oldatát 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot vákuumban bepároljuk a visszamaradó ragacsos anyagot 250 ml kloroformban oldjuk és 2x250 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat vákuumban frakcionáljuk. Ilyen módon 21,7 g (57,6%) terméket kapunk viágossárga olaj alakjában.
3. példa
2-(4-Fluor-fenil)-2-metil-butándisav (XV) általános képletű vegyület
A 2. példa szerint előállított 9,0 g (0,05 mól) 2 /4 fluor-fenil/-2-metil-bután-dinitril és 20,0 g (0,50 mól) nátriumhidroxid 200 ml 40%-os vizes etanollal készült oldatát 36 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot tömény vizes sósavoldattal erősen megsavanyítjuk, és 3x250 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér szilárd anyagot 50 ml vízből átkristályositjuk. ilyen módon 6,1 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában, op., 149- 152,2°C.
4. példa
2- /4-Fluor-fenil/-2-metil-borostyánkősav-anhidrid (XVI) képletű vegyület)
A 3. példa szerint előállított, 7 g (0,034 mól) 2-/4 fluor-fenil/-2-metil-butándisav 18 g ecetsavanhidriddel készült oldatát 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott világosbarna oldatot vákuumbán bepároljuk, és a visszamaradó szirupszerű terv méket további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk, vagy desztillálással tisztítjuk.
5. példa
2-/4-Fluor-fenil/-2-metil-szukcinimid 1 g (XVII) képletű vegyület
A 4. példa szerint előállított 6 g (0,29 mól) borostyánkősavanhidridet 25 g ammóniumhidroxiddal elegyítjük, és ekkor heves exoterm reakció megy végbe. A spontán reakció lejátszódása után a fehér szilárd anyagot tartalmazó ammóniumhidroxidot
30 percig tartjuk 120°C-on, Az ammóniumhidroxid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot mintegy 45 percig hevítjük 200°C-on. Ekkorra a vízgőz fejlődése abbamarad. Lehűtéskor a tiszta olvadék fehér anyaggá szilárdul meg, amelyet izopropilalkoholból átkristályosítunk, összesen 5,5 g (91%) cím szerinti terméket kapunk.
példa
3- /4-Fluor-fenil/-3-metil-1 -(4-/1 -pi perazinil/-bu til)-2,5-pirrolidindion «θ (XVII1) képletű vegyület
Az 5. példa szerint előállított szukcinimid (14,2 g 0 06 mól) 37,0 g (0,17 mól) 1,4-dibróm-bután,
15,8 g (0 11 mól) káliumkarbonát és 200 ml acetonitril elegyét 12 órán át forraljuk keverés közben visszafoíyató hűtő alatt. Az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon l-/4-bróm-butil/-3 /4 fluor fenil/-3-metil-2,5-pirrolidindiont kapunk olaj alakjában. Ez a (IIc) általáhos képletnek felel meg. Az olajat ebben az alakjában is felhasználhatjuk vagy további tisztításnak vethetjük alá frakcionált desztillációval.
28|2 g (0,08 mól) fenti (IIc) általános képletű termék 35.4 g (0,41 mól) piperazin, 34,1 g (0,25 mól) kálium karbonát és 250 ml acetonitril elegyét 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat megoszlásnak vetjük alá klo45 roform és víz között. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml etanolban oldjuk, és 7 n sósavas etanollal kezeljük. Lehűtéskor 27,0 g (80,5%) terméket kapunk, amely CA a cím szerinti vegyület dihidrokloridja. A fehér anyag 50 240-247°C-on olvad.
példa
3-/4-Fluor-fenil/-3-metil-l-(4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil)-2,5-pirrolidindion-hidroklorid (XIX képletű vegyület)
A 6 példa szerint előállított 6,0 g (0,014 mól) vegyület 1 67 g (0,014 mól) 2-klór-pirimidin, 3,8 g (0,028 mól) káliumkarbonát és 100 ml acetonitril elegyét 12 órán át forraljuk visszafoíyató hűtő alatt. Az oldatot szűrjük, valamelyest bepároljuk és 7 n sósavas etanolt adunk hozzá.,Lehűtéskor ki-51 válik a hidroklorid amelyet fehér szilárd anyag alakjában különítjük el. Ilyen módon 4,5 g (74,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160—163°C (bomlik).
Elemanalízis a · HC1 képlet alapján számított C 61 79%, H 6,02%, N 14,42%, talált C 61,68%, H 5,96%, N 14,11%.
MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid):
1,64 (3H, szingulett), 1,67 (4H, multiplett), 3,01 (2H, szingulett), 3,12 (4H, multiplett), 3,49 (6H, multiplett), 4.25 (2H, multiplett), 7,25 (5H, multiplett), 8,14 (1H, kettős dublett, J = 2,0 és 7,8 Hz), 8,46 (1H. kettős dublett, J = 2,0 és 5,0 Hz), 11,68 (1H széles szingulett).
Infravörös spektrum (káliumbromid):
835, 1230, 1440, 151Q. 1555, 1590, 1695, 1775, 2210, 2560 és 2940 cm'1.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának F, reakcióvázlat szerinti változatát mutatja a fenti szintézisút. Ugyanez a vegyület a B., C., D. vagy
E. reakcióvázlat szerinti eljárásváltozattal is előállítható annak megfelelő adaptálásával. A D. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében például az alábbiak szerint járhatunk el.
Az 5. példa szerint előállított 2,2 g (0,01 mól) szukcinimid 3/1 g (0,01 mól) 8-/2-pirimidinil/-8-aza-5-azoniaspiro(4,5)dekán-bromid-(HIb’)általános képletű vegyület -, 3,3 g (0,024 mól) káliumkarbonát és dimetilformamid elegyét 36 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot szűrjük, vákuumban bepároljuk és a visszamaradó szirupszerű anyagot kloroformban oldjuk, majd 2x100 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga szirupszerű anyagot kromatográfiával tisztítjuk, az eluciót 20% etanolt tartalmazó kloroformmal végezve. A kívánt frakciókból a terméket elkülönítjük, izopropanolban oldjuk, és sósavas etanollal a fenti hidrokloridot kapjuk.
példa
2-(4-(4-/5-fluor-4-metiltio-2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil)-lH-lzoindol-l,3/2H/-dion (XX) képletű vegyület
9»76 g (0,027 mól) 80/5-fluor-4-metiltio-2-piri‘ midinil/-8-aza-5-azonspiro(4,5)dekán-bromid, 5,0 g (0,027 mól) ftáiimid-káliumsó és 100 ml dimetilformamid elegyét 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk a visszamaradó anyagot 100 ml kloroformban oldjuk és 2x50 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó ragacsos anyagot 50 ml etanolban oldjuk és sósavas etanollal kezeljük. Lehűtéskor kristályosán kiválik a termék. Ilyen módon 12,9 g (93,0%) terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja, op.: 235—237UC. Analízis a C2iH24FN5°2S· HC1 képlet alapján:
számított C 54.14%, H 5.41%, N 15,03% talált: C 54,25 H 4 34%, N 15,06%.
MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid):
73 (4H, multiplett), 2,51 (3H, szingulett), 3,09 (4H multiplett), 3 58 (6H, multiplett), 4,59 (2H, multiplett), 7,86 (4H, multiplett), 8,19 (1H, dublett J = 1 8 Hz), 11,63 (1H, széles szingulett). Infravörös spektrum: (káliumbromid)
725, 1440, 1500, 1550, 1585, 1715, 1770, 2500 és 2940 cm' .
9. példa
3,3-Difenil-l-(4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)butil)-2,5-pirrolidindion - (XXI) képletű vegyület 4,1 g (0,01 mól) l-/4-bróm-butil/-3,3-difenil-2,5-pirrolidindion (amelyet 3,3-difenil-2,5-pirrolidindion
1.4-dibróm-bután, káliumkarbonát és aceton forralásával kaptuk). 1,75 g (0,01 mól) 1-/2-pirimidinil/-piperazin 2,94 g (0,02 mól) káliumkarbonát és 300 ml acetonitril elegyét 12 órán át forraljuk. Az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat megoszlásnak vetjük alá víz és kloroform között, A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A viszszamaradó olajat izopropanolban oldjuk, majd sósavas etanollal kezeljük, amikor is fehér kristályok válnak ki. Ilyen módon 4,2 g (83%) hidrokloridot kaptunk op,; 201,5-203,5 °C.
Anaiízisa ^28^31^502 ^1 képlet alapján:
számított C 66.46%, H 6,38%, N 13,84% talált C 66.31%, H 6,42%, N 13,64%.
MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid).
I, 64 (4H, multiplett), 3,05 (4H, multiplett), 3,50 (6H multiplett), 3,60 (2H, szingulett), 3,68 (2H, multiplett), 6,74 (1H, triplett, J = 4,4 Hz), 7,34 (10H. szingulett), 8 45 (2H, dublett, J = 4,4 Hz),
II, 78 (1H, széles szingulett).
Infravörös spektrum (káliumbromid)
700, 765, 1445,, 1495, 1550, 1585, 1700, 1775, 2450 és 2940 cm'1.
10. példa
1,2,3,4 Tetrahidronaftilidén-2,3’-cián-ecetsav-etilészter (XXII) képletű vegyület
125 g (0,85 mól) béta-tetralon, 96,15 g (0,85 mól) ciánecetsav-etilészter, 15,2 g (0,197 mól) ammóniumacetát, 42 g (0,70 mól) ecetsav és 200 ml zol elegyét 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, miközben folyamatosan eltávolítjuk a kidesztilláló vizet Dean Stark csapda segítségével. A lehűtött reakcióelegyet 200 ml benzollal hígítjuk, és 3x250 ml vízzel extraháljuk A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és frakcionáljuk. Ilyen módon 80 g (39%) narancsszínű szirupot kapunk, fp. 172-185°C (13 Pa). A szirup hűtésre megszilárdul. Benzolból átkristályosítva krémszínű szilárd anyagot kapunk, op : 54—103°C.
példa l,2,3,4-Tetrahidronaftalin-2,2’-butándinitril (XXIII) képletű vegyület
79,8 g (0,33 mól) 1,2,3,4-tetrahidronaftilidén-2,2-cián-ecetsav-etilészter, amelyet a 10. példa szerint állítunk elő, 41 7 g (0,64 mól) káiiumcianid és 500 ml 65%-os vizes etanol elegyét 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A sötét oldatot vákuumban bepároljuk a visszamaradó sötétszínű szirupot 400 mí kloroformban oldjuk és 3x100 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó szirup desztillálásával 38,7 g (60%) zöldessárga szirupot kapunk, fp.: 145-153°C/26 Pa. Álláskor a felület megszilárdul és szilárd anyag képződik op.;75-79°C.
12. példa l,2,3,4-Tetrahidronaftalin-2,2’-bután-disav (XXIV) képletű vegyület
108 g (2 7 mól) nátriumhidroxid, 36,0 g (0,18 mól) l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2,2’-butándinitril, amelyet a 11 példa szerint állítunk elő és 700 ml 30%-os vizes etanol elegyét 48 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután tömény sósavval lassan megsavanyítjuk, majd hűtés után 3x250 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves mosófolyadékokat egyesítjük vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 41 g (97 6%) cím szerinti dikarbonsavat kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában.
13. példa
Spiro (i ,2,3,4-tetrahidronaftalin-2,3 ’-borosty ánkősav-anhidrid) - (XXV) képletű vegyület g (0,149 mól) l,2,3,4-tetrahidrouaftalin-2,2’· -bután dikarbonsav amelyet a 12. példa szerint állítunk elő és háromszoros súlyfeleslegben vett ecetsavanhidrid elegyét 12 órán át forraljuk visszafoiyató hűtő alatt. A kapott sötétbarna oldatot lehűtjük az ecetsavanhidrid feleslegét pedig vákuumban desztilláljuk. A kapott sötétszínü. anyag megszilárdult és 32 g (99%) nyers terméket adott. Kloroform és Skelly B elegyéből átkristályosítva fehér szilárd anyagot kaptunk, op.:98-100,5°C.
példa
Spiro (1 2.3,4-te trahidronaftalin-2,3 ’-pirroiidin 2, 5’-dion) - (XXVI) képletű vegyület
A 13. példa szerint előállított 32,0 g (0,148 mól) spiro(l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2,3’-borostyánkősavanhidrid), 250 ml acetonitril és ötszörös súlyfeleslegben vett 30%-os atnmóniumhidroxid elegyét 2,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötét ragacsos anyagot xilollal elegyítjük, és addig forraljuk, amíg a vízfejlődés be nem fejeződik (ehhez mintegy 4 óra szükséges a vizet Dean Stark csapda alkalmazásával leválasztjuk). A sötétszínű oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó szilárd anyagot. 130 ml ízopropanólból átkristályositjuk. Ilyen módon 24 g (75,4%) cím szerinti vegyűletet kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában, op.: 234-236°C.
15. példa l’-/4 Bróm-butil/-spiro(l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2 3’-pirrolidin-2’,5’-dion) (XXVII) képletű vegyület
A 14. példa szerint előállított 22,5 g (0,104 mól) spiro(l,2l3,4-tetráhidronaftalin-2,3’-pirrolidin-2’,5’-dion), 29,1 g (0,135 mól) 1,4-dibróm-bután, 41,4 g (0,3 mól) káliumkarbonát és 300 ml acetonitril elegyét 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárgásbarna szirupot desztilláljuk. Ilyen módon 18 g (49 5%) világos, sűrű szirupot kapunk, fp 185-220°C/13 Pa
16. példa
-(4-(4-/2 -Pirimidinil/-1 -piperazinil)-butil)-spíro(1,2,3,4-te trahidronaftalin-2,3 ’-pirrolidin-2 „5 ’dión) (XXVIII) képletű vegyület
A 15. példa szerint előállított 3,9 g (0,011 mól) 1 ’-/4-bróm -bu til/-spiro( 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2,3 ’-pirrolidin 2\5’-dion), 1,82 g (0,011 mól) 1-/2-pirimidinil/-piperazin és 100 ml acetonitril elegyét 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt 2,76 g (0,02 mól) káliumkarbonáttal. A forró oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk, a visszamaradó szilárd anyagot 800 ml kloroformban oldjuk és 2x100 ml vízzel extraháljuk, A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 40 ml acetonitrilben oldjuk és 1,62 ml 7 n sósavas etanolt adunk hozzá. Hűtésre 3,5 g (68,6%) fehér szilárd anyag válik ki, amelyet acetonitril és etanol 2 1 arányú elegyéből átkristályosítunk. A kapott hidroklorid 241-243,5°C-on olvad. Analízis a C25H31N5O2 · HC1 képlet alapján:
számított: C 63 89%, H 6 86%, N 14,90%. talált C 63 76%, H 6 79%, N 14,68%.
MMR spektrum (deutero-dímetilszulfoxid):
76 (6H multiplett), 2,36 (1H, dublett, J = 17,6 Hz). 2,72 (1H, dublett, J = 17,6 Hz), 3,00 (8H, multipíett), 3,44 (6H, multiplett), 4,67 (2H, multiplett), 6,72 (1H, triplett, J = 4,5 Hz), 7,09 (4H, multiplett), 8,42 (2H, dublett J = 4,5 Hz), 11,75 (1H, széles szingulett).
Infravörös spektrum (káliumbromid).
750 1440, 1550. 1585, 1700, 1770, 2500, és 2930 cru’1.
A fentebb ismertetett találmány szerinti eljárással állíthatjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket.
192 439
Példa R1 R2 R3 n száma jelentése az (I) általános képletber Az fai általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek: ... B 1 op °C
T7 fenil- metil- h9 4 2-pinmidit- 190-200”
18 p-fluor-fenil- metil- H2 2 2-primidinil- 214-216
19 p-fluor-fenil- metil- H2 3 2-pirimidinil- 185-189
20 p fluor-fenil- metil- H2 4 2-/3-ciano-piridíl) 168-170,5
21 p fluor-fenil- metil H2 4 3-benzizotiazolil- 188-189,5
22 fenil- trifiuor-metil- H2 4 2-pirimidinil- 185-186
23 fenil- fenil- H2 4 2-/3-ciano-piridil-/ 179-182
24 fenil fenil ”2 4 3-benzizotiazolil- 188-189,5
A (b) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek: 4 2-pirimidinil- 241-247
25 1 -/1.2,3,4-tetrahidronaftalin/ li2
26 1-11,2.3,4-tetrahidronaftalin/ H2 4 2-/3-ciano-piridil/- 196-198
27 1-/1,2,3,4-tetrahidronaftalin/ H2 4 3-benzizotiazolil- 207-212
28 1 indanil H2 4 2-pirimidinil- 241 -248
A (c) és (d) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek:
29 benzo- 4 2-pirimidinil- 137-139,
30 2,3-diklórbenzo- 4 2-pirimidinil- 145-146,
31 l,2,3.4-tetraklórbenzo-2-nitrobenzo- 4 2-pirimidinil- 154—156
32 2-nitrobenzo- 4 2-pirinidinil- 130-133
33 l,4,5,6-tetrahidrobenzo-2-nitrobenzo- 4 2-/3-ciano-piridil/- 205-208
35. példa
Farmakológiai kísérleti adatok A fenti példák szerint előállított vegyületek néhány, a leírásban előnyösnek mondott képviselőjének a farmakológiai tulajdonságait a példák előtti leírás-részben ismertetett módszerekkel vizsgáltuk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze,
Példa CÁR Cl CR NE-le- Kötődés
szám ED50 EDjq mg/kgmg/kg ED50 mg/kg talitás gátlása dopamin- receptor-
ED5Q hoz1C5Q
mg/kg nanomól
16 58 >70 — >100 540
9. > 100 — > 20 >100 >1000
7. 56 >200 11,1 >100 1500
28 64 139 20 100 100
CAR‘. kondicionált elkerülési reakció Cl; katalepszia-indukció CR: katalepszia-reverzió NE: norepinefrin

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű helyettesített N,N’-piperazinil-származékok, ahol
    R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy
    R1 és R2 együttesen 4-5 szénatomos alkilénláncot képez, amely kondenzálva van benzolgyűrűvel, ahol a benzolgyűrű adott esetben egy halogénatommal helyettesített, vagy
    R* és R3 együttesen egy kondenzált ciklohexeniléncsoportot vagy X*, X2, X3 és X4 szubsztituenssel helyettesített feniléncsoportot képez, ahol X1, X2, X3, és X4 jelentése, egymástól függet50 lenül hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy egy halogénatommal helyettesített feniiesoport vagy nincs jelen a vegyületben, ha R* és R3 együttesen egy kondenzált feniléncsoportot képez, vagy az R* helyettesítővel együtt a fenti alkilénláncot alkotja,
    R3 jelentése két hidrogénatom vagy az R1 helyettesítővei együtt kondenzált ciklohexenilén-, vagy adott esetben helyettesített feniléncsoportot képez a fentiek szerint,
    B jelentése benzizotiazolil-, piridinil-, vagy pirimidinilcsoport, amelyek mindegyike R4 és R3 szubsztituenseket tartalmazza, ahol ez utóbbiak jelentése, egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, halogénatom vagy hidrogénatom, n értéke 2,3 vagy 4, és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására azzal j e 11 e ni e ζ v e/hogy
    a) valamely (Ha) általános képletű vegyületet — ahol R1, R\ R3 és n jelentése egyezik a fent megadottal, Q valamely alkalmas kilépő csoportot, előnyösen klór-, bróm- ,vagy jódatomot, szulfát-, foszfát-, tozilát-, vagy mezilátcsoportot képvisel — egy (Illa) általános képletű vegyülettel — ahol B jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk vagy,
    b) valamely (Hb) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R3 jelentése egyezik a fent megadottal — egy (Illb) általános képletű vegyülettel — ahol 0, B és n jelentése egyezik a fent megadottal vagy (Illb’) általános képletű vegyülettel - ahol Q és B a fenti jelentésűek, a kapott termékben pedig n jelentése 4 - reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist gyógyászati szempontból elfogadható savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk.
    192 439
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás, azzal e 11 e m e z v e, nogy Q helyén halogén-, előnyösen rómatomot tartalmazó (Ha) illetőleg (Illb) vagy (Ill’b) általános képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  3. 3. Eljárás különösen anxiolitíkus, antipszichotikus és/vagy katalepszia-revertáló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezv e hogy valamely , az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet - ahol R1, R2, R3, n és B jelentése egyezik az 1. igénypont tárgyi körében megadottal — vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vívőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati felhasználásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás anxiolitíkus hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jelleme zve, hogy (1) általános képletü vegyületként 3 3 -difenil-l -(4-(4-/2-pirimidinil/-l -piperazinil)-butil)-2>5-pirrolidindiont vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk.
  5. 5. A 3 igénypont szerinti eljárás anxiolitíkus ha5 tású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletü vegyületként l’-(4-(4-/2-pirimidinil/-1 -piperazinil)-butil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2,3,-pirrolidin-2’,5’-dion)-t vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk.
    10
  6. 6. A 3, igénypont szerinti eljárás antipszichotikus hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletü vegyületként 3-/4-fluor-fenil/•3-metil-l-(4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil).2,5-pirrolidindiont vagy gyógyászatilag elfogadható 1 ö savaddiciós sóját alkalmazzuk.
  7. 7, A 3. igénypont szerinti eljárás antipszichotikus hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletü vegyületként 1’<4-(4-/2-pirimi2Q dinil/-l-piperazinil)-butil)-spiro(2,3-dihidro-lH-indén 1 3’-pirrolidin-2’,5’-dion)-t vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk.
HU843427A 1983-09-12 1984-09-11 Process for producing n,n'-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU192439B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/531,519 US4524206A (en) 1983-09-12 1983-09-12 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36116A HUT36116A (en) 1985-08-28
HU192439B true HU192439B (en) 1987-06-29

Family

ID=24117966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843427A HU192439B (en) 1983-09-12 1984-09-11 Process for producing n,n'-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4524206A (hu)
JP (1) JPH0647586B2 (hu)
KR (1) KR890000566B1 (hu)
AR (1) AR241910A1 (hu)
AU (1) AU581858B2 (hu)
BE (1) BE900555A (hu)
CA (1) CA1285564C (hu)
CH (1) CH660484A5 (hu)
CS (1) CS258119B2 (hu)
CY (1) CY1538A (hu)
DD (1) DD224593A5 (hu)
DE (1) DE3433327C2 (hu)
DK (1) DK171990B1 (hu)
ES (1) ES8605797A1 (hu)
FI (1) FI83515C (hu)
FR (1) FR2555585B1 (hu)
GB (1) GB2146333B (hu)
GR (1) GR80320B (hu)
HK (1) HK84590A (hu)
HU (1) HU192439B (hu)
IE (1) IE58020B1 (hu)
IL (1) IL72854A (hu)
IT (1) IT1196250B (hu)
LU (1) LU85537A1 (hu)
NL (1) NL8402769A (hu)
NO (1) NO162384B (hu)
NZ (1) NZ209480A (hu)
OA (1) OA07809A (hu)
PT (1) PT79187B (hu)
SE (1) SE463368B (hu)
SU (1) SU1384199A3 (hu)
YU (2) YU45655B (hu)
ZA (1) ZA847065B (hu)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4585773A (en) * 1984-07-11 1986-04-29 Bristol-Myers Company Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
US4925841A (en) * 1985-07-22 1990-05-15 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Mannich bases of spirosuccinimides
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4757073A (en) * 1986-09-30 1988-07-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
DD263531A5 (de) * 1986-10-21 1989-01-04 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von verbrueckten bicyclischen imidverbindungen
US4777254A (en) * 1986-12-02 1988-10-11 American Home Products Corp. Cyclic imides as H1 -antagonists
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
WO1989004311A1 (en) * 1987-11-12 1989-05-18 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NZ230045A (en) 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US5077295A (en) * 1988-09-16 1991-12-31 Pfizer Inc. Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
KR0179063B1 (ko) * 1993-02-04 1999-03-20 사사이 아키라 항정신병 작용을 갖는 화합물
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
US6084097A (en) * 1997-10-20 2000-07-04 Council Of Scientific & Industrial Research Methods for preparing 1-[4-arylpiperazin-1-yl]-3-[2-oxopyrrolidin/piperidin-1-yl] propanes
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
EP1243609B1 (en) 1999-12-27 2007-10-24 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Succinimide compounds and use thereof
HUP0400545A3 (en) 2000-11-30 2007-05-02 Ranbaxy Lab Ltd 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selectives alpha1-adrenoceptor blockers, and pharmaceutical compositions containing them
US6660736B2 (en) * 2002-03-27 2003-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Phthalimido derivatives and a process for their preparation
US20050228180A1 (en) * 2002-04-08 2005-10-13 Mohammad Salman Alpha, omega-dicarboximide derivatives as useful uro-selective a1a adrenoceptor blockers
EP1680127B1 (en) * 2003-10-23 2008-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1758583A2 (en) * 2004-05-31 2007-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
US20060247249A1 (en) * 2005-11-16 2006-11-02 Mohammad Salman Carboximide derivatives as useful uro-selective alpha-1a adrenoceptor blockers
JP2009527568A (ja) 2006-02-22 2009-07-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
US7858790B2 (en) 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008121019A1 (ru) * 2007-03-29 2008-10-09 Obschestvo S Ogranishennoi Otvetstvennostu 'farmving' Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения
BR112013008063A2 (pt) 2010-10-05 2016-06-14 Syngenta Participations Ag pirrolidin-il-aril-carboxamidas inseticidas
TW201311677A (zh) 2011-05-31 2013-03-16 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
BR112014007460A2 (pt) 2011-10-03 2017-04-04 Syngenta Participations Ag processos enanciosseletivos para pirrolidinas 3-aril-3-trifluorometil-substituídas inseticidas
EP3896058A3 (en) 2011-10-03 2022-01-12 Syngenta Participations Ag Enantionselective processes to insecticidal 3-aryl-3-trifluoromethyl-substituted pyrrolidines
EP3601280A1 (en) 2017-03-23 2020-02-05 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
WO2018172477A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2019243263A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP3856715A1 (en) 2018-09-26 2021-08-04 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3558777A (en) * 1968-06-21 1971-01-26 Mead Johnson & Co Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL72854A (en) 1988-03-31
DK433884A (da) 1985-03-13
CY1538A (en) 1990-11-16
FI843522L (fi) 1985-03-13
DK171990B1 (da) 1997-09-08
NO843579L (no) 1985-03-13
PT79187A (en) 1984-10-01
NL8402769A (nl) 1985-04-01
YU45655B (sh) 1992-07-20
PT79187B (en) 1986-11-24
AU3287084A (en) 1985-05-30
NZ209480A (en) 1988-01-08
US4524206A (en) 1985-06-18
ZA847065B (en) 1985-04-24
CS258119B2 (en) 1988-07-15
HK84590A (en) 1990-10-25
SE8404552D0 (sv) 1984-09-11
SE8404552L (sv) 1985-03-13
SU1384199A3 (ru) 1988-03-23
FI83515C (fi) 1991-07-25
IE842311L (en) 1985-03-12
DD224593A5 (de) 1985-07-10
OA07809A (fr) 1986-11-20
IL72854A0 (en) 1984-12-31
ES8605797A1 (es) 1986-04-01
GB2146333A (en) 1985-04-17
ES535780A0 (es) 1986-04-01
FI83515B (fi) 1991-04-15
SE463368B (sv) 1990-11-12
GB8422860D0 (en) 1984-10-17
CS672184A2 (en) 1987-12-17
BE900555A (fr) 1985-03-11
CH660484A5 (de) 1987-04-30
IE58020B1 (en) 1993-06-30
LU85537A1 (fr) 1985-04-29
JPH0647586B2 (ja) 1994-06-22
KR850002483A (ko) 1985-05-13
KR890000566B1 (ko) 1989-03-21
FR2555585A1 (fr) 1985-05-31
YU156384A (en) 1987-02-28
CA1285564C (en) 1991-07-02
FR2555585B1 (fr) 1989-01-06
HUT36116A (en) 1985-08-28
GB2146333B (en) 1987-04-01
JPS6084282A (ja) 1985-05-13
AR241910A1 (es) 1993-01-29
AU581858B2 (en) 1989-03-09
GR80320B (en) 1985-01-14
IT8422621A0 (it) 1984-09-11
YU210386A (en) 1987-12-31
DE3433327C2 (de) 1998-07-16
DE3433327A1 (de) 1985-03-28
DK433884D0 (da) 1984-09-12
NO162384B (no) 1989-09-11
YU45809B (sh) 1992-07-20
IT1196250B (it) 1988-11-16
FI843522A0 (fi) 1984-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192439B (en) Process for producing n,n&#39;-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100885104B1 (ko) 아자비시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
KR860001818B1 (ko) 2-아미노-5-하이드록시-4-메틸 피리미딘 유도체의 제조 방법
KR0130976B1 (ko) 3-[4-(1-치환된-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
FR2662696A2 (fr) Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
DE68916918T2 (de) Chinindolinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
BG62350B2 (bg) N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други
BG63633B1 (bg) N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им
FR2557570A1 (fr) Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
IE61901B1 (en) &#34;Substituted 1h-imidazoles&#34;
LU81562A1 (fr) Derives de phenyl-1 piperazine
PT93045A (pt) Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH04234346A (ja) カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE68916772T2 (de) 1,7&#39;-[Imidazo-[1,2-a]pyridin]5&#39;-(6&#39;H)one-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
HU194874B (en) Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof
HU198203B (en) Process for production of bicyclic imimds wit effect against anxiety and depression
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
FR2551753A2 (fr) Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant
HU194193B (en) Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
US4360680A (en) Therapeutically active 3-amino-1-phenyl and substituted phenyl-2-pyrazolines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628