JPH10503503A - 神経安定剤として有用なｎ−置換された３−アザビシクロ（３．２．０）ヘプタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、発明の詳細な説明中に記載された意味を有している〕で示される化合物並びにその製造が記載されている。この新規化合物は、疾病の撲滅に適している。

Description

【発明の詳細な説明】 神経安定剤として有用なＮ−置換された３−アザビシクロ（３．２．０）ヘプタ ン誘導体 本発明は、新規のＮ−置換されたアザビシクロヘプタン誘導体、その製造法お よび医薬品の製造のための使用に関する。 Ｎ−置換されたアザビシクロヘプタン誘導体が、ドーパミン受容体サブタイプ およびセロトニン受容体サブタイプに対する驚異的な親和性を有していることは 公知である（ドイツ連邦共和国特許第４２４３２８７号明細書、同第４２１９９ ７３号明細書）。この場合、Ｄ₄−ドーパミン受容体サブタイプに対する観察さ れた高い親和性は、特別な役割を果たしている。 ところで、式Ｉ 〔式中、 Ｒ¹は、ハロゲン原子によって置換されていないか、モノ置換されているかまた はジ置換されているナフチル基またはフェナントリル基を表し、 ｎは、０、１、２、３または４の数を表し、 Ｒ²は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ル基またはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表すか、隣接した炭素原子と一緒になって Ｃ＝Ｏ−基またはＣ＝Ｓ−基を表し、 ＸおよびＹは、炭素原子、ＣＨ−、ＣＨ₂−、ＮＨ−またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル −Ｎ−基または窒素原子を表し、 Ｚは、１つの直接結合、ＣＯ基、ＣＳ基を表すかまたは１個の水素原子がヒドロ キシ基、アミノ基またはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基またはハロゲン原子によって代 替されていてもよいＣＨ基またはＣＨ₂基を表し、 Ａは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル アミノ基、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基または Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表すかまたは隣接した炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ −基を表すかあるいは Ａは、Ｙに結合し、かつ１個または２個の非累積二重結合を有していてもよく、 １個のＣＨ基またはＣＨ₂基が、窒素原子または硫黄原子あるいはＮＨ基または Ｎ−ＣＨ₃基によって代替されていてもよく、かつこの場合、環が、フッ素原子 または塩素原子によってかまたはメチル基、メトキシ基、ニトロ基またはアミノ 基によってモノ置換されていてもよいかまたはベンゾール環の場合には、該ベン ゾール環が、フッ素原子または塩素原子あるいはメチル基、トリフルオロメチル 基、ニトロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基 、モノメチルアミノ基またはジメチルアミノ基によってモノ置換されているか、 ジ置換されているかまたはトリ置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₄−アルキレン基を 表し、 およびこの場合、式Ｉの右の部分の環が、窒素原子Ｎｏ．１に接してＣ₁〜Ｃ₄− アルキル基を有していてもよく、かつ１〜３個の非累加二重結合を有していても よい〕 で示されるＮ−置換された３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体およ び生理学的に認容性の酸との該誘導体との塩が、有用な薬理学的性質を有してい ることが見出された。 置換基Ｒ¹およびＲ²並びにｎ賭しては、特に以下の意味があげられる： Ｒ¹：フッ素または塩素によって置換されているかまたは置換されていないナフ チル、 Ｒ²：メチルおよびヒドロキシ、 ｎ：２。 式Ｉ中の右の部分の環系は、特に、 である。 殊に、分子の右の部分の環系が、７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ ピリミジン−５−オン、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、２−メチル −４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、２−メチルアミノ−３， ６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、２（１Ｈ）−キノロン、インドリン −２−オンまたは２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロンから誘導されている化合物は 、有利である。 式Ｉの本発明による化合物は、式ＩＩ 〔式中、ｎ、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは、上記の意味を有し、かつＮｕは、離 核脱離基を表す〕で示される化合物と、式ＩＩＩ 〔式中、Ｒ¹は、上記の意味を有する〕で示される３−アザビシクロ［３．２． ０］ヘプタン誘導体とを反応させ、かつこうして得られた化合物を、場合によっ ては、生理学的に認容性の酸との酸付加塩に変換することによって製造すること ができる。 Ｎｕの離核脱離基としては、有利にハロゲン原子、殊に臭素または塩素が該当 する。 この反応は、好ましくは、酸結合剤としての不活性塩基、例えばトリエチルア ミンまたは炭酸カリウムの存在下に、不活性溶剤中、例えば環式飽和エーテル、 殊にテトラヒドロフランまたはジオキサンあるいはベンゾール炭化水素、例えば トルエンまたはキシレン中で行われる。 、この反応は、通常２０〜１５０℃、殊に８０〜１４０℃で実施され、かつ一 般に１〜１０時間で完結する。 式Ｉの本発明による化合物は、常用の有機溶剤、有利に低級アルコール、例え ばエタノールからの再結晶化によって再結晶させることができるかまたはカラム クロマトグラフィー処理によって精製することができる。 ラセミ化合物は、簡単な方法で、不活性溶剤、例えば低級アルコール中で、光 学活性カルボン酸、例えば 酒石酸誘導体を用いる古典的分割によって分割してエナンチオマーにすることが できる。 式Ｉの遊離３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体は、常法により、 有利に、相応する酸の１当量を溶液に添加することによって、薬理学的に認容性 の酸の酸付加塩に変換することができる。製薬学的に認容性の酸は、例えば塩酸 、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、 蓚酸、酒石酸またはクエン酸である。 本発明による化合物は、有用な薬理学的性質を有している。該化合物は、神経 安定剤（特に非特異的）、抗鬱剤、鎮静剤、催眠剤、ＺＮＳ保護剤または筋肉弛 緩剤として、殊に精神病の治療に使用することができる。複数の記載された作用 品質は、本発明による化合物の場合に組み合わされて生じることがある。薬理学 的作用の検証は、生体内および試験管内の双方で行われており、この場合、物質 特性決定は、殊に、受容体サブタイプ、就中、ドーパミンＤ₄受容体に対する部 分的に極めて高くかつ選択的な親和性によって可能である。 以下の方法は、生体内での特性決定のために使用された： ａ）指向性運動に対する影響 マウスは、新たな環境で、増大された運動活量を示す増大された探索行動を示 している。この運動活量を 、光遮断かご中で、動物（NMRI−マウス、雌）が、かごの中に入れられた後に０ 〜３０分間測定する。 ＥＤ５０：運動活量を、偽薬処置された対照と比較して５０％だけ減少する用量 。 ｂ）アポモルヒネ拮抗作用 雌のNMRI−マウスにアポモルヒネ１．２１ｍｇ／ｋｇを皮下投与する。前記用 量で、アポモルヒネは、動物が金網かご中に入れたままにされている場合に、永 続的な登草によって示された運動活量を生じる。この登禁を（３０分間に亘って ２分間毎に）評価する： ０：動物は、４本足が床の上にある。 １：動物は、２本足が金網の上にある。 ２：動物は、４本足が金網の上にある（登攀した）。 この登攀行動は、抗精神病剤を用いる予備処置によって抑制される。 ＥＤ５０：動物の登攀活量を、偽薬処置された対照と比較して５０％だけ抑制す る用量。 ｃ）メトアンフェタミン拮抗作用 雌のNMRI−マウスにメトアンフェタミン１ｍｇ／ｋｇを経口投与し、かつ３０ 分後に、運動活量を測定するために光遮断かごの中に入れる（かご１つ当たり動 物２匹、１用量当たり４かご）。試験物質を、メトアンフェタミンの３０分前に 経口投与する。メトアンフェタミンによる活量増大を、動物が測定かごの中に入 れられた後に１５〜６０分間で、メトアンフェタミ ン対照と偽薬対照との間の差異として計算し、かつ１００％と等しくさせられて いる。ＥＤ１００は、活量の増大を完全に中断する試験物質の用量である。 ｄ）Ｌ−５−ＨＴＰ拮抗作用 雌のシュプラージュ・ドーレイ（Sprague-Dawley）ラットに、３１６ｍｇ／ｋ ｇの用量でＬ−５−ＨＴＰを腹腔内投与する。次に、この動物は、興奮症候群を 発症し、足踏みおよび振るえの徴候の興奮症候群を、Ｌ−５−ＨＴＰ投与後２０ 〜６０分間で１０分毎に評点（０＝なし、１＝穏やか、２＝明白）を用いて評価 する。平均評価は、Ｌ−５−ＨＴＰの投与後では、１７の評点である。試験物質 を、Ｌ−５−ＨＴＰの前に、６０分間経口投与する。ＥＤ５０としては、平均し て５０％だけ対照評点を減少させる用量が算定される。 記載された方法は、抗精神病剤としての物質を特性決定するのに適しており； 殊にメトアンフェタミンによって誘発された運動刺激の抑制は、抗精神病作用の 前兆と見なされている。Ｌ−５−ＨＴＰ症候群の抑制により、セロトニン拮抗作 用、非定型神経安定剤に特徴的であるような作用品質を示すことができる。 前記の試験で、新規化合物は、良好な作用を示している。 従ってまた、本発明は、常用の担持剤および希釈液以外に、式Ｉの化合物また はその薬理学的に認容性の 酸付加塩の含量を作用物質として含有している治療薬並びに疾病の撲滅の際の新 規化合物の使用に関する。 本発明による化合物は、常法で、経口または非経口、静脈内または筋肉内で投 与することができる。 投与量は、患者の年齢、状態および体重並びに投与の方法に依存している。通 常、作用物質の一日量は、経口投与の場合に体重１ｋｇ当たり約１〜１００ｍｇ および非経口投与の場合に体重１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇである。 新規化合物は、常用の製薬学的投与形で、固体もしくは液体で、例えば錠剤、 フィルム錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣剤、坐剤、溶液、軟膏剤、ク リーム剤またはスプレー剤として使用することができる。これらは、常法により 製造される。この場合、作用物質は、常用の製薬学的助剤、例えば錠剤結合剤、 充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、 溶剤、放出遅延剤、酸化防止剤および／または噴射ガスを用いて製造することが できる（H．Sucker 他：Pharmazeutische Technologie、Tieme-Verlag、Stuttga rt、１９７８年を参照のこと）。通常、こうして得られた投与形は、作用成分を １〜９９重量％の量で含有している。 新規化合物を合成するための出発材料として必要とされる式ＩＩの物質は、公 知であるかまたは文献中に記載された製造法によって同様の出発材料から合成す ることができる。 式ＩＩＩの物質は、式 〔式中、Ｒ¹は、上記の意味を有し、Ｒ³は、水素、アセチル、ベンジルまたはト リフルオロアセチルを表す〕で示されるアミンを、光化学的に［２＋２］付加環 化させ、場合によっては、アシル基またはベンジル基を分離することによって製 造することができる。 光反応は、不活性溶剤中、有利にアセトン中で、２０〜８０℃の温度で良好に 行われる。光源としては、高圧水銀灯が特に好適である。場合によっては、光付 加環化を、石英装置中で窒素雰囲気下に、場合によってはアミン１モル当たり塩 酸約１モルを添加しながら実施することは有利である。 光付加環化は、多くの場合、Ｒ¹に関してエキソ配置を有する環式化合物ＩＩ Ｉ： を生じさせるために、高度にジアステレオ選択性に進行する。 例えば、光学活性酒石酸誘導体を用いるラセミ分割によって、双方のエナンチ オマーは純粋に単離するこ とができる。 アシル基の分離は、公知の方法により行うことができる。同様のことは、ベン ジル基の分離にも当てはまる。 式ＩＶのアミンは、文献により公知であるかまたはアルデヒドＲ¹−ＣＨＯと 塩化ビニルマグネシウムとを反応させてアリルアルコールＶ にし、引き続き塩化水素で転位させてアリルクロリドＶＩ にし、かつ最終的に相応するアリルアミンＶＩＩ で置換することによってかまたは桂皮アルデヒドＶＩＩＩ を、Ｒ³が水素と等しいアリルアミンＶＩＩで直接、還元アミン化を施すことに よって製造することができる。 以下の実施例は、本発明の説明のために有用である： Ａ 出発材料の製造 ａａ）１−（１−ナフチル）−アリルアルコール ２ｌの撹拌フラスコ中に、窒素雰囲気下に、テトラヒドロフラン中の塩化ビニ ルマグネシウム１．３Ｍの溶液２２７ｍｌ（３６０ｍＭ）を充填した。引き続き 、撹拌しながら、かつ窒素雰囲気下で、６０分間で、３０〜３５℃で、テトラヒ ドロフラン２５０ｍｌ中に溶解した１−ナフトアルデヒド５０ｇ（３２０ｍＭ） の溶液を添加した。この反応混合物を、更に４．５時間、窒素雰囲気下で、室温 で撹拌した。この後、撹拌しかつ氷で冷却しながら、飽和塩化アンモニウム溶液 ９０ｍｌを添加し、吸引濾過し、かつフィルター残分をテトラヒドロフラン１５ ０ｍｌで３回洗浄した。濾液を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ濃 縮した。褐色の油状物の形での粗製生成物５８．３ｇ（９９％）が得られた。 ａｂ）３−（１−ナフチル）−アリルクロリド １−（１−ナフチル）−アリルアルコール５８．３ｇ（３１７ｍＭ）を、撹拌 しながらジクロロメタン４００ｍｌ中に溶解した。引き続き、飽和するまで塩化 水素を導入し、この場合、温度は、３７℃にまで上昇した。これを、１時間撹拌 した。氷冷却された水２００ｍｌを用いる洗浄後に、有機相を硫酸ナトリウムに より乾燥させ、かつ濃縮した。帯褐色の固体５９．２ｇ（９２％）が得られた。 ａｃ）Ｎ−アリル−Ｎ−ｃ［３−（１−ナフチル）−アリル］−アミン アリルアミン１６７ｇ（２．９Ｍ）に、撹拌しながら、１時間で、トルオール ２５０ｍｌ中に溶解された３−（１−ナフチル）アリルクロリド５９．２ｇ（０ ．２９Ｍ）を添加した。この混合物を、室温で２時間撹拌した。引き続き、この 反応溶液を濃縮し、残分を水２５０ｍｌ中に入れ、５０％の苛性ソーダ溶液でｐ Ｈ１２に調節した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムに より乾燥させ、かつ濃縮した。 収量：暗褐色の油状物６７．６ｇ（９７％）。 ａｄ）エキソ−６−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ ン Ｎ−アリル−Ｎ−［３-（１−ナフチル）−アリル］アンモニウムクロリド５ ０．０ｇ（１９３ｍＭ）を、アセトン１６００ｍｌ中に溶解ｓ，かつ１０％の塩 酸２１０ｍｌを添加した。清澄な黄色の溶液に、窒素雰囲気下で、石英装置中の ７００ワットの水銀高圧灯で、室温で４時間照射した。引き続き、この反応溶液 を濃縮し、残分を水中に入れ、かつ５０％の苛性ソーダ溶液でｐＨ１２に調節し た。これを、３０分間撹拌し、かつ第三ブチル−メチルエーテルで２回抽出した 。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ濃縮した。 暗褐色の油状残分（４３．２ｇ）を、イソプロパノール１５０ｍｌ中に溶解し 、かつイソプロパノール２２０ｍｌ中に溶解したマレイン酸２５．５ｇ（２２０ ｍＭ）を添加した。生じたマレイン酸塩を吸引濾過し、イソプロパノールで洗浄 し、かつ真空乾燥棚中で４０℃で一晩乾燥させた。収量：無色の粉末４３．９ｇ （６７％）、融点１６２〜１６４℃（マレイン酸塩）。 同様に、以下の物質を製造することができる： ａｅ）エキソ−６−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ ン、融点：１４５〜１４７℃（マレイン酸塩）、 ａｆ）エキソ−６−（５−クロロ−１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．２ ．０］ヘプタン、 ａｇ）エキソ−６−（９−フェナントリル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ ヘプタン、 ａｈ）エキソ−６−（６−クロロ−２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．２ ．０］ヘプタン。 Ｂ 最終生成物の製造 例 １ ３，６−ジメチル−２−メチルアミノ−５−［２−（エキソ−６−（２−ナフ チル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−エチル］−３ Ｈ−ピリミジン−４−オン ジヒドロクロリド キシロール７０ｍｌ中のエキソ−６−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［ ３．２．０］ヘプタン３．０ｇ（１３．５ｍＭ）に、３，６−ジメチル−２−メ チルアミノ−５−（２−クロロエチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン２．９ｇ （１３．５ｍＭ）並びに微粉砕された炭酸カリウム２．８ｇ（２０．３ｍＭ）お よびヨウ化カリウム０．５ｇを添加し、かつ十分に撹拌しながら、還流下に１２ 時間沸騰させた。 冷却後に、回転蒸発器により濃縮し、かつ残分を、塩化メチレンおよび水に分 配した。水相を、塩化メチレンで２回抽出し、次に、有機相を、硫酸ナトリウム による乾燥後に濃縮した。粗製生成物（５．０ｇ）を、カラムクロマトグラフィ ー処理（シリカゲル、展開剤ジクロロメタン／メタノール９０／１０）によって 精製した。 遊離塩基（２．８ｇ）を、アセトン１５０ｍｌ中に入れ、かつ過剰量のエーテ ル系塩酸を添加した。引き続き、固体を、窒素雰囲気下で冷時に吸引濾過し、ヒ ドロクロリドを、少量のアセトンで洗浄し、かつこの塩を、窒素雰囲気下で漏斗 上で乾燥させた。２ＨＣｌの生成物３．２ｇ（４６％）、融点２２５〜２２８℃ を単離した。 次のものは、同様にして製造することができる： ２． ３，６−ジメチル−２−メチルアミノ−５− ［２−（エキソ−６−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ タン−３−イル）エチル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、融点１３８〜１４０ ℃（ジヒドロクロリド）、 ３． ３，６−ジメチル−２−メチルアミノ−５−［２−（エキソ−６−（５− クロロ−１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル ）エチル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、 ４． ３，６−ジメチル−２−メチルアミノ−５−［２−（エキソ−６−（６− クロロ−２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル ）−エチル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、 融点：２６０〜２６２℃（ジヒドロクロリド×２Ｈ₂Ｏ）、 ５． ３，６−ジメチル−２−メチルアミノ−５−［２−（エキソ−６−（９− フェナントリル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−エ チル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、 融点：２５５〜２５８℃（ヒドロクロリド）、 ６． ７−メチル−６−［２−（エキソ−６−（２−ナフチル）−３−アザビシ クロ［３．２．０］ −ヘプタン−３−イル−エチル］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン− ５−オン、 ７． ３−［２−（エキソ−６−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．２ ．０］ヘプタン−３−イル）一エチル］−１Ｈ，３Ｈ−キナゾリン−２，４−ジ オン、 融点：１６１〜１６４℃、 ８． ３−［２−（エキソ−６−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．２ ．０］ヘプタン−３−イル）−エチル］−１Ｈ，３Ｈ−キナゾリン−２，４−ジ オン、 融点：２１１℃から分解、 ９． ６−フルオロ−３−［２−（エキソ−６−（１−ナフチル）−３−アザビ シクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−エチル］−１Ｈ，３Ｈ−キナゾリ ン−２，４−ジオン、 融点：１９６〜１９８℃、 １０． ３−［２−（エキソ−６−（５−クロロ−２−ナフチル）−３−アザビ シクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−エチル］−１Ｈ，３Ｈ−キナゾリ ン−２，４−ジオン、 １１． ３−［２−（エキソ−６−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３． ２．０］−ヘプタン−３−イル）−エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１． ２−ａ］−ピリミジン−４ −オン、 １２． １−［２−（エキソ−６−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３． ２．０］ヘプタン−３−イル）−エチル］−２（１Ｈ）−キノロン、 １３． １−［２−（エキソ−６−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３． ２．０］ヘプタン−３−イル）−エチル］−インドリン−２−オン、 １４． １−［２−（エキソ−６−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３． ２．０］−ヘプタン−３−イル）−エチル］−２（３Ｈ）−ベンズイミダゾロン 、 １５． １−［２−（エキソ−６−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３． ２．０］−ヘプタン−３−イル）−エチル］−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンズ イミダゾロン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０５ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０５ 471/04 １１７ 9053−4Ｃ 471/04 １１７Ａ 513/04 ３５５ 7822−4Ｃ 513/04 ３５５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ， ＵＳ (72)発明者 トーマス ヘーガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−68535 エーディ ンゲン−ネッカーハウゼン ラーテナウシ ュトラーセ 12 (72)発明者 リーリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67065 ルートヴ ィッヒスハーフェン ヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者 ハンス−ユルゲン テシェンドルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ−67373 ドゥーデ ンホーフェン ゲオルク−ヌス−シュトラ ーセ ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中、 Ｒ¹は、ハロゲン原子によって置換されていないか、モノ置換されているかまた はジ置換されているナフチル基またはフェナントリル基を表し、 ｎは、０、１、２、３または４の数を表し、 Ｒ²は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄−アル コキシ基を表すか、隣接した炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ−基またはＣ＝Ｓ− 基を表し、 ＸおよびＹは、炭素原子、ＣＨ−、ＣＨ₂−、ＮＨ−またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル −Ｎ−基または窒素原子を表し、 Ｚは、１つの直接結合、ＣＯ基、ＣＳ基を表すかまたは１個の水素原子がヒドロ キシ基、アミノ基またはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基またはハロゲン原子によって代 替されていてもよいＣＨ基またはＣＨ₂基を表し、 Ａは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル アミノ基、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ基または Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基を表すかまたは隣接した炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ −基を表すかあるいは Ａは、Ｙに結合し、かつ１個または２個の非累積二重結合を有していてもよく、 １個のＣＨ基またはＣＨ₂基が、窒素原子または硫黄原子あるいはＮＨ基または Ｎ−ＣＨ₃基によって代替されていてもよく、かつこの場合、環が、フッ素原子 または塩素原子によってかまたはメチル基、メトキシ基、ニトロ基またはアミノ 基によってモノ置換されていてもよいかまたはベンゾール環の場合には、該ベン ゾール環が、フッ素原子または塩素原子あるいはメチル基、トリフルオロメチル 基、ニトロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基また はジメチルアミノ基によってモノ置換されているか、ジ置換されているかまたは トリ置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₄−アルキレン基を表し、 およびこの場合、式Ｉの右の部分の環が、窒素原子Ｎｏ．１に接してＣ₁〜Ｃ₄− アルキル基を有していてもよく、かつ１〜３個の非累加二重結合を有していても よい〕 で示されるＮ−置換された３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体およ び生理学的に認容性の酸との該誘導体との塩。 ２．疾病の撲滅の際に使用するための請求項１に記載の式Ｉの化合物。 ３．精神病を治療するための方法において、患者に、請求項１に記載の式Ｉの 化合物の有効量を投与することを特徴とする、精神病の治療法。 ４．請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法において、式ＩＩ 〔式中、ｎ、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＡは、上記の意味を有し、Ｎｕは、離核脱 離基を表す〕で示される化合物を、式ＩＩＩ 〔式中、Ｒ¹は、上記の意味を有する〕で示される３−アザビシクロ［３．２． ０］ヘプタン誘導体と反応させ、かつこうして得られた化合物を、場合によって は、生理学的に認容性の酸の酸付加塩に変換することを特徴とする、請求項１に 記載の式Ｉの化合物の製造法。