BG63633B1 - N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им - Google Patents

N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им Download PDF

Info

Publication number
BG63633B1
BG63633B1 BG101220A BG10122097A BG63633B1 BG 63633 B1 BG63633 B1 BG 63633B1 BG 101220 A BG101220 A BG 101220A BG 10122097 A BG10122097 A BG 10122097A BG 63633 B1 BG63633 B1 BG 63633B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
group
azabicyclo
hydroxy
denotes
Prior art date
Application number
BG101220A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101220A (bg
Inventor
Gerd Steiner
Rainer Munschauer
Thomas Hoeger
Liliane Unger
Hans-Juergen Teschendorf
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of BG101220A publication Critical patent/BG101220A/bg
Publication of BG63633B1 publication Critical patent/BG63633B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула вкоято R1, R2, A, X, Y и Z имат посочените в описанието значения, и до метод за получаването им. Новите съединения намират приложение в хуманната медицина.

Description

Изобретението се отнася до нови N-замес- 5 тени азабициклохептанови производни, до метод за тяхното получаване и използването им за получаване на лекарствени средства.
Известно е, че N-заместени азабициклохептанови производни имат неочакван афинитет към 10 допаминови и серотонитови рецепторни подгрупи (DE 4243287, DE 4219973). При това наблюдаваният висок афинитет спрямо О4-допаминовите рецепторни подгрупи играе особена роля.
Установено е, че N-заместени 3-азабицик- 15 ло(3.2.0)хептанови производни с формула
в която R1 означава нафтилова или фенантрилова група, в даден случай моно- или дизаместена с халогенни атоми, η означава числото 0, 1, 2, 3 или 4, R2 означава водород, хидрокси, С,С4-алкил или С,-С4-алкокси група или заедно със съседния въглероден атом означава групата С=Оили OS-, X и Υ означават въглеродни атоми, СН-, СН2-, ΝΗ-, С^С^алкил-М-групи или азотни атоми, Ζ означава директна връзка, CO-, CS- или СН-, съответно СН2-група, в която един водороден атом може да бъде заменен с хидрокси, амино или С1-С4-алкокси група или с халогенен атом и А означава водороден атом, хидрокси, амино, меркапто, С,-С4-алкиламино, ди-С^-С^-алкиламино, С1-С4-алкилтио или С,-С4-алк0кси група или заедно със съседния въглероден атом означава С=Огрупа, или А заедно с Υ означава свързана С3-С4алкиленова група, която може да съдържа една или две некумулирани двойни връзки и в която една от групите СН- или СН2- може да бъде заменена с азот или сяра, или с една от групите NHили N-CH3 и при което пръстенът може да бъде монозаместен с флуор или хлор, или с метил, метокси, нитро или аминогрупа, или в случай, когато пръстенът е бензенов, той може да бъде моно-, ди- или тризаместен с флуор или хлор, или с метил, трифлуорметил, нитро, хидрокси, метокси, амино, монометиламино или диметиламино групи, и в която пръстенът в дясната част на формула 1 може да има присъединена към азотния атом на 1-во място една С]-С4-алкилова група, която може да съдържа от 1 до 3 некумулирани двойни връзки, както и техни соли с физиологично приемливи киселини, имат ценни фармакологични свойства.
Като особено предпочитани значения на заместителите R1, R2 и η могат да се посочат следните: R1 е нафтил, в даден случай заместен с флуор или хлор, R2 е метил или хидрокси и η е числото 2.
Предпочитани пръстенни системи в дясната част на формула I са особено следните:
Особено предпочитани са съединенията, в които пръстеновата система в дясната част на молекулата е производно на 7-метил-5Н-триазоло (3,2-а) пиримидин-5-он, 2,4- (1 Н,ЗН) -хиназолиндион, 2-метил-4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин4-он, 2-метиламино-3,6-диметил-4(ЗН)пиримидинон, 2(1Н)хинолин, индолин-2-он или 2(ЗН)бензимидазолон.
Съединенията съгласно изобретението с формула I могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула Ν» -(СН )-4- Т „ в която п, R2, X, Y, Z и А имат посочените по-горе значения и Nu е нуклеофилна напускаща група, с 3-азабицикло (3.2.0)хептаново производно с формула
NH III в която R1 има посочените по-горе значения, и така полученото съединение в даден случай се превръща в негова физиологично приемлива присъединителна сол с киселина.
Като нуклеофилна напускаща група Nu се има предвид за предпочитане халогенен атом, поспециално бром или хлор.
Взаимодействието протича по целесъобразен начин в присъствие на инертна база, напр. триетиламин или калиев карбонат като свързващо киселината средство, в инертен разтворител, напр. цикличен наситен етер, за предпочитане тетрахидрофуран или диоксан, или бензенов въглеводород, като толуен или ксилен.
Взаимодействието се провежда обикновено при температура от 20 до 150°С, по-специално при температура от 80 до 140°С и обичайно протича в продължение на 1 до 10 h.
Съединенията съгласно изобретението с формула I, могат да се пречистят чрез прекристализация из обичайните за тази цел органични разтворители, за предпочитане из нисш алкохол, като етанол, или чрез колонна хроматография.
Рацематите могат да бъдат разделени на техните енантиомери по опростен начин чрез класическия метод за разделяне с оптично активни карбоксилни киселини, например производни на винена киселина, в инертен разтворител, напри мер нисш алкохол.
Свободните 3-азабицикло(3.2.0)хептанови производни с формула I могат да се превърнат по обичайните начини в присъединителни с киселини соли при използване на фармакологично приемливи киселини, за предпочитане чрез смесване с разтвор, съдържащ един еквивалент от съответната киселина. Фармацевтично приемливи киселини са например солна киселина, фосфорна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, амидосулфонова киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, оксалова киселина, винена киселина или лимонена киселина.
Съединенията съгласно изобретението проявяват ценни фармакологични свойства. Те могат да се прилагат като невролептици (особено атипични), антидепресанти, седативни, хипнотични, протективни за централната нервна система средства, както и като мускулни релаксанти, но особено като средства за лечение на психози. Повече от споменатите видове активност могат да се проявят комбинирано при използване на съединение съгласно изобретението. Изследвания за доказване на фармакологичното действие са проведени както in vivo така и in vitro, при което е възможно характеризиране на веществата, по-специално проявяващи в даден случай много висока и селективна активност спрямо рецепторните подвидове, преди всичко спрямо допамин О4-рецептори.
За характеризиране на действието in vivo се използват следните методи.
A) Влияние върху способността за ориентиране.
Мишки проявяват повишена активност на поведение в нова обстановка, която се проявява в повишена двигателна активност. Тази двигателна активност се измерва в осветени кафези в продължение на 0 до 30 min след поставяне на животните (NMRI-женски мишки) в кафеза.
ED50: дозата, която редуцира с 50% двигателната активност в сравнение с третирани с плацебо контроли.
B) Антагонизъм спрямо апоморфин.
Върху женски NMRI-мишки се прилага подкожно 1,21 mg/kg апоморфин. В тези дози апоморфинът води до двигателна активност, която се проявява в това, че, когато тези животни са поставени в кафези от метална мрежа, те непрекъснато се катерят по мрежата. Катеренето се оценява с числа (всяка втора минута в продължение на 30 минути), както следва:
- животното прави четири стъпки на пода;
- животното прави две стъпки по мрежата;
- животното прави четири стъпки по мрежата (катери се).
Чрез третиране с антипсихозни средства се потиска желанието за катерене.
ED50: дозата, която редуцира с 50% активността на катерене в сравнение с третирани с плацебо контроли.
C) Антагонизъм спрямо метамфетамин.
На женски NMRI-мишки се дава орално доза от 1 mg/kg метамфетамин и след 30 min животните се поставят в осветени кафези за измерване на двигателната активност (2 животни/кафез, 4 кафеза/доза) . Веществата, които се изследват, се дават орално 30 min преди даването на метамфетамина. Повишаването на активността под действие на метамфетамина се определя в продължение на 15 до 60 min след поставяне на животните в кафезите за измерване и се изчислява като разлика на контролите, получили метамфетамин в сравнение с контролите, получили плацебо, приравнени към 100%.
ED100: дозата от изследваното вещество, която напълно потиска повишаването на активността.
D) Антагонизъм спрямо L-5-HTP
Женски плъхове от вида Sprague-Dawley получават доза от 316 mg/kg интрапарентерално. При това животните развиват синдром на възбуждане със симптоми на тъпчене с лапи и на тремор.
С помощта на оценки за симптомите (0 = не се установяват, 1 = средно, 2 = значително изразени) се оценява реакцията на всеки 10 min в продължение на 20 до 60 min и след даване на L-5НТР. След даване на L-5-HTP се получава средна оценка 17. Изследваните вещества се прилагат орално 60 min преди даване на L-5-HTP. Като ED50 се изчислява дозата, която намалява средно 50% контролните оценки.
Описаните методи са подходящи, за да характеризират веществата като антипсихотични средства. По-специално потискането на индуцирана с метамфетамин двигателна стимулация се смята като прогноза за антипсихотично действие. С потискане на L-5-НТР-синдрома се доказва антагонистичното действие срещу серотонин, което е характеристика за наличието на действие на веществата като атипични невролептици.
При тези опити новите съединения показват висока активност.
Изобретението се отнася също до лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа като активно вещество съединение с формула I или негова фармакологично приемлива присъединителна с киселина сол, заедно с обичайните носители и разредители, както и до използване на новите съединения за борба с болести.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат по обичайните начини орално или парентерално, интравенозно или интрамускулно.
Дозирането е в зависимост от възрастта, състоянието и теглото на пациентите, както и от начина на приложение. Обичайно дневната доза на активното вещество е между 1 и 100 mg/kg телесно тегло при орално приложение и между 0,1 и 10 mg/kg телесно тегло при парентерално приложение.
Новите съединения могат да се приготвят в твърди или течни фармацевтични форми за приложение, например като таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранулата, дражета, супозитории, разтвори, мазила, кремове или спрейове. Те се получават по известните методи. При това активните вещества могат да се смесят с обичайните за фармацевтиката помощни средства, като подпомагащи таблетирането свързващи вещества, пълнители, консерванти, средства за омокряне при таблетирането, средства за регулиране на течливостта, омекотители, омрежващи средства, диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, средства за изготвяне на ретардни форми, антиоксиданти и/или изтласкващи газове (виж напр. Н. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Издателство Thieme, Щутгарт, 1978). Така изготвените форми за приложение обичайно съдържат от 1 до 99 тегл. % от активното вещество.
Съединенията с формула II, необходими като изходни продукти за синтеза на новите вещества, са известни или могат да бъдат получени съгласно описани в литературата методи за получаване от аналогични изходни продукти.
Веществата с формула III се получават при подлагане на амин с формула
в която R1 има посочените по-горе значения и R3 означава водород, ацетил, бензил или трифлуорацетил, на фотохимична [2+2] циклизация и в даден случай следващо отцепване на ацилова или бензилова група.
Фотохимичната реакция протича добре в инертен разтворител, за предпочитане ацетон, при температури от 20 до 80°С. Като източник на облъчване е особено подходяща живачна лампа под високо налягане. В даден случай е подходящо също така фотохимичната циклизация да се проведе в кварцова апаратура в атмосфера на азот, в даден случай при добавяне на 1 mol солна киселина на 1 mol от амина.
Фотохимичната циклизация протича в повечето от случаите с висока диастереоселективност до получаване на бициклени съединения с екзо-конфигурация спрямо заместителя R1.
Чрез разделяне на рацематите, например с оптично активни производни на винената киселина, двата енантиомера могат да бъдат изолирани в чиста форма.
Отцепването на ацилна група се провежда по известните методи. Същото важи и за начина на отстраняване на бензиновата група.
Амините с формула IV са известни от литературата или могат да бъдат получени, при взаимодействие на алдехид с формула R'-CHO с винилмагнезиев хлорид до получаване на алилалкохол с формула
R1 който след това се прегрупира с хлороводород до получаване на алилхлорид с формула ci νι и накрая взаимодейства със съответен алиламин с формула
или канелен алдехид с формула
се подлага директно на редукционно аминиране с алиламин с формула VII, в която R3 е водород.
Следващите примери служат за изясняване на изобретението.
А. Получаване на изходните съединения
Аа) 1-(1-нафтил)алилалкохол
В двулитрова колба с бъркалка под атмосфера на азот се въвежда 277 ml (360 шМ) 1,3 моларен разтвор на винилмагнезиев хлорид в тетрахидрофуран. След това при разбъркване под атмосфера на азот при температура 30-35°С в продължение на 60 min се прибавя разтвор на 50 g (320 mM) 1-нафталдехид, разтворен в 250 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква в продължение на 4,5 h под азот при стайна температура. След това при разбъркване и охлаждане с лед се добавя 90 ml наситен разтвор на амониев хлорид, филтрира се с нуч-филтър и филтърната утайка се промива трикратно със 150 ml тетрахидрофуран. Филтратите се обединяват, сушат се над натриев сулфат и се подлагат на изпаряване. Получава се 58,3 g (99%) суров продукт във вид на кафяво масло.
АЬ) 3-(1-нафтил) алилхлорид
Разтваря се 58,3 (317 тМ) 1-(1-нафтил)алкохол при разбъркване в 400 ml дихлорметан. След това се въвежда хлороводород до насищане, при което температурата се повишава до 37“С. Реакционната смес се бърка 1 h. След промиване с 200 ml леденостудена вода органичната фаза се суши над натриев сулфат и се подлага на изпаряване. Получава се 59,2 g (92%) кафеникаво твърдо вещество.
Ас) М-алил-М-[3-(1-нафгил)алил]амин
Към 167 g (2,9 М) алиламин се въвежда под обратен хладник в продължение на 1 h 59,2 g (0,29 М) 3-(1-нафтил) алилхлорид, разтворен в 250 ml толуен. Сместа се разбърква още 2 h при температурата на кипене на сместа. След това разтворителят се изпарява и към остатъка се прибавя 250 ml вода и 50% натриева основа до получаване на pH 12. Водната фаза се екстрахира с дихлорметан, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява.
Добив: 67,6 g (97%) във вид на тъмнокафяво масло.
Ad) екзо-6- (1 -нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан
Разтваря се 50,0 g (193 mM) М-алил-1Ч-[3(1-нафтил) алил] амониев хлорид в 1600 ml ацетон и се смесва с 210 mi 10% солна киселина. Прозрачният жълт разтвор се облъчва под атмосфера на азот със 700 W живачна лампа под високо налягане в кварцова апаратура в продължение на 4 h при стайна температура. След това разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря във вода и се прибавя 50% натриева основа до получаване на pH 12. След това се разбърква 30 min и се екстрахира двукратно с трет.бутилметилетер. Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се подлагат на изпаряване.
Полученият тъмнокафяв маслен остатък (43,2 g) се разтваря в 150 ml изопропанол и се смесва с 25,5 g (220 mM) малеинова киселина, разтворена в 220 ml изопропанол. Утаеният малеинат се филтрира във вакуум, промива се с изопропанол и се суши в сушилня под вакуум при 40°С в продължение на 1 нощ. Добив: 43,9 g (67%) безцветен прах с т.т. 162-164°С (малеинат).
По аналогичен начин се получават следните съединения.
Ае) екзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло [3.2.0]хептанст.т. 145-147°С (малеинат),
Af) екзо-6- (5-хлор-1 -нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
Ag) екзо-6- (9-фенантрил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан,
Ah) екзо-6- (6-хлор-2-нафтил) -3-азабицикло [3.2,0] хептан.
В. Получаване на крайни продукти.
Пример 1.3,6-диметил-2-метиламино-5-[2(екзо-6- (2-нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3ил) етил] -ЗН-пиримидин-4-он дихидрохлорид.
Смесва се 3,0 g (13,5 mM) екзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]хептан в 70 ml ксилен с
2,9 g (13,5 mM) 3,6-диметил-2-метиламино-5-(2хлоретил)-ЗН-пиримидин-4-он и с 2,8 g (20,3 mM) фино пулверизиран калиев карбонат и 0,5 g калиев йодид, след което реакционната смес се кипи под обратен хладник при интензивно разбъркване в продължение на 12 h.
След охлаждане сместа се подлага на изпаряване на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода. Водната фаза се екстрахира допълнително двукратно с метиленхлорид и обединените органични фази след сушене над натриев сулфат се изпаряват. Суровият продукт (5,0 g) се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент дихлорметан/ метанол = 90/10).
Свободната база (2,8 g) се разтваря в 150 ml ацетон и се смесва с излишък от етерен разтвор на солна киселина. След това твърдото вещество се филтрира във вакуум под азот при охлаждане. Полученият хидрохлорид се промива с малко ацетон и солта се суши на нуч-филтьра под атмосфера на азот. Получава се 3,2 g (46 %) от продукта като дихидрохлорид. Т.т. 225-228°С.
По аналогичен начин се получават следните съединения:
2. 3,6-диметил-2-метиламино-5- [2-(екзо-
6- (1 -нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил) етил] -ЗН-пиримидин-4-он.
Т.т. 138-140°С (дихидрохлорид).
3. 3,6-диметил-2-метиламино-5- [2-(екзо-
6- (5-хлор-1 -нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-
3-ил) етил] -ЗН-пиримидин-4-он.
4.3,6-диметил-2-метиламино-5- [2-(екзо-
6- (6-хлор-1 -нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-
3-ил) етил] -ЗН-пиримидин-4-он.
Т.т. 260-262°С (дихидрохлорид х 2Н2О).
5. 3,6-диметил-2-метиламино-5- [2-(екзо-
6- (9-фенантрил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3ил)етил] -ЗН-пиримидин-4-он.
Т.т. 255-258°С.
6.7-метил-6- [2- (екзо-6- (2-нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил) етил] -5Н-триазоло [3,2-а] пиримидин-5-он.
7. 3- [2- (екзо-6- (2-нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил) етил] -1 Н,ЗН-хиназолин-
2,4-дион.
Т.т. 161-164°С.
8. 3- [2- (екзо-6- (1 -нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил) етил] -1 Н,ЗН-хиназолин-
2,4-дион.
Т.т. от 211°С (разлагане).
9. 6-флуор-З- [2- (екзо-6- (1 -нафтил) -3азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил) етил] -1 Н,ЗН-хиназолин-2,4-дион.
Т.т. 196-1980С.
10.3- [2- (екзо-6- (5-хлор-2-нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил) етил] - 1Н,ЗН-хиназолин-2,4-дион.
11. 3- [2- (екзо-6- (1 -нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил) етил] -2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он.
12. 1- [2-(екзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил) етил] -2- (1Н) хинолон.
13.1 - [2- (екзо-6- (2-нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил)етил] индолин-2-он.
14. 1 - [2- (екзо-6- (1 -нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил) етил] -2- (ЗН) -бензимидазолон.
15. 1 - [2- (екзо-6- (1 -нафтил) -3-азабицикло [3.2.0] хептан-3-ил) етил] -З-метил-2 (ЗН) -бензимидазолон.

Claims (4)

1. N-заместени 3-азабицикло[3.2.0] хептанови производни с формула в която R1 означава нафгилова или фенантрилова група, в даден случай моно- или дизаместена с халогенни атоми, η означава числото 0, 1, 2, 3 или 4, R2 означава водород, хидрокси, С,С4-алкил или С,-С4-алкокси група или заедно със съседния въглероден атом означава групата С=Оили C=S-, X и Y означават въглеродни атоми, СН-, СН2-, NH-, С|-С4-алкил-М-групи или азотни атоми, Z означава директна връзка, CO-, CS- или СН-, съответно СН2-група, в която един водороден атом може да бъде заменен с хидрокси, амино или С1-С4-алкокси група или с халогенен атом и А означава водороден атом, хидрокси, амино, меркапто, C'-C^-алкиламино, ди-С,-С4-алкиламино, 0-0-алкилтио или С(-С4-алкокси група или заедно със съседния въглероден атом означава С=Огрупа, или А заедно с Y означава свързана С3-С4алкиленова група, която може да съдържа една или две некумулирани двойни връзки и в която една от групите СН- или СН2- може да бъде заменена с азот или сяра, или с една от групите NHили N-CH3, като пръстенът може да бъде монозаместен с флуор или хлор, или с метил, метокси, нитро или аминогрупа, или в случая, когато пръстенът е бензенов, той може да бъде моно-, ди- или тризаместен с флуор или хлор, или с метил, трифлуорметил, нитро, хидрокси, метокси, амино, монометиламино или диметиламино групи, при това пръстенът в дясната част на формула I може да има присъединена към азотния атом на 1 място една С1-С4-алкилова група, която може да съдържа от 1 до 3 некумулирани двойни връзки, както 5 и техни соли с физиологично приемливи киселини.
2. Използване на съединения с формула I съгласно претенция 1 за получаване на невролептици.
10
3. Метод за лечение на психози, характеризиращ се с това, че на пациента се прилага ефективна доза от съединение с формула I съгласно претенция 1.
4. Метод за получаване на съединения с 15 формула 1 съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула
Nu -<СН Т ц в която п, R2, X, Y, Z и А имат посочените по-горе значения и Nu е нуклеофилна напускаща група, взаимодейства с 3-азабицикло [3.2.0] хеп таново производно с формула х/з
III
30 в която R1 има посочените по-горе значе ния, и така полученото съединение в даден случай се превръща в негова физиологично приемлива присъединителна сол с киселина.
BG101220A 1994-08-04 1997-02-12 N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им BG63633B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4427648A DE4427648A1 (de) 1994-08-04 1994-08-04 N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1995/002893 WO1996004272A1 (de) 1994-08-04 1995-07-21 N-substituierte 3-azabicyclo(3.2.0)heptan-derivate als neuroleptika

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101220A BG101220A (bg) 1997-08-29
BG63633B1 true BG63633B1 (bg) 2002-07-31

Family

ID=6524944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101220A BG63633B1 (bg) 1994-08-04 1997-02-12 N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6028073A (bg)
EP (1) EP0775135B1 (bg)
JP (1) JPH10503503A (bg)
CN (1) CN1066145C (bg)
AT (1) ATE242236T1 (bg)
AU (1) AU696230B2 (bg)
BG (1) BG63633B1 (bg)
CA (1) CA2196809A1 (bg)
CZ (1) CZ287862B6 (bg)
DE (2) DE4427648A1 (bg)
DK (1) DK0775135T3 (bg)
ES (1) ES2201111T3 (bg)
FI (1) FI970448A (bg)
HR (1) HRP950438A2 (bg)
HU (1) HUT77772A (bg)
MX (1) MX9700807A (bg)
NO (1) NO312243B1 (bg)
NZ (1) NZ290426A (bg)
PL (1) PL183526B1 (bg)
PT (1) PT775135E (bg)
RU (1) RU2163604C2 (bg)
SI (1) SI9520094B (bg)
UA (1) UA44903C2 (bg)
WO (1) WO1996004272A1 (bg)
ZA (1) ZA956477B (bg)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19836404A1 (de) * 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6458821B1 (en) 1998-08-12 2002-10-01 Abbott Laboratories N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
DE19836406A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19848521A1 (de) * 1998-10-21 2000-04-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (+)-exo-6-Phenyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptanen
DE19854147A1 (de) * 1998-11-24 2000-05-25 Basf Ag Verwendung von N-substituierten Azabicycloalkan-Derivaten zur Verwendung bei der Bekämpfung der Cocainsucht
MX2007004358A (es) * 2004-10-14 2007-07-17 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de azabicicloheptilo adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
CN105473554B (zh) 2013-07-10 2019-08-13 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的稠合的哌啶酰胺类
EP3160957B1 (en) * 2014-06-26 2018-06-06 F. Hoffmann-La Roche AG Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin-2-one derivatives
CN108137561B (zh) 2015-11-06 2021-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 二氢吲哚-2-酮衍生物
JP6857653B2 (ja) 2015-11-06 2021-04-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｎｓ及び関連障害の治療において使用するためのインドリン−２−オン誘導体
EP3371170B1 (en) 2015-11-06 2019-07-31 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases
MA43159B1 (fr) 2015-11-06 2020-08-31 Hoffmann La Roche Dérivés d'indoline-2-one
JP7390401B2 (ja) * 2019-05-30 2023-12-01 シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ 縮合環化合物、その製造方法及び用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4243287A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4341402A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HUT77772A (hu) 1998-08-28
SI9520094A (en) 1997-08-31
PL318460A1 (en) 1997-06-09
SI9520094B (sl) 2002-02-28
BG101220A (bg) 1997-08-29
DK0775135T3 (da) 2003-09-29
FI970448A (fi) 1997-04-03
WO1996004272A1 (de) 1996-02-15
US6028073A (en) 2000-02-22
NO970473D0 (no) 1997-02-03
NZ290426A (en) 1998-02-26
PT775135E (pt) 2003-10-31
CA2196809A1 (en) 1996-02-15
AU696230B2 (en) 1998-09-03
DE4427648A1 (de) 1996-02-08
UA44903C2 (uk) 2002-03-15
FI970448A0 (fi) 1997-02-03
CZ31097A3 (en) 1997-10-15
ES2201111T3 (es) 2004-03-16
JPH10503503A (ja) 1998-03-31
CZ287862B6 (en) 2001-02-14
NO312243B1 (no) 2002-04-15
EP0775135A1 (de) 1997-05-28
HRP950438A2 (en) 1997-10-31
PL183526B1 (pl) 2002-06-28
MX9700807A (es) 1997-05-31
DE59510713D1 (de) 2003-07-10
EP0775135B1 (de) 2003-06-04
CN1156454A (zh) 1997-08-06
CN1066145C (zh) 2001-05-23
ATE242236T1 (de) 2003-06-15
AU3116295A (en) 1996-03-04
RU2163604C2 (ru) 2001-02-27
ZA956477B (en) 1997-02-03
NO970473L (no) 1997-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3935201B2 (ja) 神経弛緩薬ａｆｓとしてのｎ−置換されたアザビシクロアルカン誘導体
HU192439B (en) Process for producing n,n&#39;-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3171258B2 (ja) Ｎ−置換アザビシクロヘプタン−誘導体，その製造および使用
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
BG63633B1 (bg) N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им
US5521209A (en) N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof
BG63632B1 (bg) N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици
FR2744451A1 (fr) Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
JP2799892B2 (ja) 新規な誘導体類
JPH02193996A (ja) １，２，３，４―テトラヒドロアクリジンの縮合複素環状誘導体
JP2004131497A (ja) シスシクロプロパン誘導体
KR100254665B1 (ko) 신경이완제 등으로서 유용한 n-치환된 3-아자비시클로(3.2.0)헵탄 유도체
RU2120439C1 (ru) N-замещенные производные 3-азабицикло(3,2,0)-гептана и их соли с физиологически переносимыми кислотами
TW393482B (en) N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, the preparation and use thereof
CZ284463B6 (cs) N-Substituované azabicykloheptanové deriváty
SI9300625A (sl) N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도
SI9300628A (sl) N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba