HRP950438A2 - N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0) heptane derivatives, their preparation and use - Google Patents

N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0) heptane derivatives, their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
HRP950438A2
HRP950438A2 HRP4427648.6A HRP950438A HRP950438A2 HR P950438 A2 HRP950438 A2 HR P950438A2 HR P950438 A HRP950438 A HR P950438A HR P950438 A2 HRP950438 A2 HR P950438A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
formula
atom
azabicyclo
hydroxy
Prior art date
Application number
HRP4427648.6A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Steiner
Rainer Munschauer
Thomas Hoeger
Liliane Unger
Hans-Juergen Teschendorf
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HRP950438A2 publication Critical patent/HRP950438A2/hr

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
Izum se odnosi na nove N-supstituirane derivate azabicikloheptana, njihovu proizvodnju i upotrebu za proizvodnju lijekova.
Poznato je da N-supstituirani derivati azabiciklo-heptana pokazuju iznenađujuće afinitete prema podtipovima receptora dopamina i serotina (DE 42 43 287 , DE 42 19 973). Ovdje posebnu ulogu imaju promatrani visoki afiniteti prema podtipu D4-dopaminskog receptora.
Sada je bilo pronađeno da derivati N-supstituiranog 3-azabiciklo[3.2.0]-heptana formule I
[image]
gdje
R1 predstavlja naftil- ili fenantrilnu skupinu, po potrebi mono- ili disupstituiranu s halogenim atomom,
n predstavlja broj 0, 1, 2, 3 ill 4,
R2 je atom vodika, hidroksi-, C1-C4-alkil ili C1-C4-alkoksi skupina, ili zajedno sa susjednim ugljikovim atomom predstavlja C=O- ili C=S-skupinu,
X i Y predstavljaju ugljikove atome, CH-, CH2-, NH-ili C1-C4-alkil-N-skupine ili dušikov atom,
Z predstavlja izravnu vezu, CO-skupinu, CS-skupinu ili jednu CH- odnosno CH2-skupinu, u kojima se jedan vodikov atom može zamijeniti s jednom hidroksi, amino ili C1-C4-alkoksi skupinom ili halogenim atomom, i
A je vodikov atom, hidroksi, amino, merkapto, C1-C4-alkilamino. di- C1-C4-alkilamino, C1-C4-alkiltio ili C1-C4-alkoksi skupina ili zajedno sa susjednim ugljikovim atomom predstavlja C=O- ili C=S-skupinu, ili
A predstavlja s jednim Y povezanu C3-C4-alkilensku skupinu, koja može sadržavati jednu ili dvije nekumulirane dvostruke veze, a u jednoj CH- ili CH2-skupini može biti zamijenjena s dušikovim ili sumporovim atomom ili s jednom NH- ili N-CH3- skupinom, i pri čemu prsten može biti monosupstituiran ili s atomom fluora ili klora ili s jednom metilnom, metoksi, nitro ili amino skupinom, ili u slučaju benzolovog prstena, on može biti mono-, di- ili trisupstituiran s atomom fluora ili klora ili metilnom, trifluormetilnom, nitro, hidroksi, metoksi, amino, monometil- ili dimetilamino skupinom,
i gdje prsten u desnom dijelu formule 1 na dušikovom atomu br. 1 nosi jednu C1-C4-alkilnu skupinu i može sadržavati i do 3 nekumulirane dvostruke veze,
i njihove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama posjeduju dragocjena farmakološka svojstva.
Za supstituente R1 i R2, te n osobito treba navesti slijedeća značenja:
R1: naftil, po potrebi supstituiran s fluorom ili klorom,
R2: metil ili hidroksi,
n: 2.
Prstenasti sistem u desnom dijelu formule I osobito je
[image]
Prednost se daje osobito spojevima u kojima se prstenasti sistem u desnom dljelu molekule izvodi od 7-metil-5H-tiazol[3, 2-a]pirimidin-5-ona, 2,4-(1H,3H)-kinazolindiona, 2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, 2-metilamino-3, 6-dimetil-4 (3H) pirimidinona, 2(1H)-klnolona, indolin-2-ona ili 2(3H)-benzimidazolona.
Spojevi prema izumu formule I mogu se proizvesti tako da se spoj formule II
[image]
u kojem n, R , X, Y, Z i A imaju gore navedena značenja, a Nu predstavlja nukleofilnu polaznu skupinu, kemijski pretvara s derivatom 3-azabiciklo[3.2.0]heptana formule III
[image]
u kojoj R ima gore navedeno značenje, i tako dobiven spoj prevodi se, po potrebi, u kiselinsku adicijsku sol neke fiziološki podnošljive kiseline.
Kao nukleofilne polazne skupine za Nu ponajprije dolaze u obzir halogeni atomi, osobito brom ili klor.
Kemijska pretvorba svrhovito se provodi u prisutnosti inertne baze, kao trietilamina ili kalijevog karbonata, kao sredstva za vezanje kiseline, u inertnom otapalu, kao cikličkom zasićenom eteru, osobito tetrahidrofuranu ili dioksanu, ili benzolskom ugljikovodiku, kao toluolu ili ksllolu.
Kemijska reakcija odvija se u pravilu pri temperaturaina od 20 do 150°C, osobito od 80 do 140°C, i općenito je gotova u roku od 1 do 10 sati.
Spojevi prema izumu formule I mogu se očistiti ili prekristalizacijom iz uobičajenih organskih otapala, ponajprije iz nekog nižeg alkohola, kao što je etanol/ ili kromatografijom u koloni.
Racemati se mogu razdvojiti na enantiomere na jednostavan način klasičnim razdvajanje s optički aktivnim karbonskim kiselinama, npr. derivatima vinske kiseline, u inertnom otapalu, npr. nižim alkoholima.
Slobodni derivati 3-azabiciklo[3.2.0]-heptana formule I mogu se na uobičajen način prevesti u kiselinske adicijske soli neke farmakološki podnošljve kiseline, ponajprije miješanjem otopine s ekvivalentom odgovarajuće kiseline. Farmaceutski podnošljive kiseline su primjerice solna kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, amidosulfonska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina ili limunska kiselina.
Spojevi prenia izumu pokazuju dragocjena farmakološka svojstva. Oni se mogu primijeniti kao neuroleptici (osobito atlpični), antidepresivi, sedativi, hipnotici, protektiva središnjeg živčanog sustava ili sredstva za opuštanje mišića, osobito za liječenje psihoza.
Kod jednog spoja prema izumu može se kombinirano pojaviti više od navedenih kvaliteta djelovanja. Farmakološko dokazivanje djelovanja provodi se kako in vivo, tako također i in vitro, pri čemu je karakterizacija tvari moguća osobito pomoću djelomičnog vrlo visokog i selektivnog afiniteta prema podtipovima receptora, prije svega D4-receptorima dopamina.
Za karakterizaciju in vivo bile su primijenjene slijedeće metode:
a) Utjecaj na orijentacijski motilitet
U novoj okolini miševi pokazuju pojačano istraživačko ponašanje, koje se očituje u pojačanoj motoričkoj aktivnosti. Ta motorička aktivnost mjeri se u zasjenjenim kavezima u vremenu od 0 do 30 minuta nakon stavljanja životinja (NMRI-miševi, ženke) u kaveze.
ED50: doza koja, u usporedbi s ponašanjem kontrolne skupine koja je dobila placebo, smanjuje motorićku aktivnost za 50%.
b) Antagonizam prema apomorfinu
Ženke NMRI-miševa dobiju 1,21 mg/kg apomorfina s.c. U toj dozi apomorfin dovodi do motoričke aktivnosti koja se očituje u permanentnom penjanju kad se životinje drže u kavezu od žičane mreže. Penjanje se ocjenjuje rezultatom (svake 2 minute tijekom 30 minuta):
0: životinja ima sve četiri noge na podu,
1: životinja ima dvije noge na žici,
2: životinja ima četiri noge na žici (penje se).
Prethodnom obradom s antipsihotikom penjanje se suzbija.
ED50: Doza koja, u usporedbi s kontrolnim životinjama koje su dobile placebo, smanjuje penjanje životnja za 50%.
c) Metamfetamin-antagonizam
Ženke NMRI-miševa dobiju 1 mg/kg metamfetamina p.o. i nakon 30 minuta mjeri im se motorička aktivnost u zasjenjenim kavezima (2 životinje/kavez, 4 kaveza/doza).
Ispitine tvari daju se oralno 30 minuta prije metamfetamina. Povećanje aktivnosti zbog metamfetamina računa se za vrijeme od 15 do 60 minuta nakon stavljanja životinja u mjerne kaveze kao razlika prema kontrolnim životinjama koje su dobile palcebo i izjednači se sa 100%. ED100 je doza ispitne tvari koja potpuno poništava povećanje aktivnosti.
d) Antagonizani prema L-5-HTP
Ženke štakora Sprague-Dawley dobiju L-5-HTP dozu od 316 mg/kg i.p. Od toga životinje razvijaju sindrom uzbudenosti sa simptomima
- for paw treading i
- tremor
koji se procjenjuje pomoću rezultata (0 = nije prisutno, 1 = mjerljivo, 2 = jasno izraženo) svakih 10 minuta tijekom vremena od 20 do 60 minuta nakon davanja L-5-HTP-a. U prosjeku nakon davanja L-5-HTP-a kao rezultat postiže se vrijednost 17. Ispitne tvari daju se p.o. 60 minuta prije L-5-HTP-a. Kao ED50 računa se doza koja prosječno smanjuje kontrolni rezultat za 50%.
Navedene metode prikladne su za karakterizaciju tvari kao antipsihotika; osobito suzbijanje motoričke stimulacije inducirane metamfetaminom vrijedi kao predikativno za antipsihotičko djelovanje. Suzbijanjem sindroma L-5-HTP-a može se pokazati antagonističko djelovanje prema serotinu, kvaliteta učinkovitosti, kako je ona karakteristična za takozvane atipične neuroleptike.
U ovim ispitivanjiina novi spojevi pokazuju dobru učinkovitost.
Izum se, s tim u skladu, odnosi također i na terapeutsko sredstvo, naznačeno sadržajem spoja formule I ili njegove farmakološki podnošljive kiselinske adicijske soli kao aktivne tvari pored uobičajenih tvari nosioca i sredstava za razređenje, te upotrebu novih spojeva kod suzbijanja bolesti.
Spojevi prema izumu mogu se davati na uobičajen način oralno ili parenteralno, intravenozno ili intrarouskularno. Doziranje ovisi o starosti, stanju i težini pacijenta, te o načinu aplikacije. U pravilu dnevna učinkovita doza iznosi između otprilike 1 i 100 mg/kg tjelesne težine kod oralnog davanja i između 0,1 i 10 mg/kg tjelesne težine kod parenteralnog davanja.
Novi spojevi mogu se primjenjivati u uporabnim galenskim oblicima aplikacija čvrsti ili tekući, npr. kao tablete, tablete s filmom, kapsule, prašak, granulat, dražeje, supozitorije, otopine, masti, kreme ili sprejevi. Oni se proizvode na uobičajen način. Pri tome aktivne tvari mogu se preraditi s uobičajenim galenskim pomoćnim sredstvima kao što su veziva za tablete, punila, konzervansi, sredstva za rastvaranje tableta, sredstva za regulacinu tecivosti, omekšivala, umreživala, sredstva za dispergiranje, emulgatori, otapala, sredstva za produženje djelovanja, antioksidanti i/ili potisni plinovi (usporedi (H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thleme-Verlag, Stuttgart, 1978). Tako dobiveni aplikacijski oblici sadrže aktivnu tvar uobičajeno u količini od 1 do 99% tež.
Tvari formule II potrebne kao polazne tvari za sintezu novih spojeva su poznate ili se dadu pripremiti po metodama poznatim iz literature iz analognih polaznih tvari.
Tvari formule III mogu se pripremiti tako da se amin formule IV
[image]
gdje R1 ima gore navedeno značenje, a R3 je vodik, acetil, benzil ili trifluoracetil, podvrgne fotokemijskoj cikloadiciji [2+2], a po potrebi jedna acilna ili benzilna skupina se odcijepi.
Fotokemijska reakcija dobro uspijeva u inertnom otapalu, ponajprije u acetonu, pri temperaturama od 20 do 80°C. Kao izvor svjetla osobito su prikladne visokotlačne živine žarulje. Po potrebi, od prednosti je provoditi fotocikloadiciju u kvarcnoj aparaturi u atmosferi dušika, po potrebi, uz dodatak otprilike 1 mola solne kiseline po molu amina.
Fotocikloadicija odvija se u većini slučajeva visoko diastereo selektivno u bicikličke spojeve III ekso konfiguracije glede R1;
[image]
Razdvajanjern racemata, npr. pomoću optički aktivnih derivata vinske kiseline, mogu se izoliratl oba čista enantiomera.
Odcjepljenje acilne skupine vrši se po poznatim metodama. Analogno vrijedi za odcjepljenje benzilne skupine.
Amini formule IV poznati su iz literature ili se mogu pripremiti ili tako da kemijski reagira aldehid R1-CHO s vinilmagnezijevim kloridom u alilalkohol V
[image]
konačno se premješta s klorovodikom u alilklorid VI
[image]
i na kraju se supstituira s odgovarajućim alilaminom VII
[image]
ili se cimtaldehid VIII
[image]
izravno podvrgava redukcijskom aminiranju s alilaminom VII
gdje R3 je vodik.
Slijedeći primjeri služe za objašenjenje izuma:
A) Pripremanje polaznih tvari
aa) 1-(naftil)-alilalkohol
U tikvicu za miješanje od 2 litre stavi se, u atomosferi dušika, 277 ml (360 mM) 1,3 M otopine vinilmagenzijevog klorida u tetrahidrofuranu. Konačno se uz miješanje i u atmosferi dušika tijekom 60 minuta pri 30-35°C dodaje otopinu od 50 g (320 mM) 1-naftilaldehida otopljenog u 250 ml tetrahidrofurana.
Reakcijsku smjesu miješa se još 4,5 sata u atmosferi dušika pri sobnoj temperaturi. Nakon toga uz miješanje i hlađenje s ledom doda se 90 ml zasićene otopine amonijevog klorida, odsisa se i ostatak nakon filtriranja ispere se tri puta sa 150 ml tetrahidrofurana. Filtrat se zgusne, osuši pomoću natrijevog sulfata i zgusne. Dobije se 58,3 g (99%) sirovog proizvoda u obliku smeđeg ulja.
ab) 3-(1-naftil)-alilklorid
58,3 g (317 mM) 1- (1-naftil)-alilalkohola otopi se, uz miješanje, u 400 ml dikloretana. Na kraju se uvodi klorovodik do zasićenja, pri čemu temperatura poraste do 37°C. Miješa se još 1 sat. Nakon ispiranja s 200 ml ledeno hladne vode organsku fazu osuši se iznad natrijevog sulfata 1 zgusne. Doblje se 59,2 g (92%) smeđkaste čvrste tvari.
ac) N-alil-N-[3- (1-naftil) -alil]-amin
K 167 g (2,9 M) alilamina dodaje se uz miješanje pod povratnim hladilom tijekom 1 sata 59,2 g (0,29 M) 3-(1-naftil)alilklorida otopljenog u 250 ml toluola. Smjesu se mlješa još 2 sata pri temperaturi refluksa. Na kraju reakcijsku smjesu se zgusne, ostatak se preuzme u 250 ml vode i pomoću 50%-tne natrijeve lužine nanijesti se pH na 12. Vodena faza ekstrahira se s diklormetanom, organska faza se osuši iznad natrijevog sulfata i zgusne.
Iskorištenje: 67,6 g (97%) tamno smeđeg ulja.
ad) ekso-6-(1-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan
50,0 g (193 mM) N-alil-N-[3-(1-naftil)-alil]amonij-klorida otopi se u 1600 ml acetona i pomiješa se sa 210 ml 10%-tne solne kiseline. Bistra žuta otopina u atmosferi dušika obasjava se 4 sata s visokotlačnom živinom žaruljom od 700 vata u kvarcnoj aparaturi pri sobnoj temperaturi. Konačno reakcijska smjesa se zgusne i ostatak se preuzme s vodom, a s 50%-tnom natrijevom lužinom namjesti se pH na 12. Miješa se još 30 minuta i dva puta se ekstrahira s terc.butil-metil-eterom. Sjedinjene organske faze osuše se iznad natrijevog sulfata i zgusnu.
Tamno smeđi uljasti ostatak (43,2 g) otopi se u 150 ml izopropanola i pomiješa s 25,5 g (220 mM) maleinske kiselina otopljene u 220 ml izopropanola. Istaloženi maleinat se odsisa, izopropanol se ispere i osuši se preko noći u vakuumskoj sušionici pri 40°C.
Iskorištenje 43, 9 g (67%) bezbojnog praha, talište 162-164°C (maleinat).
Analogno mogu se pripremiti slijedeće tvari :
ae) ekso-6-(2-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan, talište 145-147°C (maleinat),
af) ekso-6-(5-klor-1-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan,
ag) ekso-6-(9-fenantril)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan,
ah) ekso-6-(6-klor-2-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan.
B) Pripremanje krajnjih proizvoda
Primjer 1
3, 6-dimetil-2-metilamino-5-[2-(ekso-6-(2-naftil)-3-aza-biciklo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-3H-pirimidin-4-on dihidroklorid
3,0 g (13,5 mM) ekso-6-(2-naftil) -3-azabiciklo-[3.2.0]heptana u 70 ml ksilola pomiješa se s 2,9 g (13,5 mM) 3, 6-dimetil-2-metilamino-5- (2-kloretil) -3-H-pirimidin-4-ona, te s 2,8 g (20,3 mM) praškasto usitnjenog kalijevog karbonata i 0,5 g kalijevog jodida i uz dobro miješanje kuha se 12 sati pod refluksom.
Nakon hlađenja zgusne se na rotacijskom uređaju za isparavanje, a ostatak se podijeli između metilenklorida i vode. Vodena faza ekstrahira se zatim dva puta s metilenkloridom i zatim se organsku fazu zgusne nakon sušenja pomoću natrijevog sulfata. Sirovi proizvod (5,0 g) očisti se kromatografijom u koloni (silika gel, protočno sredstvo diklormetan/metanol 90/10).
Slobodna baza (2,8 g) preuzme se u 150 ml acetona i pomiješa se sa suviškom eterske solne kiseline. Konačno čvrste čestice se odsisaju, na hladnom, u atmosferi dušika, hidroklorid se ispere s malo acetona i sol se osuši na nuči u atmosferi dušika. Izolira se 3,2 g (46%) proizvoda x 2 HCl, talište 225-228°C.
Analogno se mogu pripremiti:
2.) 3, 6-dimetil-2-metilamino-5- [2- (ekso-6- (1-naftil) -3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-3H-pirimidin-4-on, talište: 138-140°C (dihidroklorid),
3.) 3, 6-dimetil-2-metilamino-5- [2- (ekso-6- (5-klor-1-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-3H-pirimidin-4-on,
4.) 3, 6-dimetil-2-metilamino-5- [2- (ekso-6- (6-klor-2-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-3H-pirimidin-4-on, talište: 260-262°C (dihidroklorid x 2^0) ,
5.) 3, 6-dimetil-2-metilamino-5- [2- (ekso-6- (9-fenantril) -3-azabiciklo[3. 2.0] heptan-3-il) -etil] -3H-pirimidin-4-on, talište: 255-258°C (dihidroklorid),
6.) 7-metil-6-[2-(ekso-6-(2-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0] -heptan-3-11) -etil] -5H-tiazol[3,2-a] pirimidin-5-on,
7.) 3-[2-ekso-6-(2-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il]-etil)-1H,3H-kinazolin-2,4-dion, talište 161-164°C,
8.) 3-[2-ekso-6-(1-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-11]-etll)-1H,3H-kinazolin-2,4-dion, talište iznad 211°C, raspad,
9.) 6-fluor-3-[2-ekso-6-(1-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]-heptan-3-il]-etil)-1H,3H-kinazolin-2,4-dion, talište 196-198°C,
10.) 3-[2-ekso-6-(5-klor-2-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]-heptan-3-il)-etil]-1H,3H-kinazolin-2,4-dion,
11.) 3-[2-ekso-6-(1-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)3-etil]-2-metil-4H-pirido[1.2-a]-pirimidin-4-on,
12.) l-[2-ekso-6-(2-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-2(1H)-kinolon,
13.) l-[2-ekso-6-(2-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-indolin-2-on,
14.) l-[2-ekso-6-(1-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-2(3H)-benzimidazolon,
15.) 1-[2-ekso-6-(1-naftil)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-3-metil-2(3H)-benzimidazolon.

Claims (4)

1. N-supstituirani derivati 3-azabiciklo[3.2.0]-heptana formule I [image] gdje R1 predstavlja naftil- ili fenantrilnu skupinu, po potrebi mono- ili disupstituiranu s halogeniin atomom, n predstavlja broj 0, 1, 2, 3 ili 4, R2 je atom vodika, hidroksi-, C1-C4-alkil ili C1-C4-alkoksi skupina, ili zajedno sa susjednim ugljikovim atomom predstavlja C=O- ili C=S-skupinu, X i Y predstavljaju ugljikove atome, CH-, CH2-, NH-ili C1-C4-alkil-N-skupine ili dušikov atom, Z predstavlja izravnu vezu, CO-skupinu, CS-skupinu ili CH- odnosno CH2-skupinu, u kojima se jedan vodikov atoin može zamijeniti s jednom hidroksi, amino ili C1-C4-alkoksi skupinom ili halogenim atomom, i A je vodikov atom, hidroksi, amino, merkapto, C1-C4-alkilamino. di- C1-C4-alkilamino, C1-C4-alkiltio ili C1-C4-alkoksi skupina ili zajedno sa susjednim ugljikovim atomom predstavlja C=O- ili C=S-skupinu, ili A predstavlja C3-C4-alkilensku skupinu povezanu s Y, koja sadrži jednu ili dvije nekumulirane dvostruke veze, a u -jednoj ili dvije CH- odnosno CH2-skupini može biti zamijenjena s dušikovim ili sumporovim atomom ili s jednom NH- ili N-CH3- skupinom, i pri čemu prsten može biti monosupstituiran ili s atomom fluora ili klora ili s jednoro metilnom, metoksi, nitro ili amino skupinom, ili u slučaju benzolovog prstena, on može biti mono-, di- ili trisupstituiran atomom fluora ili klora ili s metilnom, trifluormetilnom, nitro, hidroksi, metoksi, amino, monometil- ili dimetilamino skupinom, i gdje prsten u desnom dijelu formule I na dušikovom atomu br. 1 može nositi C1-C4-alkilnu skupinu i može sadržavati 1 do 3 nekumulirane dvostruke veze, i njihove soli s fiziološki podnošljivim kiselinama..
2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 za upotrebu pri suzbijanju bolesti.
3. Postupak za liječenje psihoza, naznačen time, da se pacijentima daje učinkovita doza jednog od spojeva formule I prema zahtjevu 1.
4. Postupak za proizvodnju spojeva formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da se spoj formule II [image] u kojem n, R2, X, Y, Z i A imaju gore navedena značenja, a Nu predstavlja nukleofilnu polaznu skupinu, kemijski pretvara s derivatom 3-azabiciklo[3.2.0]heptana formule III [image] u kojoj R1 ima gore navedeno značenje, i tako dobiven spoj prevodi se, po potrebi, u kiselinsku adicijsku sol neke fiziološki podnošljive kiseline.
HRP4427648.6A 1994-08-04 1995-08-04 N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0) heptane derivatives, their preparation and use HRP950438A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4427648A DE4427648A1 (de) 1994-08-04 1994-08-04 N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP950438A2 true HRP950438A2 (en) 1997-10-31

Family

ID=6524944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP4427648.6A HRP950438A2 (en) 1994-08-04 1995-08-04 N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0) heptane derivatives, their preparation and use

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6028073A (hr)
EP (1) EP0775135B1 (hr)
JP (1) JPH10503503A (hr)
CN (1) CN1066145C (hr)
AT (1) ATE242236T1 (hr)
AU (1) AU696230B2 (hr)
BG (1) BG63633B1 (hr)
CA (1) CA2196809A1 (hr)
CZ (1) CZ287862B6 (hr)
DE (2) DE4427648A1 (hr)
DK (1) DK0775135T3 (hr)
ES (1) ES2201111T3 (hr)
FI (1) FI970448A (hr)
HR (1) HRP950438A2 (hr)
HU (1) HUT77772A (hr)
MX (1) MX9700807A (hr)
NO (1) NO312243B1 (hr)
NZ (1) NZ290426A (hr)
PL (1) PL183526B1 (hr)
PT (1) PT775135E (hr)
RU (1) RU2163604C2 (hr)
SI (1) SI9520094B (hr)
UA (1) UA44903C2 (hr)
WO (1) WO1996004272A1 (hr)
ZA (1) ZA956477B (hr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19836406A1 (de) * 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6458821B1 (en) 1998-08-12 2002-10-01 Abbott Laboratories N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
DE19836404A1 (de) * 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19848521A1 (de) * 1998-10-21 2000-04-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (+)-exo-6-Phenyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptanen
DE19854147A1 (de) * 1998-11-24 2000-05-25 Basf Ag Verwendung von N-substituierten Azabicycloalkan-Derivaten zur Verwendung bei der Bekämpfung der Cocainsucht
WO2006040176A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
CN105473554B (zh) * 2013-07-10 2019-08-13 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的稠合的哌啶酰胺类
AU2015279377B2 (en) * 2014-06-26 2019-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin-2-one derivatives
JP6857651B2 (ja) 2015-11-06 2021-04-14 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft Cns疾患の処置に有用なインドリン−2−オン誘導体
CN108349942B (zh) 2015-11-06 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns和相关疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
WO2017076842A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
CA3002489C (en) 2015-11-06 2023-11-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
EP3978497A4 (en) * 2019-05-30 2022-07-13 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences FUSED CYCLIC COMPOUND, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS USE

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4243287A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4341402A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
MX9700807A (es) 1997-05-31
FI970448A (fi) 1997-04-03
FI970448A0 (fi) 1997-02-03
ATE242236T1 (de) 2003-06-15
BG63633B1 (bg) 2002-07-31
JPH10503503A (ja) 1998-03-31
ZA956477B (en) 1997-02-03
WO1996004272A1 (de) 1996-02-15
EP0775135B1 (de) 2003-06-04
US6028073A (en) 2000-02-22
DK0775135T3 (da) 2003-09-29
AU3116295A (en) 1996-03-04
HUT77772A (hu) 1998-08-28
CA2196809A1 (en) 1996-02-15
CZ287862B6 (en) 2001-02-14
NZ290426A (en) 1998-02-26
SI9520094A (en) 1997-08-31
NO970473D0 (no) 1997-02-03
CZ31097A3 (en) 1997-10-15
DE4427648A1 (de) 1996-02-08
RU2163604C2 (ru) 2001-02-27
BG101220A (en) 1997-08-29
EP0775135A1 (de) 1997-05-28
CN1066145C (zh) 2001-05-23
UA44903C2 (uk) 2002-03-15
CN1156454A (zh) 1997-08-06
NO970473L (no) 1997-04-01
SI9520094B (sl) 2002-02-28
ES2201111T3 (es) 2004-03-16
PL183526B1 (pl) 2002-06-28
PL318460A1 (en) 1997-06-09
PT775135E (pt) 2003-10-31
AU696230B2 (en) 1998-09-03
NO312243B1 (no) 2002-04-15
DE59510713D1 (de) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP950438A2 (en) N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0) heptane derivatives, their preparation and use
CN1535146A (zh) 用作5-ht6和/或5-ht75-羟色胺受体的配体的5-卤代-色胺衍生物
CA2271841C (en) 2-imidazolinylaminoindole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
JP3171258B2 (ja) N−置換アザビシクロヘプタン−誘導体,その製造および使用
HRP940960A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof
JP3171261B2 (ja) 神経弛緩薬等としてのn−置換された3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン誘導体
US5753690A (en) N-substituted azobicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof
RU2007125691A (ru) Бенздиоксановые производные пиперазина с комбинацией сродства к допаминовым-d2 рецепторам и участкам обратного захвата серотонина
HRP20010180A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
TW393482B (en) N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, the preparation and use thereof
RU2120439C1 (ru) N-замещенные производные 3-азабицикло(3,2,0)-гептана и их соли с физиологически переносимыми кислотами
CZ284463B6 (cs) N-Substituované azabicykloheptanové deriváty
HRP931499A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, their production and use
HRP20010181A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
CZ2001508A3 (cs) N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBC Application rejected