JP6857651B2 - Cns疾患の処置に有用なインドリン−2−オン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
Aは、フェニルであるか、又は、1個もしくは2個のN原子を含有する、
から選択される6員ヘテロアリール基であり、
R1は、S(O)2低級アルキル、S(O)2NR4R5、S(O)2シクロアルキル、S−低級アルキル、又はS(O)2−アゼチジン−1−イルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は(CH2)2OCH3であるか、
あるいは、基A−R1は、基Aからの隣接する2つの炭素原子と共に、
から選択される、更なる縮合環を形成してもよく、
R2は、水素又はシクロアルキルであり、
R3は、メチル又はハロゲンであり、
nは、1又は2であり、
Xは、N、N+O−、又はCHであり、
破線−−−は、存在しないか、又は、−CH2−でありうる]
で示されるインドリン−2−オン誘導体、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体に関する。
[式中、
R1が、S(O)2低級アルキル、S(O)2NR4R5、S(O)2シクロアルキル、S−低級アルキル、又はS(O)2−アゼチジン−1−イルであり、
R4及びR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は(CH2)2OCH3であり、
R2が、水素又はシクロアルキルであり、
R3が、メチル又はハロゲンであり、
nが、1又は2であり、
Xが、N、N+O−、又はCHであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−CH2−でありうる]
で示される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)インドリン−2−オン
である。
[式中、
R1が、S(O)2低級アルキル、S(O)2NR4R5、S(O)2シクロアルキル、S−低級アルキル、又はS(O)2−アゼチジン−1−イルであり、
R4及びR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は(CH2)2OCH3であり、
R2が、水素又はシクロアルキルであり、
R3が、メチル又はハロゲンであり、
nが、1又は2であり、
Xが、N、N+O−、又はCHであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−CH2−でありうる]
示される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(6−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル)インドリン−2−オン
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−1−オキシドピリミジン−1−イウム−5−イル)−1−(6−メチルスルホニルピラジン−2−イル)インドール−2−オン、又は
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル)インドリン−2−オン
である。
[式中、
R1が、S(O)2低級アルキル、S(O)2NR4R5、S(O)2シクロアルキル、S−低級アルキル、又はS(O)2−アゼチジン−1−イルであり、
R4及びR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は(CH2)2OCH3であり、
R2が、水素又はシクロアルキルであり、
R3が、メチル又はハロゲンであり、
nが、1又は2であり、
Xが、N、N+O−、又はCHであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−CH2−でありうる]
で示される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)インドリン−2−オン
である。
[式中、
R1が、S(O)2低級アルキル、S(O)2NR4R5、S(O)2シクロアルキル、S−低級アルキル、又はS(O)2−アゼチジン−1−イルであり、
R4及びR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は(CH2)2OCH3であり、
R2が、水素又はシクロアルキルであり、
R3が、メチル又はハロゲンであり、
nが、1又は2であり、
Xが、N、N+O−、又はCHであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−CH2−でありうる]
で示される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチル−ピリジン−3−スルホンアミド
1−(5−(イソプロピルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
1−(5−(シクロプロピルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルチオ)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
1−(5−(アゼチジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド
1−(6−シクロプロピル−5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
3,3−ジメチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン
6−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン、又は
6’−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1’−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−2’−オン
である。
[式中、
基A−R1が、基Aからの隣接する2つの炭素原子と共に、
から選択される、更なる縮合環を形成してもよく、
R2が、水素であり、
R3が、メチル又はハロゲンであり、
nが、1又は2であり、
Xが、N、N+O−、又はCHであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−CH2−でありうる]
で示される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体であり、例えば、化合物
1−(ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン、又は
1−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
である。
a)下記式
で示される化合物を、式
Y−A(R1)(R2) 4
で表される化合物と反応させて、下記式
[式中、Yは、Cl、Br、又はIであり、他の基は、上記された意味を有する]
で示される化合物とし、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、
b)下記式
で示される化合物を、チオメトキシナトリウムと反応させて、下記式
[式中、Y1は、Cl又はFであり、他の基は、上記された意味を有する]
で示される化合物とし、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、
c)下記式
で示される化合物を、メタ−クロロ過安息香酸により酸化して、下記式
[式中、基は、上記された意味を有する]
で示される化合物とし、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程
を含む。
下記実施例は、本発明の説明のために提供される。下記実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではなく、単にその代表例であると考えられるべきである。
Boc、t−ブチルオキシカルボニル
DIPEA、ジイソプロピルエチルアミン
DMAP、ジメチルアミノピリジン
DMF、ジメチルホルムアミド
DMSO、ジメチルスルホキシド
EDCI、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc、酢酸エチル
HOBt、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH、メタノール
NMP、N−メチル−2−ピロリドン
PMB、p−メトキシベンジル
TFA、トリフルオロ酢酸
THF、テトラヒドロフラン
1−(ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
反応管中において、6−ブロモベンゾ[b]チオフェン(126mg、592μmol、Eq:1.5)を、アセトニトリル(3.00ml)中の3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(100mg、395μmol、Eq:1.00、国際公開公報第2014/202493号)の懸濁液に加えた。この混合物を、一定の窒素流(22℃で10分間懸濁液に通じてバブリング)により処理した。ついで、炭酸カリウム(136mg、987μmol、Eq:2.5)を加え、続けて、ヨウ化銅(I)(7.52mg、39.5μmol、Eq:0.1)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(6.96mg、8.5μl、79.0μmol、Eq:0.2)を加えた。この管をガスで満たして(inerted)密封し、この混合物を100℃で20時間加熱した。この混合物を、水 20mlで処理し(pH14)、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空にして蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として、所望の生成物を与えた(124mg、81%)。MS(m/z)=386.2[(M+H)+]。
1−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
実施例2を、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号より)と4−ブロモベンゾ[b]チオフェンから、実施例1と同様に調製し、白色の固体として、表記化合物を与えた(5%)。MS(m/z)=386.2[(M+H)+]。
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン
加圧管中において、アルゴンを、アセトニトリル(1.11ml)中の3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(70mg、276μmol、Eq:1、国際公開公報第2014/202493号)、3−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ピリジン(78.3mg、332μmol、Eq:1.2)、及び炭酸カリウム(76.4mg、553μmol、Eq:2)の懸濁液に、5分間バブリングさせた。ついで、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(9.74mg、11.9μl、111μmol、Eq:0.4)及びヨウ化銅(I)(10.5mg、55.3μmol、Eq:0.2)を加え、再度、アルゴンをフラッシュした。この管を密封し、反応混合物を115℃に一晩加熱した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として、所望の生成物を与えた(116mg、99%)。MS(m/z)=409.1[(M+H)+]。
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(6−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル)インドリン−2−オン
a)1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(3g、11.8mmol、Eq:1、国際公開公報第2014/202493号)、2−ブロモ−6−クロロピラジン(2.98g、15.4mmol、Eq:1.30)、ヨウ化銅(I)(226mg、1.18mmol、Eq:0.10)、炭酸カリウム(3.27g、23.7mmol、Eq:2)、及びtrans−N,N−ジメチルシクロヘキサン 1,2−ジアミン(347mg、385μl、2.37mmol、Eq:0.20)を、不活性雰囲気下において、脱気した1,4−ジオキサン(30ml)と合わせた。この反応混合物を、110℃に加熱し、20時間撹拌した。この反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、所望の生成物を与えた(2g、46%)。MS(m/z)=366.2[(M+H)+]。
チオメトキシナトリウム(192mg、2.73mmol、Eq:5)及び1−(6−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(200mg、547μmol、Eq:1)を、テトラヒドロフラン(10.7ml)と合わせた。この反応混合物を、室温で5時間撹拌した。有機層を、0℃において、酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸で酸性にした。この混合物を、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を、水で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、所望の生成物を与えた(183mg、88%)。MS(m/z)=378.2[(M+H)+]。
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(6−(メチルチオ)ピラジン−2−イル)インドリン−2−オン(172mg、456μmol、Eq:1)及び3−クロロ過安息香酸(197mg、1.14mmol、Eq:2.5)を、ジクロロメタン(17.2ml)と合わせた。この反応混合物を、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラインで洗浄した。水層を、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡赤色の固体として、所望の生成物を与えた(60mg、32%)。MS(m/z)=410.2[(M+H)+]。
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)インドリン−2−オン
実施例5を、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号より)と1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)ベンゼンから、実施例3と同様に調製し、白色の泡状物として、表記化合物を与えた(76%)。MS(m/z)=408.1[(M+H)+]。
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミド
実施例6を、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号より)と5−ブロモ−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミドから、実施例3と同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた(90%)。MS(m/z)=438.2[(M+H)+]。
1−(5−(イソプロピルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
a)3−ブロモ−5−((4−メトキシベンジル)チオ)ピリジン
無水ジメチルホルムアミド(28.1ml)中の水素化ナトリウム(348mg、8.7mmol、Eq:1.03)の60%鉱油懸濁液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(1.46g、8.53mmol、Eq:1.01)を滴下した(激しい気体発生、発熱)。この混合物を、室温で1時間撹拌した。ついで、無水ジメチルホルムアミド(28.1ml)中の3,5−ジブロモピリジン(2g、8.44mmol、Eq:1)の溶液を加え、撹拌を、室温で3日間継続した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。この混合物を、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を、ブラインで2回洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物として、所望の生成物を与えた(1.39g、53%)。MS(m/z)=309.9/311.9[(M+H)+]。
m−クレゾール(4.94g、4.78ml、45.7mmol、Eq:10.2)中の3−ブロモ−5−((4−メトキシベンジル)チオ)ピリジン(1.39g、4.48mmol、Eq:1)に、トリフルオロ酢酸(5.77g、3.9ml、50.6mmol、Eq:11.3)を加えた。この混合物を加熱還流した(150℃で8時間、ついで、160℃で165時間)。m−クレゾールの大部分を、真空下で蒸発させた(80℃、1〜2mbar)。残留物を、酢酸エチル及び1M 炭酸ナトリウム/重炭酸ナトリウム飽和溶液 1:1 16mlで希釈した。水層を、酢酸エチルで洗浄した。ついで、合わせた水層を、1M クエン酸 30mlを使用して、pH約4に酸性化した。この混合物を、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、更なる精製をすることなく、黄色の固体として、表記化合物を与えた(42%)。MS(m/z)=189.9/191.9[(M+H)+]。
アセトン中の5−ブロモピリジン−3−チオール(0.189g、994μmol、Eq:1)の淡黄色の懸濁液に、炭酸カリウム(275mg、1.99mmol、Eq:2)及び2−ヨードプロパン(220mg、129μl、1.29mmol、Eq:1.3)を加えた。この反応物を2時間加熱還流した。この反応物を、ガラス繊維フィルタを通してろ過し、アセトンで洗浄した。得られた溶液を、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として、所望の生成物を与えた(170mg、73%)。MS(m/z)=232.0/234.0[(M+H)+]。
ジクロロメタン(2.15ml)中の3−ブロモ−5−(イソプロピルチオ)ピリジン(0.1g、431μmol、Eq:1)の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸(212mg、948μmol、Eq:2.2)を、ゆっくり加えた。この混合物を、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を、10% 亜硫酸ナトリウム水溶液 2mlで処理した。この混合物を、室温で30分間撹拌した。ついで、この反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。この混合物を、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を、1M 炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、所望の生成物を与えた(110mg、96%)。MS(m/z)=264.0/266.0[(M+H)+]。
実施例7eを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号より)と3−ブロモ−5−(イソプロピルスルホニル)ピリジンから、実施例3と同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた(98%)。MS(m/z)=437.2[(M+H)+]。
1−(5−(シクロプロピルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
a)3−ブロモ−5−(シクロプロピルチオ)ピリジン
加圧管中、ジメチルスルホキシド(990μl)中のシクロプロピルブロミド(290mg、192μl、2.4mmol、Eq:2.85)及び5−ブロモピリジン−3−チオール(0.16g、842μmol、Eq:1、実施例7b)の溶液に、カリウム tert−ブトキシド(99.2mg、884μmol、Eq:1.05)を加えた。この管を密封した。この反応混合物を、100℃に一晩加熱した。部分的な変換しか得られなかった。そこで、シクロプロピルブロミド(306mg、202μl、2.53mmol、Eq:3)及びカリウム tert−ブトキシド(94.5mg、842μmol、Eq:1)を再度加えた。この反応物を120℃に3時間加熱した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。この混合物を、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を、ブラインで3回洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物として、所望の生成物を与えた(49mg、25%)。MS(m/z)=230.0/232.0[(M+H)+]。
実施例8bを、3−ブロモ−5−(シクロプロピルチオ)ピリジンとメタ−クロロ過安息香酸から、実施例7dと同様に調製し、白色の固体として、表記化合物を与えた(73%)。MS(m/z)=262.0/264.0[(M+H)+]。
実施例8cを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号より)と3−ブロモ−5−(シクロプロピルスルホニル)ピリジンから、実施例3と同様に調製して、オフホワイト色の固体として表記化合物を与えた(96%)。MS(m/z)=435.2[(M+H)+]。
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルチオ)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン
実施例9を、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号より)と3−ブロモ−5−(メチルチオ)ピリジンから、実施例3と同様に調製し、白色の固体として、表記化合物を与えた(71%)。MS(m/z)=377.1[(M+H)+]。
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(100mg、395μmol、Eq:1、国際公開公報第2014/202493号)、5−ブロモピリジン−3−スルホンアミド(122mg、513μmol、Eq:1.30)、ヨウ化銅(I)(7.52mg、39.5μmol、Eq:0.10)、炭酸カリウム(109mg、790μmol、Eq:2.00)、及び(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(11.6mg、12.8μl、79μmol、Eq:0.20)を、窒素下において、脱気したジオキサン(5.70ml)と合わせた。この反応混合物を、不活性雰囲気下において、110℃に加熱し、24時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和溶液間で分配した。水層を、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を、水、ついで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー、次いで分取HPLCにより精製して、白色の固体として、所望の生成物を与えた(7mg、4%)。MS(m/z)=410.1[(M+H)+]。
1−(5−(アゼチジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
a)3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−ブロモピリジン
5−ブロモピリジン−3−スルホニルクロリド(200mg、780μmol、Eq:1)を、ピリジン(1ml)と合わせた。アゼチジン(53.4mg、53.4μl、936μmol、Eq:1.20)を加えた。この反応混合物を、室温で20時間撹拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物を、水に注ぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、更なる精製をすることなく、黄色の固体として、所望の生成物を与えた(185mg、85%)。MS(m/z)=277.1/279.1[(M+H)+]。
実施例11bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号より)と3−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−ブロモピリジンから、実施例10と同様に調製し、オフホワイト色の固体として、表記化合物を与えた(84%)。MS(m/z)=450.4[(M+H)+]。
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド
a)5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド
実施例12aを、5−ブロモピリジン−3−スルホニルクロリドと2−メトキシ−N−メチルエタンアミンから、実施例11aと同様に調製し、黄色の油状物として、表記化合物を与えた(58%)。MS(m/z)=309.1/311.1[(M+H)+]。
実施例12bを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号より)と5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドから、実施例10と同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた(89%)。MS(m/z)=482.4[(M+H)+]。
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド
実施例13を、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号より)と5−ブロモ−N−メチルピリジン−3−スルホンアミドから、実施例10と同様に調製し、オフホワイト色の固体として、表記化合物を与えた(35%)。MS(m/z)=424.3[(M+H)+]。
1−(6−シクロプロピル−5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
a)3−メタンスルホニルピリジン−2−アミン
ジメチルスルホキシド(50ml)中の3−ブロモピリジン−2−アミン(5g、28.9mmol)の溶液に、ナトリウム メタンスルフィナート(3.836g、37.57mmol)、L−プロリン(0.665g、5.78mmol)、水酸化ナトリウム(0.231g、5.78mmol)を加え、アルゴンでパージした。ついで、ヨウ化銅(0.55g、2.89mmol)を加え、アルゴンでパージし、160℃で60時間加熱した。完了後、この反応混合物を水(200ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体として、所望の生成物を与えた(3.8g、76%)。MS(m/z)=173.1[M+H]+。
アセトニトリル(80ml)中の3−メタンスルホニルピリジン−2−アミン(5.8g、33.68mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(6.294g、35.36mmol)を加え、25℃で30分間撹拌した。完了後、この反応混合物を、真空下で濃縮し、水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体として、所望の生成物を与えた(6.7g、79%)。
臭化水素(47% 水溶液、46ml、267.62mmol)中の5−ブロモ−3−メタンスルホニルピリジン−2−アミン(5.6g、22.30mmol)の溶液に、臭素(3.7ml、71.37mmol)を、0℃で加え、続けて、亜硝酸ナトリウム(40% 水溶液、19.2ml、111.51mmol)を、20分間かけて加えた。それを、0℃で1時間撹拌した。ついで、この反応混合物を、50% 水酸化ナトリウム水溶液により塩基性にし(pH約13)、1時間かけて25℃まで温まるに任せた。ついで、トルエン(100ml)をこの反応混合物に加え、30分間撹拌し、16時間静置した。この反応混合物を分離した。水層を、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体として、所望の生成物を与えた(4.32g、75%)。
トルエン(15ml)及び水(3ml)中の2,5−ジブロモ−3−メタンスルホニルピリジン(1.5g、4.76mmol)の溶液に、リン酸三カリウム(3.033g、14.29mmol)及びカリウム シクロプロピルトリフルオロボラート(0.881g、5.95mmol)を加えた。それを、アルゴンでパージした。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.495g、0.43mmol)を加え、アルゴンでパージし、100℃で16時間加熱した。ついで、この反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体として、所望の生成物を与えた(681mg、71%)。MS(m/z)=277.9[(M+H)+]。
実施例14eを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号より)と5−ブロモ−2−シクロプロピル−3−(メチルスルホニル)ピリジンから、実施例3と同様に調製して、白色の固体として、表記化合物を与えた(58%)。MS(m/z)=449.3[(M+H)+]。
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−1−オキシドピリミジン−1−イウム−5−イル)−1−(6−メチルスルホニルピラジン−2−イル)インドール−2−オン
実施例15を、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(6−(メチルチオ)ピラジン−2−イル)インドリン−2−オン(実施例4b)と3−クロロ過安息香酸から、実施例4cと同様に調製し、淡灰色の固体として、表記化合物を与えた(25%)。MS(m/z)=426.2[(M+H)+]。
3,3−ジメチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン
a)3,3−ジメチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)インドリン−2−オン
ジオキサン(4.44ml)及び2M 炭酸ナトリウム水溶液(1.11ml)中の6−ブロモ−3,3−ジメチルインドリン−2−オン(0.2g、833μmol、Eq:1、国際公開公報第2014/202493号)及び(5−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸(137mg、1000μmol、Eq:1.2)を、アルゴンでフラッシュした。ついで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(30.5mg、41.6μmol、Eq:0.05)を加えた。管を密封した。この反応混合物を、110℃で5時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体として、所望の生成物を与えた(122mg、58%)。MS(m/z)=253.2[(M+H)+]。
実施例16bを、3,3−ジメチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)インドリン−2−オンと3−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ピリジンから、実施例3と同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた(96%)。MS(m/z)=408.2[(M+H)+]。
6−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン
a)6−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−インドリン−2−オン
実施例17aを、6−ブロモ−3,3−ジメチルインドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号)と(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸から、実施例16aと同様に調製し、褐色の固体として、表記化合物を与えた(14%)。MS(m/z)=271.2[(M+H)+]。
実施例17bを、6−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチルインドリン−2−オンと3−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ピリジンから、実施例3と同様に調製し、淡褐色の泡状物として、表記化合物を与えた(86%)。MS(m/z)=426.1[(M+H)+]。
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル)インドリン−2−オン
a)1−(5−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
実施例18aを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号)と2−ブロモ−5−クロロピラジンから、実施例4aと同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた(64%)。MS(m/z)=366.1[(M+H)+]。
実施例18bを、1−(5−クロロピラジン−2−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オンとチオメトキシナトリウム(50℃で1時間)から、実施例4bと同様に調製し、黄色の固体として、表記化合物を与えた(41%)。MS(m/z)=378.2[(M+H)+]。
実施例18cを、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルチオ)ピラジン−2−イル)インドリン−2−オンと3−クロロ過安息香酸から、実施例4cと同様に調製し、白色の固体として、表記化合物を与えた(41%)。MS(m/z)=410.2[(M+H)+]。
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)インドリン−2−オン
実施例19を、3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン(国際公開公報第2014/202493号)と2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ピリジンから、実施例4aと同様に調製し、白色の固体として、表記化合物を与えた(59%)。MS(m/z)=409.2[(M+H)+]。
6’−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1’−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−2’−オン
a)メチル 1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)シクロブタンカルボキシラート
メチル 2−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アセタート(2g、7.3mmol、Eq:1)及び1,3−ジヨードプロパン(2.45g、956μl、8.03mmol、Eq:1.10)を、0℃において、ジメチルホルムアミド(20ml)と合わせた。水素化ナトリウム(1.17g、29.2mmol、Eq:4.00)を、ゆっくり加えた。暗青色の反応混合物を、室温に加熱し、16時間撹拌した。この反応混合物を、水に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体として、所望の生成物を与えた(285mg、12%)。
メチル 1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)シクロブタンカルボキシラート(285mg、907μmol、Eq:1)を、酢酸(3ml)と合わせた。鉄粉末(253mg、4.54mmol、Eq:5.00)を加えた。この反応混合物を、100℃に加熱し、2時間撹拌した。この反応混合物を、celiteを通してろ過した。ろ液を蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体として、所望の生成物を与えた(130mg、56%)。MS(m/z)=254.1[M+H]+。
6’−ブロモスピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−2’−オン(120mg、476μmol、Eq:1)、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(157mg、714μmol、Eq:1.50)、及びジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(19.4mg、23.8μmol、Eq:0.05)を、窒素雰囲気下において、2M 炭酸ナトリウム脱気溶液(714μl、1.43mmol、Eq:3.00)及び脱気したジオキサン(4ml)と合わせた。この反応混合物を、110℃に加熱し、24時間撹拌した。この反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体として、所望の生成物を与えた(100mg、79%)。MS(m/z)=266.2[M+H]+。
実施例20dを、6’−(2−メチルピリミジン−5−イル)スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−2’−オンと3−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ピリジンから、実施例4aと同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた(85%)。MS(m/z)=421.2[(M+H)+]。
今般、式Iで示される化合物を、CNS疾患の処置に使用しうることが見出された。
((Veh+L−687,414水平活動−薬剤+L−687,414水平活動)/Veh+L−687,414水平活動)×100
に従って算出した。
ENT−1哺乳類細胞のアデノシン輸送活性を測定するために、マウスENT−1トランスポータを安定的に発現する細胞を、96ウェルの培養プレートにおいて、glutamax、10% FBS、及び10μg/ml ピューロマイシンを添加した完全DMEM/F12培地中に、60,000個/ウェルの密度で、1日目に撒いた。2日目に、培地を吸引し、細胞を、取込みバッファー(150mM NaCl、1mM CaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM D−グルコースを含有する10mM Hepes−Tris、pH7.4)(UB)で、2回洗浄した。ついで、阻害実験のために、DMSO最終濃度を1%として、細胞を種々の濃度の化合物とRTでインキュベーションした。非特異的取込みを、10μM S−(4−ニトロベンジル)−6−チオイノシン(NBTI、Sigma Cat #N2255)の存在下において規定した。
1.成分1、2、3及び4を混合し、そして精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、そして3分間混合し;適切な成形機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、そして3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式(I)の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。pHを酢酸で5.0に調整する。残量の水の添加により、容量を1.0mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
Claims (21)
- 式I
[式中、
Aは、フェニルであるか、又は、1個もしくは2個のN原子を含有する、
から選択される6員ヘテロアリール基であり、
R1は、S(O)2低級アルキル、S(O)2NR4R5、S(O)2シクロアルキル、S−低級アルキル、又はS(O)2−アゼチジン−1−イルであり、
R4及びR5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は(CH2)2OCH3であるか、
あるいは、基A−R1は、基Aからの隣接する2つの炭素原子と共に、
から選択される、更なる縮合環を形成してもよく、
R2は、水素又はシクロアルキルであり、
R3は、メチル又はハロゲンであり、
nは、1又は2であり、
Xは、N、N+O−、又はCHであり、
破線−−−は、存在しないか、又は、−CH2−でありうる]
で示される化合物(ただし、1−(ベンゾ[b]チオフェン−4−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オンを除く)、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体。 - 式IA
[式中、
R1が、S(O)2低級アルキル、S(O)2NR4R5、S(O)2シクロアルキル、S−低級アルキル、又はS(O)2−アゼチジン−1−イルであり、
R4及びR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は(CH2)2OCH3であり、
R2が、水素又はシクロアルキルであり、
R3が、メチル又はハロゲンであり、
nが、1又は2であり、
Xが、N、N+O−、又はCHであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−CH2−でありうる]
で示される、請求項1記載の化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体。 - 3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)インドリン−2−オンである、請求項2記載の式IAで示される化合物。
- 式IB
[式中、
R1が、S(O)2低級アルキル、S(O)2NR4R5、S(O)2シクロアルキル、S−低級アルキル、又はS(O)2−アゼチジン−1−イルであり、
R4及びR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は(CH2)2OCH3であり、
R2が、水素又はシクロアルキルであり、
R3が、メチル又はハロゲンであり、
nが、1又は2であり、
Xが、N、N+O−、又はCHであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−CH2−でありうる]
で示される、請求項1記載の化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体。 - 3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(6−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル)インドリン−2−オン
3,3−ジメチル−6−(2−メチル−1−オキシドピリミジン−1−イウム−5−イル)−1−(6−メチルスルホニルピラジン−2−イル)インドール−2−オン、又は
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピラジン−2−イル)インドリン−2−オン
である、請求項4記載の式IBで示される化合物。 - 式IC
[式中、
R1が、S(O)2低級アルキル、S(O)2NR4R5、S(O)2シクロアルキル、S−低級アルキル、又はS(O)2−アゼチジン−1−イルであり、
R4及びR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は(CH2)2OCH3であり、
R2が、水素又はシクロアルキルであり、
R3が、メチル又はハロゲンであり、
nが、1又は2であり、
Xが、N、N+O−、又はCHであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−CH2−でありうる]
で示される、請求項1記載の化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体。 - 3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)インドリン−2−オンである、請求項6記載の式ICで示される化合物。
- 式ID
[式中、
R1が、S(O)2低級アルキル、S(O)2NR4R5、S(O)2シクロアルキル、S−低級アルキル、又はS(O)2−アゼチジン−1−イルであり、
R4及びR5が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は(CH2)2OCH3であり、
R2が、水素又はシクロアルキルであり、
R3が、メチル又はハロゲンであり、
nが、1又は2であり、
Xが、N、N+O−、又はCHであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−CH2−でありうる]
で示される、請求項1記載の化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/もしくは光学異性体及び/又はその立体異性体。 - 3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N,N−ジメチルピリジン−3−スルホンアミド
1−(5−(イソプロピルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
1−(5−(シクロプロピルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−(5−(メチルチオ)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
1−(5−(アゼチジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド
5−(3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−オキソインドリン−1−イル)−N−メチルピリジン−3−スルホンアミド
1−(6−シクロプロピル−5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
3,3−ジメチル−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン
6−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)−3,3−ジメチル−1−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン、又は
6’−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1’−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)スピロ[シクロブタン−1,3’−インドリン]−2’−オン
である、請求項8記載の式IDで示される化合物。 - 1−(ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−3,3−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−5−イル)インドリン−2−オン
である、請求項10記載の式IEで示される化合物。 - 公知の市販されている抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、又は気分安定薬と組み合わせて用いられる、請求項1〜11のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- 市販の抗精神病薬が、オランザピン(Zyprexa)、クロザピン(Clozaril)、リスペリドン(Risperdal)、アリピプラゾール(Abilify)、又はジプラシドンである、請求項12記載の化合物。
- 市販の抗うつ薬が、シタロプラム(Celexa)、エスシタロプラム(Lexapro、Cipralex)、パロキセチン(Paxil、Seroxat)、フルオキセチン(Prozac)、セルトラリン(Zoloft、Lustral)、デュロキセチン(Cymbalta)、ミルナシプラン(Ixel、Savella)、ベンラファキシン(Effexor)、又はミルタザピン(Remeron)である、請求項12記載の化合物。
- 市販の抗不安薬が、アルプラゾラム(Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal)、クロルジアゼポキシド(Librium、Risolid、Elenium)、クロナゼパム(Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam)、ジアゼパム(Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona)、エスタゾラム(ProSom)、エスゾピクロン(Lunesta)、ザレプロン(Sonata、Starnoc)、ゾルピデム(Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod)、プレガバリン(Lyrica)、又はガバペンチン(Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin)である、請求項12記載の化合物。
- 市販の気分安定薬が、カルバマゼピン(Tegretol)、ラモトリジン(Lamictal)、リチウム(Eskalith、Lithane、Lithobid)、及びバルプロ酸(Depakote)である、請求項12記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の式Iで示される化合物を調製する方法であって、
a)下記式
で示される化合物を、下記式
Y−A(R1)(R2) 4
で表される化合物と反応させて、下記式
[式中、Yは、Cl、Br、又はIであり、他の基は、請求項1で記載された意味を有する]
で示される化合物とし、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、
b)下記式
で示される化合物を、チオメトキシナトリウムと反応させて、下記式
[式中、Y1は、Cl又はFであり、他の基は、請求項1で記載された意味を有する]
で示される化合物とし、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、
c)下記式
で示される化合物を、メタ−クロロ過安息香酸により酸化して、下記式
[式中、基は、請求項1で記載された意味を有する]
で示される化合物とし、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程
を含む方法。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 総合失調症の陽性(精神病)及び陰性症状に関連するCNS疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ADHD、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、
医薬組成物。 - 総合失調症の陽性(精神病)及び陰性症状に関連するCNS疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ADHD、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の式Iで示される化合物の使用。
- 総合失調症の陽性(精神病)及び陰性症状に関連するCNS疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ADHD、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置に使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
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